JPH0735392B2

JPH0735392B2 - アントラサイクリングリコシド類およびその製法

Info

Publication number: JPH0735392B2
Application number: JP4220019A
Authority: JP
Inventors: フランチエスコ・アンジエルツチ; セルジオ・ペンコ; エルメス・ヴアノツテイ; フエデリコ・アルカモーネ
Original assignee: フアーミタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ
Priority date: 1983-06-23
Filing date: 1992-08-19
Publication date: 1995-04-19
Anticipated expiration: 2010-04-19
Also published as: HU194902B; DK306484D0; AU2952484A; SU1429935A3; US5037970A; JPH058179B2; DK37890D0; NL8401957A; AU561456B2; SE8403353D0; FI842505A7; US4939282A; CA1234104A; FR2549046A1; IT1212101B; AU6881887A; CS243490B2; BE899963A; ATA199684A; SE8403353L

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アントラサイクリング
リコシド類およびその製法に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明はすぐれた抗腫
瘍作用をする新規なアントラサイクリングリコシド類を
提供することを目的とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式XV

【化５】（式中、Ｒ₁は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ₂およ
びＲ₃のうちの一方は水素原子を表わし、他方は水素原
子または水酸基を表わしそしてＸは水素原子またはトリ
フルオロアセチル基を表わすが、但しＸがトリフルオロ
アセチル基を表わす場合にはＲ₁は水素原子を表わす）
を有するアントラサイクリングリコシド類を提供する。
これらの化合物は以下のように命名されうる。

【０００４】 XVa：Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＨ、Ｘ＝ＣＯＣＦ₃ ４−デメチル−６−デオキシ−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−ダウノルビシン、 XVb：Ｒ₁＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₂＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ４−デメチル−６−デオキシ−ダウノルビシン、 XVc：Ｒ₁＝Ｒ₂＝ＯＨ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ４−デメチル−６−デオキシ−ドキソルビシン、 XVd：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｘ＝ＣＯＣＦ₃ ４−デメチル−６−デオキシ−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−４′−エピ−ダウノルビシン、 XVe：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝ＯＨ、Ｘ＝Ｈ４−デメチル−６−デオキシ−４′−エピ−ダウノルビ
シン、 XVf：Ｒ₁＝Ｒ₃＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｘ＝Ｈ４−デメチル−６−デオキシ−４′−エピ−ドキソルビ
シン、 XVg：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｈ、Ｘ＝ＣＯＣＦ₃ ４−デメチル−６,４′−ジデオキシ−Ｎ−トリフルオ
ロアセチル−ダウノルビシン、 XVh：Ｒ₁＝Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｘ＝Ｈ４−デメチル−６,４′−ジデオキシ−ダウノルビシ
ン、 XVi：Ｒ₁＝ＯＨ、Ｒ₂＝Ｒ₃＝Ｘ＝Ｈ４−デメチル−６,４′−ジデオキシ−ドキソルビシ
ン。

【０００５】これらのアントラサイクリングリコシド類
は、一般式Ｉ

【化６】を有するラセミ６−デオキシアントラサイクリノン類を
一般式XVI

【０００６】

【化７】（式中、Ｒ₂およびＲ₃のうちの一方は水素原子を表わし
そして他方は水素原子またはトリフルオロアセトキシ基
を表わしそしてHalはハロゲン原子、好ましくは塩素原
子を表わす）を有する保護されたハロ糖と縮合させるこ
とにより製造されうる。この縮合は米国特許第４,１０
７,４２３号明細書に記載の方法にしたがってトリフル
オロメタンスルホン酸銀の存在下で進行して７Ｓ：９Ｓ
および７Ｒ：９Ｒの、α−グリコシドのＯ−トリフルオ
ロアセチル保護誘導体の容易に分離しうる混合物を与え
る。この反応のためにはハロ糖XVIによるXVa、XVdおよ
びXVgが選択される。

【０００７】前記のＯ−トリフルオロアセチル基はメタ
ノリシスにより除去されて式XVa、XVdおよびXVgの化合
物になり、これらは穏和なアルカリ加水分解によってそ
れぞれ、式XVb、XVeおよびXVhのグリコシドに変換され
うる。これらは米国特許第３,８０３,１２４号明細書に
記載の方法にしたがって１４−臭素化しそしてぎ酸ナト
リウム水溶液で処理することにより対応する式XVc、XVf
およびXViのドキソルビシン誘導体になる。これらの方
法は本発明の範囲内にある。

【０００８】式XVのアントラサイクリングリコシド類は
抗腫瘍性質を有し、したがって本発明はさらに式中Ｘが
水素原子を表わす一般式XVのアントラサイクリングリコ
シドまたはかかるグリコシドの薬学的に許容しうる塩を
薬学的に許容しうる稀釈剤または担体と一緒に含有する
薬学的組成物をも提供する。

【０００９】前記式Ｉを有する６−デオキシアントラサ
イクリノン類は、後記反応スキームで説明されるよう
に、（ｉ）ジメチル１,２,３,６−テトラヒドロ−フ
タレート（II）を四塩化錫の存在下における酢酸無水物
での処理によりアセチル化し、ついで穏和な塩基または
穏和な酸で処理すること、（ii）生成するジメチル
１,２,３,６−テトラヒドロ−４−アセチル−フタレー
ト（III）をトシルヒドラジンと反応させること、（ii
i）生成するジメチル１,２,３,６−テトラヒドロ−４
−（１−トシルヒドラゾノ−エチル）フタレート（IV）
をカテコールボランで還元しついで酢酸ナトリウムの存
在下において二重結合を環内から環外の位置に転位させ
ること、（iv）生成する１,２−ジ−（メトキシカル
ボニル）−４−エチリデン−シクロヘキサン（Ｖ）を過
マンガン酸カリウムで酸化しそして生成するα−ヒドロ
キシケトンを触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下
においてエチレングリコールで処理すること、

【００１０】（ｖ）生成する２−メトキシカルボニル
−５−〔２−メチル−ジオキソラン−２−イル〕−６−
オキサ−ビシクロ〔３,２,１〕オクタン−７−オン（V
I）を式中Ｒが前述の定義を有する一般式VIIIの化合物
（式中、Ｒが前述の定義を有する一般式VIIの化合物に
アルキルリチウムを作用させることにより得られる）と
縮合させること、（vi）ラクトン環を開環しそして式
中Ｒが前述の定義を有する一般式IXの生成化合物におけ
るジオキソラン保護されたケト基をメタノリシスにより
脱保護（保護基除去）すること、（vii）Ｒが前述の
定義を有する一般式Ｘの生成化合物のケト基をトリフル
オロ酢酸の存在下におけるピリジン−ボラン錯体での処
理により還元しそしてメトキシカルボニル基をフェニル
ジアゾメタンでの処理によりベンジルオキシカルボニル
基に変換すること、（viii）４−ジメチルアミノピリ
ジンの存在下にピリジン中において酢酸無水物で処理
し、続いてPd／C触媒の存在下にシクロヘキセンと共に
還流することにより式中Ｒが前述の定義を有する一般式
XIの生成化合物における水酸基をエステル化しそしてベ
ンジルオキシカルボニル基を脱エステル化すること、

【００１１】（ix）式中Ｒ′が水素原子、アセトキシ
基または低級アルコキシ基を表わす一般式XIIの生成化
合物をトリフルオロ酢酸無水物およびトリフルオロ酢酸
の混合物で処理することにより環化しそしてアセトキシ
基をナトリウムメチラートで加水分解すること、（ｘ）
式中Ｒが前述の定義を有する一般式XIIIの生成する化
合物の１−ヒドロキシエチル基を炭酸銀で酸化しそして
生成する化合物をニトロベンゼン中において三塩化アル
ミニウムで酸化的に脱メチル化すること、そして（xi）
一般式XIVの生成化合物の１３−ケト基をエチレング
リコールでの処理により保護し、Ｃ−７において生成す
る化合物を２,２′−アゾ−ビス（イソブチロニトリ
ル）の存在下において臭素またはＮ−ブロモスクシンイ
ミドで処理することにより臭素化しそして７−ブロモ基
および１３−ケタール基を加水分解することによって製
造される。

【００１２】

【化８】

【００１３】

【化９】

【００１４】上記方法のための出発化合物は既知であ
る。２−ブロモ−１,４,５−トリメトキシナフタレン
（VII、Ｒ＝ＯＣＨ₃）はR.L. Haman氏等による「J. Or
g. Chem.」第４４巻第２１５３頁（１９７９）に記載さ
れていた。式VIIIの化合物と式VIの化合物との間のカッ
プリング反応は高収率で局部選択的に進行して主要中間
体IXを与える。有機金属種はメチルエステルのカルボニ
ル基のみに影響し、ラクトンのそれには影響しない。

【００１５】（xi）工程はC.M. Wong氏等による「Can.
J. Chem.」第５１巻第４４６頁（１９７３）に記載の方
法にしたがって実施されうる。すなわち２,２′−アゾ
−ビス（イソブチロニトリル）の存在下での臭素による
臭素化、引き続いての７−ブロモ誘導体の加水分解およ
びケタール基の酸処理による除去によるか、あるいはま
た２,２′−アゾ−ビス（イソブチロニトリル）の存在
下でのＮ−ブロモ−スクシンイミドによる臭素化、照
射、酢酸銀での処理、ケタール基の酸性処理による加水
分解および最後においての酢酸塩のナトリウムメトキシ
ドによる加水分解によって実施されうる。

【００１６】式IXの化合物の光学分割はキラル分割剤を
使用してのジアステレオマ異性誘導体への慣用の変換方
法によって実施されうる。この点での分割では（＋）−
４−デメトキシ−６−デオキシ−４−（Ｒ−置換）−ダ
ウノマイシノンＩを得ることが可能である。この６−デ
オキシアントラサイクリノンＩは、Ｒが水素原子を表わ
すものを除いては新規でありそして本発明の範囲内に包
含される。異なる方法で製造された４−デメトキシ−６
−デオキシダウノマイシノンは本発明者等による英国特
許第２,１００,２５７号明細書に記載されている。この
方法は前記方法よりも効率がよくしかも大規模生産に適
している。

【００１７】以下に本発明を参考例および実施例により
説明する。参考例１ジメチル１,２,３,６−テトラヒドロ−４−アセチル−
フタレート（III） −５℃において１０ｇのジメチル１,２,３,６−テトラ
ヒドロ−フタレート（II）を９mlの四塩化錫の存在下に
２５mlの酢酸無水物で処理した。この反応混合物を氷冷
水中に注ぎそしてジエチルエーテルで抽出した。有機相
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で洗浄しそし
て真空下で蒸発乾固させた。得られた油状物をベンゼン
に溶解し、塩化水素のメタノール溶液で処理した。この
溶液を蒸発乾固させそして残留物をシリカゲルのカラム
上でのクロマトグラフィーにより精製して９ｇの前記表
題化合物を７５％全収率で得た。質量スペクトル：ｍ／ｚ２４０（Ｍ⁺）、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０cm^-1（エステルのＣ＝Ｏ）、
１６６０cm^-1（α,β−不飽和ケトンのＣ＝Ｏ）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ２.３３（ｓ，ＣＯＣ
Ｈ₃）、３.７０（ｓ，−ＣＯＯＣＨ ₃）および６.９１
（ｍ，ＨＣ＝Ｃ）。

【００１８】参考例２１,２−ジ−(メトキシカルボニル)−４−エチリデン−
シクロヘキサン(Ｖ) 参考例１に記載のようにして製造された１７ｇのジメチ
ル１,２,３,６−テトラヒドロ−４−アセチル−フタレ
ートを無水エタノール中において１４.６ｇのトシルヒ
ドラジンと共に還流した。溶媒の除去後に２４ｇのジメ
チル１,２,３,６−テトラヒドロ−４−（１−トシルヒ
ドラゾノ−エチル）−フタレート（IV）が水から晶出し
た。融点１６２°〜１６３℃、ｍ／ｚ４０８（Ｍ⁺）。

【００１９】この化合物をクロロホルムに溶解しそして
０℃において１４mlのカテコールボランで処理した。反
応混合物に酢酸ナトリウムを加え、ついでこれを還流し
た。水洗後、溶媒を蒸発させそして残留物をシリカゲル
のカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して１０
ｇの前記表題化合物（収率８０％）を得た。ｍ／ｚ２２
６（Ｍ⁺）。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ１.６（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，ＣＨ ₃−ＣＨ＝)、５.３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ₃−
ＣＨ＝）。

【００２０】参考例３２−メトキシカルボニル−５−（２−メチルジオキソラ
ン−２−イル）−６−オキサ−ビシクロ〔３,２,１〕オ
クタン−７−オン（VI）参考例２に記載のようにして製造された８ｇの１,２−
ジ−（メトキシカルボニル）−４−エチリデン−シクロ
ヘキサンを４.８mlの酢酸を含有するアセトン水溶液中
に溶解した。過マンガン酸カリウムの水溶液を加えそし
てその混合物を室温で６０分間放置した。ついで過剰の
酸化剤を破壊しそして反応混合物を水で希釈し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させついで真空下で蒸発乾固させた。残留物
（９ｇ）をベンゼンに溶解しそして触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下で６０分間還流した。４mlのエチ
レングリコールを加えそしてその反応混合物をさらに２
時間還流した。通常の後処理をした後に、溶媒を蒸発さ
せて得られた残留物を溶離剤としてトルエン／アセトン
混合物（１５：１容量比）を使用してシリカゲルのカラ
ム上でクロマトグラフィーにかけることにより精製し
た。３.０ｇ（収率３３％）の前記表題化合物が単離さ
せた。融点６９°〜７１℃、ｍ／ｚ２７１（Ｍ⁺）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０cm^-1（Ｃ＝Ｏ５員環ラクト
ン）、１７３５cm^-1（Ｃ＝Ｏエステル）、１７２０cm
^-1（Ｃ＝Ｏケトン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ１.２５（ｓ，Ｃ
Ｈ ₃）、３.６５（ｓ，ＣＯＯＣＨ ₃）、および３.９
（ｓ，−Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−Ｏ−）。

【００２１】参考例４２−（１,４,５−トリメトキシ−３−ナフチルカルボニ
ル）−５−（２−メチル−ジオキソラン−２−イル）−
６−オキサ−ビシクロ〔３,２,１〕オクタン−７−オン
（IX、Ｒ＝ＯＣＨ₃）７mlの１.６５Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を３
０mlの無水テトラヒドロフランに溶解した。−７８℃に
おいてこの溶液に３０mlの無水テトラヒドロフラン中に
おける３.３ｇの１,４,５−トリメトキシ−３−ブロモ
−ナフタレン（VI、Ｒ＝ＯＣＨ₃）の溶液を加えた。実
施例３に記載のようにして製造された２.５ｇの２−メ
トキシカルボニル−５−（２−メチル−ジオキソラン−
２−イル）−６−オキサ−ビシクロ〔３,２,１〕オクタ
ン−７−オンを５０mlの無水テトラヒドロフランに溶解
し、これを前記反応混合物に加えた。この反応混合物を
−７８℃で１時間放置しついで酢酸で急冷した。溶媒は
真空中で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して３ｇ（７３％収率）の前記表
題化合物を得た。ｍ／ｚ４５６（Ｍ⁺）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７５cm^-1（Ｃ＝Ｏ５員環ラクト
ン）、１６８０cm^-1（Ｃ＝Ｏベンジルケトン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ８１.３（ｓ，Ｃ
Ｈ ₃）、３.７５（ｓ，ＯＣＨ₃）、３.９５〜４.０５
（ｍ，２個のＯＣＨ ₃および−Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ ₂−Ｏ
−）、６.８（ｓ，芳香族ＣＨ）および６.８〜８.１
（ｍ，３個のＨ）。

【００２２】参考例５１−（１,４,５−トリメトキシ−３−ナフチルメチル−
２−ベンジルオキシカルボニル）−４−（１−ヒドロキ
シエチル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン（XI、Ｒ
＝ＯＣＨ₃）参考例４に記載のようにして製造された１.６ｇの２−
（１,４,５−トリメトキシ−２−ナフチルカルボニル）
−５−（２−メチル−ジオキソラン−２−イル）−６−
オキサ−ビシクロ〔３,２,１〕オクタン−７−オンをメ
タノールに溶解しそして室温において１時間、無水メタ
ノール中における塩化水素の１Ｎ溶液で処理した。溶媒
を蒸発させた後にほぼ定量収率で１.５ｇの１−（１,
４,５−トリメトキシ−３−ナフチルカルボニル）−２
−メトキシカルボニル−４−アセチル−４−ヒドロキシ
−シクロヘキサン（Ｘ、Ｒ＝ＯＣＨ₃）を得た。ｍ／ｚ
４４４（Ｍ⁺）。ＩＲ（フィルム）：３４６０cm^-1（ＯＨ）、１７３０cm
^-1（Ｃ＝Ｏエステル）、１７１０cm^-1（Ｃ＝Ｏケト
ン）および１６６５cm^-1（Ｃ＝Ｏベンジルケトン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ２.３（ｓ，ＣＨ ₃Ｃ
Ｏ）、３.７５〜４.０５（ｓ，４個のＯＣＨ ₃）、６.８
（ｓ，芳香族Ｈ）および６.８５〜８.０（ｍ，３個の芳
香族Ｈ）。

【００２３】１.５ｇのこの化合物を１５mlのトリフル
オロ酢酸に溶解しそして１.４mlのピリジン−ボラン錯
体と共に還流した。溶媒の除去後に残留物を１０％水酸
化ナトリウム水溶液で処理した。穏和な酸性化の後にそ
の遊離酸を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させそし
て残留物をフェニルジアゾメタンのエーテル溶液で直接
処理して前記表題生成物を得た。これをクロマトグラフ
ィーにより精製した。ｍ／ｚ５０８（Ｍ⁺）。ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ１.２５（ｄ，ＣＨ₃
−ＣＨ）、３.７０〜３.９５（ｓ，３個のＯＣＨ ₃）、
５.１５（ｄ，ＣＨ ₂Ｐｈ）および６.４〜８.１（ｍ，９
個の芳香族Ｈ）。

【００２４】参考例６１,２,３,４,４ａ,５,１２,１２ａ−オクタヒドロ−２
−（１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−６,７,
１１−トリメトキシ−１２−オキソナフタセン（XIII、
Ｒ＝ＯＣＨ₃）参考例５に記載のようにして製造された０.４８ｇの１
−（１,４,５−トリメトキシ−３−ナフチルメチル）−
２−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシ
エチル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンを４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下において酢酸無水物および
ピリジンで処理した。室温で一夜経過後にその反応混合
物を氷冷水中に注ぎついで酢酸エチルで抽出した。有機
層を水洗しそして濃縮した。粗生成物をメタノールに溶
解しそして１０重量％Pd／Ｃの存在下でシクロヘキセン
と共に還流した。ついで触媒を濾去しそして溶液を小容
量に濃縮し、０℃で６０分間、トリフルオロ酢酸無水物
およびトリフルオロ酢酸で処理した。ついでこの溶液を
酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄し、乾燥させついで真空下で濃縮乾固させ
た。残留物を触媒量のナトリウムメチラートの存在下で
メタノール中に溶解した。慣用手段で後処理しそしてク
ロマトグラフィーにより精製した後に０.１８ｇ（収率
４９％）の前記表題化合物を得た。ｍ／ｚ４００
（Ｍ⁺）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０cm^-1（ＯＨ）、１６７５cm^-1
（Ｃ＝Ｏ、ベンジルケトン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ１.２（ｄ，ＣＨ ₃−
ＣＨ）、３.７〜３.９（ｓ，３個のＯＣＨ ₃）および６.
４〜８.０（ｍ，３個の芳香族水素）。

【００２５】参考例７１,２,３,４,４ａ,５,１２,１２ａ−オクタヒドロ−２
−アセチル−２−ヒドロキシ−６,７,１１−トリメトキ
シ−１２−オキソ−ナフタセン参考例６に記載のようにして製造された０.０９ｇの１,
２,３,４,４ａ,５,１２,１２ａ−オクタヒドロ−２−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−６,７,１
１−トリメトキシ−１２−オキソ−ナフタセンのベンゼ
ン中における溶液に０.８ｇの炭酸銀を加えそしてその
混合物を還流した。固体を濾去しそして溶媒を真空中で
蒸発させた後に０.０８ｇ（９０％収率）の前記表題化
合物が得られた。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０cm^-1（ＯＨ）、１７０５cm^-1
（Ｃ＝Ｏケトン）、１６８０cm^-1（Ｃ＝Ｏベンジルケ
トン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ２.２（ｓ，ＣＨ₃Ｃ
Ｏ）、３.６５〜３.９０（ｓ，３個のＯＣＨ₃）。

【００２６】参考例８６,７−ジデオキシカルミノマイシノン（XIV、Ｒ＝Ｏ
Ｈ）参考例７に記載のようにして製造された０.０６ｇの１,
２,３,４,４ａ,５,１２,１２ａ−オクタヒドロ−２−ア
セチル−２−ヒドロキシ−６,７,１１−トリメトキシ−
１２−オキソナフタセンをニトロベンゼン中に溶解しそ
して０.１２ｇの三塩化アルミニウムで処理した。この
混合物をもはや出発物質が検出され得なくなるまで７０
℃に保持した。この反応混合物をしゅう酸の飽和水溶液
中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機相を分離
し、水洗し、乾燥させついで蒸発乾固させた。シリカゲ
ルのカラム上で精製した残留物より、純粋な６,７−ジ
デオキシカルミノマイシノンを４０％収率で得た。ｍ／
ｚ３５２（Ｍ⁺）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０cm^-1（ＯＨ）、１７０５cm^-1
（Ｃ＝Ｏケトン）および１６２５cm^-1（Ｃ＝Ｏ、キレ
ート化されたキノン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ１.７〜２.２（ｍ，
ＣＨ₂）、２.３（ｓ，ＣＨ₃ＣＯ）、２.８〜３.２
（ｍ、２個のベンジルＣＨ₂）、７.０〜７.９（ｍ，４
個の芳香族Ｈ）、１２.６（ｓ，フェノールＯＨ）およ
び１２.９（ｓ，フェノールＯＨ）。

【００２７】参考例９６−デオキシカルミノマイシノン（Ｉ：Ｒ＝ＯＨ）参考例８に記載のようにして製造された６,７−ジデオ
キシカルミノマイシノンのベンゼン中における溶液を還
流温度で４時間触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在
下において１.２mlのエチレングリコールで処理して対
応する１３−ケタール誘導体を得た。この化合物を四塩
化炭素に溶解しそして２,２′−アゾ−ビス（イソブチ
ロニトリル）の存在下において４５℃で６時間３２mlの
四塩化炭素中における３.２ｇの臭素の溶液２mlで処理
した。反応混合物を冷却し、これを１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液で抽出しそしてその着色した水性相をpH８.５
に調整しついでクロロホルムで抽出した。有機抽出物を
蒸発乾固させて６−デオキシ−１３−ケタール−カルミ
ノマイシノンを得た。これを塩化水素含有のアセトン
（３００mlの０.２５Ｎ溶液）に溶解しそしてケタール
基を加水分解させるために室温で３時間保持した。所望
の６−デオキシカルミノマイシノンが得られた。

【００２８】（別法）０.１４ミリモルのＮ−ブロモ
スクシンイミドおよび０.０６ミリモルの２,２′−アゾ
−ビス（イソブチロニトリル）を含有する２０mlの四塩
化炭素中における５０mg（０.１２５ミリモル）の６,７
−ジデオキシカルミノマイシノンの１３−ケタール誘導
体の溶液を２５分間還流した。真空下で溶媒を蒸発させ
て得られた残留物を氷酢酸に溶解し、ついで８０mgの酢
酸銀で処理した。この混合物を５時間室温で撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解しついで濾
過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水
で洗浄し、乾燥させついで濃縮した。残留物を０℃で酢
酸水溶液（９０容量％）中に溶解しそして９０分間撹拌
した。溶媒の除去後、残留物をメタノールに溶解し、ナ
トリウムメトキシドを加えそしてその混合物を９０分間
撹拌した。これを中和し、抽出しそして水洗した後に残
留物をメチレンジクロライド／アセトン（１６：１容量
比）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
所望の６−デオキシカルミノマイシノンが３４％の全収
率で得られた。ｍ／ｚ３６８（Ｍ⁺）、融点２１１〜２
１３℃。溶離溶媒としてトルエン／アセトン（４：１容
量比）を使用しての珪藻土プレート（メルクＦ₂₅₄）上
でのＴＬＣにおけるＲｆ＝０.３。

【００２９】ＰＭＲ（200 MHz, CDCl₃）：δ2.1〜2.3
(m,2H,H-8)、2.3(s,3H,-COCH₃)、2.7〜3.1(q,2H,H-1
0)、4.1(d,1H,OH-7)、4.4(s,1H,OH-9)、4.8(d,1H,H-
7)、7.3(d,1H,H-3)、7.7(t,1H,H-2)、7.8(d,1H,H-1)、
8.1(s,1H,H-6)、12.8(s,1H,OH-4)、13.2(s,1H,OH-11)。

【００３０】参考例１０２−（１,４−ジメトキシ−３−ナフチルカルボニル）
−５−（２−メチル−ジオキソラン−２−イル）−６−
オキサ−ビシクロ〔３,２,１〕オクタン−７−オン（I
X、Ｒ＝Ｈ）参考例４に記載の方法にしたがって無水テトラヒドロフ
ラン中における３.２ｇの１,４−ジメトキシ−３−ブロ
モ−ナフタレンの溶液を−７８℃においてｎ−ブチルリ
チウムで処理しついでこれを２.７ｇの実施例３で製造
された化合物の無水テトラヒドロフラン中における溶液
に加えた。シリカゲルカラムでの精製後に２.８ｇの前
記表題化合物が得られた(６５％収率)。ｍ／ｚ４２６
(Ｍ⁺)。ＩＲ（フィルム）：１７８０cm^-1（Ｃ＝Ｏ、５員環ラク
トン）、１６７０cm^-1（Ｃ＝Ｏ、ベンジルケトン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ１.４（ｓ，Ｃ
Ｈ ₃）、３.８５（ｓ，２個のＯＣＨ₃ ）、３.９（ｓ，−
Ｏ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｏ−）、６.９（ｓ，芳香族Ｈ）お
よび７.４〜８.４（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。

【００３１】参考例１１１−（１,４−ジメトキシ−３−ナフチルメチル）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン（XI、Ｒ＝
Ｈ）参考例５に記載のように操作して２−（１,４−ジメト
キシ−３−ナフチルカルボニル）−５−（２−メチル−
ジオキソラン−２−イル）−６−オキサ−ビシクロ
〔３,２,１〕オクタン−７−オン（参考例１０の記載に
より製造）をメタノール中における塩化水素の溶液で処
理してほぼ定量的収率で１−（１,４−ジメトキシ−３
−ナフチルカルボニル）−２−メトキシカルボニル−４
−アセチル−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン(Ｘ、Ｒ
＝Ｈ)を得た。ｍ／ｚ４１４(Ｍ⁺)。ＩＲ（フィルム）：３４６０cm^-1（ＯＨ）、１７３０cm
^-1（Ｃ＝Ｏエステル）、１７１０cm^-1（Ｃ＝Ｏケト
ン）および１６７０cm^-1（Ｃ＝Ｏベンジルケトン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ２.３（ｓ，ＣＨ ₃Ｃ
Ｏ）、２.９〜３.６（ｍ，２個のＨ）、３.７〜３.９
（ｓ，３個のＯＣＨ₃ ）、６.９（ｓ，芳香族Ｈ）および
７.４〜８.４（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。

【００３２】この化合物１ｇはピリジン−ボラン錯体で
還元し、塩基処理しそして最後にフェニルジアゾメタン
でエステル化することにより前記表題化合物に変換され
た（０.７ｇ、全収率６３％）。ｍ／ｚ４７８
（Ｍ⁺）。ＩＲ（フィルム）：３４５０cm^-1（ＯＨ）、１７２５cm
^-1（Ｃ＝Ｏ、エステル）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ１.３（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，ＣＨ₃ −ＣＨ）、３.８５〜３.９（ｓ，２個のＯＣ
Ｈ₃ ）、５.１（ｓ，ＣＨ₂ −ベンジル）、６.６（ｓ，芳
香族Ｈ）および７.２〜８.４（ｍ，９個の芳香族水
素）。

【００３３】参考例１２１,２,３,４,４ａ,５,１２,１２ａ−オクタヒドロ−２
−（１−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−６,１
１−ジメトキシ−１２−オキソ−ナフタセン（XIII、Ｒ
＝Ｈ）参考例６に記載のように操作して０.４４ｇの１−（１,
４−ジメトキシ−３−ナフチルメチル）−２−ベンジル
オキシカルボニル−４−（１−ヒドロキシエチル）−４
−ヒドロキシ−シクロヘキサン（参考例１１の記載によ
り製造）を４−ジメチルアミノ−ピリジンおよびピリジ
ンの存在下において酢酸無水物で処理した。相当する酢
酸塩をそのベンジル基の除去のために１０重量％Pd／Ｃ
の存在下においてシクロヘキセンで処理した。この酸を
０℃においてトリフルオロ酢酸無水物およびトリフルオ
ロ酢酸の混合物で処理することにより環化した。最後に
ナトリウムメチラートでの処理によりアセチルＯ−保護
基を除去し、シリカゲルカラム上でのクロマトグラフィ
ーにより精製した後に０.２２５ｇの前記表題化合物を
得た（全収率６６％）。ＩＲ（フィルム）：３４５０cm^-1（ＯＨ）、１６７５cm
^-1（Ｃ＝Ｏ、ベンジルケトン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ１.３（ｄ，Ｊ＝４Ｈ
ｚ，ＣＨ₃ −ＣＨ）、１.６〜３.５（ｍ，３Ｈ）、３.８
５（ｓ，ＯＣＨ₃）、３.９０（ｓ，ＯＣＨ₃）、７.２〜
８.４（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。

【００３４】参考例１３１,２,３,４,４ａ,５,１２,１２ａ−オクタヒドロ−２
−アセチル−２−ヒドロキシ−６,１１−ジメトキシ−
１２−オキソ−ナフタセンベンゼン中における０.１ｇの１,２,３,４,４ａ,５,１
２,１２ａ−オクタヒドロ−２−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−ヒドロキシ−６,１１−ジメトキシ−１２−
オキソ−ナフタセン（参考例１２の記載により製造）を
還流温度において１ｇの炭酸銀で処理した。無機固体分
を濾去しそして溶媒を除去した後に０.１ｇの前記表題
生成物が得られた。ＩＲ（フィルム）：３４６０cm^-1（ＯＨ）、１７１０cm
^-1（Ｃ＝Ｏケトン）、１６８０cm^-1（Ｃ＝Ｏベンジル
ケトン）、ＰＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：とりわけδ２.４（ｓ，ＣＨ₃Ｃ
Ｏ）、３.８５（ｓ，ＯＣＨ₃）、３.９０（ｓ，ＯＣ
Ｈ₃）、７.２〜８.４（ｍ，４個の芳香族Ｈ）。

【００３５】参考例１４４−デメトキシ−６,７−ジデオキシダウノマイシノン
（XIV、Ｒ＝Ｈ）参考例８に記載のように操作して３mlのニトロベンゼン
中における０.１ｇの１,２,３,４,４ａ,５,１２,１２ａ
−オクタヒドロ−２−アセチル−２−ヒドロキシ−６,
１１−ジメトキシ−１２−オキソ−ナフタセン（参考例
１３の記載により製造）の溶液を室温で一夜０.２５ｇ
の三塩化アルミニウムで処理した。これをシリカゲルカ
ラムでのクロマトグラフィーにかけた後に０.０５５ｇ
（６３％収率）の前記表題化合物を得た。融点２０３〜
２０４℃。

【００３６】実施例１６−デオキシ−４−デメチルダウノルビシン（XVb）参考例９に記載のようにして製造された９０mg（０.２
４ミリモル）のラセミ６−デオキシ−カルミノマイシノ
ンを無水ジクロロメタンに溶解しそしてその溶液を５〜
１０℃に冷却した。「Cancer Chemotherapy Reports」
第３部第６巻第２号第１２３頁に記載の操作にしたがっ
て製造された２.４mg（０.６ミリモル）の１−クロロ−
Ｎ,Ｏ−ジトリフルオロアセチル−ダウノサミンのジエ
チルエーテル中における溶液およびジクロロメタン中に
おける１５４mg（０.６ミリモル）のトリフルオロメタ
ンスルホン酸銀の溶液を激しい撹拌下に同時かつ迅速に
加えた。

【００３７】５分後、さらに別の０.３ミリモルのハロ
糖および０.３ミリモルのトリフルオロメタンスルホン
酸銀を加えた。５分後、この反応をコリジンで急冷させ
た。この混合物を濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および水で洗浄し、乾燥させそして真空下で濃縮し
た。得られた帯赤色油状物を１００mlのメタノールで希
釈しそして室温で一夜放置してＯ−トリフルオロアセチ
ル基を除去した。生成する粗生成物をジクロロメタン／
メタノール／アセトン（２０：１：１容量比）を用いて
のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して式XVaのアントラサイクリンα−グリコシド
（７Ｓ：９Ｓ）を得た。２０mg、融点２１０〜２１２
℃。溶離剤としてメチレンジクロライド／アセトン
（４：１容量比）を使用しての珪藻土プレート（メルク
Ｆ₂₅₄）上のＴＬＣにおけるＲｆ＝０.２７。ｍ／ｚ５
９３（Ｍ⁺）。ＰＭＲ（2000 MHz, CDCl₃)：とりわけδ1.44(d,J=6.6H
z,3H,CH₃-5′)、2.42(s,3H,COCH₃)、3.25〜3.05(two d,
J=19Hz,2H,H-10)、4.22(s,1H,OH-9)、5.01(t,J=3.6Hz,1
H,H-7)、5.20(t,J=2.7Hz,1H,H-1′)、6.66(bd,J=9Hz,1
H,NH)、7.80(s,1H,H-6)、12.62(s,1H,OH-4)、13.06(s,1
H,OH-11)；m/z 593(M⁺) 7R:9R 25mg、m.p.174〜178℃。

【００３８】溶離剤としてメチレンジクロライド／アセ
トン（４：１容量比）を使用しての珪藻土プレート（メ
ルクＦ₂₅₄）上のＴＬＣにおけるＲｆ＝０.２３。ｍ／ｚ
５９３（Ｍ⁺）。ＰＭＲ（200 MHz, CDCl₃)：とりわけδ1.44(d,J=6.5Hz,
3H,CH₃-5′)、2.41(s,3H,COCH₃)、2.96(d,J=19Hz,1H,H-
10 ax)、3.30(dd,J=1,19Hz,1H,H-10 eq)、4.25(s,1H,OH
-9)、5.07(t,J=3.3Hz,1H,H-7)、5.27(t,J=1.8Hz,1H,H-
1′)、6.64(bd,J=9Hz,1H,NH)、7.74(s,1H,H-6)、12.66
(s,1H,OH-4)、13.10(s,1H,OH-11)。

【００３９】式XVaの化合物を穏和なアルカリ加水分解
に付してＮ−トリフルオロアセチル基を除去することに
より前記表題化合物が定量的収率で得られた。溶離剤と
してメチレンジクロライド／メタノール／酢酸／水（８
０：２０：７：３容量比）を使用しての珪藻土プレート
（メルクＦ₂₅₄）上のＴＬＣのＲｆ＝０.４７。

【００４０】実施例２６−デオキシ−４−デメチル−ドキソルビシン（XVc）メタノールおよびジオキサンの混合物中における６−デ
オキシ−４−デメチル−ダウノルビシン（実施例１の記
載により製造）の溶液を臭素で処理して１４−ブロモ誘
導体を生成させた。この１４−ブロモ誘導体を室温にお
いて１００時間ぎ酸ナトリウム水溶液で処理して６−デ
オキシ−４−デメチル−ドキソルビシンを得た。融点１
６７〜１７０℃。溶媒系ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＡｃＯ
Ｈ／Ｈ₂Ｏ（８：２：０.７：０.３ｖ／ｖ）を使用して
のＴＬＣ（メルクＦ₂₅₄）上のクロマトグラフィーによ
るＲｆ＝０.４７。

フロントページの続き (72)発明者フエデリコ・アルカモーネイタリア国20014ネルヴイアーノ．ヴイアクアトロノヴエンブレ26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式XV 【化１】（式中、Ｒ₁は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ₂およ
びＲ₃のうちの一方は水素原子を表わし、他方は水素原
子または水酸基を表わし、Ｘは水素原子またはトリフル
オロアセチル基を表わすが、但しＸがトリフルオロアセ
チル基を表わす場合にはＲ₁は水素を表わす）を有する
アントラサイクリングリコシド類。
【請求項２】４−デメチル−６−デオキシ−Ｎ−トリ
フルオロアセチル−ダウノルビシンである、請求項１に
記載の式XVによる化合物。
【請求項３】４−デメチル−６−デオキシ−ダウノル
ビシンである、請求項１に記載の式XVによる化合物。
【請求項４】４−デメチル−６−デオキシ−ドキソル
ビシンである、請求項１に記載の式XVによる化合物。
【請求項５】４−デメチル−６−デオキシ−Ｎ−トリ
フルオロアセチル−４′−エピ−ダウノルビシンであ
る、請求項１に記載の式XVによる化合物。
【請求項６】４−デメチル−６−デオキシ−４′−エ
ピ−ダウノルビシンである、請求項１に記載の式XVによ
る化合物。
【請求項７】４−デメチル−６−デオキシ−４′−エ
ピ−ドキソルビシンである、請求項１に記載の式XVによ
る化合物。
【請求項８】４−デメチル−６,４′−ジデオキシ−
Ｎ−トリフルオロアセチル−ダウノルビシンである、請
求項１に記載の式XVによる化合物。
【請求項９】４−デメチル−６,４′−ジデオキシ−
ダウノルビシンである、請求項１に記載の式XVによる化
合物。
【請求項１０】４−デメチル−６,４′−ジデオキシ
−ドキソルビシンである、請求項１に記載の式XVによる
化合物。
【請求項１１】一般式XV 【化２】（式中、Ｒ₁は水素原子または水酸基を表わし、Ｒ₂およ
びＲ₃のうちの一方は水素原子を表わし、他方は水素原
子または水酸基を表わし、Ｘは水素原子またはトリフル
オロアセチル基を表わすが、但しＸがトリフルオロアセ
チル基を表わす場合にはＲ₁は水素を表わす）を有する
アントラサイクリングリコシド類を製造するにあたり、
一般式Ｉ【化３】のラセミ６−デオキシアントラサイクリノンを無水ジク
ロロメタンに溶解して、トリフルオロメタンスルホン酸
銀の存在下で５〜１０℃の温度において、一般式XVI 【化４】（式中、Ｒ₂およびＲ₃のうちの一方は水素原子を表わし
そして他方は水素原子またはトリフルオロアセトキシ基
を表わし、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を
表わす）の保護されたハロ糖と縮合させて一般式XVのα
−グリコシドの７Ｓ：９Ｓおよび７Ｒ：９ＲのＮ,Ｏ−
トリフルオロアセチル保護誘導体の混合物を得、そのＯ
−トリフルオロアセチル保護基を室温で一夜メタノール
処理して除去し、得られたＮ−トリフルオロアセチル保
護グリコシドのジアステレオマー混合物を溶離系として
ジクロロメタン／メタノール／アセトン（２０：１：１
ｖ／ｖ）混合物を使用してのシリカゲルカラム上での
クロマトグラフィーに付して相当する純粋な７Ｓ：９Ｓ
Ｎ−トリフルオロアセチル保護グリコシドを得、これ
より穏和なアルカリ加水分解の後に式中Ｒ₁が水素であ
る一般式XVの所望７Ｓ：９Ｓ α−グリコシドを得、つ
いで所望によりこの得られたα−グリコシドをクロロホ
ルム中において臭素で処理してそれらの対応する１４−
ブロモ誘導体を得、これより引き続いてぎ酸ナトリウム
水溶液で加水分解してそれらの対応するドキソルビシン
同族体（Ｒ₁＝ＯＨ）を最終的に得ることを特徴とする
製法。