CH666026A5 - Derive d'indole. - Google Patents

Derive d'indole. Download PDF

Info

Publication number
CH666026A5
CH666026A5 CH3296/85A CH329685A CH666026A5 CH 666026 A5 CH666026 A5 CH 666026A5 CH 3296/85 A CH3296/85 A CH 3296/85A CH 329685 A CH329685 A CH 329685A CH 666026 A5 CH666026 A5 CH 666026A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutical composition
composition according
active ingredient
Prior art date
Application number
CH3296/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander William Oxford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10564759&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CH666026(A5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CH666026A5 publication Critical patent/CH666026A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DESCRIPTION
La présente invention concerne un dérivé d'indole utilisable dans 40 le traitement de la migraine, des procédés pour sa préparation et des compositions pharmaceutiques le contenant.
La douleur de la migraine provient d'une dilatation excessive du système vasculaire crânien, et les traitements connus contre la migraine sont notamment l'administration de composés possédant des 45 propriétés vasoconstrictrices, tels que l'ergotamine. Cependant, l'er-gotamine est un vasoconstricteur non sélectif, qui resserre les vaisseaux sanguins dans tout le corps et dont les effets secondaires sont indésirables, voire dangereux. On a également traité la migraine par l'administration d'un analgésique, habituellement en combinaison 50 avec un antiémétique, mais de tels traitements ne sont que d'une valeur limitée.
Il existe donc un besoin pour un médicament efficace et sans danger de traitement de la migraine, qu'on peut utiliser aussi bien en s5 prophylaxie que pour soulager un mal de tête déjà développé, et un composé possédant une activité vasoconstrictrice sélective pourrait remplir ce rôle.
D'autre part, dans des états tels qu'une migraine où le médicament est en général administré par le malade lui-même, il est haute-60 ment souhaitable que ce médicament puisse être pris par voie orale. Il doit donc posséder une bonne biodisponibilité et être efficacement absorbé à partir de l'appareil gastro-intestinal'pour permettre un soulagement rapide des symptômes. Le médicament doit aussi être sans danger (c'est-à-dire exempt d'effets toxiques) quand on l'admi-6S nistre par voie orale.
On a déjà décrit dans la littérature des dérivés d'indole très variés servant au traitement de la migraine. Dans la demande de brevet français 8309429, on a décrit des indoles de formule générale:
3
666 026
R,R,NS0 ,CHR . •
1 1 i \ // \
AlkNR4R5
\\ / \ /
• N
H
dans laquelle Rj représente un atome d'hydrogène, un radical, un radical alkyle en Ci.6 ou alcényle en C3.s; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C|_3, alcényle en C3.s, aryle, aral-kyle en CM ou cycloalkyle en C5.7; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C]_3; R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C[_3 ou propényle, ou bien R4 et R5 représentent conjointement un radical aralkylidène, et Alk représente une chaîne alkylène de 2 ou 3 atomes de carbone qui peut être non substituée ou substituée par un maximum de deux radicaux alkyle en Q.j, et des sels et des solvates physiologiquement acceptables de ceux-ci.
Comme indiqué dans la demande de brevet français 8309429, des composés de la formule ci-dessus resserrent sélectivement le lit de l'artère carotide d'un chien anesthésié et sont donc potentiellement utiles pour le traitement de la migraine.
Il a maintenant été trouvé un composé particulier qui est dans le champ du groupe de composés décrits et revendiqués dans la demande précitée du brevet FR 83 09429, mais qui n'est pas spécifiquement stipulé dans celle-ci, ce composé présentant des avantages spéciaux. Par un choix de deux substituants spécifiques, à savoir le groupe méthylaminosulfonylméthyle en position 5 du noyau de l'indole et le substituant N,N-diméthylaminoéthyle en position 3, on obtient un composé ayant une combinaison de propriétés hautement avantageuses pour le traitement des migraines.
Ainsi la présente invention fournit un 3-(2-(diméthylamino)-éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide de formule (I):
(I)
H3Cx /CH3
^SOjCH^ 7/.x /CHzCH^ H f Jj—u CH3
\\ A /*
• N
H
et ses sels et solvates physiologiquement acceptables (par exemple des hydrates).
Les composés selon l'invention sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de la douleur provenant de la dilatation du système vasculaire crânien, en particulier de la migraine et des troubles apparentés, tels que les maux de tête répétés.
Le composé de formule (I) resserre puissamment et sélectivement le lit de l'artère carotide après une administration intraveineuse comme indiqué par le test sur les chiens anesthésiés. Cette action va-soconstrictrice puissante et sélective a également été démontrée in vitro. D'autres tests sur des chiens anesthésiés ont montré que le composé de formule (I) est bien absorbé efficacement et de façon consistante à partir de l'appareil gastro-intestinal après administration intraduodénale, en produisant rapidement une vasoconstriction prolongée du lit de l'artère carotide.
Aux doses auxquelles le composé de formule (I) serait efficace dans le traitement de la migraine, il n'y a ni effet significatif sur la tension artérielle et le rythme cardiaque ni effet significatif bronchoconstricteur sur le poumon.
Le composé de formule (I) peut être administré en toute sécurité par voie orale, ainsi que par voie intraveineuse.
La combinaison des propriétés que possède le composé de formule (I) est hautement désirable dans le traitement de la migraine, et le composé (I) présente des avantages notables, comme le démontrent les tests expérimentaux précités, sur les composés qui ont été précédemment décrits comme efficaces dans le traitement de la migraine, en particulier ceux décrits dans la demande publiée de brevet FR 83 09429. Il est particulièrement avantageux que le composé de formule (I) soit efficacement absorbé de façon uniforme à partir de l'appareil gastro-intestinal.
En outre, des tests sur les cobayes ont montré que le composé de formule (I) active le vidage gastrique à la suite d'une administration 5 par voie orale et soulage donc la stase gastrique. La stase gastrique est un symptôme couramment associé à la migraine. Ainsi, l'aptitude du composé de formule (I) à soulager la stase gastrique est une propriété avantageuse supplémentaire de ce composé dans le traitement de la migraine.
io Les sels physiologiquement acceptables du composé de formule (I) qui conviennent sont notamment les sels d'addition avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, formiates, mésylates,' citrates, benzoates, fumarates, maléates et succinates. D'autres sels i5 peuvent servir pour la préparation du composé de formule (I), par exemple les produits d'addition des sulfates à la Creatinine et les sels de, par exemple, l'acide p-toluènesulfonique.
Quand on forme un sel du composé (I) selon l'invention avec un acide dicarboxylique, tel que l'acide succinique, le sel peut être formé 20 avec l'un ou l'autre ou les deux groupes acide carboxylique, c'est-à-dire que le sel peut contenir 1 ou 2 moles du composé (I) par mole d'acide. Un sel préféré selon l'invention est le succinate, particulièrement préféré le succinate 1:1.
On peut ainsi traiter un homme souffrant, ou susceptible de souf-25 frir, d'une douleur provenant de la dilatation du système vasculaire crânien comme la migraine ou des maux de tête répétés, par administration d'un composé de formule (I) ou de son sel ou solvate physiologiquement acceptables. Le traitement consiste avantageusement à administrer par voie orale un composé de l'invention. 30 En conséquence, l'invention fournit également une composition pharmaceutique pour usage médical, qui comprend le composé de formule (I) et/ou un sel ou solvate physiologiquement acceptables (par exemple l'hydrate) de celui-ci, préparés en vue d'une administration par voie commode quelconque. On peut formuler de telles 35 compositions d'une façon classique en utilisant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. On peut formuler les composés selon l'invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, parentérale, rectale ou intranasale, ou sous une forme appropriée pour l'administration par inhalation ou insuffla-40 tion. On préfère les composés formulés pour l'administration par voie orale.
Les compositions pharmaceutiques pour administration orale peuvent être, par exemple, sous forme de comprimés ou de capsules qu'on prépare par des moyens classiques avec des excipients phar-45j maceutiquement acceptables tels que les agents liants (par exemple l'amidon du maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hy-droxypropylméthylcellulose); des charges (par exemple le lactose, le saccharose, le mannitol, l'amidon de maïs, la cellulose microcristalline ou l'hydrogénophosphate de calcium); des lubrifiants (par so exemple l'acide stéarique, le polyéthylèneglycol, le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des agents désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre, le glycolate sodique d'amidon ou le croscarmellose-sodium); ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). On peut enrober les comprimés par des 55 moyens connus. Les préparations liquides pour administration orale peuvent être, par exemple, des solutions aqueuses ou huileuses, des sirops, des élixirs, des émulsions ou des suspensions, ou bien on peut les présenter comme un produit sec pour combinaison avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. On peut préparer ces 60 compositions liquides par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables tels que les agents de suspension (par exemple le sirop de sorbitol, les dérivés cellulosiques, le sirop de glucose/sucre, la gélatine, le gel de stéarate d'aluminium ou des graisses hydrogénées comestibles); des agents émulsifiants (par 65 exemple la lécithine, l'acacia ou le mono-oléate de sorbitanne); des agents non aqueux (par exemple l'huile d'amandes, les esters huileux, l'alcool éthylique ou des huiles végétales fractionnées); et des conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle
666 026
4
ou de propyle ou l'acide sorbique). Les compositions liquides peuvent aussi contenir des tampons, des aromatiseurs, des colorants et des édulcorants classiques, selon les besoins.
Un dosage proposé pour les composés de l'invention destinés à l'administration orale de l'homme (pesant environ 70 kg) pour le traitement de la migraine est de 0,1 à 100 mg, par exemple 0,5 à 50 mg, de préférence, 2 à 40 mg de l'ingrédient actif par dose que l'on administre jusqu'à 8 fois par jour, mais le plus souvent 1 à 4 fois par jour. On conçoit qu'il pourrait être nécessaire d'apporter des variations de routine à ce dosage en tenant compte de l'âge et du poids du patient, ainsi que de la sévérité de l'état traité. On comprendra que, sauf indication contraire, les dosages sont indiqués en poids du composé (I) sous la forme d'une base libre.
On peut préparer les composés de l'invention pour administration par voie parentérale, notamment par injection, de préférence intraveineuse ou sous-cutanée, par exemple une injection au bol ou une perfusion intraveineuse continue. Des compositions pour injection peuvent être présentées en doses unitaires, par exemple en ampoules, ou en récipients multidoses, avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent être sous forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de suspension, stabilisants et/ou des agents dispersants et/ou des agents pour régler la tonicité de la solution. En variante, l'ingrédient actif peut être une poudre qu'on combine avant de l'employer avec un véhicule convenable, par exemple une eau stérile non pyrogène.
La dose journalière totale qu'on administre par injection peut être de 50 microns à 50 mg, par exemple 0,5 à 20 mg, qu'on peut partager en 2, 3 ou 4 prises.
On peut aussi formuler les composés de l'invention pour administration par voie rectale, par exemple des suppositoires ou des lavements à garder, contenant par exemple des bases classiques de suppositoires comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
On peut préparer des comprimés pour administration par voie sublinguale de la même façon que pour l'administration par voie orale.
Pour administration par voie intranasale, on peut utiliser les composés de l'invention sous la forme d'une pulvérisation liquide ou de gouttes.
Les dosages des composés pour administration rectale, sublinguale ou intranasale à l'homme (poids moyen d'environ 70 kg) pour le traitement des migraines peuvent être les mêmes que ceux indiqués préalablement pour la voie orale.
Pour administration par inhalation, on livre commodément les composés de l'invention sous la forme d'un aérosol de pulvérisation à partir d'une réserve sous pression, comportant l'utilisation d'un agent propulseur convenable tel que le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoréthane, l'anhydride carbonique ou un autre gaz convenable ou encore à partir d'un nébuli-seur. Quand il s'agit d'un aérosol pressurisé, on peut déterminer le dosage unitaire à l'aide d'une soupape qui distribue une proportion dosée. Des capsules et cartouches en gélatine, par exemple, pour utilisation dans un inhalateur ou insufflateur, peuvent être préparées avec un contenu d'un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base de poudre convenable, telle que le lactose ou l'amidon.
De préférence, les compositions d'aérosol sont réglées de manière que chaque dose distribuée ou «bouffée» en provenance d'un aérosol pressurisé renferme 0,2 à 2 mg d'un composé de l'invention et que chaque dose administrée par des capsules et cartouches dans un insufflateur ou inhalateur renferme 0,2 à 20 mg d'un composé selon l'invention. L'administration peut se faire en plusieurs doses journalières, par exemple de 2 à 8 fois en distribuant à chaque fois, par exemple, 1, 2 ou 3 doses. Le dosage journalier total pour inhalation est similaire à celui de l'administration orale.
Les composés selon l'invention peuvent être éventuellement administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques, tels que des analgésiques, des agents anti-inflammatoires et antinauséeux.
Le composé de formule (I) et ses sels et solvates physiologiquement acceptables (par exemple les hydrates) peut être préparé par les 5 procédés généraux mis en évidence ci-après.
Selon un procédé général (A), on peut préparer le composé de formule (I) par cyclisation du composé de formule (II):
«3^
h'
^NSO 2CH 2^
(II)
,ch3
\\/\ , / • nhn=ch(ch2) 3n
15 ch3
On effectue commodément la réaction dans des milieux aqueux ou non aqueux à une température de 10 à 200° C, de préférence de 50 à 125° C.
20 On va décrire ci-après des modes d'exécution particulièrement commodes du procédé (A).
On effectue avantageusement la cyclisation en présence d'un ester de polyphosphate au sein d'un milieu de réaction qui peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hy-25 drocarbures halogénês, tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges.
Le polyphosphate est un mélange d'esters que l'on peut préparer à partir de pentoxyde phosphorique, d'éther diéthylique et de chloroforme selon le procédé décrit dans «Reagents for Organic Synthe-30 sis» (Fieser and Fieser, John Wiley & Sons, 1967).
En variante, on peut effectuer la cyclisation dans un milieu aqueux ou non aqueux en présence d'un catalyseur acide. Quand on utilise un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol 35 ou l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne), ainsi que des mélanges de ces solvants et le catalyseur acide peut être, par exemple, un acide minéral, tel que HCL ou S04H2 concentré, ou un acide organique, tel que l'acide acétique. (Dans certains cas, le catalyseur acide peut aussi jouer le rôle du 40 solvant de réaction.) Dans un milieu de réaction anhydre qui peut comprendre ou un plusieurs alcools ou éthers (comme précédemment expliqué) ou des esters (par exemple l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide est en général un acide de Lewis, tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium.
45 Selon un mode de mise en œuvre particulier de ce procédé de cyclisation, on peut préparer le composé de formule (I) directement par la réaction du composé de formule (III):
h3\
/ns°2ch2\ /A
w / \
# nhnh2
ou d'un sel (par exemple de chlorhydrate) de celui-ci, avec le composé de formule (IV) :
^CH,
(III)
ohc(ch2)3n;
(IV)
'chu ou un sel dérivé protégé de celui-ci (tel qu'un acétal, par exemple un dialkylacétal ou un acétal cyclique formé, par exemple, avec un or-thoformiate d'alkyle ou diol approprié ou protégé, comme c'est le 65 cas d'un complexe d'addition de bisulfite), en utilisant les conditions appropriées précédemment décrites à propos de la cyclisation du composé de formule (II). («The Fischer-Indole Synthesis», B. Robinson, Wiley, 1982, p. 488.)
5
666 026
On conçoit que, dans ce mode de mise en œuvre du procédé de cyclisation (A), un composé de formule (II) est formé comme intermédiaire et qu'on le fait réagir in situ pour obtenir le composé désiré de formule (I).
Eventuellement, on peut isoler le composé de formule (II) au titre de composé intermédiaire en faisant réagir le composé de formule (III) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec le composé de formule (IV) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, dans l'eau ou dans un solvant convenable, tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne), à une température qui peut être de 10 à 30° C. Si l'on utilise un acétal du composé de formule (IV), il peut être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique).
On peut préparer le composé de formule (III) par exemple comme décrit dans la demande de brevet FR 83 09429.
Comme décrit dans les procédés généraux (B) et (C) ci-après, on peut introduire le substituant diméthylamino en position 3 par des techniques classiques impliquant la modification d'un substituant en position 3 ou l'introduction directe d'un substituant aminoalkyle en position 3.
Ainsi, un autre procédé général (B) pour préparer le composé
de formule (I) consiste à faire réagir un composé de formule géné-rale(v):
avec l'agent d'halogénation convenable, tel que le trihalogénure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le N-bromosuccinimide et la triphénylphosphine, dans un solvant convenable, tel. que la pyridine ou le tétrahydrofuranne. On peut aussi utiliser le composé de s formule (VII) pour préparer les composés de formule (V) dans lesquels Y est un groupe OR6 par acylation avec un produit activé approprié dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) en utilisant des techniques classiques. On peut préparer l'alcool (VII), par exemple, par cy-io clisation de l'hydrazone approprié, comme décrit dans la demande de brevet GB 2150932A.
On peut préparer les composés de formule (V), dans lesquels Y représente le groupe +NR7R8R9E_, à partir de l'amine primaire correspondante par réaction avec un agent alkylant convenable, par 15 exemple comme décrit dans le procédé E ci-après.
On peut aussi préparer le composé de formule (I) par un autre procédé général (C) comportant la réduction d'un composé de formule générale (VIII):
)s°2CH2\/A
/
ch2ch2y
(v)
h ♦
I II II * • •
\\ / \ /
. n h
dans laquelle Y est un atome ou groupe facilement mobile ou un dérivé protégé de celui-ci avec ime diméthylamine.
Les atomes ou groupes mobiles appropriés Y comprennent un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode); un groupe OR6 dans lequel R6 est par exemple un groupe acyloxy pouvant être dérivé d'un acide carboxylique ou sulfonique tel qu'un groupe acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy; ou un groupe +NR7RSR9E~, dans lequel R7, Rs et R9 représentent chacun un radical alkyle en Q.3, et E~ représente un anion, tel qu'un ion halogénure, par exemple un ion chlorure, bromure ou iodure.
La réaction de déplacement peut se faire commodément dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau) dont les exemples sont les alcools (éthanol), les éthers cycliques (dioxanne ou tétrahydrofuranne), les éthers acycliques (éther diéthylique), les esters (acétate d'éthyle), les amides (N,N-diméthylformamide) et les cétones (acétone, méthyléthylcétones, méthylisobutylcétones, etc.). On peut effectuer le procédé à une température de, par exemple, —10 à +150° C, de préférence de 20 à 100° C.
On peut préparer les Composés de formule (V), dans lesquels Y est un atome, d'halogène en faisant réagir l'hydrazine de formule (III) avec un aldéhyde (ou un dérivé protégé de celui-ci) de formule (VI):
OHC(CH2)3Y (VI)
dans laquelle Y est défini tel que précédemment dans un alcool aqueux (par exemple le méthanol)
ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne) contenant un acide
(par exemple acétique ou chlorhydrique)
ou en faisant réagir le composé de formule (VII):
h3Cx
/so2ch2wa ,
ch2ch2oh
(VII)
h3cv
25
/ns02ch2na /w
î 11 fi • • •
\\ / \ / . n h
(viii)
Y Y
h dans laquelle W est un groupe pouvant être réduit en groupe dimé-thylaminoéthyle requis ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci.
30 Les fragments requis — (CH2) — 2 et diméthylamino peuvent être formés par des stades de réduction qui ont lieu séparément ou ensemble d'une façon appropriée quelconque.
Des groupes que l'on peut réduire en fragments — (CH2)—2 comprennent notamment le groupe insaturé correspondant et les 35 groupes correspondants contenant une ou plusieurs fonctions carbo-nyle et/ou un groupe hydroxyle.
Le groupe W peut être d'un type lui-même réductible en fragments diméthylaminoéthyle. Comme exemples de tels groupes, on peut citer:
40 — (CH2)2N(CH3)COR10 (dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ou aralcoxy); — COCON(CH3)2; —CH2CON(CH3)2 ; -CH(OH)CH2N(CH3)2, et -COCH2N(CH3)2.
45 En variante, on peut obtenir le fragment diméthylaminoéthyle par réduction en présence de diméthylamine, par exemple de groupes — CH2CN et —CH2CHO.
Un procédé particulièrement approprié pour préparer le composé de formule (I) est une méthylation réductrice du dérivé 50 amino ou méthylamino correspondant avec le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur convenable. On conçoit qu'au moins deux équivalents de formaldéhyde doivent être utilisés quand la matière de départ est une amine primaire.
Eventuellement, on peut d'abord condenser le formaldéhyde 55 avec l'amine et ensuite réduire l'intermédiaire ainsi formé.
On peut effectuer la réduction du composé de formule (VIII) par des procédés classiques, par exemple une hydrogénation catalytique ou l'emploi d'un agent réducteur, tel qu'un borohydrure ou cyano-borohydrure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. On peut effec-60 tuer commodément la réduction dans un milieu de réaction organique pouvant comprendre un ou plusieurs solvants organiques. Les solvants convenables sont notamment les alcools (éthanol, propa-nol, etc.), les éthers cycliques (dioxanne, tétrahydrofuranne, etc.), les éthers acycliques (par exemple éther diéthylique), les amides (notam-65 ment diméthylformamide), les esters (par exemple acétate d'éthyle) et les nitriles (entre autres acétonitrile).
On conçoit que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction dépendent de la nature du groupe W.
666 026
6
Les agents réducteurs convenables qu'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus pour réduire les composés de formule (VIII), dans lequel W représente par exemple le groupe —CH(OH)CH2N(CH3)2, sont notamment l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple le nickel Raney ou un catalyseur de métal noble, tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, éventuellement sur un support tel que le charbon de bois, le kieselguhr ou l'alumine. Dans le cas du nickel Raney, on peut aussi utiliser l'hy-drazine comme source d'hydrogène. On peut exécuter commodément le procédé dans un solvant, tel qu'un alcool (notamment éthanol), un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne), un amide (entre autres diméthylformamide) ou un ester (par exemple acétate d'éthyle) à une température de —10 à +50° C, de préférence —5 à +30° C.
On peut aussi effectuer le procédé de réduction sur des composés de formule (VIII) dans lesquels W représente, par exemple, le groupe -CH(OH)CH2N(CH3)2 ou -COCH2N(CH3)2 en utilisant le bo-rohydrure ou le cyanoborohydrure d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, procédé qu'on peut exécuter commodément dans un alcool tel que le propanol, l'éthanol ou le méthanol et à une température de 10 à 100° C, de préférence de 50 à 100° C. Dans certains cas, on peut effectuer la réduction en utilisant le borohydrure en présence de chlorure cobalteux.
On peut aussi effectuer la méthylation réductrice du composé aminoéthyle ou méthylaminoéthyle correspondant à la formule (I) avec le formaldéhyde en utilisant un borohydrure ou un cyanoborohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux. On peut effectuer la réaction dans un milieu aqueux ou non aqueux, commodément dans un alcool — comme on vient de l'expliquer — ou un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne), facultativement en présence d'eau. Dans ce mode de réalisation, on peut effectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique) à une température de 0 à 100° C, de préférence de 5 à 50° C.
On peut aussi effectuer la réduction des composés de formule (VIII) dans lesquels W représente par exemple les groupes:
-(CH2)2N(CH3)CHO, -CH2CON(CH3)2, -CH(OH)CH2N(CH3)2, -COCON(CH3)2 et -COCH2N(CH3)2 en utilisant un hydrure métallique, tel que l'hydrure double de lithium et d'aluminium. On peut effectuer le procédé dans un solvant, par exemple un éther, tel que le tétrahydrofuranne, et commodément à une température de —10 à +100° C, de préférence 50 à 100° C.
Un mode de mise en œuvre particulier du procédé général (C) implique la réduction d'un composé de formule (Vili), dans lequel W représente le groupe — CH2CN, par exemple par réduction cata-lytique avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon de bois palladié ou l'alumine rhodiée en présence de diméthylamine. On peut effectuer la réduction dans un solvant convenable tel qu'un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol.
On peut préparer les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule (VIII) par des procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet FR 83 09429 ou par une modification du substituant en position 5 comme expliqué dans le procédé (D) ci-après.
Selon un autre procédé général (D), on peut préparer le composé de formule (I) en faisant réagir un composé de formule (IX):
Comme exemples d'atomes ou groupes fugaces X appropriés dans les composés de formule générale (IX), on citera un atome d'halogène (atome de fluor, de chlore ou de brome) ou un groupe ORu, dans lequel Rn est un radical hydrocarbyle, tel qu'aryle, par 5 exemple phényle. Le radical aryle peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogène, nitro, cyano, amino, alkyle, par exemple méthyle, alcoxy, par exemple méthoxy, acyle, par exemple acétyle et alcoxycarbonyle, par exemple éthoxycarbonyle. De préférence, l'atome ou le groupe io fugace X est un radical phénoxy.
On effectue commodément la réaction en présence d'un solvant et l'on peut opérer dans un milieu de réaction aqueux ou non aqueux.
Ainsi, le milieu de réaction peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques, tels que des éthers (dioxanne, tétrahydrofuranne, 15 etc.), des amides (N,N-diméthylformamide ou N-méthylpyrroli-done), des alcools (méthanol, éthanol, etc.), des esters (notamment acétate d'éthyle), des nitriles (en particulier acétonitrile), des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane) et des aminés tertiaires (triéthylamine ou pyridine, etc.), facultativement en pré-20 sence d'eau. Dans certains cas, la méthylamine peut elle-même servir de solvant.
Eventuellement, on peut effectuer Paminolyse en présence d'une base telle qu'un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (par exemple de sodium ou de potassium), une amine tertiaire (par 25 exemple triéthylamine ou pyridine), un alcoolate (par exemple t-butylate de sodium) ou un hydrure (notamment hydrure de sodium).
On peut commodément effectuer la réaction entre — 20 et +150° C.
On peut préparer les matières de départ de formule générale (IX), dans laquelle X représente un groupe ORla par exemple, par 30 réduction d'un composé de formule générale (X):
35
XS02CH2x//Cx /W
9 • •
w / \ /
« N h
(X)
XS0,CH
2CH2\ /ch2CH2Nx
/ch3
dans laquelle X est tel que précédemment défini et W représente le groupe CH2CN ou CH2CHO 40 ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, en présence d'une diméthylamine en utilisant les méthodes générales décrites à propos du procédé général (C).
On peut préparer un composé de formule (IX) dans laquelle X représente un atome d'halogène en faisant réagir, par exemple, le 45 dérivé d'acide sulfonique correspondant ou un sel de celui-ci avec un agent d'hallogénation tel qu'un halogénure ou un oxyhalogénure de phosphore dans un solvant organique inerte, par exemple le pen-tachlorure de phosphore dans le dichlorométhane. On peut préparer un acide sulfonique de formule (IX), dans laquelle X représente OH, 50 par exemple par une hydrolyse à catalyseur acide ou alcalin d'un ester de formule (IX) (c'est-à-dire un composé dans lequel X représente le groupe ORj j).
Les composés de formule (X) et les dérivés d'acide sulfonique de formule (IX) (dans lesquels X est un radical hydroxy) peuvent être 55 préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans la demande publiée de brevet européen 145459 et dans «A Chemistry of Hetero-cyclic Compounds — Indoles Part II», chapitre VI édité par W. J. Hamilton, Willey Interscience, New York, 1972.
Selon un autre procédé général (E), on peut préparer le composé 60 de formule (I) en faisant réagir le composé de formule (XI):
I
W / \ / • N
h
CH,
(IX)
l12\ /
^NSO 2CH 2^ /CHsCH^
H «
r13
'14
(XI)
dans laquelle X représente un atome ou groupe fugace ou un sel de celui-ci avec la méthylamine.
0 O •
W / \ / a N H
7
666026
dans laquelle R12, Ri3 et R14 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle — au moins l'un d'eux étant un atome d'hydrogène — avec un agent de méthylation.
Les agents de méthylation qu'on peut utiliser dans ce procédé sont notamment les halogénures de méthyle (par exemple l'iodure de méthyle), le tosylate de méthyle ou le sulfate de diméthyle.
On conçoit que l'agent de méthylation doit être utilisé en quantité suffisante pour introduire le nombre requis de radicaux méthyle. Ainsi, par exemple quand deux des radicaux Ri2, Ri3 et R14 représentent des atomes d'hydrogène, on doit employer deux équivalents de l'agent de méthylation. On effectue commodément la réaction dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (entre autres dimé-thylformamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (notamment toluène), de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées sont notamment les hy-drures de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les amides de métaux alcalins, par exemple de sodium, les carbonates de métaux alcalins, par exemple le carbonate de sodium ou. les alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate, l'éthylate ou le t-butylate de sodium ou de potassium, ou le fluorure de tétrabutyl-ammonium. Quand on emploie un halogénure' de méthyle comme agent de méthylation, on peut également effectuer la réaction en présence d'un épurateur d'acide, tel que l'oxyde de propylène ou d'éthy-lène. On peut commodément effectuer la réaction entre 0 et 60° C, de préférence entre 20 et 40° C.
On peut préparer le composé de formule (XI) par l'un quelconque des procédés (A) à (E) décrits plus haut ou bien comme décrit dans la demande de brevet FR 83 09429.
Selon un autre procédé général (F), on peut préparer le composé de formule (I) par désalkylation d'un sel d'ammonium quaternaire de formule (XII) :
h3Cx /
ns0 ,ch
^ A
ch3
,ch2ch2ïïJ—r15 e©
I
CH,
(XII)
H,C=CHR1
dans laquelle R1S est tel que défini plus haut, réaction suivie d'une alkylation du produit comme décrit plus haut. On peut effectuer la réaction avec le composé de formule (XIII), par exemple dans un milieu aqueux et à une température allant de 0 à 50° C.
On peut également préparer le composé de formule (I) selon un autre procédé général (G) qui consiste à déshydrogéner une indoline correspondante de formule (XIV):
W / \ /
. n h
dans laquelle R15 représente un radical méthyle ou un groupe CH2 — CH2R16 — dans lequel Rîfi est un groupe de soustraction d'électrons et E~ est un anion, par exemple un ion hydrogénure.
Parmi les groupes de soustraction d'électrons R16, on citera —S03Ra, —C02a, —COR", CHO et CN, dans lesquels Ra est un radical hydrocarbyle, par exemple alkyle, aryle ou aralkyle. RIS est de préférence un groupe phénoxysulfonyle.
Quand R15 représente un radical méthyle, on peut effectuer la désalkysation en chauffant le composé (XII) dans une éthanolamine aqueuse, à une température allant de 50 à 200° C. On peut enlever le groupe —CH2CH2R16 en traitant avec une base telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou un hy-droxyde de métal alcalin, notamment l'hydroxyde de sodium.
On peut préparer les composés de formule (XII), dans laquelle R15 représente un radical méthyle, par alkylation du composé 3-aminoéthyle ou 3-méthylaminoéthyle correspondant au composé (I), par exemple comme décrit dans le procédé général (E).
On peut préparer les composés de formule (XII), dans laquelle Ri 5 représente le groupe —CH2CH2R16, en faisant réagir le composé correspondant 3-aminoéthyle ou 3-méthylaminoêthyle avec un composé de formule (XIII) :
h3c.
\
,ns0
2CH^
// \
/
/CH2CH2NX
.ch,
ch5
(XIV)
w / \ /
h
On peut effectuer le procédé de déshydrogénation d'une façon classique par voie catalytique ou bien en utilisant un agent oxydant convenable.
15 Les agents oxydants que l'on peut utiliser dans ce procédé sont notamment les quinones, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachloro-l,4-benzoquinone, et le bioxyde de manganèse. On peut effectuer la déshydrogénation catalytique de l'indoline (XIV) en utilisant par exemple un catalyseur au 20 palladium, platine ou nickel, tel que le charbon de bois palladié, le palladium finement divisé, l'oxyde de platine ou le nickel Raney.
Quant on emploie un agent oxydant, on peut effectuer la réaction de déshydrogénation dans un milieu aqueux ou non aqueux. Les solvants que l'on peut utiliser sont notamment les hydrocarbu-25 res (benzène, xylène, etc.), les amides (par exemple N,N-diméthylfor-mamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne, etc.), les alcools (méthanol, éthanol, etc.), les hydrocarbures halogénés (notamment dichlorométhane) et l'eau ou des mélanges de ceux-ci. On peut effectuer la réaction entre — 50 et +150° C. On peut effectuer la déshy-30 drogénation catalytique en présence ou en l'absence d'un solvant et en général à haute température, par exemple entre 100 et 300° C. Parmi les solvants que l'on peut utiliser, on peut citer des solvants à haut point d'ébullition, tels que les hydrocarbures à haut point d'ébullition comme le xylène et l'isopropyltoluène, les éthers à haut 35 point d'ébullition, comme l'éther phénylique. On conçoit que les conditions précises de la réaction dépendent de l'agent oxydant ou du catalyseur de déshydrogénation que l'on utilise.
On peut préparer l'indoline de formule (XIV) par réduction de l'oxyindole correspondant, en utilisant par exemple l'hydrure de 40 lithium et d'aluminium dans un solvant tel qu'un éther (par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne). On peut préparer l'oxyindole à partir d'un composé de formule (XV):
H3C\ /'
,NS0,CK
^ A
/
A
,cn c00h
(xv)
W / \ / \
• N0 h
50
par réduction, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, tel que le charbon de bois palladié et la décar-boxylation, par exemple en présence d'une quinoléine pour obtenir la 3-cyanométhyloxindole correspondante, que l'on fait suivre d'une 55 réduction en présence de diméthylamine, comme précédemment décrit à propos du procédé général (C). On peut préparer le composé de formule (XV) lui-même d'une façon classique, par exemple en faisant réagir l'aniline de formule (XVI) :
h3Cx nsoicho «
r 2 î U \
(XIII)
(XVI)
W / \
65 • NH 2
avec le chloral et l'hydroxylamine pour obtenir l'oxyaminoanilide, en cyclisant celui-ci par un traitement avec l'acide sulfurique et en condensant l'isatine résultante avec l'acide cyanoacétique en pré-
666 026
8
sence d'une base telle que la triéthylamine et d'un solvant convenable, par exemple le dioxanne.
Selon un autre procédé général (H), on peut préparer le composé de formule (I) selon l'invention ou un sel de celui-ci en soumettant un dérivé protégé du composé de formule (I) ou un sel de celui-ci à une réaction pour soustraire le ou les groupes protecteurs.
Ainsi, à un stade antérieur dans la séquence de réaction pour la préparation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles éventuels dans la molécule pour éviter des réactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger l'azote de l'indole avec, par exemple, un radical aralkyle, tel que le benzyle.
On peut réaliser le clivage ultérieur du groupe protecteur par des techniques classiques. Ainsi, on peut cliver un groupe aralkyle, tel que le benzyle, par une hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le charbon de bois palladié) ou de sodium et d'ammoniaque liquide.
On conçoit que, dans certains procédés généraux A et G décrits plus haut, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans la molécule, comme on vient de le décrire. Ainsi, un stade de réaction comprenant la suppression de la protection d'un dérivé protégé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci peut se faire ultérieurement à l'un quelconque des procédés précédemment décrits (A) à (G).
Ainsi, selon un autre aspect de l'invention, on peut effectuer les réactions suivantes en une séquence appropriée si nécessaire et/ou souhaitable, après l'achèvement des procédés (A) à (G) :
a) enlèvement des groupes protecteurs quelconques, et b) conversion du composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci ou en un sel ou solvate (par exemple hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci.
Quand on désire isoler le composé de formule (I) sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable, par exemple d'un sel d'addition avec un acide, on peut le faire en traitant la base libre de formule (I) avec un acide approprié (succinique ou chlorhydrique) de préférence avec une quantité équivalente dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux).
Outre leur emploi à titre du dernier stade principal dans la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent servir également à introduire des groupes désirés à un stade intermédiaire pendant la préparation du composé recherché. Ainsi, par exemple, le groupe méthylaminosulfonylméthyle en position 5 peut être formé avant ou après la cyclisation pour obtenir le noyau d'indole. On conçoit donc que, dans des procédés à stades multiples, les séquences des réactions doivent être choisies de manière que les conditions de la réaction n'influent pas sur les groupes présents dans la molécule qu'on désire conserver dans le produit final.
Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions et tous les rapports sont en poids — sauf stipulation contraire —, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.
Les exemples suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon l'invention, contenant le succinate de 3-(2-(diméthylami-no)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide (1:1) à titre d'ingrédient actif. Dans ces exemples, le poids de l'ingrédient actif est le poids du succinate.
Comprimés pour administration orale A. Compression directe
1 mgj comprimé
prime le mélange résultant pour former des comprimés en utilisant une machine à comprimés Manesty F3 équipée de poinçons concaves de 8,0 mm.
5 2
Ingrédient actif
Stéarate de magnésium Codex
Cellulose microcristalline NF
mg/comprimé
49 0,7 91
pour 40 g de mélange
14,0 g 0,20 g 26,0 g
On tamise l'ingrédient actif et on le mélange de façon homogène avec de la cellulose microcristalline et du stéarate de magnésium. On comprime le mélange résultant pour former des comprimés en utilisant une machine à comprimés Manesty F3 équipée de poinçons 15 concaves de 8,0 mm.
B. Granulation à l'état humide mgI comprimé
7,0 146,5 30,0 15,0 1,5
Ingrédient actif 20 Lactose Codex Amidon Codex
Amidon de maïs prégélatinisé Codex Stéarate de magnésium Codex Poids de compression 200,0
25 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on le mélange de façon homogène avec du lactose, de l'amidon et de l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et l'on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granulés et on les mélange avec du stéarate de magnésium. On 30 comprime ensuite les granulés pour former des comprimés en utilisant des poinçons de diamètre approprié.
On peut préparer des comprimés ayant d'autres résistances en variant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou bien le poids de 35 compression et en utilisant des poinçons appropriés.
Les comprimés peuvent être enrobés de pellicule avec des matières filmogènes appropriées, telles que Fhydroxypropylméthylcellu-lose, en utilisant des techniques normalisées. En variante, les comprimés peuvent être enrobés de sucre ou d'un revêtement entérique.
Capsules mgj capsule
49,00 150,00 1,00 200,00
Ingrédient actif Amidon 1500 45 Stéarate de magnésium Codex Poids de remplissage Forme d'amidon directement compressible
On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients. On remplit des capsules de gélatine dure N° 2 avec le mélange en utilisant un matériel approprié. On peut préparer d'autres doses en variant le poids de remplissage et, si nécessaire, en changeant la taille des gélules.
50
Ingrédient actif Stéarate de magnésium Codex Lactose anhydre
On tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec du lactose anhydre et du stéarate de magnésium de façon homogène. On com-
49 0,65 81
pour 40 g de mélange
15,08 g 0,20 g 24,92 g
Sirop 55 Sans saccharose Ingrédient actif
Hydroxypropylméthylcellulose Codex (viscosité type 4000)
60 Tampon Saveur Colorant Conservateur Edulcorant 65 Eau purifiée Codex q.s.p.
mg(5 ml dose 49,00
22,5
selon les besoins selon les besoins selon les besoins selon les besoins selon les besoins 5,0 ml
On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans de l'eau chaude, on refroidit et ensuite on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la prépara-
9
666 026
tion. On règle le volume de la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.
Suspension Ingrédient actif
Aluminemonostéarate d'aluminium Agent édulcorant Agent de saveur Colorant
Huile de coprah fractionnée q.s.p.
On disperse le monostéarate d'aluminium dans environ 90% d'huile de coprah fractionnée. On chauffe la solution résultante à 115° C tout en agitant, ensuite on refroidit. On ajoute l'agent édulcorant, l'agent de saveur et le colorant, et l'ingrédient actif est dispersé de façon appropriée. On règle le volume de la suspension avec le reste de l'huile de coprah fractionnée et on mélange.
mgj5 ml dose
49,00 75,00
selon les besoins selon les besoins selon les besoins 5,00 ml
Comprimés sublinguaux
On prépare une suspension d'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et l'on remplit, en utilisant un matériel approprié, des moules à suppositoire de 1 g.
Injection pour administration intraveineuse
Ingrédient actif
Chlorure de sodium en infusion q.s.p.
Intraveineuse, Codex, 0,9% pds/vol.
Dimension de la charge
On dissout l'ingrédient actif dans une portion de chlorure de sodium en infusion intraveineuse et l'on porte le volume de la solution à la valeur voulue avec l'infusion intraveineuse de chlorure de sodium et on mélange intimement la solution. On remplit avec la solution des ampoules de 10 ml en verre limpide du type 1 et l'on ferme hermétiquement sous azote par fusion du verre. On stérilise les ampoules en autoclave à 121° C pendant une durée qui n'est pas inférieure à 15 minutes.
Inhalations
Cartouches d'inhalation
Ingrédient actif (de l'ordre du micron) Lactose Codex
Aérosol sous pression à débit dosé
Aérosol de suspension
Ingrédient actif
(de l'ordre du micron)
Acide oléique Codex Trichlorofluorométhane Codex Dichlorodifluorométhane Codex mgjcomprimé 49,00 50,5 0,5 100,0
Ingrédient actif Sucre compressible NF Stéarate de magnésium Codex Poids de compression
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et l'on comprime en utilisant des poinçons appropriés. On peut préparer des comprimés ayant d'autres résistances en variant soit le rapport de l'ingrédient actif aux excipients, soit le poids de compression et en utilisant des poinçons appropriés.
Suppositoires pour administration rectale
Ingrédient actif 49,0 mg
* Witepsol H15 q.s.p. 1,0 g
* Marque déposée d'Adeps solidus Ph. Eur.
mgjml
0,896 lml
2500 ml mgj dose débitée par boîte
0,280 0,020 23,64 61,25
73,92 mg 5,28 mg 5,67 g-14,70 g
On réduit à une dimension de l'ordre du micron l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie par fluide pour descendre à une granulo-métrie fine. On mélange l'acide oléique avec le trichlorométhane à une température de 10 à 15e C et l'on mélange le médicament d'une granulométrie de l'ordre d'un micron dans la solution à l'aide d'un mélangeur à cisaillement élevé. On dose la suspension dans des boîtes d'aérosol en aluminium; on sertit des soupapes doseuses convenables débitant 85 mg de suspension sur les boîtes et l'on remplit sous pression à travers les soupapes les boîtes avec du dichlorodifluorométhane.
20
Pulvérisation nasale Ingrédient actif Conservateur
Chlorure de sodium Codex Eau purifiée Codex q.s.p.
% pdsjvol. 7,0
selon les besoins selon les besoins 100
Poids d'un jet 100 mg (équivalant à 7 mg d'ingrédient actif)
On dissout l'ingrédient actif, le conservateur et le chlorure de sodium dans une portion de l'eau, on règle le volume de la solution avec de l'eau et l'on mélange intimement la solution.
30 On règle le pH en utilisant un acide ou un alcalin à la valeur de stabilité optimale et/ou pour faciliter la solution de l'ingrédient actif.
En variante, on peut utiliser des sels-tampons convenables.
Les exemples suivants servent encore à illustrer l'invention.
Le terme «Hyflo» désigne un adjuvant de filtrage, les «Reacti-35 vials» sont des fioles en verre à parois robustes d'une contenance de 4 ml et comportant un bouchon fileté et un disque revêtu de Téflon, produit de Pierce et Warriner (GB) Ltd. On effectue la Chromatographie soit de façon classique avec du gel de silice (Merck Kieselgel 60, Art. 7734), soit par un procédé de Chromatographie à détente 40 (W.C. Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Org. Chem. 2923, 43, 1978) sur de la silice (Merck 9385) ou encore par Chromatographie en couche mince (C.C.M.) sur la silice (Marcherly-Nagel, Polygram), sauf stipulation contraire. Les abréviations suivantes définissent l'éluant utilisé en Chromatographie et en C.C.M.
mg/cartouche
0,56 25,00
On réduit à une dimension de l'ordre du micron l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie par fluide pour descendre à une granulométrie fine avant mélange avec du lactose normal de la qualité pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. On remplit avec la poudre des gélules en gélatine dure N° 3 dans un appareil approprié. On administre le contenu des cartouches à l'aide d'un inhalateur de poudre, tel qu'un «Rotahaler» de Glaxo.
(A) Acétate d'éthyle - isopropanol - eau - ammoniac 0,88; 25:15:8:1
(B) Chlorure de méthylène - éthanol - ammoniac 0,88; 100:8:1
(C) Ether
(D) Chlorure de méthylène - éthanol - ammoniac 0,88 ; 20:8:1 50 (E) Chlorure de méthylène - éthanol - ammoniac 0,88; 200:8:1
(F) Chlorure de méthylène - éthanol - ammoniac 0,88 ; 50:8:1
(G) Ethanol - acétate d'éthyle - ammoniac 0,88 - eau; 25:15:2:2
(H) Isopropanol - chloroforme - eau - ammoniac 0,88; 25:15:2:2
(I) Chlorure de méthylène - éthanol - ammoniac 0,88 ; 89:10:1 J5 (J) Chlorure de méthylène - méthanol; 97:3
(K) Acétate d'éthyle - hexane; 60:40
(L) Chlorure de méthylène - méthanol; 95:5
(M) Ether - hexane; 4:1
(N) Chlorure de méthylène - éthanol - ammoniac; 25:8:1
60 (O) Acide acétique - acétate d'éthyle; 1:99
(P) Chlorure de méthylène - éthanol - ammoniac 0,88; 150:8:1
On contrôle de façon routinière les produits intermédiaires pour leur pureté par C.C.M. en utilisant la lumière U.V. pour la détection et des réactifs de pulvérisation, tels que le permanganate de potas-65 sium (KMn04). En outre, on détecte les intermédiaires indoliques par pulvérisation avec du sulfate cérique aqueux (CeIV) et les trypt-amines par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplatinique (AIP) ou de sulfate cérique. Les spectres de résonance magnétique
666 026
10
nucléaire protonique (JH R.M.N.) sont obtenus soit à 90/MHz en utilisant un instrument Varian EM390, soit à 250 MHz en utilisant un instrument Bruker AM ou WM 250.
s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet
Préparation 1
(I) N-Méthyl-4- (2- (2-phënylthio) éthylidène)hydrazino)benzène-méthanesulfonamide
On ajoute en 10 minutes une solution de 6,05 g de phénylthio-acétaldéhyde dans 180 ml d'éthanol absolu à une solution de 10 g de chlorhydrate de 4-hydrazino-N-méthylbenzèneméthanesulfonamide dans 180 ml d'eau avec refroidissement. Après l'achèvement de l'addition de l'aldéhyde, on agite le mélange à 5° C pendant 14 heures. On filtre la matière solide précipitée, on lave avec 200 ml d'eau, puis 200 ml d'hexane et l'on sèche sous vide pour obtenir 10,95 g du composé du titre, P.F. 110-12° C, C.C.M. (B) Rf 0,5 (KMn04).
(II) N-Méthyl-3-(phénylthio)-lH-indole-5-mèthanesulfonamide
On sature avec du gaz chlorhydrique (30 min environ) une solution du produit du stade (I) (5 g) dans 300 ml d'éthanol absolu, tout en refroidissant dans un bain d'eau glacée, on agite à température ambiante pendant 3 heures, puis on filtre. On concentre le filtrat sous vide et on Chromatographie (détente, E) pour produire une mousse qui se solidifie par trituration avec de l'éther pour donner 2,17 g d'une poudre amorphe. On recristallise un échantillon dans un mélange d'hexane et de dichlorométhane et l'on obtient le composé du titre, P.F. 133-134° C, C.C.M. (B) Rf 0,5 (KMn04).
(III) N-Méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
A une solution du produit du stade II (460 mg) dans 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 4,6 g de nickel Raney (suspension à 50% dans l'eau, lavée à neutralité avec 60 ml d'eau désionisée) et l'on soumet le mélange de réaction au reflux pendant un total de 16 heures sous atmosphère d'azote. Lors du refroidissement à la température, on enlève le surnageant et l'on extrait le nickel Raney avec 2 x 50 ml d'éthanol que l'on porte à un reflux doux pendant 15 min sous atmosphère d'azote. On filtre les extraits combinés à travers un tampon de célite et de sable et l'on concentre sous vide. La Chromatographie du résidu (détente, E) donne 187 mg d'une huile qui cristallise dans un mélange d'éther-hexane pour donner 90 mg du composé du titre, P.F. 127-129° C, C.C.M. (B) Rf 0,50 (KMnOJ.
Préparation 2
Acide 5-( ( (méthylamino)sulfonyl)mêthyl)-lH-indole-3-acétique
On chauffe sous reflux avec agitation et sous atmosphère d'azote 1,0 g de 3-(cyanométhyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfon-amide avec 4,5 g d'hydroxyde de potassium dans 15 ml d'eau et 25 ml d'éthanol pendant 16 heures. On évapore l'éthanol sous pression réduite et l'on dilue le résidu aqueux avec 20 ml d'eau et on le lave avec 2 x 30 ml d'acétate d'éthyle. On acidifie les couches aqueuses avec 50 ml de HCl binormal et l'on extrait avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave ces dernières couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et l'on évapore pour donner 1,25 g d'une huile. La trituration avec l'éther sec donne le composé du titre sous la forme de 0,767 g d'une matière solide, P.F. 126-133° C, C.C.M. (O) Rf 0,7 (CeIV).
Préparation 3
3-(2-( Diméthylamino jéthyl) -2,3-dihydro-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
A une suspension de 0,5 g de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 15 ml d'acide tri-fluoracétique à —10° C, on ajoute 45 ml d'un complexe 1M de borane-tétrahydrofuranne en maintenant la température au-dessous de +2° C. On agite la suspension résultante à 0° C pendant 5 min,
on verse sur 50 ml de carbonate de potassium saturé et l'on extrait avec 2 x 20 ml d'éthanol. On évapore l'extrait éthanolique et l'on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne (A) pour donner le composé du titre sous la forme de 80 ml d'huile. C.C.M. (N) Rf 0,53 (AIP, CeIV>).
Sauf indication contraire, les exemples servent à illustrer la préparation de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-mé-thanesulfonamide et des sels.
Exemple 1
Composé avec l'acide succinique (2:1) (hémisuccinate)
On hydrogène à température ambiante une solution de 16,5 g de 3-(cyanométhyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 200 ml (15% en poids) de diméthylamine méthanolique et 300 ml (33% en poids) de diméthylamine éthanolique sur du charbon de bois à l'oxyde de palladium réduit (16 g, 10%) dans 100 ml d'éthanol pendant 24 heures. On filtre la suspension à travers «Hyflo» et l'on évapore sous vide pour obtenir 16 g d'une matière solide qu'on triture avec 500 ml d'éther diéthylique. On recueille 13,5 g de matière solide par filtration et l'on dissout dans 200 ml d'éthanol absolu, puis on filtre. Au filtrat chaud, on ajoute une solution de 2,7 g d'acide succinique dans 50 ml d'éthanol. On enlève par filtration les cristaux formés pour obtenir 12,2 g du composé du titre, P.F. 158-159° C, C.C.M. (D) Rf 0,5 (AIP).
Analyse pour C14H2iN302S2 • C4H604:
Calculé: C 54,2 H 6,8 N 11,9%
Trouvé: C 54,0 H 6,7 Nll,7%
lHRMN&(DMSO-d6),
2,37(2H,s,CH2C02H), 2,40(6H,s,N(CH3)2),
2,58(3H,s,NHCH3), 2,7-3,0(4H,m,CH2CH2N), 4,38(2H,s,CH2S02), 6,85(lH,ls,NHCH3), et signaux aromatiques à 7,ll(lH,ld), 7,22(lH,ls), 7,36(lH,d), 7,55(lH,ls) et 10,94(lH,ls).
Exemple 2
Composé avec l'acide succinique (1:1)
On traite à 12° C environ une solution de 2 g de 3-(2-amino-éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5^méthanesulfonamide et 0,564 g de cyanoborohydrure de sodium dans 37,5 ml de méthanol et 2,246 g d'acide acétique avec une solution de formaldéhyde aqueux à 36% pds/vol. (1,25 ml) dans 8,85 ml de méthanol. On agite la solution résultante à 22° C pendant 2 h, puis on ajoute 6,5 ml d'une solution de NaOH binormal et 0,1 g de borohydrure de sodium. On ajoute 7 ml de HCl binormal au mélange de réaction qu'on évapore pour le débarrasser du méthanol et qu'on dilue avec de l'eau jusqu'à 25 ml. On ajoute du carbonate de potassium solide jusqu'à pH 7, on lave la solution avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits d'acétate d'éthyle avec de l'eau. On combine la couche aqueuse et les liqueurs de lavage, on sature avec du carbonate de potassium et l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et l'on évapore à 1,8 g d'un résidu solide. On recristallise 1,67 g de ce résidu dans 16,7 ml d'isopropanol et l'on obtient 1,307 g d'une base cristalline dont on dissout 1,297 g dans 13 ml d'IMS et on traite avec une solution chaude de 0,518 g d'acide succinique dans 13 ml d'IMS. On refroidit la solution résultante, on filtre la matière solide précipitée et l'on sèche pour obtenir 1,737 g du composé du titre, P.F. 165-166° C. Les RMN et C.C.M. (G) Rf 0,5 (AIP) sont en accord avec le produit de l'exemple 1,
Exemple 3
3-(2-(Diméthylamino ) ëthyl) -N-méthyl-1 H-indole-5-méthanesulfon-amide (base)
On ajoute des solutions de 7,1 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'eau et de 50 ml de formaline (36% pds/vol.) dans 50 ml de méthanol à une solution de 10 g de 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 200 ml de méthanol à 15-21° C
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
666026
pendant 45 min. On ajoute 75 ml de HCl binormal et l'on concentre sous vide jusqu'à 150 ml. On ajoute un supplément de 50 ml de HCl binormal. On alcalinise le mélange avec 60 g de carbonate de potassium et l'on extrait avec 2 x 150 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur MgS04 et l'on concentre sous vide pour obtenir 10,7 g du composé du titre sous la forme d'une matière solide, P.F. 169-171° C. C.C.M. (G) Rf 0,5 (U.V.) et le spectre RMN sont en accord avec le produit de l'exemple 1.
Exemple 4
(I) N,N-Diméthyl-5-(2-((methylamino)sulfonyl)methyl)ß-oxo-lH-indole-3-acétamide
On ajoute 0,112 ml de chlorure d'oxalyle à une solution agitée de 270 ml de N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide contaminé avec environ 40% de phtalimide dans le tétrahydrofuranne sec sous azote, et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 1,75 heure. On fait barboter de la diméthylamine gazeuse à travers le mélange de réaction pendant 15 minutes et l'on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 15 minutes de plus. On Verse le mélange dans 50 ml de HCl binormal et l'on extrait avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle; on lave les couches organiques avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de magnésium et l'on évapore pour obtenir 222 mg de mousse. La purification par Chromatographie à détente (J) donne le composé du titre sous la forme de 126 mg de matières solides, P.F. 157-159° C. C.C.M. (L) Rf 0,15 (U.V.).
(II) 3- (2-(Diméthylamino)éthyl)-N-mèthyl-lH-indole-5-mèthane-sulfonamide
On chauffe sous reflux avec 90 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium le produit du stade I (77 mg) dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec tout en agitant sous azote pendant 4 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute avec précaution 0,09 ml d'eau sous azote, puis 0,18 ml d'hydroxyde de sodium aqueux binormal et encore 0,18 ml d'eau. On filtre le précipité et l'on évapore le filtrat pour obtenir 53 mg d'une huile que les spectres RMN et CCM permettent d'identifier comme étant analogue au produit de l'exemple 1.
Exemple 5
(I) 3-(Chloracétyl)-N-méthyl-lH-indole-5-mèthanesulfonamide
A 800 mg de N,N-diméthylchloracétamide à 0° C, on ajoute 250 (il d'oxychlorure phosphoreux au cours de 30 s. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange sous agitation à 0° C pendant 20 min. On ajoute le produit de la préparation 1 (300 mg) à 0° C et l'on chauffe le mélange à 65° C, de sorte qu'il est dissous. On agite pendant 2 heures à cette température et ensuite on verse dans environ 5 g de glace et 5 ml de chloroforme et l'on agite vigoureusement pendant 1 heure. On filtre la matière solide, on lave avec 50 ml d'eau et 100 ml d'hexane et l'on sèche sous vide pour obtenir 192 mg du composé du titre. C.C.M. (B) Rf 0,42 (KMn04).
1 HRMN&(DMSO-d6), 2,58(3H,d,NHCH3),
4,45(2H,s,CH2S02), 4,92(2H,s,CH2C1), 6,88(lH,q,NH) et signaux aromatiques à 7,29(lH,dd), 7,54(lH,d), 8,23(lH,ls), 8,50(lH,d) et 12,30(lH,ls,indole NH).
(II) 3-((Diméthylamino)acétyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-sulfonamide
On chauffe sous reflux pendant deux heures une solution du produit du stade I (160 mg) dans 30 ml de diméthylamine éthanolique (solution à 33% pds/vol. dans l'éthanol). Lors du refroidissement à la température ambiante, on élimine le solvant sous vide et l'on Chromatographie (B) le résidu pour obtenir 55 mg du composé du titre, 230° C (déc.); C.C.M. (B) Rf 0,14 (AIP).
(III) 3-(2-(Diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-sulfonamide
A une suspension du produit du stade II (46,5 mg) dans 5 ml de 1-propanol, on ajoute 62 mg de borohydrure de sodium. On porte au reflux le mélange de réaction pendant 3 h, puis on ajoute un supplément de 60 mg de borohydrure. Après une heure sous reflux, on laisse le mélange revenir à la température ambiante et l'on refroidit avec 10 ml de HCl binormal. On lave la solution aqueuse avec 5 ml d'acétate d'éthyle, puis on neutralise avec une solution saturée de NaHC03 et l'on extrait avec 3 x 15 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et l'on concentre sous vide, puis on Chromatographie (F) le résidu pour obtenir le composé du titre sous la forme de 2 mg d'une gomme que C.C.M. (F) Rf 0,34 (KMn04) et RMN montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 6
(I) N,N-Diméthyl-5-(((méthylamino)sulfonyl)méthyl)-lH-indole-3-acêtamide
A une solution du produit de la préparation 2 (0,3 g) dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,24 g de l,r-carbonyldiimidazole et l'on agite à température ambiante pendant 1 h; on traite avec 20 ml de tétrahydrofurannë, on sature avec une diméthylamine et on laisse à température ambiante pendant 16 h. On traite la solution résultante avec 1 ml d'hydroxyde d'ammoniac concentré (d 0,88), on évapore le solvant et l'on purifie le résidu par Chromatographie (B) sur colonne. On obtient le composé du titre sous la forme de 0,18 g d'une matière solide amorphe. C.C.M. (B) Rf 0,4 (CeIV).
1 RMN&(DMSO-d6), 2,56(3H,d,NHMe), 2,84 & 3,04(6H,s+s,CONMe2), 3,74(2H,s,CH2CO), 4,33(2H,s,CH2S02), 6,81(lH,q,NHMe) et signaux aromatiques à 7,ll(lH,dd),
7,23(lH,d), 7,35(lH,d), 7,57(1H,1) et 11,00(1H,1,indole NH).
(II) 3-(2-Diméthylamino) éthyl)-1 -méthyl-1 H-indole-5-méthane-sulfonamide
A un mélange de 0,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute le produit du stade I (0,17 g) et l'on chauffe le mélange résultant sous reflux pendant 16 h. On détruit avec 2 ml d'eau l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium, on partage le mélange de réaction entre 10 ml de carbonate de potassium saturé et 10 ml d'éthanol, puis on évapore à siccité la couche éthanolique. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne (F) pour obtenir le composé du titre sous forme de 0,12 g que RMN et C.C.M. montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 7
(I) Méthyl-(2-(5-(((méthylamino)sulfonyl)méthyl)-lH-indole-3-yl) éthyl) carbamate de phênylméthyle
A une solution froide (bain de glace) de 0,55 g de N-méthyl-3-((2-méthylamino)éthyl)-1 H-indole-5-méthanesulfonamide dans 15 ml de carbonate de sodium binormal et 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,3 ml de chloroformiate de benzyle et l'on agite pendant 16 h à température ambiante la suspension résultante. On la verse ensuite sur de la glace, on extrait avec 3 x 30 ml de dichlorométhane, on sèche les extraits sur du sulfate de magnésium et l'on concentre. On purifie le résidu par Chromatographie (C) sur colonne et l'on obtient le composé du titre sous la forme de 0,58 g d'une mousse. C.C.M. (C) Rf 0,3 (CeIV, KMn04).
lRMN&(DMSO-d6 à 330K), 2,58(3H,s,NHMe), 2,93(3H,s,NMe), 2,98(2H,m,NCH2CH2), 3,60(2H,m,NCH2), 4,35(2H,2,CH2SQ2), 5,12(2H,s,CH2,Ph), 6,59(1H,1,NHCH3) et signaux aromatiques à 7,l-7,2(2H,m), 7,3-7,5(6H,m), 7,58(1H,1) et 10,80(1H,1,indole NH).
(II) 3-(2-(Dirnêthylamino)éthyl)-N-mêthyl-lH-indole-5-méthane-Sulfonamide
On chauffe sous reflux pendant 6 h un mélange du produit du stade I (0,2 g) et d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,3 g) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, puis on refroidit et l'on décompose l'excès de l'hydrure de lithium et d'aluminium par addition de 5 ml d'eau. On sature la suspension résultante avec du carbonate de po5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 026
12
tassium solide et l'on extrait avec 2 x 30 ml d'éthanol. On évapore le solvant et l'on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne pour obtenir 67 mg d'une huile que RMN et C.C.M. (D) Rf 0,5 montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 8
Composé avec l'acide succinique (2:1 )
(I) 4-(2-(4-(Diméthylamino)butylidène)hydrazino)-N-méthylbenzè-neméthanesulfonamide
On ajoute 8,32 g de 4,4-diméthoxy-N,N-diméthylbutane-amide à une suspension agitée de chlorhydrate de 4-hydrazino-N-méthylben-zèneméthanesulfonamide (10 g) dans 25 ml d'eau et 5 ml d'HCl bi-normal. On ajoute ensuite 15 ml de HCl binormal pour donner une solution (pH 1,5-2) qu'on agite pendant 2,5 h à température ambiante. On ajoute 150 ml de chloroforme puis 150 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium par liquotes de 25 ml. On sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec 150 ml de chloroforme. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium et on concentre sous vide pour donner le composé du titre sous la forme de 12,4 g de mousse. C.C.M. (alumine (E) Rf 0,5).
(II) 3-(2-(Dimèthylamino)éthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthane-sulfonamide, composé avec l'acide succinique (2:1)
On agite à température ambiante pendant 4 h un mélange de 20 g de polyphosphate et 4 g du produit du stade I dans 80 ml de chloroforme. On extrait le mélange de réaction avec 2 x 100 ml d'eau, on lave les extraits aqueux avec 50 ml de chloroforme, puis on alcalinise à pH 11 avec du carbonate de potassium et l'on extrait avec 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de magnésium et l'on concentre sous vide pour laisser 2,5 g d'une mousse qu'on Chromatographie (F) pour obtenir la tryptamine sous la forme de 1,13 g d'huile, qui cristallise lentement quand on la laisse au repos. On ajoute à la solution chaude de tryptamine 1,1g dans 2 ml d'éthanol absolu, 0,22 g d'acide succinique dans 4 ml de méthanol chaud et l'on chauffe le mélange au reflux avec agitation pour obtenir une solution. On laisse la solution refroidir sous agitation jusqu'à la température ambiante et l'on refroidit encore plus la suspension résultante dans un bain de glace pendant 2 h. On filtre la matière solide, on lave avec 25 ml d'éthanol et l'on sèche sous vide pour obtenir 0,83 g du composé du titre. P.F. 152-155° C que le spectre RMN et C.C.M. (D) Rf 0,5 (AIP) montrent comme étant identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 9
(I) 3-(2-Hydroxyéthyl) -N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide
On chauffe dans le tétrafuranne sec sous reflux pendant 16 h un mélange du produit de la préparation 2 (0,5 g) et d'hydrure de lithium et d'aluminium (1 g). On détruit avec 2 ml d'eau l'excès d'hydrure et l'on partage la suspension résultante entre 10 ml de carbonate de potassium saturé et 10 ml d'éthanol. On évapore jusqu'à siccité la couche organique et l'on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne (B) pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide (0,2 g). C.C.M. (P) Rf 0,2 (KMn04, CeIV).
lHRMN&(DMSO-d6), 2,56(3H,d,NHMe), 2,87(2H,m,CH2CH2OH), 3,67(2H,m,CH2CH2OH), 4,37(2H,s,CH2SQ2), 6,81(lH,m,NHMe) et signaux aromatiques entre 7,09 et 10,90.
(II) 3-(2-(Diméthylamino)éthyl-N-méthyl)-lH-indole-5-méthanesul-fonamide
A une solution froide du produit du stade I (70 mg) dans 2 ml de pyridine (bain de neige carbonique), on ajoute une solution froide de 1 ml de chlorure de thionile dans 3 ml de pyridine (bain de neige carbonique) et l'on agite la solution résultante pendant 30 min, laps de temps au cours duquel la température monte à +10° C. On refroidit avec de la glace, on acidifie avec du HCl concentré et l'on extrait avec 3 x 20 ml de dichlorométhane. L'évaporation du solvant donne 30 mg d'une huile qui est le 3-(2-chloréthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide qu'on dissout dans un «Reactivial» pendant 4 h à 100° C. L'évaporation du solvant donne une huile que la C.C.M. (F) Rf 0,35 montre comme contenant le produit de l'exemple 1.
Dans une autre expérience, on obtient le 3-(2-chloréthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide à l'état pur après Chromatographie (B).
lHRMN&(DMSO-d6), 2,60(3H,d,NHMe), 3,20(2H,m,CH2CH2Cl), 3,90(2H,m,CH2CH2Cl), 4,40(2H,s,CH2SQ2), 6,87(lH,lNHMe) et signaux aromatiques entre 7,15 et 11,08.
Exemple 10
On fait barboter la méthylamine à travers une solution de 0,223 g de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-lH-indole-5-méthanesulfo-nate de phényle dans la pyridine anhydre. On chauffe la solution en autoclave à 120° C (température du bain d'huile) pendant 16 h. On élimine la pyridine par évaporation rotative et l'on purifie par Chromatographie (F) la gomme résiduelle. L'évaporation des fractions appropriées donne 0,11 g d'une gomme partiellement cristalline qui se solidifie quand on la gratte pour donner 0,1 g d'une poudre, P.F. 169-172° C, que RMN et C.C.M. (F) Rf 0,4 (AIP) montrent comme identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 11
On traite une solution de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 5 ml de tétrahydrofuranne anhydre (THF) avec du fluorure de tétra-n-butylammonium (1M dans THF 0,16 ml) et l'on agite à température ambiante pendant 25 min. On ajoute 0,01243 ml d'oxyde de propylène, puis 0,005 ml d'iodure de méthyle et l'on agite à température ambiante. Après 3 h, C.C.M. (N) Rf 0,7 montre la présence du produit de l'exemple 1.
Exemple 12
A une solution froide (bain de glace) de 0,3 g de N-méthyl-3-(2-(méthylamino)éthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,07 ml d'iodure de méthyle et l'on agite la solution résultante à température ambiante pendant 16 h. On l'acidifie avec du HCl dilué à pH 1, on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle et l'on partage la couche acide entre 20 ml de carbonate de potassium saturé et 20 ml d'éthanol. On évapore la couche éthanolique et l'on purifie le résidu par Chromatographie sur colonne (F) pour obtenir 30 mg d'huile que RMN et C.C.M. (D) Rf 0,5 montrent comme identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 13
On ajoute 0,16 ml d'iodométhane à un mélange agité de 0,2 g de 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide et de 0,14 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 10 ml d'éthanol. On agite le mélange à 22° C pendant 2 h et au reflux pendant 16 h. On ajoute un supplément de 0,5 ml d'iodométhane et l'on agite sous reflux pendant 2 h de plus. On filtre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et l'on obtient une huile qui contient de l'iodure de N,N,N-triméthyl-5-(((méthylamino)sulfonyl)méthyl)-lH-indole-3-éthanammonium. On ajoute 20 ml d'éthanolamine aqueuse à 50% et l'on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 h. On distille l'eau et on chauffe la solution à 100° C pendant 1 h. On ajoute 25 ml d'eau, 25 ml d'acétate d'éthyle et 10 g de carbonate de potassium anhydre. On agite le mélange et on lui permet de se séparer en trois phases. On recueille la couche supérieure d'acétate d'éthyle, on lave avec 5 ml d'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir le composé recherché sous la forme de 0,1 g d'une gomme que C.C.M. (D) Rf 0,75 (AIP) montre comme identique au produit de l'exemple 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
666 026
Exemple 14
A une solution du produit de la préparation 3 (40 mg) dans 20 ml de dioxanne, on ajoute 35 mg de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone et l'on chauffe sous reflux pendant 2 h. On refroidit, on partage entre 20 ml de carbonate de potassium saturé et 20 ml d'éthanol et l'on évapore la couche organique pour obtenir 10 mg d'une huile que C.C.M. (F) Rf 0,31 montre contenir le produit de l'exemple 1.
Exemple 15
(I) 3-(Cyanométhyl)-N-méthyl-l-(phénylméthyl)-lH-indole-5-mèthanesulfonamide
On dissout 0,4 g de 3-(cyanométhyl)-N-méthyl-lH-indole-5-méthanesulfonamide dans 10 ml de diméthylformamide redistillé que l'on traite avec 0,132 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans l'huile). Après 0,5 h, on refroidit la suspension agitée à — 30° C et l'on traite avec 0,19 g de chlorure de benzyle distillé. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 10° C, on agite pendant 1 h et l'on verse sur 10 g de glace. On filtre la suspension et l'on recueille la matière solide qu'on lave avec 20 ml d'eau et 30 ml de cyclohexane. On purifie la matière solide par Chromatographie (M), on combine les fractions appropriées et l'on concentre sous vide à 20 ml, après quoi une matière solide se cristallise; on la recueille et on la sèche pour obtenir 0,12 g du composé du titre, P.F. 133-135° C, C.C.M. (M) Rf 0,4 (KMn04).
(II) 3-(2-(Diméthylamino) éthyl) -N-méthyl-1-(phénylméthyl)-lH-indole-5-méthanesulfonamide
On hydrogène une solution de 100 mg du produit du stade I dans 3 ml de diméthylamine éthanolique (33% pds) sur du charbon palladié avec de l'oxyde de palladium à 10% sec et préréduit (100 mg) dans 10 ml d'éthanol pendant 4 h à 21° C. On sépare par filtration le catalyseur («Hyflo») et l'on évapore le solvant sous vide pour obtenir 100 mg d'une gomme qu'on purifie par Chromatographie (B) pour obtenir 0,85 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse. C.C.M. (B) Rf 0,3.
(III) 3-(2-(Diméthylamino)éthyl)-N-méthyl-1 H-indole-5-méthane-sulfonamide
A une solution agitée d'environ 15 mg de sodium dans 3 ml d'ammoniac liquide refroidi à —60° C, on ajoute le produit du stade II (75 mg) goutte à goutte dans 1 ml de THF. Après 5 min, on ajoute 0,5 ml de méthanol et 0,2 g de chlorure d'ammonium et l'on évapore l'ammoniac à 40° C. On concentre le mélange sous vide et on obtient 10 g d'un solide qu'on purifie par Chromatographie (F) pour obtenir 20 mg d'un composé du titre sous la forme d'une poudre (P.F. 160-165° C) que RMN et C.C.M. (F) Rf 0,4 montrent comme identique au produit de l'exemple 1.
Exemple 16
Composé avec l'acide fumarique (2:1)
On traite une solution chaude à 590,8 mg du produit de l'exemple 3 dans 7 ml d'IMS en une seule portion avec une solution chaude de 128 mg d'acide fumarique dans 8,0 ml d'IMS et l'on refroidit le mélange à 25° C. On agite la suspension avec refroidissement à la glace pendant 30 min et l'on filtre. On lave le tourteau de filtrage avec 2 ml d'IMS et l'on sèche sous vide pour obtenir 619 mg du composé du titre, P.F. 204,5-206° C (déc.).
Analyse pour C14H21N302S2 • C4H404:
Calculé: C54,4 H 6,6 NI 1,9%
Trouvé: C54,l H 6,7 Nll,7%
Exemple 17
Composé avec l'acide benzoïque
On traite en une seule portion une solution chaude de 590,8 mg du produit de l'exemple 3 dans 7 ml d'IMS avec une solution chaude de 244 mg d'acide benzoïque dans 2 ml d'IMS. On laisse refroidir à 25° C. On agite la suspension résultante avec refroidissement à la glace pendant 20 min et l'on filtre. On lave le tourteau de filtrage avec 0,5 ml d'IMS et l'on sèche sous vide pour obtenir 653 mg du composé du titre, P.F. 173-175° C.
Analyse pour C14H2iN302S • C7H602 :
Calculé: C 60,4 H 6,5 N10,l%
Trouvé: C60,3 H 6,6 N 9,9%
Exemple 18
Composé avec l'acide méthanesulfonamide (1:1)
On ajoute une solution de 0,213 g d'acide méthanesulfonamide dans 3 ml d'IMS chaud à une solution agitée de 0,597 g du produit de l'exemple 3 dans 9 ml d'IMS chaud. On laisse refroidir la solution résultante à la température ambiante en 1 h, on refroidit dans un bain de glace pendant 20 min. On obtient 0,642 g du sel du titre sous la forme d'un solide, P.F. 186-188,5° C.
Analyse pour C14H21N302S • CH403S:
Calculé: C46,0 H 6,4 N 10,7%
Trouvé: C46.0 H 6,6 N 10,6%
C.C.M. (H) Rf 0,23 (traces d'impuretés), 0,52; (AIP, CeIV). Exemple 19
Composé avec l'acide succinique (1:1)
On ajoute une solution chaude clarifiée d'acide succinique (1,26 g) dans l'IMS (10 ml) à une solution clarifiée agitée du produit de l'exemple 3 (3,14 g) dans 60 ml d'IMS à 70° C. La matière commence à cristalliser presque immédiatement; on laisse le mélange refroidir à 30° C. On refroidit encore le mélange agité pendant 45 min dans un bain de glace. On filtre la matière solide, on lave avec 35 ml d'éthanol froid et l'on sèche sous vide pour obtenir 4,17 g du composé du titre, P.F. 164-165° C, C.C.M. (D) Rf 0,7 (AIP, CeIV).
*HRMN et Chromatographie gaz/liquide indiquent que le produit contient 5,52% (0,52 mole) d'éthanol.
Analyse pour C14H2iN302S • C4H504 • 0,52C2HfiO:
Calculé: C 52,25 H 6,95 N9,6%
Trouvé: C51,7 H 6,95 N9,8%
Exemple 20
Composé avec l'acide chlorhydrique (1:1)
On ajoute 0,18 ml de HCl concentré à une solution agitée de 504 mg de produit de l'exemple 3 dans 4 ml d'IMS à 65° C. On laisse refroidir à 25° C quand le solide est cristallisé. On applique le refroidissement à la glace à ce solide qu'on recueille par filtration. On lave le tourteau avec 2 x 1 ml d'IMS et l'on sèche sous pression réduite pour obtenir 517 mg du composé du titre. P.F. 214-215° C, C.C.M. (G) Rf 0,47 (AIP).
Analyse pour C,4H2:IN302S-HC1:
Calculé: C 50,5 H 6,7 N 12,7%
Trouvé: C 50,75 H 6,8 N 12,6%
i
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R

Claims (19)

  1. 666 026
    revendications
    1. Composé répondant à la formule (I):
    ^CHJCHjNV
    /
    CH,
    CH-
    H,C
    3 \
    NS02CK2
    ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire un composé de formule générale (VIII):
    (I)
    h3c
    \ /
    S02CH
    et ses sels et solvates physiologiquement acceptables.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que son sel physiologiquement acceptable est un sel d'addition d'acide organique ou minéral.
  3. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que son sel physiologiquement acceptable est un chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, nitrate, phosphate, formiate, mésylate, citrate, benzoate, fumarate, maléate ou succinate.
  4. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que son sel physiologiquement acceptable est le succinate 1:1.
  5. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, au moins l'un des composés de formule (I) selon la revendication 1 et ses sels et solvates physiologiquement acceptables, avec au moins un véhicule ou excipient phar-maceutiquement acceptable.
  6. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme destinée à l'administration orale pour l'homme.
  7. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme destinée à l'administration intranasale pour l'homme.
  8. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires contenant de 0,1 à 100 mg d'ingrédient actif.
  9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, carac- • térisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires contenant de 2 à 40 mg d'ingrédient actif.
  10. 10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs autres agents thérapeutiques choisis parmi les analgésiques, les agents antiinflammatoires et antinauséeux.
  11. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, le 1:1 succinate du composé de formule (I) selon la revendication 1, avec au moins un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
  12. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme destinée à l'administration orale pour l'homme.
  13. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle est sous une forme destinée à l'administration intranasale pour l'homme.
  14. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle est formulée sous forme de doses unitaires contenant de 0,1 à 100 mg d'ingrédient actif.
  15. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires contenant de 2 à 40 mg d'ingrédient actif.
  16. 16. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 11 à 15, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs autres agents thérapeutiques choisis parmi les analgésiques, les agents antiinflammatoires et antinauséeux.
  17. 17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 :
    (VIII)
    dans laquelle W est un groupe apte à être réduit pour former un groupe diméthylaminoéthyle, ou un sel ou dérivé protégé, auquel cas on élimine le groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé 15 comme sel ou solvate acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvate acceptable.
  18. 18. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 :
    /
    NSOjCHo
    /CH2ch2N,
    CH,
    (I)
  19. CH.
    (I)
    ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à procéder à une méthylation réductrice du dérivé amino ou méthylamino correspondant, ou de son sel ou d'un 3o dérivé protégé, auquel cas on élimine le groupe protecteur, avec le formaldéhyde en présence d'un agent réducteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvate acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvate acceptable.
CH3296/85A 1984-08-01 1985-07-30 Derive d'indole. CH666026A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848419575A GB8419575D0 (en) 1984-08-01 1984-08-01 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH666026A5 true CH666026A5 (fr) 1988-06-30

Family

ID=10564759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH3296/85A CH666026A5 (fr) 1984-08-01 1985-07-30 Derive d'indole.

Country Status (42)

Country Link
US (1) US5037845A (fr)
JP (1) JPH0623197B2 (fr)
KR (1) KR930003759B1 (fr)
AT (1) AT386196B (fr)
AU (1) AU573878B2 (fr)
BE (1) BE903006A (fr)
CA (1) CA1241004A (fr)
CH (1) CH666026A5 (fr)
CZ (1) CZ280530B6 (fr)
DE (1) DE3527648A1 (fr)
DK (1) DK158942C (fr)
DO (1) DOP1989004759A (fr)
EC (1) ECSP941096A (fr)
EG (1) EG17283A (fr)
ES (6) ES8700234A1 (fr)
FI (1) FI78466C (fr)
FR (1) FR2568571B1 (fr)
GB (1) GB8419575D0 (fr)
GR (1) GR851850B (fr)
HK (1) HK33289A (fr)
HU (1) HU201738B (fr)
IE (1) IE58122B1 (fr)
IL (1) IL75986A (fr)
IS (1) IS1430B6 (fr)
IT (1) IT1207325B (fr)
JO (1) JO1379B1 (fr)
KE (1) KE3858A (fr)
LU (2) LU86032A1 (fr)
MA (1) MA20499A1 (fr)
MX (2) MX159672A (fr)
NL (2) NL188642C (fr)
NO (2) NO164653C (fr)
NZ (1) NZ212948A (fr)
PH (2) PH22850A (fr)
PL (1) PL146005B1 (fr)
PT (1) PT80900B (fr)
SE (1) SE452460B (fr)
SK (1) SK277952B6 (fr)
SU (1) SU1498386A3 (fr)
UA (1) UA6329A1 (fr)
ZA (1) ZA855818B (fr)
ZW (1) ZW12485A1 (fr)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270333A (en) * 1986-01-28 1993-12-14 Glaxo Group Limited Indole derivatives
US5935925A (en) * 1990-05-08 1999-08-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Methods of treating migraine and compounds useful for such methods
US5155218A (en) * 1990-05-08 1992-10-13 Neurogenetic Corporation Dna encoding human 5-ht1d receptors
GB9013845D0 (en) * 1990-06-21 1990-08-15 Glaxo Group Ltd Process
GB9022250D0 (en) * 1990-10-12 1990-11-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB9102579D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-27 Glaxo Group Ltd Compositions
GB9101592D0 (en) * 1991-01-24 1991-03-06 Glaxo Group Ltd Compositions
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
GB9104890D0 (en) * 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
AT399870B (de) * 1991-06-06 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- ethansulfonamid
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
ES2059236B1 (es) * 1992-06-18 1995-06-16 Imidex S A Procedimiento para la sintesis de la 3-(2-dimetilamino) etil)-n-metil-1h-indol-5-metanosulfonamida.
ES2055651B1 (es) * 1992-07-20 1995-03-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles.
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
AT399871B (de) * 1993-02-15 1995-08-25 Vita Invest Sa Verfahren zur herstellung von 2-carboxy-3-(2- (dimethylamino)ethyl)-n-methyl-1h-indol-5- methansulfonamid und dessen niederalkylestern
US5807571A (en) * 1993-05-06 1998-09-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh Transdermal therapeutic systems for administering indole serotonin agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
ES2084560B1 (es) * 1994-03-09 1997-01-16 Almirall Lab Procedimiento de preparacion de derivados el indol.
ES2079323B1 (es) * 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
CA2195107A1 (fr) * 1994-08-02 1996-02-15 Richard Alexander Jelley Derives de l'azetidine, de la pyrrolidine et de la piperidine
US5521197A (en) 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
AU4074897A (en) * 1996-09-18 1998-04-14 Eli Lilly And Company A method for the prevention of migraine
CA2268164A1 (fr) * 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu Nouveaux agonistes de la serotonine 5-ht1f
GB9714383D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Pfizer Ltd Improved process
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US6416472B1 (en) 1997-11-06 2002-07-09 Edus Inc. Method and device for measuring cognitive efficiency
AT500063A1 (de) * 1999-11-23 2005-10-15 Sandoz Ag Beschichtete tablettenkerne
WO2002076426A2 (fr) * 2001-03-27 2002-10-03 Galen (Chemicals) Limited Dispositifs d'administration de medicament par voie intravaginale destines a l'administration d'agent antimicrobien
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
DK1435945T3 (da) * 2001-06-05 2008-12-01 Ronald Aung-Din Topisk migræne terapi
FR2827287B1 (fr) * 2001-07-13 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives de benzene sulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2316468A1 (fr) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Système de distribution et méthodes de protection et d'administration de dextroamphetamine
US20060106227A1 (en) * 2002-06-13 2006-05-18 Dr Reddy's Laboratories Limited 3-'2-(Dimethylamino) ethyl!-n-methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and the succinate thereof
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
CN1176649C (zh) * 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
US7645886B2 (en) * 2002-12-20 2010-01-12 Ciba Specialty Corporation Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (fr) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Formes cristallines du sumatriptan, compositions pharmaceutiques et procedes
AU2003242987A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-26 Ramesh Babu Potluri A novel process for preparation of indole derivatives
KR20060015641A (ko) * 2003-06-06 2006-02-17 글락소 그룹 리미티드 트립탄 및 ｎｓａｉｄ를 포함하는 조성물
US20070065463A1 (en) * 2003-06-20 2007-03-22 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migranes, muscle sprains, muscle spasms, spasticity and related conditions
GB2407498B (en) * 2003-10-30 2008-06-11 Cipla Ltd Oral formulations for 5-HT receptor agonists with reduced degradation of active ingredient
US20060002989A1 (en) * 2004-06-10 2006-01-05 Ahmed Salah U Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
ZA200709038B (en) * 2005-04-13 2009-01-28 Neuraxon Inc Substituted indole compounds having nos inhibitory activity
WO2007070504A2 (fr) * 2005-12-13 2007-06-21 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Compositions orales liquides de sumatriptan stables et de gout agreable
CN101466709B (zh) * 2006-04-13 2013-03-20 轴突公司 具有nos抑制活性的1,5和3,6-取代的吲哚化合物
CA2666149A1 (fr) * 2006-10-19 2008-04-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Indoles substitues
US20090076121A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
EP2219449A4 (fr) * 2007-11-16 2010-10-27 Univ Arizona State Procédés de traitement de la douleur viscérale
WO2009062318A1 (fr) * 2007-11-16 2009-05-22 Neuraxon, Inc. Composés d'indole 3,5-substitués ayant une activité d'inhibition de la réabsorption de la nos et de la noradrénaline
EA201000808A1 (ru) * 2007-11-16 2011-04-29 Ньюраксон, Инк. Индольные соединения и способы лечения висцеральной боли
WO2009128089A2 (fr) * 2008-02-11 2009-10-22 Matrix Laboratories Limited Nouvelle forme de solvate de succinate de sumatriptan et procédé de préparation d'un sel de sumatriptan l'utilisant
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
KR101517415B1 (ko) * 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
JP2011526889A (ja) * 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
WO2010046399A1 (fr) * 2008-10-22 2010-04-29 Novartis Ag Combinaisons pour le traitement de la migraine
DK2480197T3 (en) 2009-09-25 2016-01-25 Reddys Lab Ltd Dr Compositions containing triptanforbindelser
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
JP5660817B2 (ja) * 2010-07-21 2015-01-28 高田製薬株式会社 スマトリプタンコハク酸塩を含有する内用液剤
CN102432520B (zh) * 2011-11-21 2013-10-09 山东新华制药股份有限公司 3-[2-（二甲氨基）乙基]-n-甲基吲哚-5-甲烷磺酰胺琥珀酸盐的制备方法
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
HK1244715A1 (zh) 2015-03-02 2018-08-17 阿福金制药有限责任公司 用大麻素的局部区域神经影响性疗法
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE311728C (fr) *
US3322787A (en) * 1964-09-25 1967-05-30 Merck & Co Inc Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives
IT1036004B (it) * 1968-05-21 1979-10-30 Abc Ist Biolog Chem Spa Acidt 3 indolil adetoidrossamici
US4283410A (en) * 1978-06-15 1981-08-11 Miles Laboratories, Inc. 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
SE454777B (sv) * 1980-08-12 1988-05-30 Glaxo Group Ltd 5-substituerade 3-aminoalkyl-1h-indoler, forfarande for framstellning av dessa och en farmaceutisk komposition for behandling av migren
IT1171449B (it) * 1980-08-12 1987-06-10 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici indolici procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
IT1170387B (it) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB8332435D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8332434D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Glaxo Group Ltd Production of chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUT40077A (en) 1986-11-28
SK404191A3 (en) 1995-09-13
ATA226685A (de) 1987-12-15
CA1241004A (fr) 1988-08-23
US5037845A (en) 1991-08-06
GR851850B (fr) 1985-11-26
PT80900B (pt) 1987-12-30
CZ280530B6 (cs) 1996-02-14
DOP1989004759A (es) 1999-02-06
IE58122B1 (en) 1993-07-14
FI852969L (fi) 1986-02-02
ES8801900A1 (es) 1988-03-01
HU201738B (en) 1990-12-28
NO164653C (no) 1990-11-07
JPH0623197B2 (ja) 1994-03-30
PL254800A1 (en) 1986-10-21
NL188642C (nl) 1992-08-17
NO853046L (no) 1986-02-03
AT386196B (de) 1988-07-11
PH24117A (en) 1990-03-05
DK351185A (da) 1986-02-02
ES552047A0 (es) 1987-12-16
JPS6147464A (ja) 1986-03-07
SU1498386A3 (ru) 1989-07-30
ES557483A0 (es) 1988-02-16
FR2568571A1 (fr) 1986-02-07
PH22850A (en) 1989-01-19
NL930065I2 (nl) 1993-10-01
ES8801788A1 (es) 1988-02-16
AU573878B2 (en) 1988-06-23
FI78466C (fi) 1989-08-10
IT1207325B (it) 1989-05-17
SE8503680D0 (sv) 1985-08-01
BE903006A (fr) 1986-02-03
JO1379B1 (en) 1986-11-30
CZ404191A3 (en) 1993-04-14
IS3034A7 (is) 1986-02-02
DK158942B (da) 1990-08-06
SE452460B (sv) 1987-11-30
SK277952B6 (en) 1995-09-13
ECSP941096A (es) 1995-01-16
HK33289A (en) 1989-04-28
ES8801789A1 (es) 1988-02-16
UA6329A1 (uk) 1994-12-29
ES557482A0 (es) 1988-03-01
IS1430B6 (is) 1990-07-16
ZA855818B (en) 1986-04-30
DE3527648A1 (de) 1986-02-13
SE8503680L (sv) 1986-02-02
ES557480A0 (es) 1988-02-16
DK351185D0 (da) 1985-08-01
ES8801790A1 (es) 1988-02-16
NZ212948A (en) 1989-05-29
ZW12485A1 (en) 1986-02-26
ES8700234A1 (es) 1986-10-16
NO1994023I1 (no) 1994-11-09
MX159672A (es) 1989-08-02
MX14221A (es) 1993-10-01
MA20499A1 (fr) 1986-04-01
FI78466B (fi) 1989-04-28
KR860001788A (ko) 1986-03-22
IL75986A0 (en) 1985-12-31
ES545810A0 (es) 1986-10-16
IT8548435A0 (it) 1985-08-01
KR930003759B1 (ko) 1993-05-10
PL146005B1 (en) 1988-12-31
EG17283A (en) 1992-06-30
PT80900A (en) 1985-09-01
LU88266I2 (fr) 1994-02-03
LU86032A1 (fr) 1986-02-18
DE3527648C2 (fr) 1993-08-26
IE851918L (en) 1986-02-01
NL930065I1 (nl) 1993-09-01
FR2568571B1 (fr) 1988-09-23
ES557481A0 (es) 1988-02-16
NL8502171A (nl) 1986-03-03
AU4568985A (en) 1986-02-06
FI852969A0 (fi) 1985-08-01
KE3858A (en) 1989-06-02
ES8801204A1 (es) 1987-12-16
DK158942C (da) 1991-01-21
NO164653B (no) 1990-07-23
IL75986A (en) 1989-02-28
GB8419575D0 (en) 1984-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH666026A5 (fr) Derive d&#39;indole.
BE1000071A4 (fr) Derives d&#39;indole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CH651550A5 (fr) Derives de l&#39;indole, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CH663411A5 (fr) Derives d&#39;indole utiles comme medicaments.
CH657359A5 (fr) Derives d&#39;indole, procedes pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant.
GB2162522A (en) An indole derivative
US5571833A (en) Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-HT1 -like or 5-HT2 receptor agonists
CH651551A5 (fr) Derives de l&#39;indole, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH0148896B2 (fr)
CH667454A5 (fr) Derives d&#39;indoles.
CH652394A5 (fr) Derives indoliques, leur preparation et medicaments les renfermant.
CH667647A5 (fr) 5-alkenesulfonamides indoles.
BE1000072A4 (fr) Derives de l&#39;indole utiles comme medicaments et procede et intermediaires pour leur preparation.
US4870096A (en) 5-substituted 3-aninoalkyl indoles
FR2600061A1 (fr) Derives d&#39;indole, composition pharmaceutique les contenant et procede pour leur preparation
LU87129A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique,sa preparation et son utilisation comme medicament
US4876267A (en) 5-Aminosulphoryl substituted indole derivatives
LU85915A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;indole utiles comme medicaments et intermediaires et procedes pour leur preparation
FR2667863A2 (fr) N-phenyl n-acetamido glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED, 6-12 CLARGES STREET, LONDON W

SPCF Supplementary protection certificate filed

Free format text: REGISTRATION NO/DATE: OICM 51684, 19950911

Spc suppl protection certif: C666026/01

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: REGISTRATION NO/DATE: OICM 51684/930225, 950911

Spc suppl protection certif: C666026/01

Extension date: 20080225

PL Patent ceased
SPCN Certificates - modification new representative

Free format text: FORMER REPRESENTANTIVE: A. KERR AG, CH

Spc suppl protection certif: C666026/01

Representative=s name: BRAUNPAT BRAUN EDER AG, CH

SPCL Supplementary protection certificate deletion

Spc suppl protection certif: C666026/01