CH651551A5 - Derives de l'indole, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de l'indole, à leur préparation et aux compositions thérapeutiques les con-35 tenant.

Les dérivés de l'indole selon l'invention répondent à la formule générale (I):

R,R2NCXCHR3

40

f

R?

(I)

Re dans laquelle W est un groupe qui peut être réduit en le groupe AlkNR4R5 recherché, ou un dérivé protégé d'un tel groupe auquel cas on élimine le groupe protecteur, Rls R2, R3, R4, Rs, R0, R7, X et Alk ayant les significations indiquées en référence à la formule (I), ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé auquel cas on élimine le groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.

21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (VIII) dans laquelle W représente le dans laquelle Rx, R3, R4, R6 et R7, qui peuvent avoir des significa-45 tions identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle;

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou alcényle;

ou bien encore Rj et R2, pris ensemble et avec l'atome d'azote 50 auquel ils sont fixés, forment un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons qui peut facultativement contenir une autre fonction hétérogène;

R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcényle;

55 ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupe aralkylidène;

Alk représente une chaîne alkylène contenant deux ou trois atomes de carbone et qui peut être non substituée ou substituée par deux groupes alkyles en Cx à C3 au maximum, et

X représente un atome d'oxygène ou de soufre.

60 L'invention comprend également les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et les solvats (par exemple les hydrates) de ces composés.

L'invention comprend tous les isomères optiques des composés définis ci-dessus et leurs mélanges racémiques.

65 En référence à la formule générale (I) ci-dessus, les groupes alkyle peuvent être à chaîne droite ou ramifiée et contiennent de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 5 à 7 atomes de carbone. Les groupes aryle

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eux-mêmes ou la partie aryle des groupes aralkyle consistent de préférence en groupes phényle qui peuvent éventuellement porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle, hydroxy et alcoxy, par exemple méthoxy, et les atomes d'halogènes, par exemple de fluor ou de chlore. La partie alkyle des groupes aralkyle contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Les groupes alcênyle contiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone. L'autre fonction hétérogène du noyau monocyclique saturé à 5 à 7 chaînons peut consister par exemple en un atome d'oxygène ou en le groupe NR8 (dans lequel Rs est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur).

Parmi les sels des indoles de formule générale (I) acceptables pour l'usage pharmaceutique, on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, fumarates et maléates. D'autres sels peuvent être utiles pour la préparation des composés de formule (I), et par exemple les adducts du sulfate de créatinine.

Les composés de l'invention ont le même effet que le méthyser-gide en ce qu'ils contractent le cordon des veines saphènes isolé du chien (E. Apperley et al., «Br. J. Pharmacol.», 1980, 68, 215-224), et, comme le méthysergide, n'ont qu'un faible effet sur la pression sanguine chez le rat hypertendu au DOCA. On sait que le méthysergide peut être utilisé dans le traitement de la migraine et provoque une augmentation sélective de la résistance vasculaire carotide chez le chien anesthésié; on a suggéré (P.R. Saxena, «Eur. J. Pharmacol.», 1974,27, 99-105) que là se trouvait la base de son efficacité.

Les composés qui ont été soumis à des essais présentent un effet analogue chez le chien anesthésié, et les composés selon l'invention peuvent donc être en principe utilisés pour le traitement de la migraine.

Par suite, l'invention comprend également, à titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de la migraine, les composés de formule (I), leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique ou leurs solvats (par exemple leurs hydrates) ainsi que des compositions thérapeutiques convenant à l'utilisation en médecine humaine et qui contiennent au moins un composé de formule (I), un sel d'un tel composé acceptable pour l'usage pharmaceutique ou un solvat (par exemple un hydrate) d'un tel composé, et convenant pour l'administration par une voie quelconque appropriée. Ces compositions peuvent être préparées de manière habituelle en faisant appel à un ou plusieurs véhicules ou excipients acceptables pour l'usage pharmaceutique.

Ainsi les composés selon l'invention peuvent être mis sous forme de compositions pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale, ou encore sous des formes convenant à l'administration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre par exemple la forme de comprimés ou de capsules préparés par des moyens classiques à l'aide d'excipients acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des liants (par exemple de l'amidon de maïs prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropylméthylcellulose) ; des matières de charge (par exemple du lactose, de la cellulose microcristalline ou du phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice); des agents désagrégeants (par exemple de la fécule de pomme de terre ou de l'amidonglycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple du laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des techniques connues. Les compositions liquides pour l'administration orale peuvent prendre par exemple la forme de solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous la forme d'un produit sec pour reconstitution à l'aide d'eau ou d'un autre véhicule approprié avant l'utilisation. Ces compositions liquides peuvent être préparées par des techniques classiques en faisant appel à des additifs acceptables pour l'usage pharmaceutique tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose ou des graisses alimentaires hydrogénées); des agents émulsionnants (par exemple de la lé-cithine ou de la gomme de caroube); des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters huileux de l'alcool éthylique) et des préservateurs (par exemple du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou de l'acide sorbique).

Pour l'administration buccale, les compositions peuvent prendre la forme de comprimés ou de cachets préparés de la manière habituelle.

Les composés selon l'invention peuvent être mis sous des formes convenant à l'administration parentérale par injection, y compris par des techniques classiques de cathétérisation ou de perfusion. Les compositions pour injection peuvent être présentées sous fonile d'unités de dosage, par exemple en ampoules ou en récipients à doses multiples, avec addition d'un préservateur. Les compositions peuvent prendre des formes telles que les formes de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et elles peuvent contenir des additifs appropriés tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des agents dispersants. Mais le composant actif peut également être sous forme de poudre et être utilisé après reconstitution au moyen d'un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant utilisation.

Les composés de l'invention peuvent également être mis sous forme de compositions pour l'administration rectale, par exemple sous forme de suppositoires ou de liquides pour l'administration rectale contenant par exemple des bases classiques pour suppositoires tels que le beurre de cacao ou un autre glycéride.

Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont avantageusement délivrés sous la forme d'un brouillard aérosol au moyen d'emballages sous pression ou de nébuliseurs, à l'aide de gaz propulseurs appropriés, par exemple le dichloro-difluorométhane, du trichlorofluorométhane, du dichloro-tétrafluoroéthane, du gaz carbonique ou un autre gaz approprié, dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité de dosage peut être délivrée au moyen de valves doseuses.

On peut préparer des capsules et cartouches de gélatine par exemple destinées à être utilisées dans un inhalateur ou un insufïla-teur et contenant un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base pulvérulente appropriée telle que le lactose ou l'amidon.

La dose proposée pour les composés de l'invention en administration orale, parentérale ou buccale pour le traitement de la migraine va de 0,1 à 100 mg de composants actifs par unité de dosage qu'on peut administrer par exemple 1 à 4 fois par jour.

Les compositions en aérosol sont de préférence conçues de manière que chaque dose délivrée ou jet d'aérosol contienne de 20 à 1000 |ig d'un composé selon l'invention. La posologie quotidienne en aérosol peut se situer dans l'intervalle de 100 ng à 10 mg. On peut administrer les composés plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ou 8 fois, à raison par exemple de 1, 2 ou 3 doses à chaque fois. La posologie quotidienne et la dose mesurée délivrées par les capsules et cartouches dans un inhalateur ou insufïlateur peuvent représenter deux fois celles correspondant aux compositions en aérosol.

Une classe appréciée de composés répondant à la formule générale (I) consiste en les composés pour lesquels Rx représente un atome d'hydrogène et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj à C3, par exemple méthyle. Une autre classe appréciée de composés consiste en ceux pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène.

Une autre classe appréciée des composés consiste en ceux pour lesquels, dans la formule générale (I), Alk représente un groupe alkylène non substitué en C2. Une autre classe appréciée de composés consiste en ceux pour lesquels R4 et R5 peuvent avoir des significations identiques ou différentes et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, et R6 et R, représentent chacun un atome d'hydrogène. De préférence, le nombre total des atomes de carbone de R4 et R5 ne dépassera pas deux.

On apprécie également les composés de formule générale (I )

dans laquelle X représente un atome d'oxygène.

Une classe appréciée de composés selon l'invention consiste en ceux qui répondent à la formule générale (la) :

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R1aHNCOCH2>s-^ ^.CHjCHjNR^Rsa

XXX .

li dans laquelle Ru représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C] à C4, par exemple méthyle, éthyle ou isopropyle, et

Rju et Rs», qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, le nombre total des atomes de carbone de R4a et Rsa ne dépassant pas deux, ou bien encore R4a et R5n forment ensemble un groupe benzylidène,

et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et solvats (par exemple hydrates).

Parmi les composés qu'on préfère conformément à l'invention on citera le 3-(2-aminométhyl)-lH-indole-5-acétamide et le 3-(2-ami-noéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-acétamide et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et solvats (par exemple hydrates).

Conformément à un autre objet de l'invention, les composés de formule (I), leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique ou leurs solvats (par exemple hydrates) peuvent être préparés par les procédés généraux décrits ci-après. Dans la description de ces procédés, les symboles R], R2, R3, R4, Rs, R6, Ri, X et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule générale (I) ci-dessus, sauf indication contraire.

Selon un procédé général A, on peut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, en condensant une amine de formule RjR2NH avec un acide de formule générale (II) :

HOCOCHR.

ou un agent acylant correspondant à cet acide, ou un sel (par exemple un sel formé par addition avec un acide organique ou minéral tel que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate ou le maléate, ou l'adduct du sulfate de créatinine) ou un dérivé protégé de ces composés.

La réaction comportant la condensation de l'amine HNRjR, avec l'acide de formule générale (II) est avantageusement effectuée en présence d'un agent couplant, par exemple le carbonyldi-imidazole ou le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction de condensation peut être effectuée dans un milieu de réaction approprié tel qu'un halogénoalcane (par exemple dichlorométhane), un nitrile (par exemple l'acétonitrile) ou un amide (par exemple le N-N-dimé-thylformamide), de préférence à une température allant de — 5 à + 30 C. La réaction peut également être effectuée en l'absence d'agent couplant dans un milieu de réaction approprié tel qu'un hydrocarbure (par exemple toluène ou xylène), de préférence à une température de 50 à 120e C.

Parmi les agents acylants correspondant à l'acide de formule générale (II) et qu'on peut donc utiliser dans la préparation des composés de formule (I), on citera les halogénures d'acide et par exemple les chlorures d'acide. Ces agents acylants peuvent être préparés par réaction d'un acide de formule générale (II) ou d'un sel ou d'un dérivé protégé de cet acide, avec un agent halogénant tel que le pen-tachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. Parmi les autres agents acylants qu'on peut utiliser dans la préparation des composés de formule (I), on cit'era des esters alkyli-ques comme l'ester méthylique, des esters activés [par exemple l'ester de 2-( 1-méthylpyridinyle)] et les anhydrides mixtes (formés par exemple à l'aide d'un halogénoformiate tel qu'un halogénoformiate d'alkyle inférieur).

L'opération de condensation faisant intervenir les agents acylants peut être effectuée dans un milieu de réaction approprié qui peut être aqueux ou non aqueux, et de préférence à une température allant de —70 à + 150°C. Ainsi, la réaction de condensation effectuée à l'aide d'un halogénure d'acide, d'un anhydride ou d'un ester activé peut être effectuée dans un milieu de réaction approprié tel qu'un amide (par exemple le N-N-diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), un nitrile (par exemple l'acétonitrile), un halogénoalcane (par exemple le dichlorométhane) ou leurs mélanges, éventuellement en présence d'une base telle que la Pyridine ou une amine tertiaire et de préférence à une température allant de —5 à +25°C. La réaction de condensation effectuée à l'aide d'un ester alkylique peut être réalisée dans un milieu de réaction approprié tel qu'un alcool (par exemple le méthanol), un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou leurs mélanges et de préférence à une température allant de 0 à 100°C. Dans certains cas, l'amine HNRjR, peut elle-même servir de solvat de la réaction.

Lorsqu'on désire préparer un composé de formule (I) dans laquelle R! et R2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, on peut utiliser l'ammoniac sous la forme d'ammoniaque ou dans un solvant tel que le méthanol.

Conformément à un autre procédé général B pour la préparation d'un composé de formule générale (I), dans laquelle Ri et R2 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, on peut introduire le groupe — CXNH2 en faisant réagir un nitrile de formule générale (III):

R?

ou un sel ou dérivé protégé d'un tel nitrile avec un composé approprié contenant de l'oxygène ou du soufre.

Ainsi, par exemple, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente l'oxygène, on peut hydrolyser un nitrile de formule générale (III) à l'aide d'un acide ou d'un alcali dans des conditions contrôlées. Ainsi, par exemple, on peut chauffer le nitrile de formule générale (III) avec de l'acide sulfurique concentré, de l'acide chlorhydrique concentré, un mélange d'acide sulfurique concentré, d'acide acétique et d'eau (1:1:1); de l'acide poly-phosphorique; du tert.-butylate de sodium dans le tert.-butanol au reflux; de l'hydroxyde de sodium dans l'éthanol aqueux en présence de peroxyde d'hydrogène; une base sous la forme d'une résine ou du trifluorure de bore dans l'acide acétique.

Dans un autre exemple, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente le soufre, on chauffe un nitrile de formule générale (III) à une température de 20 à 115° C avec du pentasulfure de phosphore dans un solvant tel que la pyridine, ou on le traite par le sulfure d'hydrogène dans le diméthylformamide en présence de triéthylamine, de préférence à une température de 20 à 100°C.

Selon un autre procédé général C des composés de formule (I), on cyciise un composé de formule générale (IV) :

R,R2ncxchr3v^.

XX <1V)

NR7N=CR6CH2AlkQ

dans laquelle Q représente le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé d'un tel groupe) ou un groupe ou atome éliminable tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore), un groupe acétate, méthanesul-fonate ou toluènesulfonate.

On trouvera des modes opératoires de cyclisation qui conviennent dans «A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles», partie T, chapitre II, par W.J. Houïihan (1972), Wiley Interscience, New York. Des modes de réalisation particulièrement appropriés du procédé sont décrits ci-après.

Lorsque Q représente le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé de ce groupe), on opère avantageusement dans un milieu de réaction aqueux, par exemple un alcool aqueux (comme le méthanol aqueux)

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en présence d'un catalyseur acide (dans certains cas, le catalyseur acide peut également servir de solvant de réaction). Parmi les catalyseurs acides qui conviennent, on citera des acides minéraux tels que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, des acides organiques carboxyliques comme l'acide acétique. On peut aussi effectuer la cy-clisation en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc dans l'éthanol ou le trifluorure de bore dans l'acide acétique. La réaction peut être effectuée avantageusement à des températures de 20 à 200° C et de préférence de 50 à 125°C.

Lorsque Q est un atome ou un groupe éliminable tel qu'un atome de chlore, la réaction peut être effectuée dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) en l'absence d'acide minéal, de préférence à une température de 20 à 200° C et plus spécialement de 50 à 125: C; ce procédé conduit à la formation d'un composé de formule (I) dans laquelle R4 et R5 représentent tous deux des atomes d'hydrogène.

Dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut préparer directement les composés de formule (I) en faisant réagir un composé de formule générale (V) :

NR7NH2

ou un sel ou solvat, d'un tel composé avec un composé de forr le (VI) ou un sel ou solvat:

RgCOCHjAlkQ (VI)

dans laquelle Q a la signification indiquée ci-dessus, ou un sel ou un dérivé protégé d'un tel composé (par exemple un acétal formé, entre autres, au moyen d'un orthoformiate d'alkyle approprié) dans les conditions qui conviennent et qui ont été décrites ci-dessus.

Les composés de formule générale (V) peuvent être isolés en tant que produits intermédiaires au cours des opérations de préparation des composés de formule (I) dans lesquelles on fait réagir un composé de formule (V) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé avec un composé de formule (VI) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, dans un solvat approprié tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol), à une température de 20 à 30° C, par exemple. Si on utilise un acétal d'un composé de formule (VI), il peut être nécessaire d'effectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique).

Comme on le verra en référence aux procédés généraux D et E ci-après, le-substituant aminoalkyle —AlkNR4R5 peut être introduit en position 3 par des techniques classiques variées et par exemple par modification d'un substituant en position 3 ou par introduction directe du substituant aminoalkyle dans cette position.

Ainsi donc, un autre procédé général D pour préparer les composés de formule générale (I) consiste à faire réagir un composé de formule générale (VII) :

R, R2NCXCHR3 AlkY

I r6 R?

(dans laquelle Y représente un groupe facile à déplacer) ou un dérivé protégé d'un tel groupe, avec une amine de formule R4R5NH.

La réaction de déplacement peut être effectuée avantageusement sur les composés de formule (VII) dans laquelle le substituant Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR, OR représentant par exemple un groupe acyloxy tel qu'acétoxy, chloracétoxy, dichloracétoxy, trifluoracétoxy ou p-nitrobenzoyloxy, ou un groupe sulfonate (par exemple p-toluène-sulfonate).

La réaction de déplacement est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte (si on le désire, en présence d'eau) parmi lesquels des alcools comme l'éthanol, des éthers comme le tétrahy-

drofuranne, des esters comme l'acétate d'éthyle, des amides comme le N-N-diméthylformamide et des cétones comme l'acétone à une température allant de —10 à +150: C, de préférence à 20 à 50e C.

Les composés de formule générale (VII) dans laquelle Y est un atome d'halogène peuvent être préparés par réaction d'une hydra-zine de formule générale (V) avec un aldéhyde ou une cétone (ou un dérivé protégé d'un tel composé) de formule (VI) dans laquelle Q représente un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux (par exemple le méthanol) contenant un acide (par exemple l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique). Les composés de formule (VII) dans laquelle Y représente un groupe OR peuvent être préparés à partir du composé correspondant pour lequel Y représente un groupe hydroxy par acylation ou sulfonylation à l'aide des composés activés appropriés (par exemple un anhydride ou un chlorure de sulfonyle) selon les techniques classiques; l'alcool intermédiaire peut être préparé par cyclisation d'un composé de formule (IV) dans laquelle Q représente un groupe hydroxy (ou un dérivé protégé d'un tel groupe) dans des conditions classiques.

On peut également préparer les composés de formule (I) par un autre procédé général E dans lequel on réduit un composé de formule générale (VIII):

dans laquelle W est un groupe qui peut être réduit en donnant le groupe AlkNR4Rs recherché ou un dérivé protégé d'un tel groupe, ou d'un sel ou dérivé protégé d'un tel composé.

Les groupes Alk et NR4R5 nécessaires peuvent être formés dans des opérations de réduction effectuées séparément ou ensemble par des moyens quelconques appropriés.

Parmi les groupes qu'on peut réduire en le groupe Alk, on citera les groupes insaturés correspondants et les groupes correspondants contenant soit un groupe hydroxy soit une fonction carbonyle.

Les groupes qu'on peut réduire en le groupe NR4RS dans lequel R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène sont, entre autres, les groupes nitro, azido, hydroxyimino et nitrile. Dans ce dernier cas, la réduction donne le groupe CH2NH2 et donc un groupe méthylène pour le groupe Alk.

Le groupe NR4RS recherché dans lequel R4 et/ou Rs ont une signification autre que l'hydrogène peut être préparé par réduction d'un nitrile (CHR9), CHR10CN ou d'un aldéhyde (CHR,)«-CHR10CHO (Rg et R10, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj à C3 et n est égal à 0 ou 1) en présence d'une amine R4R5NH. Dans une variante, on peut préparer le groupe NR4RS par réaction du composé correspondant dans lequel R4 et/ou Rs représentent l'hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone approprié en présence d'un agent réducteur qui convient; dans certains cas (par exemple pour l'introduction du groupe R5, Rs étant un groupe ben-zyle), on peut condenser l'aldéhyde (par exemple l'aldéhyde benzyli-que) avec l'amine, ce qui donne un produit intermédiaire qu'on peut ensuite réduire à l'aide d'un agent réducteur approprié.

Comme exemple de groupes appropriés représentés par le symbole W, on citera les suivants: TN02 (T représentant Alk ou un groupe alcényle correspondant au groupe Alk); AlkN3; (CHR9)„CHR10CN; (CHR9),iCOCHR, 0Z; (ÇHR9)„CR10 = NOH; ou CH(OH)CHR10NR4R5 (R9, R10 et n ont les significations indiquées précédemment, et Z représente un groupe azido N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe).

On comprendra que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction est fonction de la nature du groupe W et de la nature des autres groupes déjà présents dans la molécule.

Parmi les agents réducteurs qu'on peut utiliser dans le procédé ci-dessus, on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique (sauf lorsque X représente S); ou encore un borohydrure ou

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cyanoborohydrure de métal alcalin, par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium (sauf en général lorsque W contient un groupe nitrile ou hydroxyimino).

Le catalyseur métallique peut consister par exemple en nickel de Raney ou en un catalyseur à base de métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, éventuellement appliqué sur un support, par exemple sur du charbon de carbonisation ou du kieselguhr. Dans le cas du nickel de Raney, on peut également utiliser l'hydrazine comme source d'hydrogène.

La réduction en présence d'hydrogène et d'un catalyseur métallique peut être effectuée avantageusement dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tètrahydrofuranne ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une température allant de —10 à + 50CC, de préférence de —5 à + 30; C ; la réaction avec le borohydrure ou le cyanoborohydrure de métal alcalin peut avantageusement être effectuée dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol et à une température allant de 10 à 100CC; dans certains cas, la réduction à l'aide du borohydrure peut être effectuée en présence de chlorure cobalteux.

Ainsi donc, dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, on peut réduire un composé de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe CHR10CN, CHR9CHR10NO2, CH = CR10NO2 ou CHRgCRio = NOH par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que le nickel de Raney ou le palladium.

Dans un deuxième mode de réalisation, on peut réduire un composé de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe COCHR10Z de préférence à chaud à l'aide par exemple du borohydrure de sodium dans le propanol.

Dans un troisième mode de réalisation de ce procédé, on peut réduire un composé de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe AlkN3 ou CH(OH)CHRi0NR4Rs à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium, ou à l'aide du borohydrure de sodium. Ces réactifs conviennent également pour l'alkyla-tion réductrice de AlkNHR5 par exemple en présence d'une cétone ou d'un aldéhyde approprié.

Les produits de départ ou composés intermédiaires de formule (VIII) peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans le brevet britannique N° 2035310 et dans «A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles», partie II', chapitre VI, par W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

Les composés de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe (CHR0)„CHR10CHO peuvent être préparés par oxydation (par exemple à l'aide de réactif de Jones) d'un composé de formule (VII) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy. Un composé de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe (CHRs)n CHio = NOH peut être préparé par traitement de l'aldéhyde correspondant à l'aide du chlorhydrate d'hydroxylamine dans des conditions habituelles.

Le composé intermédiaire de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe AlkN3 peut être préparé à partir d'un composé de formule (VII) dans laquelle Y représente un atome d'halogène selon des modes opératoires bien connus.

Les agents réducteurs habituels tels que le borohydrure de sodium peuvent être utilisés pour préparer un composé de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe CH(OH)CHRi0-NR4R5 à partir du composé correspondant de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe COCHR10NR4RS.

Les réactions ci-après F, dans un ordre quelconque approprié, peuvent être effectuées lorsque c'est nécessaire et/ou lorsqu'on désire ensuite la mise en œuvre de l'un quelconque des procédés décrits ci-dessus :

i) conversion d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel ou dérivé protégé d'un tel composé en un autre composé de formule générale (I);

ii) élimination de groupes protecteurs éventuels;

iii) conversion d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel d'un tel composé en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, un solvat (par exemple un hydrate) d'un tel composé.

Ainsi donc, un composé de formule (I) selon l'invention peut être converti en un autre composé de formule (I) par des techniques classiques. Ainsi, par exemple, un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente le soufre peut être préparé à partir du composé correspondant de formule (I) dans laquelle X représente l'oxygène par réaction avec un composé sulfuré approprié tel que le pentasul-fure de phosphore. La réaction peut être effectuée dans un solvat organique tel que la pyridine à une température de 20 à 115°C.

Dans un autre exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles R!, R2, R4, Rs et R, représentent des groupes alkyle à partir des composés correspondants de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs des symboles Rj, R2, R4i Rs et R, représentent des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent alkylant approprié tel qu'un halogénure d'al-kyle, un toluènesulfonate d'alkyle ou un sulfate de dialkyle. La réaction d'alkylation est avantageusement effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tètrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Parmi les bases qui conviennent, on citera par exemple des hy-drures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, des amidures de métaux alcalins tels que Famidure de sodium, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate, l'éthylate ou le tert.-butylate de sodium ou de potassium.

Un procédé convenant tout spécialement à la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R4 et/ou Rs ont une signification autre que l'hydrogène consiste en l'alkylation réductrice du composé correspondant dans lequel R4 et/ou Rs représentent l'hydrogène, à l'aide d'une cétone (par exemple l'acétone) ou d'un aldéhyde approprié en présence d'un agent réducteur approprié. Mais on peut également condenser l'aldéhyde ou la cétone avec l'amine primaire et réduire ensuite le produit intermédiaire obtenu à l'aide d'un agent réducteur approprié. On comprendra que le choix des agents réducteurs et des conditions de réaction est fonction de la nature des groupes substituants déjà présents sur le composé de formule (I) qu'on soumet à l'alkylation. Parmi les agents réducteurs convenant à l'utilisation dans cette réaction, on citera l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium) dans les conditions déjà décrites ci-dessus, ou encore l'acide formique (en utilisant le composé carbonylé en tant que solvant de réaction, à une température de 0 à 100°C, de préférence de 0 à 50°C).

On comprendra que, dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels de la molécule du composé en question afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ainsi, par exemple, au cours de l'une quelconque des séquences de réaction décrites ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 représentent l'hydrogène par un groupe facile à éliminer à la fin de la séquence de réaction. Parmi ces groupes, on citera par exemple les groupes aralkyle tels que benzyle, diphényl-méthyle ou triphênylméthyle; ou des groupes acyle tels que N-benzyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle ou phtaloyle.

Dans certains cas, il peut également être nécessaire de protéger l'azote indolique lorsque R, représente l'hydrogène.

L'élimination subséquente du groupe protecteur peut être réalisée par des techniques classiques. Ainsi, on peut éliminer un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium sur charbon); on peut éliminer un groupe acyle tel qu'un groupe N-benzyloxycarbonyle par hydrolyse à l'aide par exemple du bromure d'hydrogène dans l'acide acétique ou encore par réduction, par exemple par hydrogénation

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catalytique. Le groupe phtaloyle peut être éliminé par hydrozinolyse (par exemple par traitement à l'aide de l'hydrate d'hydrazine) ou par traitement à l'aide d'une amine primaire (par exemple la méthyl-amine).

Lorsqu'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple à l'état de sel formé par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié, de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux).

Les produits de départ ou composés intermédiaires de la préparation des composés selon l'invention peuvent eux-mêmes être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans le brevet britannique N° 2035310.

Les procédés généraux décrits ci-dessus pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être exploités aussi bien en tant que dernier stade principal de la séquence de préparation que pour l'introduction des groupes voulus dans un stade intermédiaire de la préparation du composé recherché; ainsi, par exemple, le groupe voulu en position 5 peut être introduit avant ou après la cyclisation conduisant au noyau d'indole. On comprendra donc que, dans de tels procédés à stades multiples, la séquence de réactions doit être choisie en sorte que les conditions de réaction observées n'affectent pas les groupes présents dans la molécule et qu'on veut voir subsister dans le produit final.

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids.

Exemple 1 :

3-(2-Âminoêthyl)-lH-indole-5-acêtamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1, 1:2)

i) Acide 3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-éthyl]-l H-indole-5-acétique

On introduit une solution de 36 g du diéthylacétal du 4-(l,3-di-hydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)butanal dans 125 ml d'éthanol absolu dans une solution de 25 g de chlorhydrate de l'acide 4-hydra-zinobenzène-acétique dans 640 ml d'acide acétique aqueux à 25% chauffée à 80° C en atmosphère d'azote. On chauffe le mélange à 70-80 C pendant 23A h et on élimine le solvant sous vide; on obtient une huile de couleur rouge. On la dilue à l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle (5 x 250 ml). On recueille une substance solide gom-meuse insoluble dans l'une ou l'autre phase et on triture avec l'éthanol; on obtient le composé recherché sous forme de substance solide de couleur beige (7,4 g). On sèche les extraits organiques sur MgS04 et on concentre; on obtient une huile que l'on reprend dans le chloroforme; on traite par l'êther éthylique; on obtient un second jet de produit sous la forme d'une substance solide jaune (13,1 g). On purifie un échantillon de 0,5 g de ce produit par Chromatographie sur colonne (25 g de silice Whatman MFC) et on élue par un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole, (1:1); on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur jaune (0,35 g) fondant à 189-191,5e C.

ii) Ester mêthylique de l'acide 3-[2-( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acêtique

On porte à l'ébullition au reflux pendant l'A h en atmosphère d'azote une solution de 1 g d'acide 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-H-indole-5-acétique dans 50 ml de méthanol contenant 2 gouttes d'acide sulfurique. L'élimination du solvant donne 1,2 g d'une substance. On purifie une partie de cette substance (0,5 g) par Chromatographie sur une colonne de 25 g de silice Whatman MFC. L'élution par un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1) donne le composé recherché à l'état de cristaux jaunes (0,4 g) fondant à 121-124° C.

iii) Ester mêthylique de l'acide 3-(2-aminoêthyl)-lH-indole-5-acétique, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau

(1:1:1:1,25)

On agite à température ambiante en atmosphère d'azote une so-s lution de 1,4 g de l'ester mêthylique de l'acide 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-indole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétique dans 75 ml d'éthanol avec 15 ml de méthylamine éthanolique à 33%, pendant 1 Vz h. On élimine le solvant sous vide et on purifie l'huile brune résiduelle par Chromatographie sur une colonne de 100 g de silice What-io man MFC. L'élution par un mélange acétate d'éthyle/propane-2-ol/eau/ammoniaque (25:15:8:2) donne 0,2 g de la tryptamine et un second jet (0,4 g) contenant une impureté non basique. On traite cette substance par 0,56 g de sulfate de créatinine dans l'éthanol aqueux; on obtient une substance solide blanche qu'on recristallise à 15 deux reprises dans l'éthanol aqueux; rendement: 0,15 g du composé recherché fondant à 215-217,5° C.

iv) 3-(2-Aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1,1:2)

20 On met en suspension 9 g de l'ester mêthylique de l'acide 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétique dans un 1 1 d'ammoniaque, d = 0,88, et on agite le mélange à température ambiante pendant 80 h en atmosphère d'azote. On filtre le mélange pour éliminer une substance solide collante et on évapore le filtrat à sec sous vide, on ^ obtient 5,4 g d'une substance solide jaune qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 60 g de silice Kieselgel 60 Merck. L'élution par un mélange acétate d'éthyle/propane-2-ol/eau/ammo-niaqué (25:15:8:2) donne 4,1 g d'une huile brune qu'on purifie encore par Chromatographie; on obtient l'indole-5-acétamide à l'état 30 d'huile de couleur jaune (1:1 g). On reprend dans l'éthanol aqueux et on traite par 1,48 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique, (1:1); on obtient une substance solide blanche. La recristallisation dans l'éthanol aqueux donne le composé recherché à l'état de microcristaux blancs; rendement: 0,6 g de composé 35 fondant à 244-246° C.

Analyse élémentaire pour C12H1sN30,C4H7N30,1,1H2-S04,2H20

Calculé: C 40,45 H 5,42 N 17,43 S 7,56%

m Trouvé: C 40,52 H 5,95 N 17,73 S 7,43%

Exemple 2:

Chlorhydrate du 3-(2-aminoêthyl)-lH-indole-5-acétamide

45 i) Chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)acétamide

A une suspension de 19,5 g de 2-(4-aminophényl)-acétamide dans 43 ml d'acide chlorhydrique concentré on ajoute sous agitation une solution refroidie à la glace de 9,43 g de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau à un débit tel que la température du mélange reste entre 50 —5 et +5°C. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution à 0 C pendant 15 min. On l'introduit sous agitation dans une solution de 146,3 g de chlorure stanneux dans 86 ml d'acide chlorhydrique concentré à — 10°C. On agite le mélange pendant 30 min, on coule dans 750 ml d'éthanol refroidi à la glace et on agite la suspension 55 pendant encore 30 min. On recueille la substance solide par filtration et on lave par l'éthanol puis par l'éther; on obtient 20,6 g du composé recherché à l'état de poudre blanche. Ce produit est à 62% de pureté; il contient en impureté du chlorure de sodium. On l'utilise toutefois sans autre purification dans l'opération subséquente.

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ii) 3-[2-( 1,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yljéthyl]-lH-indole-5-acétamide

On chauffe au reflux pendant 30 min un mélange de 16,19 g du chlorhydrate de 2-(4-hydrazinophênyl)acétamide brut (contenant 65 0,05 mol de composé pur) et 14,5 g de diéthylacétal du 4-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)butanal dans 11 d'acide acétique aqueux à 25%. Après refroidissement on coule dans 750 ml d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique et on lave la phase

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aqueuse par 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés par 500 ml d'eau, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide. Au résidu huileux, on ajoute 500 ml cj'eau; à l'agitation, le produit se solidifie. On recueille la substance solide par filtration, on la lave à l'eau et on sèche. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol donne le composé recherché à l'état de granules jaunes pâles (11,9 g) fondant à 191-193 C.

iii) Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acëtamide On chauffe au reflüx pendant 2 h une solution de 8,0 g de 3-[2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-l H-indole-5-acétamide dans 500 ml d'éthanol contenant 5,76 g d'hydrate d'hy-drazine. On élimine le solvant par évaporation, on met le résidu en suspension dans 500 ml d'acétate d'éthyle et on lave par 300 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium. On sépare la phase organique et on extrait à nouveau la phase aqueuse par 200 ml d'acétate d'éthyle. L'évaporation des extraits organiques combinés, séchés sur Na2S04, donne une substance solide blanchâtre. On la redissout dans 90 ml d'acétate d'éthyle contenant 10 ml de méthanol et on ajoute HCl dans l'éther jusqu'à ce qu'il ne se dépose plus de substance solide. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/méthanol donne le composé recherché à l'état de granules blanchâtres (3,2 g) fondant à 225-227=C.

Analyse élémentaire pour C12H1SN30,HC1,0,25H20:

Calculé: C 55,81 H 6,44 N 16,27%

Trouvé: C 55,85 H 6,48 N 16,04%

Exemple 3:

3-(2-Aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1)

On abandonne au repos à température ambiante pendant 18 h une solution de 1,8 g d'ester mêthylique de l'acide 3-[2-(l,3-dihydro-1.3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)êthyl]-lH-indole-5-acétique dans 50 ml de méthylamine en solution à 33% dans l'éthanol puis on élimine le solvant sous vide à température ambiante. On obtient une mousse blanche qu'on redissout dans l'éthanol aqueux; on ajoute à 60°C 2,45 ml d'une solution aqueuse 2M de créatinine et d'acide sulfurique, 1:1. Au refroidissement de la solution, le composé recherché cristallise à l'état de microcristaux blancs (0,75 g) fondant à 254-257 C (décomposition).

Analyse élémentaire pour C13HI7N30,C4H7N30,H2S04,H20: Calculé: C 44,34 H 6,13 N 18,25%

Trouvé: C 44,62 H 5,84 N 18,15%

Exemple 4:

3-[2- (Methylamino) éthylJ-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'éther et l'eau (6:1:5)

i) 3-[2-[(Phénylméthyl)amino]éthyl]-lH-indo!e-5-acétamide, composé avec l'acide maléique (1:1)

On ajoute 1,4 g de benzaldéhyde à 2,8 g de 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide dans 40 ml d'un mélange de benzène et d'éthanol, 5:1, à température ambiante. On évapore la solution à sec sous vide 2 54 h plus tard et on redissout le résidu dans 75 ml d'éthanol anhydre. On ajoute 0,5 g de borohydrure de sodium par portions en 10 min à température ambiante et sous agitation. Après 7 h à température ambiante, on ajoute 2 ml d'acide acétique et on agite le mélange pendant une nuit puis on l'évaporé. On Chromatographie le résidu sur 260 g de gel de silice Merck type 60, en éluant par le méthanol dans le chloroforme (1 à 25%). Les fractions contenant le prou-dit, combinées, sont évaporées et le résidu redissous dans 300 ml de chloroforme; on lave avec 2,75 ml d'une solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium. On sèche la solution chloroformique sur Na,S04, on filtre et on évapore; on obtient la tryptamine à l'état de substance vitreuse jaune (2,5 g).

On dissout 0,2 g de cette substance dans le méthanol et on ajoute une solution de 0,076 g d'acide maléique dans l'éther. Il précipite une substance solide pâteuse. On décante le solvant et on remplace par l'éther. La trituration du mélange donne le composé recherché à l'état de substance solide de couleur fauve pâle, à l'état de fine division, qu'on recueille et qu'on sèche à 50°C sous vide. Rendement: 0,2 g de produit fondant à 130-158° C (mousse à partir de 80° C).

ii) 3-[2-[Méthyl(phénylméthyl)amino]éthyl]-lH-indole-5-acétamide, hémi-hydrate

On ajoute à température ambiante une solution de 0,83 g d'io-dure de méthyle dans 50 ml de tètrahydrofuranne à une solution de 1,8 g de 3-[2-[(phénylméthyl)amino]éthyl]-lH-indole-5-acétamide et 0,76 g de diisopropyléthylamine dans 150 ml de tètrahydrofuranne sec. On agite la solution à température ambiante pendant 16 h puis on évapore à sec sous vide. On partage le résidu entre 225 ml de chloroforme et 250 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8%. On vidange la couche organique et on extrait la couche aqueuse par encore 200 ml de chloroforme. On sèche les solutions organiques combinées sur Na2S04, on filtre et on évapore; on obtient 1,6 g d'une gomme qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck type 60 en éluant par le méthanol dans le chloroforme (1 à 10%). Les fractions contenant le produit donnent le composé recherché à l'état d'huile jaune pâle qui cristallise lentement. Rendement: 0,4 g de produit fondant à 123-126°C (mousse au-dessus de 93°C).

iii) 3-[2- (Méthylamino) éthyl]-lH-indole-5-acêtamide, composé avec l'éther et l'eau (6:1:5)

On agite énergiquement en atmosphère d'hydrogène pendant 4 h un mélange de 0,38 g de 3-[2-[méthyl(phénylméthyl)-amino]éthyl]-lH-indole-5-acétamide et 1,5 g d'une pâte aqueuse à 50% de catalyseur à 10% de palladium sur charbon dans 50 ml d'éthanol anhydre. On filtre le catalyseur sur tampon de Celite et on évapore le filtrat clair et incolore sous vide. On maintient l'huile incolore résiduelle sous vide; on obtient un mélange pâte/substance vitreuse. La trituration de cette substance avec de l'éther donne une substance solide de couleur crème qu'on recueille et qu'on sèche sous vide à 50°C; on obtient 0,10 g du composé recherché fondant à 156-160°C (formations légères de mousse à 100-125°C).

Analyse élémentaire pour CI3H17N3O,O,17C4H10O,O,83H2O:

Calculé: C 63,46 H 7,92 N 16,25%

Trouvé: C 63,21 H 7,88 N 15,86%

Exemple 5:

3-[2- (Phénylméthylidèneamino) éthyl]-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'éthanol et l'eau ( 10:2:5)

On ajoute une solution de 0,6 g de benzaldéhyde dans 3 ml de benzène à 1,2 g de 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide à température ambiante. On agite le mélange et on ajoute 2 ml d'éthanol pour dissoudre complètement le produit de départ. On agite la solution pendant 2 d puis pendant encore 1 d en présence de charbon de carbonisation. On filtre le charbon et on évapore le filtre. On triture l'huile résiduelle avec un mélange benzène/éther, 1:1. On décante le mélange solvant et le remplace par du solvant frais. La pâte obtenue est séchée sous vide, lavée à l'éther bouillant et séchée à nouveau; on obtient 1,2 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur fauve pâle fondant à 144-150° C.

Analyse élémentaire pour C19HI9N30,0,5H20,0,2C2H60:

Calculé: C 72,01 H 6,60 N 12,99%

Trouvé; C 72,50 H 6,38 N 13,32%

Exemple 6:

3-(2-Aminoêthyl)-N-(l-méthyléthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1

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i) Acide 3-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]arnino]éthyl]-lH-indole-5-acétique

On chauffe au reflux une solution de 2,5 g d'acide 3-[2-(l,3-dihy-dro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)êthyl]-lH-indole-5-acêtique avec 1,7 ml d'hydrate d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol pendant 2 lA h. On refroidit la suspension à température ambiante, on élimine la totalité du solvant sous vide, on redissout la substance solide jaune dans 50 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium et 20 ml de tètrahydrofuranne et on traite par 3 ml de chloroformiate de benzyle à 5°C. On poursuit l'agitation pendant 1 h à température ambiante; on coule le mélange de réaction sur 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, on extrait à trois reprises par 200 ml de dichlorométhane à chaque fois, on sèche les couches organiques sur MgS04 et on élimine le solvant; on obtient un produit huileux brut. La Chromatographie sur une colonne de 90 g de silice Merck 7734 et l'élution par le dichlorométhane à 3% de méthanol donne une huile qu'on triture avec de l'éther; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,78 g) fondant à 116-117° C.

ii) [2-[5-[2-(I-Méthyléthyl)amino]2-oxoéthylJ-lH-indole-3-yljéthyljcarbamate de phénylméthyle

A une solution de 1 g d'acide 3-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]-amino]éthyl]-lH-indole-5-acétique et 1,5 ml de triéthylamine dans 40 ml d'acétonitrile, on ajoute 2 g d'iodure de 2-chloro-l-méthylpy-ridinium à température ambiante pendant 2 h. A la solution obtenue, de couleur sombre, on ajoute 4 ml d'isopropylamine (à température ambiante) et on poursuit l'agitation pendant encore 2 h.

On évapore le solvant et on purifie l'huile résiduelle par Chromatographie sur une colonne de silice (Merck 7734; 50 g) en éluant par du dichlorométhane à 2% de méthanol; on obtient le composé recherché à l'état de substance solidé blanche (0,41 g) fondant à 140-142° C.

iii) 3-(2-Aminoéthyl)-N-(l-méthyléthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1

On hydrogène 0,5 g de [2-[5-[2-(l-méthyléthyl)-amino]-2-oxoéth-yl]-lH-indole-3-yl]éthyl]carbamate de phénylméthyle pendant 5 h dans 75 ml d'éthanol anhydre sur 0,2 g de palladium réduit au préalable sur charbon (pâte humide à 50%) à pression atmosphérique. On sépare le catalyseur par filtration sur Hyflo; l'élimination du solvant donne une mousse blanche qu'on reprend dans 5 ml d'éthanol; on ajoute 0,12 g d'acide maléique dans 2 ml d'éthanol. On élimine le solvant sous vide et on triture l'huile résiduelle avec de l'acétate d'éthyle et de l'éthanol; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,4 g) fondant à 137-138° C.

Analyse élémentaire pour C15H21N30,C4H404:

Calculé: C 60,79 H 6,71 N 11,19%

Trouvé: C 60,64 H 6,86 N 11,33%

Exemple 7:

3-(2-Aminoéthyl)-N-phényl-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique et l'eau, 2:2:1

i) 3-(2-(l,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-N-phényl-lH-indole-5-acétamide

On ajoute goutte à goutte une solution refroidie à la glace de 3,5 g de chlorure de diphénylaminocarbonylpyridinium dans 35 ml d'eau à un mélange de 3,5 g d'acide 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)êthyl}-lH-indole-5-acétique, 2,8 ml de triéthylamine et 70 ml d'eau glacée sous agitation rapide en 15 min. Après agitation du mélange pendant encore 10 min, on extrait à trois reprises avec 30 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave les extraits organiques combinés une fois avec 50 ml d'eau, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 3,6 g d'une substance solide de couleur orangée.

On dissout cette substance dans 10 ml d'aniline fraîchement distillée en chauffant au bain-marie pendant 15 min. On refroidit la solution et on partage entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux 2N. On sépare la phase aqueuse et on extrait à nouveau par 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés par 100 ml d'eau, on sèche sur Na2S04 et l'on évapore sous vide; on obtient 4,1 g d'une substance solide de couleur jaune.

On Chromatographie cette substance solide sur du kieselguhr 60 en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. On combine les fractions contenant le produit et on évapore le solvant sous vide; on obtient 1,5 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche. On cristallise une petite portion (0,1 g) dans le méthanol; on obtient un échantillon de pureté analytique fondant à 231-232° C.

ii) 3- (2-Aminoéthyl)-N-phényl-lH-indole-5-acètamide, composé avec l'acide maléique et l'eau, 2:2:1

On chauffe au reflux pendant 4 h le 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-N-phényl-l H-indole-5-acétamide avec 0,83 g d'hydrate d'hydrazine dans l'éthanol. On refroidit la solution et on évapore sous vide. On partage le résidu entre 50 ml d'acétate d'éthyle et un mélange de 60 ml de solution aqueuse saturé de carbonate de potassium et 40 ml d'eau. On sépare la phase aqueuse et on extrait à nouveau par 40 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés par 50 ml d'eau, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide; on obtient 0,85 g d'une huile de couleur jaune.

On dissout une partie de cette huile (0,69 g) dans 2 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 0,27 g d'acide maléique dans 4 ml d'acétate d'éthyle. On dilue la solution par l'éther; il se sépare une gomme de couleur orangée. On décante le solvant et on ajoute encore 60 ml d'éther.

On filtre la substance solide formée et on la sèche à 60* C/ 0,1 mmHg pendant 18 h; on obtient 0,67 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur orangée pâle fondant à 82-86; C.

Analyse élémentaire pour C18H19N30,C4H404,0,5H20:

Calculé: C 63,1 H 5,8 N 10,0%

Trouvé: C63,l H 5,6 N 9,7%

Exemple 8:

Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-N,N-diméthyl-lH-indole-5-acét-amide, hydrate i) 2- (4-Aminophényl) -N,N-diméthylacétamide

On agite à 0°C pendant 4 h puis à température ambiante pendant 12 h un mélange de 8,25 g de 4-aminophénylacétate de méthyle et 50 ml de diméthylamine aqueuse à 40%. On coule la solution de couleur jaune pâle dans 100 ml de carbonate de sodium 2N et on extrait à deux reprises par 200 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle. L'êvaporation des extraits organiques séchés sur Na2S04 donne une huile de couleur jaune pâle. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/cyclohexane donne le composé recherché à l'état d'aiguilles microscopiques blanches (3,5 g) fondant à 100-101°C.

ii) Chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)-N,N-diméthyl-acétamide

On ajoute une solution refroidie à la glace de 1,088 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau sous agitation à une solution de 2,67 g de 2-(4-aminophényl)-N,N-diméthylacétamide dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré à — 5°C. Après agitation de la substance solide de couleur jaune pendant encore 15 min, on l'introduit sous agitation dans une solution de 16,88 g de chlorure stanneux dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré à —10° C. Après cette addition, on a'gite le mélange à température ambiante pendant encore 30 min puis on coule dans 100 ml d'éthanol. On évapore le mélange à sec sous vide, on alcalinise par 350 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on extrait à trois reprises par 200 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. L'évaporation du solvant après séchage sur Na2S04 donne une gomme de couleur jaune pâle qu'on sèche sous haut vide. On redissout dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute du chlorure d'hydrogène dans l'éther jusqu'à ce qu'il ne se dépose plus de substance so5

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lide. On filtre la substance solide et on la lave à l'éther; on obtient le composé recherché à l'état de poudre blanche (1,45 g) à 82,6% de pureté, et qu'on utilise dans l'opération subséquente sans autre purification.

iii) 3-[2-(l ,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl) éthyl]-N,N-diméthyl-lH-indole-5-acétamide

On chauffe au reflux un mélange de 0,875 g (0,00315 mol) de chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)-N,N-diméthylacêtamide et 0,873 g de diéthylacétal du 4-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-

2-yl)butanal dans 100 ml d'acide acétique aqueux à 25% pendant 30 min. On coule le mélange dans 150 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la phase aqueuse. On la lave par 150 ml d'acétate d'éthyle et on combine les extraits organiques. On lave la solution de couleur jaune successivement par 150 ml d'eau, 150 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 8% et finalement 150 ml d'eau. L'évapora-tion du solvant après séchage sur Na2S04 donne une substance solide de couleur jaune qu'on cristallise dans le propane-2-ol; on obtient le composé recherché à l'état de poudre de couleur jaune pâle (0,91 g) fondant à 193-194e C.

iv) Chlorhydrate du 3- (2-aminoêthyl) -N,N-diméthyl-IH-indole-5-acétamide, hydrate

On chauffe au reflux pendant 3 h une solution de 0,8 g de 3-[2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-N,N-diméthyl-1H-indole-5-acétamide dans 50 ml d'éthanol contenant 0,53 g d'hydrate d'hydrazine. On évapore le mélange à sec sous vide et on partage le résidu entre 50 ml de chloroforme et 50 ml de carbonate de sodium 2N. L'évaporation de la phase organique séchée sur MgS04 donne une gomme de couleur jaune qu'on redissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle à 10% de méthanol. A la solution on ajoute du chlorure d'hydrogène dans l'éther et on recueille la substance solide qui se dépose par filtration. Elle devient rapidement collante mais au séchage sous vide on obtient le composé recherché à l'état de mousse de couleur chamois (0,45 g) fondant à 108-110°C (formation de mousse).

Analyse élémentaire pour C14H19N30,HC1,H20:

Calculé: C 56,09 H 7,40 N 14,02%

Trouvé: C 56,25 H 7,33 N 13,73%

Exemple 9:

3-r2-Diméthylaminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec la Creatinine, l'acide sulfurique et l'eau, 4:4:4:7

On chauffe au reflux sous agitation pendant 72 h un mélange de 3,04 g de 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide, 2,88 g de bicarbonate de sodium et 8 g d'iodure de méthyle dans 25 ml de méthanol Analar. On refroidit le mélange de réaction, on filtre et on évapore; on obtient une pâte huileuse brune qu'on reprend dans 1 ml d'éthanolamine; on chauffe à 200°C. 30 min plus tard, on refroidit le mélange brun sombre, on dilue par 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on extrait à trois reprises par 100 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On sèche les extraits combinés sur MgS04, on filtre et on évapore sous vide; on obtient 0,5 g d'une huile de couleur jaune orangé.

On purifie cette huile par Chromatographie sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck type 60, en éluant par du méthanol-chlo-roforme (I à 10%) et du méthanol aqueux à 10%. On redissout le résidu huileux dans le dichlorométhane, on filtre et on évapore; on obtient 86,5 ml d'une huile visqueuse qu'on redissout dans 10 ml d'acétone; on ajoute 0,17 ml d'une solution 2M de créatinine et d'acide sulfurique, 1:1, dans l'eau. Il se sépare une huile. On ajoute de l'eau au mélange jusqu'à obtention d'une solution. L'addition d'un complément d'acétone ne provoque pas la précipitation d'une substance solide. On évapore le mélange à sec puis on sèche sous vide. Il se forme une mousse qu'on recueille et qu'on fait bouillir dans l'acétone. On obtient une substance solide qu'on sèche; on obtient 0,07 g du composé recherché fondant à 122-128 C.

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Analyse élémentaire pour C14H19N30,C4H7N30,H2S04, 1,75H20:

Calculé: C 44,29 H 6,50 N 17,22%

Trouvé: C 43,82 H 6,34 N 17,71%

Exemple 10:

Chlorhydrate du 3-(2-aminoêthyl)-l-mêthyl-lH-indole-5-acétamide, hémi-hydrate i) 3-[2-( 1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-l-méthyl-1 H-indole-5-acêtamide

On ajoute 0,14 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans l'huile) à une solution de 1,5 g de 3-[2-(l,3'-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]lH-indole-5-acétamide dans 10 ml de diméthylformamide sec. Après agitation de la solution de couleur rouge pendant 30 min, on ajoute 0,41 ml d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant encore 16 h. On ajoute 40 ml d'eau, on filtre la substance solide et on la recristallise dans le propane-2-ol; on obtient 1,25 g du composé recherché à l'état de poudre jaune fondant à 200-202° C.

ii) Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthyl)-l-méthyl-lH-indole-5-acétamide, hémi-hydrate

On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de 1,0 g de 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-l-méthyl-lH-indo-le-5-acétamide dans 10 ml d'éthanol contenant 0,72 g d'hydrate d'hydrazine. On évapore le mélange sous vide; on obtient une substance solide blanche qu'on remet en suspension dans 250 ml d'acétate d'éthyle; on lave avec 50 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium. On sépare la phase aqueuse et on lave à nouveau avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapore sous vide. On ajoute au résidu 20 ml d'acétate d'éthyle à 10% de méthanol puis du chlorure d'hydrogène dans l'éther jusqu'à ce qu'il ne se dépose plus de substance solide. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle/méthanol donne le composé recherché à l'état de prismes de couleur chamois (0,47 g) fondant à 220-222'C.

Analyse élémentaire pour C]3H17N30,HC1,0,5H20:

Calculé: C 56,41 H 6,91 N 15,18%

Trouvé: C 56,07 H 6,53 N 15,29%

Exemple 11:

3-(2-Aminoéthyl) -2-mêthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide acétique et l'eau, 4:4:1

On ajoute 2,35 ml de 5-chloropentane-2-one fraîchement distillée sous agitation à une suspension de 5 g de chlorhydrate de 2-(4-hydrazinophényl)acétamide à 60% de pureté (0,015 mol) avec 4,1 g d'acétate de sodium dans 80 ml de méthanol aqueux à 8% au reflux. On chauffe au reflux sous-agitation pendant 3 h. On filtre la substance solide blanche qui précipite au refroidissement et on la rejette. On évapore les liqueurs-mère à sec sous vide; on obtient une huile de couleur jaune qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 80 g de silice Kieselgel 60 Merck avec du chloroforme à 10% de méthanol comme éluant; on obtient une substance solide brun rosâtre qu'on recristallise à deux reprises dans le mélange méthanol-éther; on obtient 1,6 g d'une substance solide de couleur fauve pâle.

On dissout cette substance dans le méthanol et on ajoute 8 gouttes d'acide acétique glacial. Le composé recherché cristallise à l'état d'acétate par addition d'éther. On lave le premier jet à l'éther; on obtient 0,32 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur fauve fondant à 169-171°C.

Analyse élémentaire pour C13H17N30,C2H402,0,25H20:

Calculé: C 60,89 H 7,33 N 14,20%

Trouvé: C 60,91 H 7,19 N 13,89%

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Exemple 12:

3-(2-Aminoêthyl)-a-méthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec le chlorure d'hydrogène et l'éthanol, 3:3:1

i) 2- (4-Nitrophényl)propionamide

On agite à température ambiante pendant 36 h une solution de 20,0 g de 2-(4-nitrophényl)propionate de méthyle dans 350 ml d'ammoniaque (d = 0,88). On recueille la substance solide et on la sèche sous vide à 50°C; on obtient 13,4 g du composé recherché. La recristallisation d'un échantillon de 0,1 g dans l'eau donne la substance de pureté analytique fondant à 120-121°C.

ii) 2- (4-Aminophényl)propionamide

On hydrogène 5,3 g de 2-(4-nitrophényl)propionamide dans 250 ml d'éthanol sur 0,5 g dloxyde de palladium à 5% sur charbon à pression atmosphérique. La réaction est arrêtée lorsqu'on a absorbé 1775 ml d'hydrogène et on filtre le catalyséur. L'élimination du solvant donne le composé recherché à l'état de substance solide blanche (4,5 g) fondant à 120-122°C.

iii) 3-[2-( 1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthylJ-a-méthyl-lH-indole-5-acétamide

On ajoute goutte à goutte une solution refroidie à la glace de 2,0 g de nitrite de sodium dans 4 ml d'eau en 10 min sous agitation rapide à une suspension refroidie à la glace de 4,4 g de 2-(4-aminophényl)propionamide dans 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite encore pendant 15 min puis on coule dans une suspension de 3,5 g de chlorure stanneux dans l'acide chlorhydrique concentré maintenue entre —3 et — 1°C au cours de l'addition puis pendant encore 20 min. On neutralise la solution par une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium et on évapore à sec sous vide. On agite la substance solide obtenue avec de l'éthanol pendant 20 min, on filtre la substance solide non dissoute et on élimine le solvant sous vide. On redissout le produit de couleur jaune pâle dans 5 ml de méthanol et on ajoute 2 ml de chlorure d'hydrogène dans l'éther. On dilue la solution par 100 ml d'éther; on obtient 1,6 g du chlorhydrate de phênylhydrazine à l'état de substance solide de couleur pourpre qu'on filtre et qu'on sèche à 60°C/1,0 mmHg pendant 18 h.

On redissout ce produit brut dans 100 ml d'acide acétique aqueux 2N et on ajoute 2,1 g de diéthylacétal du 4-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)butanal. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On refroidit la solution et on partage entre 20 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on la lave avec 150 ml d'eau puis 150 ml d'une solution aqueuse 2N de bicarbonate de sodium et on sèche sur Na2S04. On élimine le solvant sous vide; on obtient 1,2 g d'une substance semi-solide de couleur jaune qu'on Chromatographie sur 100 g de Kieselgel 60 avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Le composé recherché cristallise dans l'éthanol sous forme de microcristaux de couleur jaune (0,5 g) fondant à 202,5-204° C.

iv) 3-(2-Aminoéthyl)-a-méthyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec le chlorure d'hydrogène et l'éthanol, 3:3:1

On chauffe au reflux pendant 3 h 0,4 g de 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-cc-méthyl-1 H-indole-5-acétamide et 0,29 g d'hydrate d'hydrazine dans 35 ml d'éthanol. On refroidit la solution et on évapore le solvant sous vide. On partage la substance solide dans un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle, 20 ml de solution saturée de carbonate de potassium et 10 ml d'eau. On sépare la couche aqueuse et on l'extrait à nouveau avec 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés sur Na2S04 et on évapore le solvant sous vide; on obtient 0,15 g d'une huile de couleur jaune pâle qu'on redissout dans 1 ml d'éthanol chaud; on traite par 0,5 ml de chlorure d'hydrogène dans l'éther. On dilue la solution par 50 ml d'éther et on filtre la substance solide qu'on sèche à 60 C/0,1 mmHg pendant 18 h; on obtient 0,12 g du composé recherché fondant à 102-105~JC (mousse).

Analyse élémentaire pour C13H17N30,HC10,3Et0H:

Calculé: C 58,0 H 7,1 N 14,9%

Trouvé: C 58,3 H 6,8 N 14,9%

Exemple 13:

3-(2-Amino-l-méthyléthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acideJumarique, l'eau et l'acétate d'éthyle, 1:0,5:1:0,2

i) Ester mêthylique de l'acide l-acétyl-2,3-dihydro-lH-indole-5-acétique

A une suspension de nitrate de thallium-III sur support d'argile montmorillonitique (100 g) (0,066 mol) dans 250 ml de chloroforme on ajoute une solution de 12,6 g de l,5-diacétyl-2,3-dihydro-indole dans 50 ml de chloroforme et on agite le mélange à 45-50= C pendant 1 h. On filtre et on lave le gâteau de filtration avec soin par 300 ml de chloroforme. On lave le filtrat et les lavages combinés avec 250 ml d'acide chlorhydrique 2N, 250 ml d'eau et 250 ml de bicarbonate de sodium, on sèche sur MgS04 et on évapore le solvant; on obtient 14 g d'un produit brut. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther donne 10,2 g du composé recherché fondant à 110-

nrc.

ii) Ester mêthylique de l'acide l-acêtyl-lH-indole-5-acétique

On chauffe à 200° C pendant l'A h un mélange intime de 2,96 g de l'ester mêthylique de l'acide l-acêtyl-2,3-dihydro-lH-indole-5-acétique et 6,18 g de palladium à 18% sur charbon (à 50% d'humidité) et on extrait la substance solide obtenue en continu par le chloroforme au Soxhlet pendant 2 h. L'êvaporation du solvant donne 1,21 g d'une huile qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 138 g de silice Merck 7734. L'élution par un mélange éther/ éther de pétrole 1:1 donne 0,99 g du composé recherché à l'état d'huile qu'on utilise sans autre purification par l'opération subséquente.

iii) lH-Indole-5-acètamide

On agite à température ambiante pendant 48 h une solution de 1,46 g de l'ester mêthylique de l'acide l-acétyl-lH-indole-5-acétique dans 10 ml de méthanol et 20 ml d'ammoniaque concentrée. On coule la solution dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare les couche et on lave la couche aqueuse à trois reprises avec 50 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois et à trois reprises avec 50 ml de chloroforme à chaque fois. On sèche les couches organiques sur MgS04 et on évapore le solvant; on obtient 0,72 g d'ime substance solide. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne 0,3 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 146-147°C.

iv) 3-(l-Mêthyl-2-nitroêthyl)-lH-indole-5-acétamide

On chauffe à 80° C pendant 24 h un mélange de 0,41 g de 1H-indole-5-acétamide et 0,23 g de 1-nitropropène puis on abandonne à température ambiante pendant encore 24 h. La Chromatographie de l'huile épaisse sur 35 g de silice Merck 7734 avec élution par l'acétate d'éthyle donne un mélange du composé recherché et du produit de départ (4:1, 0,26 g) qu'on utilise sans le purifier dans l'opération subséquente.

v) 3-(2-Amino-l-méthylêthyl)-lH-indol-5-acêtamide, composé avec l'acide fumarique, l'eau et l'acétate d'éthyle (1:0,5:1:0,2)

On hydrogène 0,24 g de 3-(l-méthyl-2-nitroéthyl)-lH-indole-5-acétamide brut sur 0,24 g d'oxyde de palladium réduit au préalable à 10% sur charbon (à 50% d'humidité) dans 50 ml d'éthanol jusqu'à absorption de la quantité calculée d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration sur Hyflo; l'êvaporation du solvant donne 0,15 g d'une huile incolore qu'on purifie par Chromatographie sur une colonne de 5 g d'alumine Merck (neutre 1077) en éluant par l'acétate d'éthyle et un mélange acétate d'éthyle/isopropanol/eau, 25:15:8:2. On obtient 0,1 g d'une huile qu'on reprend dans l'éthanol; on traite par 50 mg d'acide fumarique. L'élimination du solvant donne une huile qui par trituration avec le mélange acétate d'éthyle/éthanol se transforme en le composé recherché à l'état de substance solide blanchâtre (70 mg) fondant à 190-192° C.

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Analyse élémentaire pour C13HnN30,0,5C4H404,H20,0, 4EtOAc:

Calculé: C 58,0 H 7,12 N 12,27% .

Trouvé: C 58,0 H 6,0 N 11,96%

Exemple 14:

Chlorhydrate du 3-(2-aminoéthylJ-IH-indole-5-acêtamide

Mode opératoire A

On chauffe au reflux pendant 16 h une solution de 0,5 g de chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)acétamide et 0,39 g de diéthylacétal du 4-chlorobiJtanal dans 45 ml de méthanol et 5 ml d'eau contenant 1,5 ml d'acide acétique et 0,5 g d'acétate de sodium. Après refroidissement, on concentre la solution sous vide et on partage le résidu entre 25 ml d'acétate d'éthyle et 35 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium. On extrait la phase aqueuse à deux reprises par 30 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle, on sèche les extraits organiques combinés et on les concentre sous vide; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur brune.

Chromatographie sur couche mince: avec silice, acétate d'éthyle/ propane-2-ol/eau/ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2), on trouve un produit à Rr = 0,4, comme pour un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 1.

Mode opératoire B

i) 4-[2- (4-Chlorobutylidène) hydrazinoJbenzène-acétamide, composé avec l'éthanol, 10:3

On chauffe à 50° C pendant l'A h une solution de 0,9 g de chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)acétamide et 0,85 g de diéthylacétal du 4-chlorobutanal dans 50 ml d'acide acétique aqueux à 50%. Après refroidissement, on coule la solution avec précaution sur 60 g de bicarbonate de sodium, et on ajoute 60 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. Après séparation, on extrait à nouveau la phase aqueuse à deux reprises par 50 ml à chaque fois d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques combinés par trois fois 60 ml de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8%, deux fois 50 ml de saumure à 10%, on sèche et on concentre sous vide; on obtient 1,1 g d'une substance solide de couleur orangée. La Chromatographie sur une colonne de 35 g de gel de silice Kieselgel G avec le chloroforme à 2% de méthanol comme éluant donne 0,62 g de l'hydrazone recherchée à l'état de substance solide de couleur orangée. La recristallisation dans l'isopropanol donne un échantillon pour l'analyse fondant à 106-112eC.

ii) 3-f2-Aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide

On chauffe au reflux pendant 15 h une solution de 0,3 g de 4-[2-(4-chlorobutylidène)hydrazino]benzène-acétamide dans 45 ml de méthanol et 5 ml d'eau. Après refroidissement, on concentre la solution sous vide; on obtient 0,29 g d'une substance semi-solide brune qu'on partage entre 20 ml d'acétate de méthyle et 20 ml de solution saturée de carbonate de potassium. La concentration de la phase organique sous vide donne le composé recherché à l'état brut sous forme d'une huile brune (0,18 g).

Chromatographie sur couche mince: avec silice, acétate d'éthyle/ propane-2-ol/eau/ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2), on trouve un produit basique à Rr = 0,4, comme pour l'échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 1.

Exemple 15:

Chlorhydrate de 3- (2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-acétamide

On chauffe au reflux un mélange de 0,43 g de 2-(4-hydrazino-phényl)-N-méthylacétamide et 0,33 g de diméthylacétal du 4-chlorobutanal (é 93% de pureté) dans 30 ml d'éthanol aqueux 1:5 pendant 20 h. On élimine le solvant sous vide et on soumet à nouveau le résidu à évaporation avec trois fois 20 ml de propane-2-ol. La recristallisation du résidu dans 15 ml d'un mélange acétate d'éthyle/'mé-thanol, 2:1, donne le composé recherché à l'état de poudre blanchâtre (0,19 g) fondant à 230-234" C.

Chromatographie sur couche mince: avec silice, acétate d'éthyle/ propane-2-ol/eau/ammoniaque d = 0,88 (25:15:8:2), on constate que ce produit contient une substance à Rr = 0,28, identique à un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 3.

Exemple 16:

3-[2- ( 1,3-Dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl) éthyl]-lH-indole-5-acétamide i) 4-Hydrazinophénylacétonitrile

On ajoute goutte à goutte une solution de 1,9 g de nitrite de sodium dans 16 ml d'eau à une suspension de 3,6 g de 4-aminophényl-acétonitrile dans 37 ml d'acide chlorhydrique concentré dans des conditions telles que la température ne dépasse pas +2°C. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante, on recueille la substance solide de couleur jaune, on la lave avec 20 ml d'éthanol froid puis 50 ml d'éther, on sèche sous vide; on obtient le composé recherché à l'état de substance solide de couleur jaune.

Cette substance est utilisée dans l'opération subséquente sans autre purification.

ii) 3-[2-( 1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétonitrile

On porte au reflux pendant 2 h un mélange de 3,15 g de chlorhydrate du 4-hydrazinophénylacétonitrile et 4,95 g de diéthylacétal du

4-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)butanal dans 150 ml d'acide acétique à 25%, on refroidit à 25° C, on filtre le précipité, on lave deux fois avec 20 ml d'eau et une fois avec 100 ml d'éther. On obtient le produit brut à l'état de substance solide de couleur sombre (4,5 g) qu'on triture avec de l'acétate d'éthyle; rendement: 3,16 g du composé recherché fondant à 185-186'C.

iii) 3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétamide

On agite à 40-50° C pendant 3 h une solution de 0,2 g de 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-lH-5-acétonitrile dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentrée et 2 ml d'acide acétique glacial.

Chromatographie sur couche mince: avec silice Polygram et chlorure de méthylène à 5% de méthatiol, on trouve un seul nouveau produit à Rr = 0,13, identique à celui trouvé dans un échantillon préparé par le mode opératoire de l'exemple 2 ii.

Exemple 17:

3-(2-Aminoéthyl)-N-cyclohexyl-IH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1

i) N-cyclohexyl-3-[2- ( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl) -éthyl] 1 H-indole-5-acétamide

On traite une solution de 0,2 g d'acide 3-[2-(l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]lH-indole-5-acétique et 0,061 g de triéthylamine dans 10 ml de chloroforme par 0,08 g de chloroformiate d'isobutyle à — 5 C; on obtient une solution de couleur rouge qu'on agite à la même température pendant 20 h; à l'anhydride obtenu (0,06 g) on ajoute de la cyclohexylamine. On laisse revenir à température ambiante puis on agite pendant 1 h; on coule le mélange dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2N, on extrait à trois reprises à 10 ml de chloroforme à chaque fois, on sèche sur MgS03, on élimine le solvant et on purifie l'huile résiduelle par Chromatographie sur 10 g de silice Merck 7734 en éluant par le dichlorométhane à 1% de méthanol. On obtient le produit à l'état d'huile; le traitement par le mélange acétate d'éthyle/éther donne le composé recherché à l'état de substance solide (0,09 g) fondant à 175-176' C.

ii) 3-(2-Aminoéthyl)-N-cyclohexyl-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1

On traite 0,39 g de N-cyclohexyl-3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétamide dans 15 ml d'éthanol anhydre par 0,15 g d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 1 A h. On élimine la totalité du solvant

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sous vide et on partage la substance solide résiduelle entre l'acétate d'éthyle et le carbonate de potassium saturé (20 ml). On extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle (4 x 50 ml), on sèche l'extrait sur MgS04 et on élimine le solvant. On redissout l'huile résiduelle dans 20 ml d'éthanol anhydre, on ajoute une solution de 0,1 g d'acide maléique dans 5 ml d'éthanol anhydre, on élimine le solvant sous vide et on fait cristalliser la substance résiduelle semi-solide dans un mélange éthanol/acétate d'éthyle/éther; on obtient 0,057 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 140-140,5°C.

Analyse élémentaire pour C18H25N30,C4H404:

Calculé: C 63,60 H 7,04 N 10,11%

Trouvé: C 62,98 H 6,97 N 9,78%

Exemple 18:

3-(2-Aminoéthyl)-N-(2-propényl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec l'acide maléique, 1:1

i)a 3~[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl) éthylJ-N(2— propényl)-lH-indole-5-acétamide

On traite une solution de 1,0 g d'acide 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétique et 0,3 g de triéthylamine dans 5 ml de chloroforme par 0,75 g d'iodure de 2-chloro-l-méthylpyridinium en atmosphère d'azote et on agite à température ambiante pendant 1 h. A la solution obtenue on ajoute 0,11 g d'allylamine et 0,27 ml de triéthylamine et on poursuit l'agitation pendant 3 h. On coule le mélange en 10 ml d'acide chlorhydrique dilué et on extrait par le chloroforme (3 x 30 ml). On sèche les extraits combinés sur MgS04 et on concentre. On purifie l'huile résiduelle par Chromatographie sur 40.g de silice Merck 7734 en éluant par le dichlorométhane à 1 % de méthanol; on obtient une mousse. La trituration de cette substance avec de l'éther donnent le composé recherché à l'état de substance solide jaune (0,22 g) fondant à 162-163'C.

Les composés ci-après ont été préparés par un mode opératoire analogue à partir de l'acide 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indo-le-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-acétique (A) et de l'amine appropriée:

i)b Avec 0,165 g de morpholine et 1,0 g de (A) on a obtenu 0,2 g de la 4-[[3-[2-( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-yl]acëtyl]morpholine à l'état de substance solide de couleur jaune fondant à 140-14P C.

i)c Avec 0,2 g de benzylamine et 1,0 g de (A) on a obtenu 0,2 g de 3-[2-(l ,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl) éthyl]-N- (phënyl-méthyl)-lH-indole-5-acêtamide à l'état de substance solide incolore fondant à 165-166° C.

ii)a 3-(2-Aminoéthyl)-N-(2-propényl)-lH-indole-5-acêtamide, composé avec l'acide maléique, 1:1

On traite une solution de 0,49 g de 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-N-(2-propényl)-1 H-indole-5-acétamide dans 10 ml d'éthanol absolu par 0,2 g d'hydrate d'hydrazine et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. L'élimination du solvant donne une substance solide blanche qu'on partage entre une solution diluée de carbonate de potassium et le chloroforme. On extrait la couche aqueuse par le chloroforme (3 x 30 ml). On sèche les extraits et on concentre. On traite le résidu (0,35 g) dans 5 ml d'éthanol absolu par 0,15 g d'acide maléique dans l'éthanol et on concentre. La recristallisation du résidu dans le mélange éthanol/acétate d'éthyle donne le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,28 g) fondant à 120-121°C.

On a préparé les composés ci-après par un mode opératoire analogue:

ii)b La 4-[[3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-ylJacétyl]-morpholine composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau (1:1:1)

0,45 g de produit fondant à 232-238°C à partir de 0,7 g de 4-[[3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-lH-indole-5-yl]acétyl]morpholine et 0,3 g d'hydrate d'hydrazine.

Analyse élémentaire pour C16H2iN30,C4H7N30,H2S04,H20: Calculé: C 46,50 H 6,24 N 16,27%

Trouvé: C 46,50 H 6,15 N 16,23%

ii)c 3-(2-Aminoéthyl)-N-(phénylméthyl)-lH-indole-5-acétamide, composé avec la créatinine, l'acide sulfurique et l'eau, 1:7:3:4

0,042 g de produit fondant à 234,; C (décomposition) à partir de 0,225 g de 3-[2-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-N-(phénylméthyl)-lH-indole-5-acétamide et 0,091 g d'hydrate d'hydrazine.

Analyse élémentaire pour C19H2iN30,7C4H7N30,4H2-S04,4H20:

Calculé: C36,l H 5,54 N 21,53%

Trouvé: C 36,12 H 5,2 N 22,13%

Exemple 19:

3-(2-Diméthylaminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide

On chauffe au reflux pendant 45 min un mélange de 1,8 g de 4-chlorobutanal et 3 g de chlorhydrate du 2-(4-hydrazinophényl)-acétamide dans 200 ml d'acide acétique aqueux à 50% puis on refroidit et on évapore; on obtient le 3-(2-chloroéthyl)-lH-indole-5-acétamide; à l'état de mousse de couleur brun-orangé sombre. (DMSO) 6,3(2H); 6,8(2H); CH2CH2C1.

On dissout la mousse dans 50 ml d'éthanol Analar et on ajoute régulièrement en 2 min 10 ml de diméthylamine anhydre. On agite la solution à température ambiante pendant 16 h, on évapore à sec et on partage le résidu entre 125 ml de solution aqueuse de carbonate de sodium à 8% et 100 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la couche organique par l'acide chlorhydrique 2N ; la Chromatographie sur couche mince avec silice et mélange acétate d'éthyle/isopropanol/ eau/ammoniaque (25:15:8:2) indique que le composant principal à Rr 0,5 est identique à celui trouvé dans un échantillon de 3-(2-diméthylaminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide préparé par le mode opératoire de l'exemple 9.

Exemple 20:

3-[2-(Ethylamino)éthylJ-lH-indole-5-acétamide, composé avec le chlorure d'hydrogène, 1:1

On traite une solution de 0,8 g de 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-acétamide dans 20 ml d'éthanol absolu par 0,67 g d'acétaldéhyde à température ambiante sous agitation pendant 30 min. On ajoute 0,15 g de borohydure de sodium et on poursuit l'agitation pendant 30 min. On évapore le solvant sous vide; on obtient un résidu analogue à un gel qu'on Chromatographie sur 80 g de Kieselgel 60 avec du méthanol contenant de 0 à 1% d'ammoniaque (d = 0,88). On recueille les fractions appropriées et on évapore sous vide; on redissout le résidu dans 3 ml d'éthanol, on filtre, et on traite par 1 ml de chlorure d'hydrogène dans l'éther. On dilue le mélange par 30 ml d'éther sec et on filtre la substance solide. On lave le produit par l'éther (2 x 20 ml) et on sèche à 60°C sous vide; on obtient 0,16 g du composé recherché fondant à 105-113°C.

Analyse élémentaire pour C14H19N30,HC1:

Calculé: C59J H 7,2 N 14,9%

Trouvé: C 59,6 H 7.0 N 13,4%

Exemple 21:

3- ( 2-Aminoëthyl)-lH-indole-5-thioacètamide i) 3-[2-[[(Phénylméthoxyjcarbonyl]amino]éthylJ-lH-indole-5-acètamide

On chauffe au reflux pendant 2 h une solution de 17,55 g de 3-[2-( 1,3-dihydro-1,3-dioxp-2H-iso-indole-2-yl)éthyl]-l H-indole-5-acétamide et 12 ml d'hydrate d'hydrazine dans 700 ml d'éthanol. On refroidit la suspension à température ambiante et on élimine la totalité du solvant sous vide. On redissout la substance solide jaune

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dans 250 ml de solution diluée d'hydroxyde de sodium et 100 ml de tètrahydrofuranne et on traite par 21 ml de chloroformiate de benzyle à 5 C. On agite encore 1 h à température ambiante, on extrait le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle (4 x 200 ml), on sèche sur MgS04 et on élimine le solvant; on obtient le produit brut à l'état d'huile qui, par trituration avec l'acétate d'éthyle, donne le composé recherché à l'état de substance solide blanche (6,4 g) fondant à 124-125 C.

ii) 3-[2-[[ (Phénylméthoxyjcarbonyl]amino]éthyl]-lH-indole-5-thioacêtamide

On chauffe au reflux pendant 40 min un mélange de 1,2 g de 3-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl]-1 H-indole-5-acétamide et 0,21 g de pentasulfure de phosphore dans 70 ml de benzène. On coule la suspension sur 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait par le chloroforme (3 x 40 ml), on sèche la couche organique sur MgS04 et on élimine le solvant. La Chromatographie sur une colonne de 70 g de silice (Merck 7734) avec élution par le dichlorométhane à 1 % de méthanol donne une huile qui, par trituration avec l'acétate d'éthyle, donne le composé recherché à l'état de substance solide blanche (0,18 g) fondant à 126-127° C.

Analyse élémentaire pour C2oH2iN302S,0,3C4H802 :

Calculé: C 64,64 H 5,99 N 10,67%

Trouvé: C 64,16 H 5,74 N 10,81%

iii) 3-(2-Aminoéthyl)-lH-ìndole-5-thioacétamide

On agite à 10°C pendant 1 h une solution de 0,15 g de 3-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthyl]-lH-indole-5-thioacétamide dans 5 ml d'acide acétique glacial saturé de bromure d'hydrogène.

La Chromatographie sur couche mince avec silice Polygram et acétate d'éthyle/isopropanol/eau/ammoniaque, 25:15:8:2 indique que l'élimination du groupe protecteur est complète. Rr = 0,4.

Exemples de compositions pharmaceutiques :

Comprimés

On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.

A. Par compression directe mg pour 1 comprimé

composant actif 10,0 cellulose microcristalline

B.P.C. 89,5

stéarate de magnésium 0,5

100,00

On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 [«n de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.

B. Granulation au mouillé

mg pour 1 comprimé

composant actif 10,0

lactose Codex 74,5

amidon Codex 10,0

amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0

stéarate de magnésium 0,5

Poids à la compression 100,0 On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 |im et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe.

On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la mé-thylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Capsules mg pour une capsule composant actif 10,0

amidon 1500* 89,5

stéarate de magnésium Codex 0,5

Poids de remplissage 100,0 * Une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume-Uni.

On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 |im et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.

Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0

saccharose Codex 2750,0

glycérine Codex 500,0 tampon arôme

» Q §

colorant préservateur .

eau distillée 5,0

On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80° C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Suppositoires composant actif 10,0 mg

Witepsol H15 * complément à 1,0 g

* Marque commerciale pour Adeps Solidus de la Pharmacopée européenne.

On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoire de 1 g.

Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1

composant actif 2,0

eau pour injection Codex complément à 1000,0

On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution, et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés.

On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On stérilise le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoules stériles dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeux.

Cartouches pour inhalation mg/cartouche composant actif micronisé 1,00

lactose Codex 39,0

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure N° 3 sur une

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machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre (par exemple l'appareil du commerce: Glaxo Rotahaler).

Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte

Composant actif micronisé

0,500

120 mg

Acide oléique Codex

0,050

12 mg

Trichlorofluorométhane

pour usage pharmaceutique

22,25

5,34 g

Dichlorodifluorométhane

pour usage pharmaceutique

60,90

14,62 g

Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on dudgeonne des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims (20)

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1. Composés répondant à la formule générale (I): R,R2NCXCHR3.

Rfi quelle R, et R2 ont les significations indiquées en référence à la formule générale (I), avec un acide de formule générale (II) :

(I)

dans laquelle:

Rj, R3, R4, Re et R7, ayant des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle;

R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou alcényle;

ou bien R] et R2, pris ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons qui peut éventuellement contenir une autre fonction hétérogène;

Rs représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alcényle;

ou bien R4 et R5 forment ensemble un groupe aralkylidène;

Alk représente une chaîne alkylène contenant deux ou trois atomes de carbone, qui peut être non substituée ou substituée par un maximum de deux groupes alkyle en C, à C3, et

X représente un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R, représente un atome d'hydrogène et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C, à C3.

2

REVENDICATIONS

3

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thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (V):

R1R2NCXCHR3

(V)

NR7NH2

dans laquelle Rj, R2, R3, R, et X ont les significations indiquées en référence à la formule I, ou un sel ou solvat d'un tel composé, avec un composé de formule (VI) ou un sel ou solvat d'un tel composé:

R6COCH2AlkQ (VI)

formule dans laquelle Q représente le groupe NR4R5 ou un groupe protégé de ce groupe ou un groupe éliminable, auquel cas on élimine le groupe protecteur ou éliminable, R4, R5, R0 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule (I), puis qu'on cyciise le produit obtenu pour obtenir le composé de formule (I), le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.

3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un atome d'hydrogène.

4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Alk représente un groupe alkylène non substitué à deux atomes de carbone.

5

(II)

N'

I

R?

Re dans laquelle R3, R4, R5, R6, R7 et Alk ont les significations indi-io quées en référence à la formule générale (I),

ou un agent acylant correspondant à cet acide, ou un sel ou dérivé protégé de ces composés, auquel cas on élimine le groupe protecteur: le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat 15 acceptable.

5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, et R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (la);

R1aHNCOCH2^ /CH2CH2NR4aR5a

| (la)

t dans laquelle:

Ria représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ct à C4;

R4a et Rsa, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, le nombre total des atomes de carbone de R-ia et Rs., ne dépassant pas deux, ou bien encore R41 et Rsa représentent ensemble un groupe benzylidène, et leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique.

7. Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe formé par le 3-(2-aminométhyl)-lH-indole-5-acétamide et le 3-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-lH-indole-5-acétamide, et leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique.

8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que les sels acceptables pour l'usage thérapeutique sont des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des fumarates et des ma-léates.

9. Composé selon l'une des revendications 1 à 8, en tant que agent thérapeutique pour le traitement des migraines.

10. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 et de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que, pour préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, on condense une amine de formule RjR2NH, dans la-

HOCOCHR3.

AikNR^R

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction a été effectuée à l'aide d'un acide de formule générale (II) ou un sel ou dérivé protégé d'un tel acide en présence d'un agent couplant à une température allant de —5 à +30°C. 20

12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction a été effectuée à l'aide d'un agent acylant correspondant à l'acide de formule générale (II) à une température allant de —70 à + 150°C.

13. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) 25 selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir avec un composé approprié contenant de l'oxygène ou du soufre, un nitrile de formule générale (III) :

NCCHR-

AlkNR4R5

(IH)

35 dans laquelle R3, R4, Rs, R6, R7 et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule (I),

ou un sel ou dérivé protégé d'un tel composé, auquel cas on élimine le groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvant acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un 40 autre sel ou solvat acceptable.

14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que,

pour préparer un composé pour lequel X représente l'oxygène, on hydrolyse le nitrile de formule générale (III) à l'aide d'un acide ou d'un alcali dans des conditions contrôlées ou bien, pour préparer un

45 composé pour lequel X représente le soufre, on chauffe un nitrile de formule générale (III) à une température de 20 à 115° C avec du pen-tasulfure de phosphore dans un solvant où on traite le nitrile de formule générale (III) par le sulfure d'hydrogène dans ledit méthyl-formamide en présence de triéthylamine à une température de 20 à 50 100° C.

15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de for-mule générale (IV) :

R1R2NCXCHR3.

(IV)

NR7N=CR6CH2AlkQ

60 dans laquelle Q représente le groupe NR4Rs, ou un dérivé protégé de ce groupe ou un groupe éliminable, auquel cas on élimine le groupe protecteur ou éliminable, et Rj, R2, R3, R4, Rs, Ra, R7, X et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule (I), le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour 65 l'usage thérapeutiquej ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.

16. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage

17. Procédé selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température de 20 à 200" C et, lorsque Q représente le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé de ce groupe, on effectue la réaction dans un milieu aqueux en présence d'un catalyseur acide et, lorsque Q est un groupe éliminable, on effectue la réaction dans un solvant organique inerte aqueux en l'absence d'acide minéral.

18. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (VII):

R, R2NCXCHR3 ^ ^AlkY

^ ^ (VII)

-N ^

XIX

I Re groupe CHR10CN, CHR9CHRI0NO2, CH = CR10NO2 ou CHR9CR10 = NOH à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, ou bien on réduit un composé de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe COCHR10Z par chauffage 5 avec un borohydrure de métal alcalin dans un solvant, ou bien on réduit un composé de formule (VIII) dans laquelle W représente le groupe AlkN3 ou CH(OH)CHR10NR4R5 à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique ou d'un borohydrure de métal alcalin, R9 et R10, identiques ou différents, représentant chacun un 10 atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj à C3, Z représentant un groupe azido-N3 ou le groupe NR4R5 ou un dérivé protégé d'un tel groupe, et Alk, R4 et R5 ayant les significations indiquées en référence à la formule (I).

22. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) 15 selon la revendication 1 ou de leurs sels ou solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on convertit par alkyla-tion un composé de formule générale (I) ou un sel ou solvat d'un tel composé en un autre composé de formule générale (I).

23. Procédé de préparation d'un composé de formule généra-20 le (I) dans laquelle R4 et/ou R5 ont une signification autre que l'hydrogène ou de leurs sels ou solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce qu'on procède à l'alkylation réductrice du composé correspondant de formule (I) dans laquelle R4 et/ou R5 représentent l'hydrogène à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone et

25 d'un agent réducteur.

24. Composition thérapeutique contenant, en tant que substances actives, au moins un composé selon l'une des revendications 1

à 8.

30

R?

dans laquelle Rj, R2, R3, R6, R7, X et Alk ont les significations indiquées en référence à la formule I et Y est un groupe facile à éliminer,

ou un dérivé protégé d'un tel composé auquel cas on élimine le groupe protecteur, avec une amine de formule:

R4R5NH

dans laquelle R4 et Rs ont les significations indiquées en référence à la formule (I),

le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvat organique inerte à une température allant de —10 à +150° C.

20. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 ou de leurs sels et solvats acceptables pour l'usage thérapeutique, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule générale (VIII):

R^NCXCHRa

(VIII)