CH664961A5 - Zwischenprodukte fuer die synthese von substituierten 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue Verbindungen der Formel VII, VIII und IX wie in den beiliegenden Patentansprüchen definiert.

Diese Zwischenprodukte sind verwendbar in den Verfahren der verwandten Patent Nr. 658 246 beschrieben.

Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel III

k

R HN

CH„

(IX)

40

(HI),

oder deren Salze, worin

R4 und R4a gleich oder verschieden sind und je ein Was-serstoffatom oder eine Q 4-Alkylgruppe,

R5 Halogen, C, 4-Alkyl oder C, 4-Alkoxy und R6 Halogen, Ct 4-Alkyl oder Q 4-Alkoxy bedeuten; um-schliesst die Reaktion einer Verbindung der Formel IV

worin

R4 Wasserstoff oder Q 4-Alkyl und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, C| 4-Alkyl oder Q 4-Alkoxy bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.

45

4

R HN

50

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft Zwischenprodukte zur Verwendung in Verfahren zur Herstellung einer Gruppe von substituierten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen.

Die deutsche Patentanmeldung Nr. 2 443 682 offenbart 55 unter anderem Verbindungen der Formel I

&

(IV)

60

worin

R4, R5 und R6 wie oben definiert sind mit

(i) 2,4-Diamino-5-hydroxymethyl-pyrimidin oder einem entsprechenden Q 4-Äther,

(ii) Formaldehyd und einem sekundären Amin R7R8NH, wobei eine Verbindung der Formel V

(I)

R-

65

k

R HN

und deren Salze, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und je C, ?-Alkyl, C, 3-Alkoxy, C2 ,-Alkenyl oder C2 3-

CH NR7R8

(V)

664961

4

Beispiel 3

Herstellung von 2,6-Diisopropyl-4-(N,N-Dimethylamino-methyljanilin

Eine Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (35,45 g, 0,20 Mol), 37%igem wässrigem Formaldehyd (16,2 ml, 0,20 Mol), N,N-Dimethylamin (9,02 g, 0,20 Mol), Essigsäure (6,00 g, 0,10 Mol) und Äthanol (25 ml) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie im Beispiel 1 zur Reaktion gebracht.

Die Titelverbindung (12,05 g, 26%) wurde durch Vakuumdestillation (112 C bis 120 C, 0,2 mm) isoliert.

'H NMR (CDC13): 5 1,25 (d, 12, CH,), 2,20 (s, 6, NMe2), 2,95 (m, 2, CH), 3,35 (s, 2, ArCHi), 3,70 (breit s, 2, NH,), 7,0 (s, 2, ArH).

Beispiel 4

Herstellung von 2,6-Diisopropyl-4-morpholinomethylanilin

Eine Lösung von 2,6-Diisopropylanilin (35,45 g, 0,20 Mol), 37%igem wässrigem Formaldehyd (16,2 ml, 0,20 Mol), Morpholin (17,42 g, 0,20 Mol), Essigsäure (6,00 g, 0,10 Mol), und Äthanol (25 ml) wurden unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Nach dem Konzentrieren am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand in Diäthyläther gelöst und mit wässrigem Natrium-bicarbonat und Wasser gewaschen. Nach der Trocknung der Ätherlösung wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff (0,20 Mol) in Äthanol zugegeben. Eine Filtration und Trocknung ergab das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (47,58 g, 76,0%). Das Salz (20,0 g, 0,6 Mol) wurde in Aceton gelöst und mit festem Kaliumbicarbonat behandelt. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung erhalten (16,27 g, 92,2%).

CI7H,8N,: berechnet: C 73,87; H 10,21; N 10,13 gefunden: C 74,04; H 10,31; N 10,17

Beispiel 5

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-diisopropylben-zyl)-6-methylthiopyrimidin

Zu 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidin (1,56 g, 10,0 mMol) in Äthylenglykol (50 ml) wurde bei 114 C eine Lösung von V (R4=H, R5=R5=CHMe2, NR7R8 = Mor-pholino, 3,32 g, 12,0 mMol) in Äthylenglykol (25 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,19 g, 1,0 mMol) hinzugegeben. Die Temperatur wurde während 3]/4 Stunden zwischen 125 C und 140 C gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert und 3N Salzsäure (20 ml) zum Rückstand gegeben. Das rohe Hydrochloridsalz der Titelverbindung (3,44 g, 90,0%) wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingedampft, bis die Kristallisation einsetzte. Die Aufschlämmung wurde mit Iso-propanol verdünnt, filtriert und getrocknet, wobei das gereinigte Hydrochloridsalz der Titelverbindung erhalten wurde (2,58 g, 68%).

Die Titelverbindung wurde erhalten durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxyd (6 ml) zu einer wässri-gen Lösung des Hydrochloridsalzes (1,67 g, 4,37 mMol). Eine Filtration und Trocknung ergab die Titelverbindung (1.38 g, 91,4%).

'H NMR (CDCl,): S 1,30 (d, 12, CH,), 2,60 (s, 3, SCH,), 3.0 (m, 2, CH), 3,6 (breit s, 2, ArNH->), 3,35 (s, 2, ArCHi), 4,7 (breit s, 4, NH2), 7,0 (s, 2, ArH).

In ähnlicher Weise wurde VI (R9 = SCH,, 1,56 g, 10,0 mMol) mit V (R4=H, R5=R6=CHMe2, NR7R8 = Pi-peridino, 3,29 g, 12,0 mMol) umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (1,41 g, 41%).

Ebenso wurde unter ähnlichen Bedingungen VI (R9 = SC H 3. 1,56 g, 10,0 mMol) mitV(R4=H, R5 = R6 = CHMe2,

R7=R8 = CHj, 2,81 g, 12,0 mMol) umgesetzt, wobei die Titelverbindung (0,97 g, 28,4%) entstand.

Beispiel 6

Herstellung von 2,4-Diamino-5- (4-amino-3,5-diisopropylben-zyljpyrimidin

Eine Lösung von VII (R4 = H, R5 = R6 = CHMe2, R9 = SCH3, 0,50 g, 1,45 mMol) in Methylcellosolve (10 ml) und Wasser (0,5 ml) wurde während 6 Stunden mit T-l Raney-Nickel (3 g) unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde mit heis-sem Hexan zerrieben, wobei die Titelverbindung entstand (0,36 g, 84%), Schmelzpunkt 177 C bis 180 C.

Beispiel 7

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-diisopropylben-zylj-6-hydroxypyrimidin

Eine Lösung von VI • H->0 (R9 = OH, 1,44 g, 10,0 mMol), V (R4=H, R5 = R6 = CHMe2, NR7R8=Morpholino, 3,32 g, 12,0 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,19 g, 1,0 mMol) in Äthylenglykol (75 ml) wurde während 4 '/2 Stunden bei 133 C bis 138 C gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert und 3N Salzsäure (20 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Das resultierende Hydrochloridsalz wurde isoliert, in Wasser gelöst und durch Zugabe von konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert, wobei die Titelverbindung entstand (2,36 g, 74,9%). Die Titelverbindung wurde durch Umkristallisierung aus Äthanol gereinigt (1,44 g, 45,7%).

'H NMR (DMSO-d6): 5 1,05 (d, 6, CH3), 2,90 (m, 2, CH), 3,30 (s, 2, ArCH-.), 4,15 (breit s, 2, ArNH->), 5,45 (breit s, 2, .NHi), 4,15 (breit s, 2, NHi), 6,80 (s, 2, ArH), 9,90 (s, 1, OH).

Die Titelverbindung kann durch nachfolgende Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid zu VII (R9 = 0S02Me), gefolgt von katalytischer Hydrierung mit Palladium zur Verbindung VII (R9 = H) überführt werden, wie z.B. im britischen Patent Nr. 1 542 804.

Beispiel 8

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-diisopropylhen-zyl ipyrimidin

Eine Lösung von VI (R9 = H, 1,10g, 10,0 mMol), V (R4 = H, R5 = R6 = CHMe:), NR7R8 = Morpholino, 3,32 g, 12,0 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,19 g, 1,0 mMol) in Äthylenglykol (50 ml) wurde während 5'/2 Stunden auf 150 C bis 160 C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abdestilliert und 3N Salzsäure (20 ml) wurde zum Rückstand gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und zu einem Öl eingedampft, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die Kristalle wurden mit Isopropanol zerrieben, filtriert und getrocknet, wobei das Hydrochloridsalz der Titelverbindung (1,51 g, 45%) erhalten wurde, das aus Äthanol umkristallisiert würde (1,04 g, 68,9%).

Die Zugabe von 3N Natriumhydroxid zur wässrigen Lösung des Hydrochloridsalzes (0,74 g, 2,20 mMol) ergab die Titelverbindung (0,50 g, 76%).

'H NMR (DMSO-d6): 8 1,15 (d, 12, CH3), 2,95 (m, 2, CH), 3,50 (s, 2, ArCH-0, 4,50 (breit, s, 2, ArNH->), 6,15 (breit s, 2, NH2). 6,55 (breit s, 2, NH2), 6,80 (s, 2, ArH), 7,40 (s, 1, Pyrimidin 5-H). Schmelzpunkt 179 C bis 182 C.

Beispiel 9

Herstellung von 5-Dimethylaminomethyluracil-hydrochlorid Uracil (56,05 g, 0,50 Mol) wurde mit Dimethylamino-hydrochlorid (81,55 g, 1,0 Mol) und 37%igem wässrigem Formaldehyd (61 ml, 1,0 Mol) in Wasser (100 ml) während 2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

664961

entsteht, die dann mit einer Verbindung der Formel VI N5Î

(VI),

10

reagiert, wobei eine Verbindung der Formel VII

h

R HN

-\OVch, "< 3)"k»:

6 ) ' c «

n / R-

R

15

(VII)

20

entsteht, gefolgt von reduktiver Entfernung der Gruppe R9, wenn R9 nicht Wasserstoff bedeutet, worin R4, R5 und R6 die oben beschriebene Bedeutung haben, R7 und R8 beide Q 4-Alkyl oder R7R8NH Morpholin 25 oder Piperidin und R9 Wasserstoff, Hydroxy, Ci 4-Alkylthio oder Mercapto bedeuten, oder

(iii) 5-Dimethylaminomethyl-uracil, gefolgt von aufeinanderfolgender Alkylierung der Aminogruppe (wenn erwünscht), Halogenierung und Aminierung des resultierenden 30 Uracilderivates der Formel VIII

CH,

35

(VIII)

40

und anschliessend in jeder der Varianten (i), (ii) oder (iii) gegebenenfalls die Alkylierung einer Verbindung der Formel III, worin R4a Wasserstoff bedeutet, zu einer Verbindung der Formel III, worin R4a Ci 4-Alkyl bedeutet.

Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung 45 jener Verbindungen, worin R4 Wasserstoff bedeutet. Geeignete Reste R5 und R6 sind gleich und bedeuten je Methoxy, Chlor oder C, 4-Alkyl.

Variante (i) des Verfahrens wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, das beide Reaktanden zu lösen 50 vermag; besonders geeignet sind polare, nicht phenolische Lösungsmittel, bei einer nicht extremen Temperatur, z.B. zwischen 25 °C und 175 °C, und besonders bevorzugt zwischen 50 °C und 150 °C. Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer Säure, z.B. Chlorwasserstoff oder Salz- 55 säure (hydrochloric acid) oder Essig-, Methansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Essigsäure.

Die Herstellung der Verbindung der Formel V in Variante (ii) des Verfahrens wird im allgemeinen unter den Bedin- 60 gungen durchgeführt, wie sie für die Herstellung von Man-nich-Basen von Miocque und Vierfond (Bull. Soc. Chem. France, 1970. 1896) beschrieben sind. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart von 0,5 Mol einer Säure, wie z.B. Essigsäure, pro Mol jedes der anderen Bestandteile durchge- 65 führt. Die Verbindung der Formel VI wird dann mit einem kleinen Überschuss an Verbindung der Formel V in Anwesenheit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Die

Reaktion wird normalerweise nicht bei erhöhter Temperatur, zweckmässig zwischen 100 C und 200 C in einem Lösungsmittel mit einem zweckmässig hohen Siedepunkt, z.B. in einem Glykol, wie Äthylenglykol, durchgeführt. Die Entschwefelung wird geeigneterweise durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Übergangsmetall-Katalysators durchgeführt, wobei Raney-Nickel besonders geeignet für dieses Verfahren ist. Diese Reaktion wird normalerweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. in einem Q 4-Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt.

Nach Variante (iii) wird die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit 5-Dimethylaminomethyluracil normalerweise in einem inerten, hochsiedenden polaren Lösungsmittel, z.B. einem hochsiedenden C2 6-Alkanol, wie Äthylenglykol, zwischen 100 C und 200 C, z,B. zwischen 130 C und 160 C, durchgeführt. Die Reaktion wird normalerweise unter sauren Bedingungen, z.B. in Anwesenheit von Chlorwasserstoff oder Salzsäure, durchgeführt. Die Halogenierung der Verbindung der Formel VIII und die folgende Aminierung kann zweckmässig mit Verfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind, z.B. unter Anwendung der Reaktionsbedingungen, die im britischen Patent Nr. 875 662 oder 1 132 082 oder in der DE-OS 2 258 238 beschrieben werden.

Die Alkylierung der Aminogruppe in Variante (iii) des Verfahrens wird unter bekannten Bedingungen durchgeführt, die den Uracilteil des Moleküls nicht beeinflussen, z.B. durch Reaktion des Amins mit Ameisensäure und dem geeigneten Aldehyd. Die Reaktion ist vorzugsweise eine Me-thylierung und in diesem Fall ist der Aldehyd Formaldehyd. Die allfällige Alkylierung der Aminogruppe NR4H wird unter Bedingungen durchgeführt, die die Aminogruppen, die am Pyrimidinring gebunden sind, nicht beeinflussen. Geeignete Bedingungen sind dem Fachmann wiederum bekannt, z.B. die Reaktion mit Ameisensäure und dem geeigneten Aldehyd.

9

Beispiel 1

Herstellung von 2,6-Diisopropyl-4-piperidinomethylanilin

Entsprechend den Bedingungen, beschrieben von Miocque und Vierfond (Bull. Soc. Chim. France 1970,1896), wurden 2,6-Diisopropylanilin (17,73 g, 0,10 Mol), 37%iger wässrige Formaldehyd (8,1 ml, 0,10 Mol), Piperidin (8,52 g, 0,10 Mol), Essigsäure (3,00 g, 0,05 Mol) und Äthanol (25 ml) zusammen erhitzt, bis die Temperatur der Lösung 92 C erreichte. Dann wurde die Lösung während 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt wurde unter Vakuum destilliert (122 C bis 140 C bei 0,7 bis 0,8 mm), wobei die Titelverbindung (17,57 g, 64%) erhalten wurde.

'H NMR (CDClj): 5 1,25 (d, 12, CH3), 1,50 (m, 6, (CH,)3), 2,35 (m, 4, N(CH,),), 2,95 (m, 2, CH), 3,35 (s, 2, Ar-CH2), 3,70 (breit, s, 2, NH2), 7,0 (s, 2, Ar-H).

Beispiel 2

Herstellung von 2,6-Diäthyl-4-piperidinomethylanilin

Eine Lösung von 2,6-Diäthylanilin (29,85 g, 0,20 Mol), 37%igem wässrigem Formaldehyd (16,2 ml, 0,20 Mol), Piperidin (17,03 g, 0,20 Mol), Essigsäure (6,00 g, 0,10 Mol), und Äthanol (25 ml) wurde unter ähnlichen Bedingungen wie in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht.

Die Titelverbindung (28,49 g, 57,8%) wurde durch Vakuumdestillation (115 C bis 125 C bei 0,05 mm) isoliert.

•H NMR (CDC10: § 1,25 (t, 6, CH3), 1,50 (m, 6, (CH,)0. 2,35 (m, 4, N(CH,),), 2,55 (q, 4, CH2Me), 3,45 (s, 2,

ArCH-i), 3,55 (breit s, 2, NH,), 6,90 (s, 2, ArH).

5

664961

Tageft unter, Rüekfluss erhitzt, Das Lösungsmittel wurde abgedampft unti das Produkt mit Methanol zerrieben. Nach dem Filitrieren:iumd Trocknen wurde die Titelverbindung iso-liert (K0,6 g. 78;3%.); . ;

i:H NMR (DMSOi-dfi) -j-D.,0):,5.2,90 (s, 6, NMe,), 4,10 5 (s, 2, NCH2), 7,95 (s, 1, Uraciï 6-H).

; • ' ■ Beispiel JO. ...•

Herstellung von 5-(4-amino-3,5-diisopropylbenzyl) uracil

[ Eine Mischung von 5-Dimethylamipomethyluracil-hy-drochÌQrid (10s28ig,,50ì0_mMol) und 2,6-Diisopropylanilin (ii0;64:g, ^O;mM0l}in^;thylengl.ykölr.(^5'fflO wurde wäh-rend.:4:fe;S.tUind8i!lbexi34sfì£;bi's;137: f(f;,erhitzt. Nach dem Abkühien .Wurdft die Titelverbindung filtriert, mit Äthanol gewasßheh und,getcc»eknet(,5,55 g,'3!7r/p:)i:Eine zweite Menge 15 wurde naph Stehenlassen .aus der Mutterlauge erhalten : (3,24;g„ 21,5%). ,Diebeiden Mengen wurden vereinigt und aus Mettonp.l: umkristallisiert, WQbei die.-gereinigte Titelver-bind.üng/erhaiten,würde (5,84-ga138,8%)..

10

20

C17H n ,N îQ2: berechne f.'C ,67,75H'7>69;

gefunden: C 67,59; . H.7,.75;

N 13,94 N 13,88.

Die Titeiverbindung kann zu VII (R4=H, R5=R6= CHMe2, R9 = H) durch aufeinanderfolgende Halogenierung 25

und Aminierung überführt werden, wie z.B. beschrieben im" britischen Patent Nr. 875 562 oder 1 132 082 oder nach DE-OS 2 258 238. .

Beispiel 11

Herstellung von 2,4-Diamino-5-(4-amino-3-,5-dimethoxyben-zyl)pyrimidin

Eine Mischung von 2,4-Diamino-5-hydroxymethylpyri-midin (4,30 g, 30,0 mMol), hergestellt aus 2,4-Diamino-5-cyano-pyrimidin (wie beschrieben im britischen Patent Nr. 1 413 472), 2,6-Dimethoxyanilin (5,05 g, 33,0 mMol), Essigsäure (60 ml) und konzentrierter Salzsäure (4,2 ml) wurde während 4'/2 Stunden unter Rüekfluss erhitzt, gekühlt und filtriert, wobei das Hydrochloridsalz der Titelverbindung entstand, (7,13 g, 76,2%). Das Salz wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gestellt. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (5,18 g, 62,7%).

C13H17N5O7: berechnet: C 56,72; H 6,22; N 25,44 " gefunden: C 56,63; H 6,29; . N .25,39.

Andere Verbindungen der Formel III, hergestellt nach Variante (i) dieses Verfahrens, sind in Tabelle 1 erläutert.

Tabelle 1

R4 H

R5

CHMe2

■V" T •' Î

R6

CHMe,

Ausbeute, % 55,1

C

68,10

berechnet H

8,42

N

23,39

C

68,08

gefunden H

8,49

N

23,17

H

Et

Et

61,4

66,39

7,80

25,81

66,14

8,03

25,71

H

Me

Me

70,7

64,17

7,05

28,78

63,94

6,97

28,79

H

Me

Et

63,3

65,34

7,44

27,21

65,03

7,49

27,11

H

Me

CHMe2

54,5

66,39

7,80

25,81

66,07

7,77

25,57

H

Et

CHMeEt

66,2

68,20

8,42

23,39

68,11

8,54

23,37

H

. Me -

CMe3

43,Ü

65,67

8,27

-23,64

65,72

8,34

23,60a)

H

Cl

Cl

28,6

46,50

3,90

24,65

46,15

3,99

24,31

H

Br

Br

39,4

34,42

3,20

18,24

34,15

3,27

18,12b>

H

Cl

Me

60,1

54,65

5,35

26,55

54,45

5,32

26,33

Et

Me

Me

42,9

66,39

7,80

25,81

66,15

7,86

25,72

a) berechnet für C|6H2

3N5 • 0,25 H20

• 0,25 MeOH.

Verbindung (29%) erhalten wurde. Schmelzpunkt 243 °C bis

NMR-Spektrum bestätigt das Vorhandensein und den Anteil des MeOH. Karl Fisher Analyse: 1,49% H20.

b) berechnet für CnHnBr^Ns • 0,6 H->. Karf Fisher Ana- 55 lyse: 2,90% H20.

5-14-Amino-3,5-dimethoxybenzyl)-2,4-(IH, 3H)-pyrimidin-clion

Eine Mischung von 10,04 g (49 mMol) 5-(Dimethylami-no)-methyluracil-hydrochlorid (B. Roth, J.Z. Strelitz, und 60 B.s. Hauckman, J.Med,Chem. 23, 379 (1980) ) und 7,48 g (49 mMol) 2,6-Dimethoxyanilin [Schmelzpunkt 73 C bis 74,5 C; hergestellt aus 2,6-Dimethoxybenzoesäure nach dem Verfahren in Org. Reactions 3, 330 (1946) ] in 50 ml Äthylenglykol wurde unter Stickstoff während 5 Stunden auf 65 145 C erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der ausgefällte Festkörper wurde gesammelt, in 300 ml siedenem Äthanol suspendiert und gesammelt, wobei 3,91 g der Titel-

245 C (Zersetzung).

Analyse

Q3H15N3O4 ' V4 H20:

berechnet: C 55,41; H 5,54; N 14,91

gefunden: C 55,46; H 5,54; 14,94.

Eine zweite Menge von 2,0 g (15%) wurde durch Einengen des Äthanol-Extraktes erhalten.

5- (3,5-Dimethoxy-4-dimethylaminobenzyl) -2,4- ( IH, 3H) -py-

rimidindion

Zu einer Lösung von 5-(4-Amino-3,5-dimethoxybenzyl)-

2,4-(lH, 3H)-pyrimidindion (5,4 g, 19,5 mMol) in 88%iger

Ameisensäure (70 ml) wurde 37%iger Formaldehyd (1,75 g) hinzugegeben. Nach dem Erhitzen unter Rüekfluss während

664961

6

18 Stunden wurde die Reaktionslösung gekühlt mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst. Die Neutralisation dieser Lösung mit 5N Natronlauge ergab 5,25 g (89%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt 228 "C bis 230 C (Zersetzung).

Analyse

C15H,9N304 • 0,1 H->:

berechnet: C 58,66; H 6,30; NI3,68

gefunden: C 58,55; H 6,30; N 13,69.

2,4-Dichlor-5-(3,5-dimethoxy-4-dimethylaminobenzy!)pyrimi-din

Eine Mischung von 5,02 g (16,4 mMol) 5-(3,5-Dimeth-oxy-4-dimethylaminobenzyl)-2,4-(lH, 3H)-pyrimidindion in 100 ml Phosphorylchlorid wurde während 90 Minuten unter Rüekfluss erhitzt. Der Überschuss POCl3 wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Dichlormethan zu Methanol 19:1 als Elutionsmittel an einer Si-licagelsäure chromatographiert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden vereinigt und zu einem Öl kon-5 zentriert; 3,75 g, (67%). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy-4-dimethylaminobenzyI)pyri-midin

10 Eine Lösung von 3,47 g (10,1 mMol) 2,4-Dichlor-5-(3,5-dimethoxy-4-dimethylaminobenzyl)pyrimidin in 200 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol wurde in einem Autoklaven während 8 Stunden auf 150 C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 15 Wasser trituriert und gesammelt. Das Produkt wurde in einer Mischung von Dichlormethan zu Methanol 4:1 gelöst, auf Silicagel absorbiert und oben auf eine Silicagelsäule gegeben. Die Elution mit demselben Lösungsmittel ergab 2,27 g (74%) der Titelverbindung. Ein Teil wurde in das Di-20 hydrochlorid durch Umkristallisation aus 95%igem Äthanol mit konzentrierter Salzsäure überführt. Schmelzpunkt 228 C bis 200 C (Zersetzung).

Analyse

C15H,,N50, ■ 2 HCl ■ H-.

berechnet: C 75,69; H 6,39; N 17,76; Cl 17,98

gefunden: C 45,70; H 6,40; N 17,77; Cl 17,86.

C

Claims (3)

1. i

   PATENTANSPRÜCHE 1. Zwischenprodukte der Formel VII

   (VII)

   Alkenyloxy und Z Amino oder alkylsubstituiertes Amino bedeuten.

   Diesen Verbindungen wird antibakterielle Aktivität zugeschrieben und für 2,4-Diamino-5(4-amino-3,5-dimethoxy-benzyl)pyrimidin wurde nachträglich gefunden, dass es gute diuretische Aktivität besitzt.

   Die deutsche Patentanmeldung Nr. 2 634 358 offenbart unter anderem Verbindungen der Formel II

   worin

   R4 Wasserstoff oder Ct 4-Alkyl,

   R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, 15 C, 4-Alkyl oder Q 4-Alkoxy und

   Rl) Hydroxy, C, 4-Alkylthio oder Mercapto bedeuten und deren Säureadditionssalze.
2. 2. Zwischenprodukte der Formel VIII

   20

   CH„

   (VIII)

   25

   worin

   R4 Wasserstoff oder Q 4-Alkyl und 30

   R5 und R6 gleich oder verschieden sind und je Halogen, C| 4-Alkyl oder C, 4-Alkoxy bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
3. 3. Zwischenprodukte der Formel IX

   (II)

   und deren Salze, worin

   R1 ein Halogenatom und

   Z Amino oder alkylsubstituiertes Amino bedeutet.

   Diesen Verbindungen wurde ebenfalls antibakterielle Aktivität zugeschrieben.