CH665772A5

CH665772A5 - Composition a usage cosmetique ou pharmaceutique contenant des niosomes et au moins un polyamide hydrosoluble et procede de preparation de cette composition.

Info

Publication number: CH665772A5
Application number: CH4586/85A
Authority: CH
Inventors: Rose-Marie-Vila Handjani; Alain Ribier; Guy Vanlerberghe; Arlette-Arridau Zabotto; Jacqueline-Le Calvez Griat
Original assignee: Oreal
Priority date: 1984-10-24
Filing date: 1985-10-24
Publication date: 1988-06-15
Also published as: NL8502901A; US4830857A; AU580805B2; IT8567896A0; JPH0413322B2; BE903509A; AU4900685A; JPS61178909A; ES548168A0; DE3537723C2; GB2166107B; GB2166107A; IT1206827B; FR2571963A1; ES8700931A1; FR2571963B1; GB8526284D0; DE3537723A1; CA1273870A

Description

DESCRIPTION

La présente invention concerne une composition consistant en une dispersion aqueuse de sphérules lipidiques qui contient un polymère polyamide hydrosoluble; une telle composition est utilisable dans les domaines cosmétique et pharmaceutique.

On entend par polymère polyamide hydrosoluble aussi bien un polymère naturel qu'un polymère synthétique.

Dans le brevet français N° 2315991, on a déjà décrit les dispersions de sphérules lipidiques; ces sphérules sont caractérisées par leur structure en feuillets constituée de deux ou plusieurs couches lipidiques séparées les unes des autres par des couches de phase aqueuse; elles peuvent ainsi servir à encapsuler dans les compartiments aqueux compris entre les couches lipidiques des substances actives hydrosolubles, par exemple pharmaceutiques ou cosmétiques, et à les protéger des conditions extérieures. Le brevet français précité décrit également un procédé de préparation de ces dispersions. Les composés lipidiques utilisables pour constituer de telles sphérules peuvent être des composés ioniques, auquel cas on obtient des liposomes, ou des composés non ioniques, auquel cas on obtient des niosomes.

Dans les brevets français Nos 2 485 921 et 2 490 504, on a également décrit des compositions consistant en une dispersion aqueuse 5 de sphérules du type précité dans la phase aqueuse externe desquelles on prévoyait une dispersion d'huile. On a constaté que, de façon surprenante, la présence des sphérules lipidiques permettait de stabiliser la dispersion d'huile et qu'en outre on obtenait, avec de telles compositions, un effet combiné des sphérules et des gouttelettes 10 d'huile, ce qui présentait un avantage important dans le domaine de la cosmétique ou de la pharmacie.

Dans la demande de brevet français N° 83-04674, on a proposé un procédé de préparation de vésicules lipidiques unilamellaires ayant un diamètre moyen supérieur à 1000 angströms permettant 15 d'encapsuler le glucose ou des dérivés protéiniques.

On a déjà remarqué que le comportement des liposomes dans le milieux aqueux où ils sont dispersés est très fortement influencé par la présence de diverses protéines (voir à cet égard l'article «Interactions of liposomes with plasma proteins and components of the 20 immune system» de Gerrit Scherphof, Jan Damen et Dick Hoekstra, publié pp. 299-322 dans l'ouvrage «Liposomes: From physical structure to therapeutic applications», 1981). Le même phénomène a été mis en évidence entre des liposomes et du polyéthylèneglycol [voir article de Boni, Stewart, Alderfer et Hui, «J. Membrane Biol.» 25 62, pp. 65-70 (1981)]. Les liposomes étant constitués de lipides ioniques, les interactions mises en évidence dans les publications précitées se font par liaison ionique, ce qui entraîne des détériorations considérables des sphérules se traduisant par une perte au moins partielle de la phase aqueuse encapsulée et même, dans certains cas, 30 par une destruction totale des sphérules. Jusqu'à ce jour, le comportement des niosomes en présence de protéines ou de polymères n'a pas encore été étudié en détail.

Selon l'invention, la titulaire a trouvé que, contrairement à ce que l'on pouvait craindre, l'interaction entre certaines protéines ou 35 certains polymères, d'une part, et les niosomes, d'autre part, avait un effet beaucoup moins destructeur que les effets notés dans l'état de la technique avec les liposomes. On a cependant constaté que tous les polymères ne donnaient pas un niveau d'interaction favorable et que, pour bénéficier d'un effet d'interaction significatif, il était 40 souhaitable que le polymère comporte des groupements amide. On a noté, selon l'invention, que la concentration du polymère dans le milieu aqueux où il est dissous, son mode d'incorporation dans la dispersion de sphérules et le choix de la structure du polymère sont des paramètres qui modulent l'interaction et, par conséquent, les 45 propriétés des dispersions obtenues. Le polymère est dissous dans le milieu aqueux externe des sphérules: son interaction avec les molécules lipidiques constitutives des couches des sphérules s'effectue donc sur les têtes polaires externes de ces couches. Etant donné que les feuillets lipidiques des niosomes sont constitués de lipides non so ioniques, il n'y a entre le polymère et les sphérules que des interactions du type liaison hydrogène en raison de la présence des groupements hydroxyles sur la molécule lipidique non ionique ou du type forces de Van der Waals. Cependant, selon les paramètres mentionnés précédemment, on obtient des interactions plus ou moins inten-55 ses que l'on peut mettre à profit selon les buts recherchés.

Une interaction polymère/niosome de faible intensité se traduira par un changement dans le comportement rhéologique de la dispersion avec un certain rassemblement des vésicules dans la préparation; on pourra noter une réduction de viscosité d'autant plus faible 6o que l'interaction sera plus faible. Au contraire, dans le cas d'une interaction polymère/niosome de forte intensité, on peut constater la précipitation des sphérules au sein de l'échantillon, ce qui peut être mis à profit pour purifier les dispersions de niosomes, ou même la coalescence des sphérules, ce qui peut être mis à profit pour l'obten-65 tion de grosses vacuoles aqueuses avec un taux d'encapsulation élevé, souhaitable notamment pour les applications thérapeutiques.

Dans le cas d'une interaction polymère/niosome d'intensité moyenne, on constate l'enrobage des sphérules par les molécules de

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polymère sans phénomène de fusion ou de précipitation, ce qui permet de conférer aux sphérules des affinités différentes pour les membranes ou les tissus biologiques en choisissant convenablement le polymère d'enrobage.

A partir des interactions connues polymère/liposome, il n'était pas possible de prévoir les interactions avec les niosomes. A titre d'exemple, on peut indiquer que, d'après les essais réalisés, le poly-éthylèneglycol n'a présenté aucune interaction avec les niosomes alors qu'il en présente une très forte avec les liposomes. Il ne semblait guère possible de prévoir l'intensité de l'interaction entre un polymère et un niosome, car cette interaction dépend de la structure du polymère et de la répartition des poids moléculaires. On peut cependant indiquer, à titre d'exemples, que certains hydrolysats de collagène («Nutrilan 1 » de poids moléculaire égal à environ 1000, «Colamar»), certains hydrolysats de gélatine («Crotéine C» de poids moléculaire égal à environ 10000), ont montré une interaction forte; la poly-bêta-alanine a montré une interaction moyenne; certains Polysaccharides («Dextran T 70») et le Polyacrylamide ont montré une interaction faible; la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique, le polyéthylèneglycol, certains hydrolysats de collagène («Lexein X 300» de poids moléculaire égal à environ 1000) et certains hydrolysats lactiques («Perméat GR 6 P» de poids moléculaire ~ 1000) n'ont pas présenté d'interaction.

Les polymères selon l'invention doivent présenter, comme la po-ly-bêta-alanine, une interaction avec les niosomes, qui ne soit ni trop forte ni trop faible. Ainsi, selon l'invention, on a constaté que l'on pouvait bénéficier d'une interaction significative, utilisable favorablement sur le plan technique, en mettant en présence des niosomes un polymère polyamide hydrosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200000. Dans le cadre ainsi défini pour l'invention, on a constaté plusieurs répercussions possibles des interactions polymère/niosome:

a) dans certains cas, la présence du polymère permet d'augmenter la taille des sphérules, ce qui peut être intéressant pour empêcher le passage des sphérules à travers la peau; c'est ainsi que la préparation de niosomes en présence d'une solution de poly-bêta-alanine ayant un poids moléculaire d'environ 90 000 permet d'obtenir des sphérules ayant un diamètre de 1150 nanomètres, alors que les sphérules obtenues de la même façon, mais en l'absence de polymère, ont un diamètre de 650 nanomètres; or, il est intéressant de disposer de sphérules de grande taille pour améliorer le rendement d'encapsula-tion;

b) dans d'autres cas, la présence de polymère permet de modifier la rhéologie des dispersions de niosomes; c'est ainsi que l'addition, dans une dispersion de niosomes, d'une solution aqueuse à 1,5% en poids de poly-bêta-alanine entraîne une diminution de moitié de la viscosité de la dispersion mesurée au rhéomètre «Deer» avec un taux de contrainte de 5 • 10~' N/m2 (la viscosité passe de 10 cPo à 5 cPo);

c) dans d'autres cas encore, la préence de polymère peut affecter la diffusion des niosomes dans les tissus ou membranes biologiques; c'est ainsi que, si l'on utilise une dispersion de niosomes en solution aqueuse ou en solution aqueuse conteant 1,5% en poids de poly-bêta-alanine pour traiter la peau d'un sujet, on note, dans les effets du traitement, une variation de 10% du module d'élasticité du Stratum corneum traité;

d) dans le cas d'utilisation de la poly-bêta-alanine en tant que polymère associé aux niosomes, on a constaté que la présence du polymère entraîne une diminution de la viscosité membranaire des niosomes qui atteint alors une valeur voisine de celle de la membrane érythrocytaire, ce qui permet d'envisager l'utilisation de telles dispersions, encapsulant une solution d'hémoglobine, comme substitut du sang.

Il est précisé que la poly-bêta-alanine mentionnée dans la présente demande correspond à la définition de polymère qui est donnée à la revendication 1 du brevet belge 893.738 au nom de la société titulaire.

Il résulte donc des explications ci-dessus données que la présence d'un polymère qui interagit avec les composés lipidiques constitutifs des niosomes permet notamment d'agir sur l'adsorption des sphérules sur les surfaces cellulaires, d'agir sur la pharmacocinétique de produits traitants encapsulés dans les niosomes et d'éviter les interactions possibles entre les niosomes et les protéines plasmatiques ou les composants du système immunitaire lorsque les niosomes sont injectés dans le système sanguin.

La présente invention a, en conséquence, pour objet le produit industriel nouveau que constitue une composition, à usage cosmétique ou pharmaceutique, consistant en une dispersion dans un milieu aqueux D de sphérules composées de couches moléculaires lipidiques organisées, dans lesquelles est encapsulée une phase aqueuse interne E, au moins une partie desdites sphérules étant formées de couches constituées d'au moins un lipide amphiphile non ionique, le(s) lipide(s) qui forme(nt) les couches organisées desdites sphérules constituant 2 à 10% en poids du poids total de la composition, caractérisée par le fait que, dans la phase aqueuse D, est dissous au moins un polymère polyamide hydrosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200 000, dont la concentration est de 0,01% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

La proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) non ionique(s) constituant les parois des sphérules par rapport au(x) po-lymère(s) polyamide(s) est avantageusement comprise entre 100 et 1.

Les polymères dissous dans la phase aqueuse D de la composition selon l'invention peuvent être des polyamides de synthèse ou des protéines. Si ces polymères sont des polyamides de synthèse, ils sont avantageusement choisis dans le groupe formé par le Polyacrylamide, la poly-bêta-alanine, le poly(acide glutamique), la polytyro-sine, la polylysine et le poly(acide aspartique); pour la mise en œuvre de l'invention, le polymère préféré est la poly-bêta-alanine. Dans le cas où, au contraire, les polymères dissous dans la phase aqueuse D de la composition selon l'invention sont des protéines, celles-ci sont avantageusement choisies dans le groupe formé par l'a-lactalbu-mine, la sérumalbumine, les hydrolysats lactiques, les hydrolysats de collagène et les hydrolysats de gélatine.

Dans une première variante, toutes les sphérules de la composition selon l'invention sont des niosomes. Dans une deuxième variante, ces sphérules sont constituées, pour une part, de niosomes et, pour une autre part, de liposomes, les lipides ioniques constituant au plus 90% des lipides formateurs de sphérules.

Quand on utilise des sphérules multilamellaires, on préfère utiliser des sphérules ayant un diamètre moyen compris entre 1000 et 50 000 Â telles que celles qui sont décrites dans le brevet français 2 315 991. Quand on utilise des sphérules unilamellaires, on préfère utiliser celles qui ont un diamètre supérieur à 1000 Â dont le procédé d'obtention est décrit dans la demande de brevet français 83.04674.

Les lipides formant les sphérules de la composition selon l'invention ont, de préférence, un rapport lipophile/hydrophile tel que le lipide gonfle en phase aqueuse pour former une phase lamellaire, les groupes lipophiles desdits lipides étant constitués d'une chaîne comportant de 12 à 30 atomes de carbone. Ces lipides sont avantageusement choisis parmi ceux comportant une chaîne oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphé-nyle.

On préfère que, pour les composés lipidiques non ioniques constitutifs de sphérules dans la composition selon l'invention, les groupes hydrophiles soient des groupes polyoxyéthylénés, ou poly-glycérolés, ou des groupes dérivant d'esters de polyols oxyèthylènés ou non. Avantageusement, ces composés lipidiques non ioniques sont choisis dans le groupe formé par:

— les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives:

R -f OCH2 - CH - CH2 >nOH

I

OH

et

R -f O — CH2—CH -)nOH I

ch2 oh

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n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des alphadiols à longue chaîne;

— les alcools gras polyoxyéthylénés;

— les stérols polyoxyéthylénés;

— les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particulier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés;

— les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, par exemple des cérébrosides.

Dans le cas où la composition selon l'invention comporte des liposomes ayant un groupement hydrophile ionique, ledit groupement hydrophile est avantageusement dérivé d'un composé amphotère comportant deux chaînes lipophiles ou une association de deux ions organiques à longue chaîne de signes opposés.

De façon connue, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques en vue de modifier .la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules. On citera à cet égard l'addition éventuelle des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, par exemple le cholestérol et le P-sitostérol, des aminés à longue chaîne et de leurs dérivés ammonium quaternaires, des hydroxyalkylamines, des aminés grasses polyoxyéthylénées, des esters d'amino-alcools à longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium quaternaires, des . esters phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dicétylphosphate de sodium, et des alkylsulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium des dérivés ioniques de stérols, par exemple le sulfate ou le phosphate de cholestérol.

On peut prévoir que la phase aqueuse E à encapsuler dans les sphérules soit une solution aqueuse de substance active, de préférence iso-osmotique par rapport à la phase D de la dispersion. La phase aqueuse E peut renfermer différents produits dissous, notamment des polymères. Pour une composition cosmétique, la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules contient, par exemple, au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérythritol, l'inositol, l'acide pyr-rolidonecarboxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiel, tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, le glycéraldéhyde, les al-phadialdéhydes, tels que l'aldéhyde tartrique, éventuellement associés à des colorants; des agents antisolaires hydrosolubles; des anti-perspirants; des déodorants; des astringents; des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépilatoires; des extraits de tissus animaux ou végétaux; des eaux parfumées; des colorants hydrosolubles; des agents antipelliculaires; des agents antiséborrhéiques; des oxydants tels que l'eau oxygénée et des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels.

Dans le cas d'une composition selon l'invention utilisable en pharmacie, la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules contient, de préférence, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, tels que la superoxyde dismutase, les vaccins, les anti-inflammatoires, tels que l'hydrocorti-sone, les antibiotiques et les bactéricides.

Selon une caractéristique intéressante de la composition selon l'invention, on peut prévoir que la phase aqueuse D entourant les sphérules contienne au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D. Cette phase liquide non miscible à l'eau peut être une huile ou un constituant pris dans le groupe formé par les hydrocarbures, les carbures halogénés, les po-lysiloxanes, les esters d'acides minéraux, les éthers et polyéthers. Avantageusement, la quantité de phase liquide non miscible à l'eau, dispersée dans la phase aqueuse D, est comprise entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide amphiphile constitutif de sphérules par rapport à la (ou aux) phase(s) liquide(s) non miscible(s) à l'eau, dispersée^), étant comprise entre 0,2 et 1.

L'huile utilisée pour être dispersée dans la phase aqueuse D est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, notamment les triglycérides liquides, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R—COOR', formule dans laquelle R représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone. Dans un tel cas, si l'huile est un ester d'acide gras et de polyol, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisins, de jojoba et le trica-procaprylate de glycérol; si, au contraire, l'huile est un ester d'acide gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ladite huile soit l'huile de Purcellin.

Pour constituer la phase liquide non miscible à l'eau, on peut encore avantageusement choisir l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, la perfluorotributylamine et le perfluorodécahy-dronaphtalène.

On peut également prévoir que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contienne au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres antisolaires et les colorants, ceux de ces adjuvants qui sont li-posolubles pouvant être dissous dans la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D au cas où on utilise une telle dispersion.

Pour préparer les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques selon l'invention, qui contiennent le polymère dans la phase D, on peut, dans une première phase, préparer une dispersion de sphérules selon les procédés décrits dans les brevets français 2221 122,

2 315 991 ou la demande de brevet français 83-04674; dans une deuxième phase, on ajoute le polymère dans la phase aqueuse D, le mélange étant effectué par agitation mécanique intense, de préférence à une température comprise entre 10 et 50° C; dans une éventuelle troisième phase, si on désire ajouter une dispersion de liquide^) non miscible(s) à l'eau dans la phase aqueuse D, on introduit ce(s) liquide(s) dans la phase aqueuse continue qui entoure les sphérules et on agite pour obtenir la dispersion comme indiqué dans le brevet français 2485 921. L'agitation indiquée pour la deuxième phase peut être supprimée et remplacée par celle de la troisième phase, quand on ajoute un (ou plusieurs) liquide(s) non miscible(s) à l'eau à la phase D.

Bien entendu, si la phase aqueuse extérieure aux sphérules doit contenir des adjuvants, lesdits adjuvants peuvent être introduits avant, après ou en même temps que le polymère; si le liquide non miscible à l'eau dispersé rajouté dans la dernière étape doit contenir des adjuvants dissous, la dissolution de ces adjuvants est réalisée avant d'effectuer la dispersion.

Quand on réalise une composition comportant une dispersion de liquide(s) non miscible(s) à l'eau, on constate que cette dispersion est stable sans utilisation d'émulsionnant, conduisant à une émulsion du type huile-dans-l'eau.

Si la dispersion de sphérules comporte des sphérules de plusieurs types, par exemple des niosomes et des liposomes, on prépare séparément les deux types de sphérules et on mélange les deux dispersions, de préférence avant de procéder à la dissolution du polymère polyamide hydrosoluble.

Dans le cas où l'on réalise la composition selon l'invention, en utilisant des sphérules multilamellaires, on utilise, de préférence, le procédé de préparation tel que décrit dans le brevet français N° 2 315991 : ainsi, pour obtenir la dispersion de sphérules, on met en contact, d'une part, au moins un lipide destiné à former les couches des sphérules et, d'autre part, la phase aqueuse E à encapsuler, le rapport de la partie lipophile/partie hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle, dans la phase aqueuse à encapsuler, pour former une phase lamellaire; on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire; on ajoute le liquide de dispersion D en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue; et on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 minutes à

3 heures environ.

Dans le cas où l'on désire utiliser des sphérules unilamellaires, on utilise de préférence, pour leur préparation, le procédé décrit dans la demande de brevet français N° 83-04674: ainsi, on solubilise le (ou les) lipide(s) destiné(s) à former le feuillet des vésicules dans au

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moins un solvant insoluble dans l'eau; on conditionne la solution lipidique à l'état liquide, dans un récipient, à une pression Pj et à une température 9} ; on conditionne la phase aqueuse à encapsuler E à une pression P2 et à une température 02, et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le (ou les) solvant(s) de la solution lipidique se vaporise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, ladite injection étant réalisée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 étant inférieure à P! et à la tension de vapeur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la température 02.

Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, plusieurs modes de réalisation.

Exemple 1

Fluide de soins pour peau sèche

Dans une première phase, on utilise le procédé décrit dans le brevet français N° 2 315 991 pour obtenir une dispersion de niosomes à partir de la formulation suivante:

Lipide amphiphile non ionique de formule:

R-fOCH2 — <pH5OH 3,8 g ch2oh dans laquelle R est un radical hexadecyl et n a une valeur statistique moyenne égale à 3

Cholestérol 3,8 g

Dicétylphosphate 0,4 g

Parahydroxybenzoate de mèthyle (stabilisateur) 0,3 g

Glycérine 3,0 g

Eau déminéralisée 35,5 g

On obtient une dispersion de niosomes ayant un diamètre moyen de 10000 angströms.

Dans une deuxième phase, on ajoute, à la dispersion aqueuse obtenue dans la première phase, 7 g de solution aqueuse à 20% de matière active de poly-bêta-alanine ayant un poids moléculaire d'environ 50 000.

Dans une troisième phase, on ajoute au mélange ainsi obtenu 25 grammes d'huile de sésame. ON soumet le tout à une agitation mécanique jusqu'à ce que la phase externe de la dispersion forme une émulsion huile-dans-eau.

On ajoute enfin les substances suivantes:

Parfum 0,4 g

Acide polyvinylcarboxylique commercialisé

sous le nom de «Carbopol 940» 0,4 g

Triéthanolamine 0,4 g

Eau déminéralisée 20,0 g

On a testé le fluide de soins ainsi préparé en effectuant des essais comparatifs sur quarante personnes à peau sèche; la comparaison était effectuée entre le fluide de soins décrit au présent exemple et une composition identique, à cette différence près que la quantité de poly-bêta-alanine était remplacée par de l'eau. Les conclusions du médecin expert montrent que, en présence de poly-bêta-alanine, le produit est plus efficace (100% d'amélioration dè l'état clinique de la peau des sujets traités) et mieux toléré (aucun cas d'intolérance).

Exemple 2

Fluide de soins pour peau âgée

Dans une première phase, on prépare séparément deux dispersions de sphérules contenant l'une des niosomes et l'autre des liposomes.

La dispersion de niosomes a été obtenue en mettant en œuvre le procédé décrit dans le brevet français 2 315 991 avec la formulation suivante:

Lipide amphiphile non ionique de formule:

R-eO —CH2 —(pH}fiOH 1,9 g

CHjOH

dans laquelle R est un radical hexadecyl et n a une valeur statistique moyenne égale à 3

Cholestérol 1,9 g

Dicétylphosphate 0,2 g

Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur) 0,15 g

Hydroxyproline 0,7 g

Eau déminéralisée 21,4 g

Les niosomes obtenus ont un diamètre moyen de 10 000 angströms.

On utilise le même procédé de préparation pour fabriquer une dispersion de liposomes à partir de la formulation suivante:

Lécithine de soja Epilcuron E200,

produit commercialisé par la société Lukas Meyer 3,3 g

Dicétylphosphate 0,2 g

DL-a-tocophérol 0,25 g

Acide linoléique 0,25 g

Parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur) 0,15 g

Eau déminéralisée 21,4 g

Les liposomes de la dispersion ont un diamètre moyen d'environ 5000 angströms.

On mélange les deux dispersions ainsi obtenues.

Dans une deuxième phase, on ajoute au mélange ainsi préparé 7 g de solution aqueuse à 20% en poids de protéines collagéniques ayant un poids moléculaire d'environ 1000 et commercialisées sous le nom de «Nutrilan 1 » par la société Croda.

Dans une troisième phase, on ajoute au mélange précédemment préparé 20 g d'huile d'amandes douces. On soumet le tout à une agitation mécanique jusqu'à ce que la phase externe de la dispersion forme une émulsion huile-dans-eau.

On ajoute alors les substances suivantes:

Parfum 0,4 g Acide polyvinylcarboxylique commercialisé

sous le nom de «Carbopol 940» 0,4 g

Triéthanolamine 0,4 g

Eau déminéralisée 20,0 g

On constate que ce fluide de soins, utilisé en application topique une fois par jour sur des sujets âgés, donne des résultats satisfaisants après trente jours d'application. Si l'on prépare le même fluide sans y introduire les protéines collagéniques, on constate une efficacité réduite de façon significative.

Exemple 3

Substitut sanguin

Dans une première phase, on prépare une dispersion de sphérules unilamellaires en mettant en œuvre le procédé décrit dans la demande de brevet français 83-04674.

Dans un récipient aérosol de 150 ml, on introduit 0,5 g d'un mélange lipidique répondant à la formulation suivante:

Composé lipidique non ionique de formule générale:

R -f OCH2—<pH -)g OH 47,5% en poids

CH2OH

dans laquelle R est un radical hexadécyl et n a une valeur statistique moyenne égale à 3

Cholestérol 47,5%

Dicétylphosphate 5,0%

On ajoute dans le récipient aérosol 100 g de trichlorofluoromé-thane et on sertit le récipient de façon hermétique. On introduit dans le récipient 4 g de protoxyde d'azote.

On branche sur le récipient aérosol ainsi préparé le dispositif de transfert à microvanne représenté à la figure 2 de la demande de brevet français 83-04674; on immerge le capillaire de distribution dans 50 ml d'une solution aqueuse d'hémoglobine concentrée à 15% contenue dans un récipient du type «Erlenmeyer» à fond plat muni d'une prise de vide. On introduit un barreau aimanté dans la solution d'hémoglobine et on place l'«Erlenmeyer» dans un bain-marie thermostaté à 20° C sur un agitateur magnétique. On établit dans

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r«Erlenmeyer» au moyen d'une trompe à eau une pression de 15 mbar. On règle la microvanne pour obtenir, du récipient aérosol dans l'hémoglobine, un débit de 3 ml/min.

On obtient ainsi une dispersion aqueuse de sphérules que l'on soumet à une pression réduite de 0,1 mbar pendant une heure afin de chasser les dernières traces de solvant. La taille moyenne des sphérules unilamellaires ainsi obtenue est d'environ 300 nanomètres.

On soumet la dispersion aqueuse de sphérules à une centrifuga-tion pendant une heure à 14 000 tours/minute; on récupère un culot de sphérules que l'on redisperse avec 15 ml d'une solution aqueuse de sérum physiologique; on renouvelle deux fois cette opération de centrifugation/redispersion afin d'éliminer toute trace d'hémoglobine libre.

Dans une deuxième phase, après une nouvelle centrifugation, on redisperse le culot de sphérules dans 8 ml de sérum physiologique contenant 0,1 g de poly-bêta-alanine ayant un poids moléculaire d'environ 50 000.

Dans une troisième phase, on ajoute 2 g de perfluorodécahydro-naphtalène et on soumet le tout pendant dix minutes à l'agitation donnée par un ultradisperseur « Virtis» à la vitesse de 30 000 tours/ minute. On obtient ainsi un fluide pouvant servir de substitut sanguin.

Exemple 4

Composition anti-inflammatoire pour application topique

Dans une première phase, on prépare séparément deux dispersions de sphérules contenant l'une des niosomes et l'autre des liposomes. La dispersion de niosomes a été obtenue en mettant en œuvre le procédé décrit dans le brevet français 2 315 991 avec la formulation suivante:

Lipide amphiphile non ionique de formule:

R -(-0—CH2—(pH -)g OH CH2OH

dans laquelle R est un radical hexadécyl et n a une valeur statistique moyenne égale à 3 1,9 g

Cholestérol 1,9 g

Dicétylphosphate 0,2 g

Gluconate de Chlorhexidine 0,15 g

Eau déminéralisée 22,1 g

Les niosomes obtenus ont un diamètre moyen de 10000 Â. On utilise le même procédé pour fabriquer une dispersion de liposomes à partir de la formulation suivante:

Lécithine de soja (Epikuron E 200

commercialisé par la société Lukas Meyer) 3,3 g

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Dicétylphosphate 0,2 g Hydrocortisone (réactif commercialisé

parIBF) 0,2 g

Parahydroxybenzoate de méthyle 0,15g

Eau déminéralisée . 21,4 g

Les liposomes de la dispersion ont un diamètre moyen d'environ 5000 Â.

On mélange les deux dispersions ainsi obtenues.

Dans une deuxième phase, on ajoute au mélange ainsi préparé 7 g de solution aqueuse à 20% en poids de protéines collagéniques ayant un poids moléculaire d'environ 1000 et commercialisées sous le nom de «Nutrilan I» par la société Croda.

Dans une troisième phase, on ajoute au mélange précédemment préparé 10 g de vaseline Codex, préalablement mélangée à 15 g de perhydrosqualène, au bain-marie maintenu à 60° C.

On soumet le tout à une agitation mécanique jusqu'à ce que la phase externe de la dispersion forme une émulsion huile-dans-eau. Après refroidissement, on obtient ainsi une pommade destinée aux peaux psoriasiques.

Exemple 5

Composition pour administration par voie orale

Dans une première phase, on prépare une dispersion de niosomes en mettant en œuvre le procédé décrit dans le brevet français 2 315 991 avec la formulation suivante:

Lipide amphiphile non ionique de formule:

R-fOCH2—<pH2-)-fiOH CH2OH

Cholestérol 1,9 g

Dicétylphosphate 0,2 g

Solution aqueuse à 5% d'immunoglobulines IgA q.s.p. 100,0 g

Les niosomes obtenus ont un diamètre moyen de 10000 Â.

La dispersion de niosomes est soumise à une centrifugation pendant 1 heure à 18 000 tr/min. Le culot de sphérules obtenu est lyophilisé.

Dans une deuxième phase, le lyophilisât de sphérules est resuspendu dans 100 ml d'une solution de sérum physiologique contenant 1 g d'a-lactalbumine.

On obtient ainsi une dispersion pouvant être administrée par voie orale à des sujets présentant un déficit immunitaire.

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

R

Claims

665 772

1. Composition à usage cosmétique ou pharmaceutique, consistant en une dispersion dans un milieu aqueux d de sphérules composées de couches moléculaires lipidiques organisées, dans lesquelles est encapsulée une phase aqueuse interne E, au moins une partie desdites sphérules étant formée de couches constituées d'au moins un lipide amphiphile non ionique, le(s) lipide(s), qui forme(nt) les couches organisées desdites sphérules constituant 2 à 10% en poids du poids total de la composition, caractérisée par le fait que, dans la phase aqueuse D, est dissous au moins un polymère polyamide hy-drosoluble ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200000, dont la concentration est de 0,01% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que les polymères dissous en phase aqueuse sont des polyamides de synthèse ou des protéines.

2

revendications

3

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3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle les polymères dissous en phase aqueuse sont des polyamides de synthèse, caractérisée par le fait que lesdits polymères sont choisis dans le groupe formé par le Polyacrylamide, la poly-bêta-alanine, le poly-(acide glutamique), la polytyrosine, la polylysine et le poly(acide as-partique).

4. Composition selon la revendication 2, dans laquelle les polymères dissous en phase aqueuse sont des protéines, caractérisée par le fait que lesdites protéines sont choisies dans le groupe formé par l'a-lactalbumine, la sérumalbumine, les hydrolysats lactiques, les hy-drolysats de collagène et les hydrolysats de gélatine.

5

5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la proportion pondérale relative de(s) lipide(s) amphiphile^) non ionique(s) constituant les parois des sphérules, par rapport au(x) polymère(s) polyamide(s) hydrosoluble(s) est comprise entre 100 et 1.

6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que les sphérules sont en totalité des niosomes.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que les sphérules sont constituées, pour une part, au moyen de lipides non ioniques formant des niosomes et, pour la part restante, au moyen de lipides ioniques formant des liposomes, les lipides ioniques constituant au plus 90% en poids des lipides formateurs de sphérules.

8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que les lipides formant des sphérules ont un rapport lipo-phile/hydrophile tel que le lipide gonfle en phase aqueuse pour former une phase lamellaire, les groupes lipophiles desdits lipides étant constitués d'une chaîne comportant de 12 à 30 atomes de carbone.

9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait que les lipides non ioniques constitutifs de sphérules ont des groupes hydrophiles choisis parmi les groupes polyoxyéthylénés, polyglycérolés ou des groupes dérivant d'esters de polyols, oxyéthy-lénés ou non.

10

10. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait que les lipides non ioniques constitutifs des sphérules sont choisis dans le groupe formé par:

— les éthers de polyglycérol linéaires ou ramifiés de formules respectives :

r -f och2 - ch - ch2 }noh I

et OH

r-fo-ch2-ch>noh I

ch2 oh n étant un entier compris entre 1 et 6, R étant une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, les radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des alphadiols à longue chaîne;

— les alcools gras polyoxyéthylénés;

— les stérols polyoxyéthylénés;

— les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique.

11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs pris dans le groupe formé par des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, des aminés à longue chaîne et leurs dérivés ammonium quaternaires, des hy-droxyalkylamines, des aminés grasses polyoxyéthylénées, des esters d'aminoalcools à longue chaîne, de leurs sels et dérivés ammonium quaternaires, des esters phosphoriques d'alcools gras, des alkylsulfa-tes, des dérivés ioniques de stérols.

12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules est une solution aqueuse de substance(s) active(s), de préférence iso-osmotique par rapport à la phase D qui entoure les sphérules.

13. Composition selon la revendication 12, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le groupe formé par des humectants, des agents de brunissage artificiel, des agents antisolaires hydrosolubles, des agents antiperspirants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, des produits toniques, des produits cicatrisants, des produits kératolytiques, des produits dépilatoires, des eaux parfumées, des colorants hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents antiséborrhéiques, des oxydants, des réducteurs et des extraits de tissus animaux ou végétaux et des polymères hydrosolubles autres que les polymères polyamides ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 200000.

14. Composition selon la revendication 12, utilisable en pharmacie, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E contient au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides.

15

15. Composition selon l'une des. revendications 1 à 14, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D entourant les sphérules contient au moins une phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse D.

16. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait que la quantité de phase liquide non miscible à l'eau est comprise entre 2 et 40% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutifs) de sphérules par rapport à la phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant comprise entre 0,2 et 1.

17. Composition selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisée par le fait que la phase liquide non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D est choisie dans le groupe constitué par les huiles, telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R—COOR', formule dans laquelle R représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 8 à 20 atomes de carbone et R' représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone; les hydrocarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqua-lène; les carbures halogénés tels que le perfluorodécahydronaphta-lène; la perfluorotributylamine; les polysiloxanes; les esters d'acides minéraux; les éthers et polyéthers.

18. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, utilisable en cosmétique, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contient au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres antisolaires et les colorants.

19. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait que:

— dans une première étape, on prépare la dispersion de sphérules définie à la revendication 1 ;

— dans une deuxième étape, on ajoute du (ou des) polymère(s) polyamide^) hydrosoluble(s) dans une phase aqueuse D, et on effectue le mélange par agitation mécanique intense.

20. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait que l'on exécute les deux premières étapes du procédé selon la revendication 19, puis, dans une troisième étape, on introduit, dans la phase aqueuse continue qui entoure les sphérules, un (ou des) liquide(s) non miscible(s) à l'eau, et on agite pour obtenir la dispersion, l'agitation indiquée pour la deuxième étape étant supprimée et remplacée par celle de la troisième étape.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

21. Procédé selon la revendication 19 ou 20, pour la préparation d'une composition dont la phase aqueuse extérieure aux sphérules contient des adjuvants, caractérisé par le fait qu'on introduit lesdits adjuvants avant, après ou en même temps que le (ou les) polymère(s) polyamide(s) hydrosoluble(s).

22. Procédé selon l'une des revendications 19 à 21, pour la préparation d'une composition dont la dispersion de sphérules comporte des sphérules de plusieurs types, caractérisé par le fait qu'on prépare séparément des dispersions des sphérules de chaque type et qu'on mélange ces dispersions, de préférence avant de procéder à la dissolution du (ou des) polymères(s) polyamide(s) hydrosoluble(s).

23. Procédé selon l'une des revendications 19 à 22, dans lequel on utilise des sphérules multilamellaires, caractérisé par le fait que, pour la mise en œuvre de la première étape définie à la revendication 19, on met en contact, d'une part, au moins un lipide destiné à former les couches des sphérules et, d'autre part, la phase aqueuse E à encapsuler dans les sphérules, le rapport de la partie lipophile/par-tie hydrophile du lipide étant tel que ce dernier gonfle dans la phase aqueuse E, pour former une phase lamellaire, on agite pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire, on ajoute ensuite le liquide de dispersion D en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et on secoue énergiquement pendant un temps variant de 15 minutes à 3 heures environ.

24. Procédé selon l'une des revendications 19 à 22, suivant lequel on utilise des sphérules unilamellaires, caractérisé par le fait que, pour l'obtention des sphérules, on solubilise le (ou les) lipide(s) destiné^) à former le feuillet des vésicules dans au moins un solvant insoluble dans l'eau; on conditionne la solution lipidique à l'état liquide, dans un récipient à une pression Pt et à une température 0! ; on solubilise la (ou les) substance(s) à encapsuler pour obtenir une phase aqueuse; on conditionne ladite phase aqueuse à encapsuler à une pression P2 et à une température 02, et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le (ou les) solvant(s) de la solution lipidique se vaporise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, cette injection étant effectuée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 étant inférieure à Pt et à la tension de vapeur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la température 02.