CH666033A5 - 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. Download PDF

Info

Publication number
CH666033A5
CH666033A5 CH2682/85A CH268285A CH666033A5 CH 666033 A5 CH666033 A5 CH 666033A5 CH 2682/85 A CH2682/85 A CH 2682/85A CH 268285 A CH268285 A CH 268285A CH 666033 A5 CH666033 A5 CH 666033A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
ethyl
dihydropyridine
phenyl
ylmethyl
derivative
Prior art date
Application number
CH2682/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Isao Watanabe
Kaishu Momonoi
Toru Hiraiwa
Satoshi Ono
Joji Nakano
Katsuyuki Nagumo
Hiroyasu Takagi
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP59130645A external-priority patent/JPS6110576A/ja
Priority claimed from JP60000497A external-priority patent/JPH06747B2/ja
Priority claimed from JP60037130A external-priority patent/JPH068294B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of CH666033A5 publication Critical patent/CH666033A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,4-Dihydropyridinderivate und auf Salze davon, welchen eine va-sodilatatorische Wirkung und eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination eigen ist, sowie auf Verfahren für die Herstellung solcher Verbindungen und auf solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.
Es ist bekannt, dass Dimethyl-2,6-dimethyl-4- (2-nitro-phenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat [kurz «Nifedipin» genannt (US-PS Nr. 3 644 627)] und 3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)- ethyl]-5-methyl- 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat-hydrochlorid [kurz «Nicardipin» genannt (japanische Offenlegungschrift 5 Nr. 45 075/80)], sowie ähnliche Verbindungen als Arzneimittel für die Heilung von zerebralen Zirkulationsstörungen und von Herzzirkulationsstörungen wertvoll sind.
Indessen lässt sich sagen, dass nicht alle diese Verbindungen eine ausreichende Wirkung gegen Thrombosen, welche 10 bei zerebralen Zirkulationsstörungen und bei Herzzirkulationsstörungen auftreten können, aufweisen, obzwar sie eine starke vasodilatatorische Aktivität aufweisen.
Man trachtet daher danach, Verbindungen zu entwickeln, welche eine starke hemmende Wirkung bezüglich der 15 Blutplättchenagglutination und zugleich eine gute vasodilatatorische Aktivität besitzen.
Aufgrund von ausführlichen Studien und Versuchen wurde nun festgestellt, dass man durch Einführung einer Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
20
oder einem Salz davon zu gelangen, worin die Symbole R1, R2, R3, R4, R5, A, D, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, worauf man die so erhaltene Verbindung einer Reduktionsreaktion unterzieht.
48. Verfahren nach Anspruch 47, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Reaktionstemperatur bei 30 bis 120 °C und die für die Reduktion erforderliche Temperatur bei 0 bis 30 °C liegen.
49. Arzneimittel zur Behandlung von Zirkulationsstörungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens ein 1,4-Dihydropyridinderivat der folgenden allgemeinen Formel:
Z-R
(I)
worin die Symbole R2, A, B, X, Y und Z die nachstehenden 25 Bedeutungen haben, in die Carboxylgruppe eines bekannten 1,4-Dihydropyridinderivates zu Verbindungen gelangt, welche den erfindungsgemässen, neuen 1,4-Dihydropyridinderi-vaten oder einem Salz mit der nachstehend wiedergegebenen allgemeinen Formel I entsprechen, wobei diese neuen Ver-30 bindungen nicht nur eine vasodilatatorische Aktivität, sondern auch eine hervorragende Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination besitzen und daher wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Zirkulationsstörungen darstellen. Es wurden ferner auch ein Verfahren zur Herstellung dieser 35 Verbindungen sowie für die Herstellung dieser Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte entwickelt.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von neuen 1,4-Dihydropyridinderivaten und von Salzen davon.
40 Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung solcher neuer 1,4-Dihydropyri-dinderivate oder deren Salzen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von pharmazeutischen Präparaten, welche minde-45 stens eines der neuen 1,4-Dihydropyridinderivate oder mindestens ein Salz davon enthalten.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden im Anspruch 1 definiert.
Soweit nichts anderes ausgesagt wird, bedeuten in der 50 vorliegenden Beschreibung die Begriffe niedere Alkylgruppen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, N-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl usw.; niedere Alkoxygruppen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 55 Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy und dergleichen. Arylgruppen sind beispielsweise Phenyl, Naphthyl und dergleichen, Aralkylgruppen sind substituierte oder unsubstituierte Aryl-niederalkylgruppen, wie z.B. Ben-zyl, Phenylethyl, Methylbenzyl, Chlorbenzyl, Methoxyben-60 zyl und dergleichen, Alkylengruppen sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, 1-Methyltrimethylen und dergleichen. Alkylenoxyalkylen-gruppen, in denen sowohl die Alkylenoxygruppe als auch die 65 Alkylengruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, sind z.B. Methylenoxyethylen, Ethylenoxyethylen, Propylenoxy-ethylen und dergleichen, Alkylenthioalkylengruppen Gruppen, bei denen sowohl die Alkylenthiogruppe als auch die
666 033
Alkylengruppe jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, sind z.B. Methylenthioethylen, Ethylenthioethylen, Propy-lenthioethylen und dergleichen, Alkylengruppen mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, sind z.B. Propenylen, Methyl-propenylen und dergleichen, Halogenatome sind z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod und dergleichen.
Die für das Symbol R2 stehende stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe umfasst 5- und 6-gliedrige und anellierte heterocyclische Gruppen, welche Stickstoff enthalten, wie z.B. Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyri-midinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolyl, Indazo-lyl, Chinolizinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Purinyl, Phthalazin-yl, Naphthyridinyl, Benzimidazolyl, Pyrrolopyridyl, Imida-zopyridyl, Imidazopiperidinyl und dergleichen.
Die für das Symbol R3 stehenden substituierten oder un-substituierten Aryl- oder aromatisch-heterocyclischen Gruppen umfassen jene, welche dem Fachmann üblicherweise bekannt sind. Die aromatisch-heterocyclische Gruppe kann eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe sein, wie z.B. Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyridyl und dergleichen. Der an der Aryl- oder aromatisch-heterocyclischen Gruppe R3 haftende Substituent umfasst beispielsweise Halogenatome, eine Ni-trogruppe, eine Cyanogruppe, eine Azidogruppe, niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Trihalogenniederal-kylgruppen, wie z.B. Trifluormethyl und dergleichen, niedere Alkansulfonylgruppen, wie z.B. Methansulfonyl, Ethansul-fonyl, Propansulfonyl und dergleichen, Aralkylgruppen, Arylgruppen, Aralkoxygruppen, wie z.B. Benzyloxy, Phenyl-ethyloxy, p-Chlorbenzyloxy, p-Methoxybenzyloxy und dergleichen, Aryloxygruppen, wie z.B. Phenoxy, Naphthoxy, p-Methylphenoxy und dergleichen, niedere Alkylthiogruppen, wie z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und dergleichen, Arylthiogruppen, wie z.B. Phenylthio, Naph-thylthio, p-Methylphenylthio und dergleichen, Aralkylthio-gruppen, wie z.B. Benzylthio, Phenylethylthio, p-Chlorben-zylthio, p-Methoxybenzylthio und dergleichen, und niedere Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycar-bonyl, Propoxycarbonyl und dergleichen. Die Aryl- oder
Herstellungsmethode 1
aromatisch-heterocyclische Gruppe R3 kann mindestens einen der oben erwähnten Substituenten tragen.
Die in der veresterten Carboxylgruppe R4 vorhandene esterbildende Gruppe umfasst solche esterbildenden Gruppen, welche man üblicherweise für solche Zwecke einsetzt, wie z.B. niedere Alkylgruppen, niedere Alkoxy-niederalkyl-gruppen, wie z.B. Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxy-ethyl, Propoxyethyl, Butoxyethyl und dergleichen, niedere Alkylthio-niederalkylgruppen, wie z.B. Methylthioethyl, Ethylthioethyl, Propylthioethyl, Butylthioethyl und dergleichen, N,N-Di-(niederalkyl)- amino-niederalkylgruppen, wie z.B. N,N-Dimethylaminoethyl, N,N-Diethylaminoethyl, N,N-Dipropylaminoethyl, usw.; N-Aralkyl-N-niederalkyl-amino- niederalkylgruppen, wie z.B. N-Benzyl-N-methyl-aminoethyl, N-(4-Chlorbenzyl)- N-methylaminoethyl,N-Benzyl-N- methylaminopropyl und dergleichen; N-Aryl-N-niederalkylamino-niederalkylgruppen, wie N-Phenyl-N-methylaminoethyl usw.; N,N-Diaralkylamino-niederalkyl-gruppen, wie N,N-Dibenzylaminoethyl und dergleichen.
Als Salze von 1,4-Dihydropyridinderivaten der obigen allgemeinen Formel I kommen beispielsweise pharmazeutisch zulässige Salze in Frage. Sie umfassen beispielsweise Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Salze mit Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, Salze mit organischen Carbonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Asparaginsäure und dergleichen, Salze mit Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsul-
1 fonsäure, Hydroxybenzolsulfonsäure, Dihydroxybenzolsul-fonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen umfassen die optischen Isomeren, die geometrischen Isomeren und die Tautomeren, sowie sämtliche Hydrate und Kristallformen.
> Die erfindungsgemässen, der obigen allgemeinen Formel I entsprechenden 1,4-Dihydropyridinderivate oder deren Salze können nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise nach einer der folgenden Methoden, hergestellt werden.
(iv)
r3-cho + r5-c=ch-r4 + r1-coch2coo-a-x-b —z-r' nh2 . y
(ii) (iii)
Herstellungsmethode 2
O
r3-ch=c-c-r5 + r1-c=chcoo-a-x1-b—z-:
> (I) oder ein Salz davon
-R
(V)
nh-
(vi)
z-r
(Ia)
oder ein Salz davon
7
Herstellungsmethode 3
666 033
COOH
R'
5 N't^1 + HO-A-X1-B-^ V- Z-R2
H
(VII)
\y S
-> (la) oder ein Salz davon
(Villa)
oder ein an der oder ein Salz Carboxylgruppe davon reaktionsfähiges Derivat
Herstellungsmethode
COO-A-N
(IX)
\ + R7-B-Ì~\-Z-R2
Y
(X)
oder ein Salz davon
R H R
(Ib)
oder ein Salz davon
Herstellungsmethode 5
COO-A-NH.
+ ohc-d-^-^-z-r"
(XI)
(XII)
R
^_j><C^COO-A-N=CH-D Z-I
51
R H R
(XIII) H
R v xH
R
COO-A-N-B1-^-Z-R2
N XR
r5' H ""
oder ein Salz davon
666 033
8
In den obigen Formeln bedeuten R7 ein Halogenatom oder eine Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe, B1 und D Alkylen- oder Alkenylengruppen, X1 das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel:
-N-
R6a worin R6a die gleiche niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe wie R6 darstellt, während die Symbole R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, X, Y und Z die obigen Bedeutungen haben.
Die Salze der durch die obigen allgemeinen Formeln (III), (IV), (VI), (VII), (Villa), (IX), (X), (XI), (XII) und (XIII) dargestellten Verbindungen umfassen die üblichen Salze sowohl an basischen als auch an sauren Gruppen. Die Salze an den basischen Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, Salze mit organischen Carbonsäuren, wie z.B. Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressig-säure und dergleichen, Salze mit Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfon-säure und dergleichen. Die Salze an den sauren Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie z.B. Natrium, Kalium und dergleichen, Salze mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium, Magnesium und dergleichen, Ammoniumsalze und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie z.B. Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenyl-ethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Tri-ethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Di-methylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin usw.
Herstellungsmethoden 1 und 2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze lassen sich so herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, eine Verbindung der allgemeinen Formel III oder ein Salz davon und eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder ein Salz davon bzw. eine Verbindung der Formel V oder ein Salz davon und eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder ein Salz davon, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, zur Umsetzung bringt. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt, wie z.B. Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Bu-tanol, Ethylenglycol, 2-Methoxyethanol und dergleichen, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol und dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimeth-oxyethan und dergleichen, Ester, wie z.B. Ethylacetat, Bu-tylacetat und dergleichen, Nitrile, wie z.B. Acetonitril, Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure, Dichloressig-säure und dergleichen, Amide, wie z.B. N,N-Dimethylform-amid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Wasser usw. Diese Lösungsmittel lassen sich allein oder in Form einer Mischung von zwei oder mehreren davon anwenden.
Bei der obigen Umsetzung liegt die Menge einer jeden der Verbindungen der allgemeinen Formel II und der Verbindungen der allgemeinen Formel III oder einem Salz davon vorzugsweise bei 0,5 bis 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IV, während die Menge der Verbindung der allgemeinen Formel V vorzugsweise bei 0,5 bis 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel VI oder einem Salz davon liegt. Die obige Reaktion kann bei Temperaturen im Bereiche von 30 bis 150 C während einer Zeitdauer von 1 bis 24 Stunden erfolgen.
Herstellungsmethode 3
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia oder von Salzen davon können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Villa oder einem Salz davon in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder ein an der Carboxylgruppe reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Villa oder einem Salz davon in Gegenwart oder in Abwesenheit eins säurebindenden Mittels umsetzt, wobei beide Reaktionen in gleicher Weise wie bei der Veresterung von üblichen Carbonsäuren, beispielsweise in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt werden. Das für die Umsetzungen zur Anwendung gelangende Lösungsmittel umfasst Wasser oder organische Lösungsmittel, wie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,4-Dichlor-ethan usw., Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., Ketone, wie z.B. Aceton, Methylethylketon usw., Ester, wie z.B. Ethylacetat, Butylacetat usw., Nitrile, wie z.B. Acetonitril und dergleichen, Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid usw., wobei auch diese Lösungsmittel allein oder in Form einer Mischung von zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden können. Als Kondensationsmittel für diese Reaktion kommen wasserabspaltende Mittel, wie z.B. N,N'-disubsti-tuierte Carbodiimide, z.B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen; N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,4-dihydro-chinolin und dergleichen, in Frage. Das reaktionsfähige Derivat an der Carboxylgruppe bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VII umfasst beispielsweise Säurehalogenide, wie z.B. Säurechlorid, Säurebromid usw., Säureanhydride, wie z.B. symmetrische Säureanhydride zwischen zwei Molekülen der Verbindung der allgemeinen Formel VII und dergleichen, Mischsäureanhydride, wie z.B. Mischsäureanhydrid mit Monoethylcarbonat und dergleichen, aktive Ester, wie z.B. Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Suc-cinimidoester und dergleichen, aktive Säureamide, wie z.B. Säureamide mit Imidazol und dergleichen usw. Als säurebindendes Mittel kann man beispielsweise Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Alkalihydroxide und dergleichen einsetzen.
Bei den obigen Umsetzungen liegt die Menge an Verbindung der allgemeinen Formel VII oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxylgruppe davon oder einem Salz davon vorzugsweise bei ungefähr 0,2 bis ungefähr 1 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Villa oder einem Salz davon. Das säurebindende Mittel kann man als Lösungsmittel verwenden. Die obige Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen — 20 C und + 50 C und dies während einer Zeitdauer von 5 Minuten bis 5 Stunden.
Herstellungsmethode 4
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib oder eines Salzes davon lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X oder einem Salz davon in Gegenwart oder Abwesenheit eines säurebindenden Mittels und eines Lösungsmittels herstellen. Als säurebindende Mittel kann man beispielsweise Amine, wie z.B. Triethylamin, Diisopropylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyri-din, N,N-Dimethylanilin usw., und als Lösungsmittel ein beliebiges Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, beispielsweise die gleichen Lösungsmittel, wie
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
666 033
sie im Zusammenhang mit der Herstellungsmethode 1 erwähnt worden sind, verwenden.
Bei der obigen Umsetzung wird die Menge an Verbindung der allgemeinen Formel X oder eines Salzes davon vorzugsweise bei 0,5 bis 1,0 Mol pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder eines Salzes davon liegen, während die Menge an zu verwendendem säurebildendem Mittel mindestens äquimolar in Bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel X oder eines Salzes davon sein sollte. Man kann aber das säurebindende Mittel auch im Überschuss anwenden, wobei es dann ebenfalls als Lösungsmittel dienen kann. Die obige Umsetzung lässt sich bei einer Temperatur von +30 °C bis +120 °C innerhalb von 10 Minuten bis 20 Stunden durchführen.
Herstellungsmethode 5
Die Verbindung der allgemeinen Formel Ib oder deren Salze, worin R6 das Wasserstoffatom darstellt, das heisst die Verbindung der allgemeinen Formel Ic oder ein Salz davon, kann auch dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder ein Salz davon, erhältlich durch Dehydratisierungs-Kondensationsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder eines Salzes davon und einer Verbindung der allgemeinen Formel XII oder eines Salzes davon, reduziert.
Diese Dehydratisierungs-Kondensationsreaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder dergleichen, einem Alkohol, wie z.B. Ethanol, 2-Propanol oder dergleichen, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder dergleichen, und nötigenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen, und/oder eines Dehydratisierungs-mittels, wie z.B. Molekularsieben oder dergleichen. Bei der obigen Umsetzung wird die Verbindung der allgemeinen Formel XII oder ein Salz davon vorzugsweise in einer Menge von 1,0 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel XI oder eines Salzes davon eingesetzt. Die obige Umsetzung kann bei einer Temperatur von 30 bis 120 °C während 1 bis 12 Stunden durchgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII oder deren Salze, die man auf diese Weise erhält, lassen sich ohne Isolierung für die anschliessende Umsetzung verwenden.
Die oben erwähnte Reduktionsreaktion erfolgt durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborhydrid, Natriumborcyanhydrid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol oder dergleichen. Bei dieser Umsetzung liegt die Menge des verwendeten Reduktionsmittels vorzugsweise bei 0,25 bis 1,0 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel XIII oder eines Salzes davon. Diese Umsetzung kann man bei einer Temperatur von 0 bis 30 °C innerhalb einer Zeitspanne von 30 Minuten bis 5 Stunden durchführen.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Extraktion, Umkristallisierung, Säulenchromatographie oder dergleichen isolieren und reinigen. Auch die Salze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Überdies können die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV), (V), (VI), (Villa), (X) und (XII), welche man als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet, beispielsweise in an sich bekannter Weise nach der folgenden Methode oder nach einer bekannten Methode oder durch Kombination solcher Methoden herstellen:
1. Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R5COCH2R4 -> R5-C = CHR4 I
NH2
(XIV) (III)
worin R4 und R5 die erwähnten Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV mit Ammoniak umsetzt, wobei man zu diesem Zwecke beispielsweise eine Methode anwenden kann, wie sie in J.Am. Chem. Soc. 67,1019 (1945) beschrieben ist. Ähnliche Methoden können ebenfalls zur Anwendung gelangen.
2. Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV in einer Verbindung der allgemeinen Formel II unter den beispielsweise in Tetrahedron, Band 28, 663 (1972) beschriebenen Bedingungen umsetzt.
3. Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der gleichen Weise wie im obigen Absatz 1 beschrieben worden ist, mit Ammoniak umsetzt.
4. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, Villa und X oder deren Sahen
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, Villa und X oder deren Salze können beispielsweise nach den folgenden Methoden erhalten werden:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 033
10
H0 Z"r2
(XVIa) or e8Td^>z-r2
-> HO-D
(XV)
(XVI)
•y
(X)
Y
K9-E-X2~B Z-I
•y
(XVII)
HO-A-X-H (XVIII)
HO
i-A-X-B—f- \-Z-I
In den obigen Formeln bedeuten R8 das Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe, R9 eine Alkoxycarbonylgruppe, D1 die gleichen Alkylen- oder Alkenylengruppen wie für das Symbol B, X2 das Sauerstoffatom und E eine Alkylengruppe, während die Symbole R2, R6, A, B, D, X, Y und Z die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVI können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV einer bekannten Reduktionsreaktion mit einem Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen, unterwirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI oder XVIa mit einem Halogenierungs-mittel, wie z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphor-tribromid oder dergleichen, oder mit einem Sulfonylhaloge-nid, wie z.B. einem Alkansulfonylhalogenid, beispielsweise Methansulfonylchlorid, Methansulfonylbromid oder dergleichen, einem Arensulfonylhalogenid, wie z.B. Benzolsulfo-nylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen, usw. umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI oder XVIa mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. einem Alkylester einer halogenierten Fettsäure, wie z.B.
Y
(III) oder ein Salz davon l
(IV) oder ein Salz davon
Bromessigsäureethylester oder dergleichen, einem Alkylester einer diazotierten Fettsäure, wie z.B. Diazoessigsäureethyl-ester oder dergleichen, usw. erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder deren Salze lassen sich dadurch herstellen, dass man eine auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII oder eine Verbindung der allgemeinen Formel XVII in an sich bekannter Weise mit einem Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder dergleichen, umsetzt.
Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder deren Salze auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit einem Epo-xid, z.B. Ethylenoxid, Propylenoxid oder dergleichen, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Diketen oder dergleichen unter den Bedingungen, wie sie beispielsweise in J. Chem. Soc., 97, 1978 (1910) oder dergleichen beschrieben worden sind, hergestellt werden.
Auch lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin Z eine Methylengruppe darstellt, oder ein Salz davon beispielsweise nach der folgenden Methode herstellen:
11
666 033
R8-C-D -j!~ \-R10 > HO-A-X-B-^^-R10 >
'ri)1
(XIX)
(XX)
12 R -CHO
OH
11 f] 10
R -°-A-X-Blf jrR (XXII)
R11-0-A-X-B
(XXI)
-Y (XXIII)
£V"'
\ pl3
r11.O.a-x-b-0 CH2-R12 « «n^A-X-B-Q-CH-,
.12
(XXV)
(XXIV)
HO-A-X-B-^"^- CH2-R12
(XXVI)
In den obigen Formeln bedeuten R10 ein Halogenatom, R11 eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe, R12 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, welche durch einen der Kohlenstoffatome im Ring mit dem benachbarten Kohlenstoffatom gebunden ist, und R'3 ein Halogenatom oder eine Acetoxygruppe, während die Symbole R8, A, B, D, X und Y die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII werden aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX in der gleichen Weise erhalten, wie dies weiter oben im Zusammenhang mit der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder einem Salz davon aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XV beschrieben worden ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XX in üblicher Weise so umsetzt, dass sich eine Schutzgruppe bildet. Die die Hydroxylgruppe schützende Gruppe kann eine solche sein, wie sie üblicherweise als Schutzgruppen für die Hydroxylgruppen eingesetzt werden, wie z.B. eine Tetrahydropyranylgruppe, eine tert.-Butyldi-methylsilylgruppe, eine Benzylgruppe oder dergleichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII werden durch Kondensationsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII in Gegenwart von beispielsweise n-Butyllithi-um erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIII mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid oder dergleichen, halogeniert oder mit einem Acetylierungsmittel, wie z.B. Essigsäureanhydrid oder dergleichen, acetyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXIV beispielsweise mit Zinkpulver in Essigsäure reduziert.
Wird eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XXV in bekannter Weise so behandelt, dass man die Hydroxylgruppen schützende Gruppe entfernt, so erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVI.
Die oben erwähnten Reaktionen zum Einführen einer Schutzgruppe, zur Durchführung einer Kondensation, zur Durchführung einer Halogenierung, einer Acetylierung, einer Reduktion und zur Entfernung der Schutzgruppe lassen sich nach den Angaben in Organic Synthesis (John Wiley & Sons), zweites Kapitel; J. Med. Chem., 24,1149 (1981) usw. durchführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VHIb, welche als Ausgangsmaterialien für die erfindungsgemässen Verbindungen in Frage kommen, lassen sich auch nach der folgenden Methode herstellen:
R15—(CH2)n-CH-CH—# -\-Z-R
1141 Halogenierungsmittel R OH >
(XXVII)
,15- (CH2) n~CH-CH—K~ Z-R2
11A I ^ Y Säurebindendes Mittel R I -i /■ ^
R16 (XXVIII)
666 033
12
(VlIIb)
In den obigen Formeln haben die Symbole R2, Y und Z die obigen Bedeutungen, während R14 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R15 eine Gruppe der Formel -OR17, worin R17 das Wasserstoffatom oder eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe darstellt, oder eine Gruppe der Formel -O-A'-OR18, worin R18 das Wasserstoffatom oder eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe bedeutet, A' die gleiche Alkylengruppe wie das Symbol A, R16 ein Halogenatom und n die Zahlen 1 oder 2 bedeuten.
Die obige Reaktion kann in an sich für die Herstellung von Olefinen bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise nach der Methode, wie sie z.B. in Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons), Section 198 und Section 205 beschrieben worden ist, durchgeführt werden. Man kann beispielsweise die folgende Methode anwenden:
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII mit einem Halogenierungsmittel zwecks Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII kann unter Verwendung eines Halogenierungsmittels in einer mindestens äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel XXVII bei einer Temperatur zwischen —20 C und +120 °C während einer Zeitspanne von einigen Minuten bis mehrfach zehn Stunden erfolgen.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei man als Lösungsmittel ein beliebiges Lösungsmittel anwenden kann, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Solche Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan und dergleichen, ferner aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, To-luol und dergleichen, Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, Nitrile, wie z.B. Acetonitril und dergleichen, Ketone, wie z.B. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon usw., Ester, wie z.B. Methylacetat, Ethylacetat, Butylacetat und dergleichen, Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobuta-nol und dergleichen, Amide, wie z.B. N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, Amine, wie z.B. Pyridin, Picolin, Lutidin, N,N-Dimethylanilin usw., Wasser und dergleichen. Die Lösungsmittel können allein oder in Mischung von zwei oder mehreren davon zur Anwendung gelangen.
Als Halogenierungsmittel kann man beispielsweise Thio-nylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosphor-tribromid, Phosphortrichlorid, Oxalylchlorid, Phosgen, Te-trachlorkohlenstoff-Triphenylphosphin, Brom-Triphenyl-phosphin, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff und dergleichen verwenden.
Die anschliessende Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII mit dem säurebindenden Mittel zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII b kann man durchführen, indem man das säurebindende Mittel in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 200 C während mehreren Minuten bis mehrfach zehn Stunden durchführt. Die obige Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels geschehen. Das verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Hierfür kommen beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, Nitrile, wie z.B. Acetonitril und dergleichen, Ketone, wie z.B. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon und dergleichen, Ester, wie z.B. Ethylacetat, Methylacetat, Butylacetat und dergleichen, Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure und dergleichen, Alkohole, wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol und dergleichen, Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dime-thylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, Sulfoxi-de, wie z.B. Dimethylsulfoxid und dergleichen, Hexamethy-lenphosphoramid, Wasser und dergleichen in Frage. Diese Lösungsmittel können allein oder in Mischung von zwei oder mehreren davon zur Anwendung gelangen. Als säurebindende Mittel kann man überdies beispielsweise organische Basen, wie z.B. 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]- undec-7-en (DBU), l,5-Diazabicyclo-[4,3,0]-non-5-en (DBN), 1,4-Di-azabicyclo-[2,2,2]-octan (Dabco), Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin und dergleichen, ferner Alkalimetallalkoxide, wie z.B. Natriummethoxid, Natriumethoxid, Ka-lium-tert.-butoxid und dergleichen, sowie anorganische Basen, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium-carbonat, Natriumhydrogencarbonat usw. verwenden.
In einer Reihe von Reaktionen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Vlllb aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII über Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII kann man die anschliessende Reaktion ohne Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII durchführen.
Überdies kann man in jenen Fällen, in denen in einer Verbindung der allgemeinen Formel Vllb oder XXVIII die Symbole R17 und R18 beispielsweise die Hydroxylgruppe schützende Gruppen darstellen, den Rest R15 in eine Hydroxylgruppe oder in eine Gruppe der Formel -Ö-A'-OH, worin A1 die oben erwähnte Bedeutung besitzt, überführen, indem man in einer solchen Verbindung die die Hydroxylgruppe schützende Gruppe entfernt, oder aber umgekehrt in jenen Fällen, in denen R15 eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -O -A1 OH, worin das Symbol A1 die obige Bedeutung hat, die Reste R17 bzw. R18 in eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe überführen, indem man eine solche Verbindung so behandelt, dass für die Hydroxylgruppe eine Schutzgruppe eingeführt wird. Die für die Abtrennung einer die Hydroxylgruppe schützenden Gruppe und für die Bildung einer Schutzgruppe der Hydroxylgruppe einzusetzende Reaktion kann nach einer bekannten Methode geschehen, beispielsweise nach der Methode wie sie in Pro-tective Group in Organic Synthesis (John Wiley & Sons) zweites Kapitel beschrieben ist.
In jenen Fällen, in denen die zu entfernende Schutzgruppe beispielsweise eine Methylgruppe ist, kann die Beseitigung dieser Gruppe dadurch bewirkt werden, dass man Aluminiumchlorid oder Jodtrimethylsilan einwirken lässt. Ist die Schutzgruppe eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphe-nylmethylgruppe, so kann die Beseitigung durch Einwirkenlassen von Jodtrimethylsilan, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder auch durch Hydrierung der Verbindung bewirkt werden. Ist die Schutzgruppe eine 1-Ethoxyethyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, so kann die Beseitigung durch Einwirkenlassen von Salzsäure oder p-Toluolsulfon-säure geschehen. Ist die Schutzgruppe eine Formyl- oder Acetylgruppe, so kann die Beseitigung durch Einwirkenlassen von Kaliumhydrogencarbonat, Natriummethoxid oder Salzsäure geschehen. Ist schliesslich die Schutzgruppe eine
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
666 033
Trimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe, so kann Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII kön-
die Beseitigung dieser Gruppe durch Einwirkenlassen von nen mittels der folgenden Reaktionen erzeugt werden: Salzsäure oder Tetrabutylammoniumfluorid geschehen.
+ Cl-C-CH-(CH.J -R1-—> R19-(CH.) _-CH-C+^\-Z-R2 ■ » IU " " "l4ll V*
^Y' (XXIX)
OR14
(XXX)
(XXXI)
Y
17 1 1 fl
HO-R , HO-A -OR ,
(XXXIla) (XXXIIb)
NH-R20
l5
(XXXIIc)
NH-A1-OR18 '6
(XXXIId)
oder
(XXVII) <r-
R15-(CH0)„-CH-C-/—V Z-R2
i1
2 n r- jj « y ',14 II
In den obigen Formeln bedeuten R19 ein Halogenatom, R20 das Wasserstoffatom oder eine die Aminogruppe schützende Gruppe und A1 die gleiche Alkylengruppe wie A, während die Symbole R2, R6, R14, R15, R17, R18, Y, Z und n die obigen Bedeutungen haben.
Dies will bedeuten, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII dadurch erhalten werden können, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIX und eine Verbindung der allgemeinen Formel XXX einer bekannten Friedel-Crafts-Reaktion unterwirft, worauf man die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel XXXI mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln XXXIIa, XXXIIb, XXXIIc oder XXXIId unter solchen Bedingungen umsetzt, wie sie üblicherweise für eine Substitutionsreaktion für Halogenatome eingesetzt werden. Anschliessend wird das so erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Reduktionsmittel, z.B. Natriumborhydrid, Natriumborcyanhydrid oder dergleichen, in an sich bekannter Weise reduziert. Die Friedel-Crafts-Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Katalysators, wie er üblicherweise für Friedel-Crafts-Reaktionen in Frage kommt, wie z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, Stannichlorid, Trifluormethansulfonsäure oder dergleichen. Nachstehend werden die pharmakologischen Aktivitäten von typischen Verbindungen dieser Erfindung beschrieben.
1. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
2. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]- 5-methyl-2,6-dimethyl-4-
(XXXIII)
(3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 40 3.3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe-nyl]-2- methylallyl]amino]ethyl]- 5-(2-methoxy)-ethyl-2,6-di-methyl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
4. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)phe-45 nyl]- 2-methylalIyI]amino]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-
nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
5. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)phe-nyl]- 2-methylallyl]amino]ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
50 6. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe-nyl]-2- methylallyl]amino]ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat
7. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)-55 phenyl]allyl]amino]ethyl ]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-
nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
8. 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-me-thylallyl]amino]ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitro-phenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
9. 3-[2-[N-MethyI-N-[3-[4- (imidazol-l-ylmethyl)phenyl]-allyl]amino]ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
10. 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-pyridin-3-yloxy) phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl] 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitro-
65 phenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5- dicarboxylat
11. 3-[2-[3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropy-ridin- 3,5-dicarboxylat
60
666 033
14
12. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methyl-allyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
13. 3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)phenyl]- allyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-diraethyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-dihydro-pyridin-3.5-dicarboxylat
14. 3-[2-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)benzyloxy)ethyl] -5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
3.5-dicarboxylat
15. 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]- 5-ethyl-
2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
16. 3-[2-[(E)-3-[4-Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat
17. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methyl-allyloxy]ethyl]- 5-methyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
18. 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat
19. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]- 2-methylallyl-oxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
20. 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
21. 3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]-2-methylallyloxyethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
22. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridm-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-methyI-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat
23. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]- 5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2,6-dimethyl-
4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
24. 3-[2-[( E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
25. 3-[2-[(E)-3-[4-Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorophenyl)- 1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
26. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy] ethyl] -5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
27. 3-[2-[2-[4-(Pyridm-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]- eth-yl]-5-ethyl-2,6-diraethyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat
28. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylthio] ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-py ridin-3,5-dicarboxylat
29. 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methyl-allyloxy]ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
Nicardipin: 3-[2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl]-
5-methyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-l ,4-dihydropyri-din- 3,5-dicarboxylat-hydrochlorid
OK Y-15 81 : N atrium-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phe-nyl-2-methylpropenoat
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind in Form der Hydrochloride pharmakologisch geprüft worden.
1. Dilatierende Wirkung auf die Coronargefässe
Das Herz eines Meerschweinchens (Hartley-Stamm, männlich, 500-700 g, 3 Tiere der Gruppe) wird isoliert und in die Perfusionsvorrichtung von Langendorff gestellt. Die Vorrichtung wird mit ca. 0,5% defibriniertem Blut gespiesen und es wird eine Bicarbonatiösung nach Krebs hergestellt und das Herz mit dieser Lösung perfundiert; die Lösung ist zuvor mit einer Gasmischung von 95% 02 und 5% C02 begast worden. Hierauf wird eine Lösung von 1 mg/ml der zu prüfenden Verbindung in einer wässrigen Lösung, welche 5 10 Vol.-% Dimethylsulfoxid und 10% Glyceride von Poly-oxyethylfettsäuren [Cremophor EL, eingetragenes Warenzeichen der Firma Sigma] enthält, hergestellt, mit einer physiologischen Kochsalzlösung auf die gewünschte Konzentration verdünnt und danach in einer Menge von 0,1 ml in das Herz 10 durch einen Gummischlauch, welcher mit einer in die Aorta rückwärts eingeführten Kanüle verbunden ist, verabreicht. Die gefässerweiternde Wirkung wird durch Messung der Menge an Lösung, welche nach Durchfluss der Aorta aus der Coronararterie ausströmt, mittels eines elektrischen Tropfenzählers (universeller Tropfenzähler, hergestellt durch Natsume Seisakusho) bestimmt; sie wird als ED50-Wert angegeben, das heisst als jene Menge, welche für eine 50-% ige Steigerung der Menge der ausströmenden Lösung im Vergleich mit jener vor Zugabe der zu prüfenden Verbindung notwendig ist.
Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 wiedergegeben.
15
20
Tabelle 1
Zu prüfende Verbindung
25
12
13
14
15 30 16
17
18
19
20 35 22
23 29
Nicardipin
ED50 ((.ig/intracoronar)
0,026
0,036
0,023
0,0092
0,0105
0,012
0,026
0,017
0,024
0,016
0,019
0,019
0,042
40 2. Steigernde Wirkung auf den Blutstrom durch die Arteria vertebralis
Der Blutstrom durch die Arteria vertebralis eines mit Natrium-pentobarbital (30 mg/kg, i.v.) anästhetisierten Bastardhundes (12-22 kg, 2 bis 3 Tiere der Gruppe) wird mit-45 tels eines elektromagnetischen Durchflussströmungsmessers (MFV-2100 der Firma Nihon Kohden Kogyo) gemessen. Es wird die Menge an der zu prüfenden Verbindung, welche zur Ausübung derselben Wirkung wie 1 mg/kg (i.v.) von Papa-verinhydrochlorid nötig ist, bestimmt und das Verhältnis 50 dieser Menge zur Menge Papaverin-hydrochlorid (1 mg/kg) wird berechnet und als Wirkungsverhältnis angegeben.
Die zu prüfenden Verbindungen 1, 3 und 10 werden mit destilliertem Wasser auf eine Konzentration von 1 mg/ml eingestellt und hierauf mit einer Kochsalzlösung auf die ge-55 wünschte Konzentration verdünnt, worauf die derart verdünnten Lösungen intravenös verabreicht werden. DL "'u prüfenden Verbindungen 12, 15, 19, 20 und 24 werden au; dieselbe Art wie in Punkt 1 oben in die Form von Lösungen gebracht und danach intravenös verabreicht. Die Ergebnisse 60 werden in der Tabelle 2 wiedergegeben.
Tabelle 2
Zu prüfende Verbindung
65 1
3
10 12
Wirkungsverhältnis
238 385 641 345
15
Tabelle 2 (Fortsetzimg)
Zu prüfende Verbindung Wirkungsverhältnis
15 238
18 233
19 550
20 535 24 286 29 426 Nicardipin 220
3. Hemmwirkung auf das Thromboxan-synthetisierende Enzym
Einer Ratte (Wistar-Stamm, männlich, 300-350 g, 4 Tiere der Gruppe), welche während der Nacht ohne Nahrung belassen wurde, wird eine Lösung der zu prüfenden Verbindung per os verabreicht und Blut wird aus der Aorta abdominalis eine Stunde später, unter Verwendung von Zitronensäure, entnommen. 2 ml von auf 1 x 109 Blutplättchen per ml angereichertem Plasma (PRP) werden auf 37 C während 2 Minuten einer Vorinkubation unterworfen. Hierauf wird 0,1 ml von 10 mM Natriumarachidonat zugegeben und das erhaltene Gemisch wird während 6 Minuten reagieren gelassen, worauf Indomethacin zwecks Abschluss der Reaktion zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird einer Behandlung zur Entfernung der Proteine unterworfen und mit dem Thiobarbitursäure-Reagens (TBA) behandelt, worauf das Reaktionsgemisch einer Extraktion mit 3 ml n-Butanol unterworfen wird. Im erhaltenen Extrakt wird die Menge an erzeugtem Malondialdehyd (MDA) kolorimetrisch (X = 5,32 nm) bestimmt. Dieselbe Arbeitsweise wie oben wird mit dem aus derselben Ratte wie oben erhaltenen Blutplättchenarmen Plasma (PPP) wiederholt, um die Menge an erzeugtem MDA zu bestimmen, und die Differenz der beiden wird als MDA-Wert angegeben. Die Hemmung der MDA-Erzeu-gung in % wird durch Vergleich mit den MDA-Werten der Kontrollgruppe berechnet.
Die zu prüfenden Verbindungen 1 bis 9 werden mit Wasser auf die gewünschte Konzentration eingestellt und die zu prüfenden Verbindungen 11 bis 28 und Nicardipin werden mit einer wässrigen Lösung, welche je 10% an Dimethylsulfoxid und Cremophor enthält, auf eine Konzentration von 5 mg/ml eingestellt und hierauf mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Die Ergebnisse werden in der Tabelle 3 wiedergegeben.
Tabelle 3
Zu prüfende Dosis
Verbindung (mg/kg)
1 3
2 3
3 3
4 3
5 3
6 3
7 3
8 3
9 3
11 3
12 3
13 3
16 3
17 3
18 3
27 3
28 3
29 3 Nicardipin 3
666 033
4. Antithrombotische Wirkung ( Wirkung im Lungeninfarkt-Versuch bei der Maus)
Nach der Methode von G. DiMinno und M.J. Silver [J. Pharmacol. Exp. Therap., 225, (1) 57-60 (1983)] wird eine 5 Lösung der zu prüfenden Verbindung einer Maus (ICR-Stamm, männlich, 4 Wochen alt) per os verabreicht. Eine Stunde später werden der Maus 0,15 ml einer Mischlösung von Adrenalin (150 |iM) und Collagen (150 |ig/ml) intravenös verabreicht, worauf die Dauer der Lähmung gemessen 10 wird. Durch Vergleich mit der Lähmungsdauer der Kontrollgruppe wird die Verkürzung der Lähmungsdauer in % durch die zu prüfende Verbindung bestimmt. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 4 wiedergegeben, wobei das Überschreiten einer Lähmungsdauer von 15 Minuten als Tod be-15 rechnet wird.
Es wird zudem derselbe Versuch wiederholt, mit dem Unterschied, dass 0,10 ml einer Mischlösung von Adrenalin (100 |iM) und Collagen (150 (ig/ml) der Maus intravenös verabreicht werden; die prophylaktische Wirkung gegen den 20 Tod und die Fälle einer Lähmungsdauer von 10 Minuten oder mehr werden registriert. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 5 wiedergegeben.
Die in der Tabelle 4 angegebenen zu prüfenden Verbin-25 düngen werden mit Wasser auf die gewünschte Konzentration eingestellt und die in der Tabelle 5 angegebenen zu prüfenden Verbindungen werden mit einer wässrigen Lösung, welche je 10 Vol.-% Dimethylsulfoxid und Cremophor enthält, auf eine Konzentration von 5 mg/ml eingestellt und 30 hierauf mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnt.
Tabelle 4 Zu prüfende 35 Verbindung
1
2
4
5
6
7
40
45 10 Nicardipine OKY-1581
Anzahl der
Versuchstiere
(Mäuse)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Dosis (mg/kg)
10 10 10 10 10 10 10 10 10 300
Verkürzung der Lähmungsdauer in %
52.3
84.1 38,6 93,9 87,9
36.4 47,9
79.2 6,3 9,5
50 Tabelle 5 Zu prüfende Verbindung
55
Anzahl der Dosis Prophylaktische Versuchs- (mg/kg) Wirkung gegen Tod tiere (Mäuse) und Lähmung wäh rend 10 Min. oder länger in %
Control
35
-
25,7
12
18
10
77,8
17
8
10
100,0
60 19
9
10
77,8
20
10
10
70,0
21
10
10
80,0
24
10
10
90,0
26
10
10
90,0
65 27
9
10
77,8
29
10
10
90,0
Nicardipin
10
10
0
OKY-1581
10
30
10,0
Hemmung der MDA-Erzeugung (%)
59,4 63,2
65.8 53,6
57.9 60,6
52.8
64.9 47,2
37.8
48.1
47.2 31,6
58.6
40.9
35.7 31,2
56.8 2,7
666 033
16
5. Akute Toxizität
Die bei oraler Verabreichung an die Maus (ICR-Stamm, männlich, 4 Wochen alt, 5 Tiere der Gruppe) erhaltenen LD50-Werte der zu prüfenden Verbindungen Nr. 2, 7, 8, 9 und 10 betragen mindestens 30 mg/kg, und die bei intravenöser Verabreichung der zu prüfenden Verbindungen Nr. 12, 16, 17, 19 und 21 erhaltenen LD50-Werte betragen mindestens 75 mg, kg.
Aus den oben wiedergegebenen Ergebnissen kann leicht eingesehen werden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine ausgezeichnete vasodilatierende Wirkung und eine Hemmwirkung der Blutplättchenagglutination, welche auf einer Hemmwirkung des Thromboxan-synthetisierenden Enzyms beruht, und das heisst also eine antithrombotische Wirkung haben; sie haben auch eine geringe Toxizität.
Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Verbindungen wertvoll als Arzneimittel zur Behebung von Durchblutungsstörungen.
Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Medikamente verwendet, so können sie entweder oral oder parenteral als solche oder in Beimischung mit einem Zuschlagsstoff, z.B. einem pharmazeutisch zulässigen Füllmittel, Trägermittel oder Verdünnungsmittel in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pflastern, Lutschtabletten, äusserlich anzuwendenden Präparaten, Pulvern oder Injektionslösungen verabreicht werden. Die Dosis der oral zu verabreichenden Arzneimittel liegt bei Erwachsenen gewöhnlich pro Tag bei ungefähr 10 bis 600 mg, wobei man diese Menge gesamthaft einmal oder in verschiedenen Teilportionen verabreichen kann. Die Verabreichungsweise hängt von dem Alter, dem Gewicht und den Symptomen des Patienten ab.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutert, ohne indessen auf dieselben beschränkt zu sein.
Beispiel 1
In 200 ml wasserfreiem Diethylether löst man 24,0 g Ethyl-(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phenylj-acrylat worauf man in kleinen Portionen 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung innerhalb von 1 Stunde hinzugibt. Dann wird das erhaltene Gemisch während 1 Stunde unter Eiskühlung und hierauf während einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht, worauf man 91 ml wässriges Tetrahydrofuran (Wassergehalt: 10 Vol.-%) in kleinen Portionen zugibt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck beseitigt. Das so erhaltene ölige Produkt wird in 200 ml Chloroform gelöst und die so entstandene Lösung mit 40 ml Wasser versetzt, worauf man den pH-Wert der Lösung mittels 2n-Salzsäure auf 7 einstellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Wako Silica Gel C-200, unter Verwendung einer Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1 Vol.:l Vol. als Eluiermittel gereinigt, wobei man 10,5 g (Ausbeute 52,0%) farblosen, öligen (E)-3-[4-Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allylalkohol erhält. Dieses Produkt wird aus einer Mischung von Chloroform und Diethylether zum Auskristallisieren gebracht, wobei man farblose nadeiförmige Kristalle erhält, die bei 81 bis 82 X schmelzen.
IR (KBr) cm"1: 3240
NMR (CDC1,) 5 Werte: 3,85 (2H, s), 4,23 (1H, s), 4,27 (2H, d, J = 4.5Hz), 6,28 (1H, dt, J= 16Hz), 4,5Hz), 6,50 (1H, d. J= 16Hz), 6,85-7,55 (6H, m), 8,20-8,51 (2H, m)
In der gleichen Weise, wie dies oben ausgeführt worden ist, lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
(E)-3-[4-Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallylalko-hol (farblos und ölig)
5 IR (Film) cm-': 3350-3230
NMR (CDC13) 5 Werte: 1,92 (3H, bs), 3,98 (2H, s), 4,25 (3H, bs), 6,63 (1H, bs), 6,90-7,68 (6H, m), 8,40-8,70 (2H, m) (E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl]- 2-methylal-lylalkohol (farblose nadeiförmige Kristalle) 10 Schmelzpunkt: 79-80 °C IR (KBr) cm-1: 3275
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,88 (3H, s), 4,01 (2H, s), 4,11 (2H, bs), 4,59 (1H, bs), 6,42-7,57 (5H, m), 8,21-8,42 (2H, m) (E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]- 2-methylallylalkohol 15 (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 3500-3100, 1600 NMR (CDCI3) S Werte: 1,89 (3H, s), 3,50 (1H, bs), 4,16 (2H, s), 6,46 (1H, s), 6,82-7,36 (6H, m), 8,20-8,42 (2H, m) 4-(Imidazol-l-ylmethyl)-benzylalkohol (farblose, nadel-20 förmige Kristalle)
Schmelzpunkt: 72-73 "C IR (KBr) cm-1: 3100
NMR (CDCI3): 8 Werte: 4,69 (2H, s), 5,04 (2H, s), 5,97 (1H, s), 6,85-7,47 (7H, m) 25 3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-phenyl]-propanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 3300
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,57-2,12 (2H, m), 2,58-2,82 (2H, m), 3,50-3,70 (2H, m), 4,35 (1H, s), 4,95 (2H, s), 30 6,70-7,50 (7H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-': 3270
NMR (CDClj) 5 Werte: 2,85 (2H, t, J = 7Hz), 3,88 (2H, 35 t, J = 7Hz), 3,95 (2H, s), 4,36 (1H, s), 6,52-7,82 (6H, m), 8,22-8,63 (2H, m)
(E)-3-[4-Pyridin-4-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol Schmelzpunkt: 66-69 C IR (KBr) cm-': 3200, 1595 40 NMR (CDClj) 5 Werte: 3,83 (2H, s), 4,24 (2H, d, J = 4,5Hz), 4,30 ( 1 H, s), 6,28 ( 1H, dt, J = 16Hz, 4,5Hz), 6,50 (1H, d, J= 16Hz), 6,80-7,35 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m)
Beispiel 2
45 In 36 ml wasserfreiem Diethylether werden 1,6 g wasserfreies Aluminiumchlorid gelöst und die entstandene Lösung in kleinen Portionen unter Eiskühlung innerhalb von 10 Minuten mit 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das entstandene Gemisch wird anschliessend während 30 Minuten 50 bei Zimmertemperatur gerührt und die so erhaltene Lösung tropfenweise einer Lösung von 5,9 g Ethyl-(E)-3-[4-(imida-zol-l-ylmethyl)- phenylj-acrylat in 48 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten versetzt, worauf man die entstandene Lösung bei Zimmertem-55 peratur während 1 Stunde reagieren lässt. Anschliessend versetzt man unter Eiskühlung mit 50 ml wässrigem Tetrahydrofuran (Wassergehalt: 10 Vol.-%), worauf man die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt und fünfmal mit jeweils 20 ml Portionen Methanol wäscht. Die Waschwasser 60 werden mit dem Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das entstandene ölige Produkt wird mit 100 ml Chloroform und 50 ml Wasser versetzt, wobei eine Lösung gebildet wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, dann nacheinander mit 65 50 ml Wasser und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und
17
666 033
der verbleibende Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluiermittel: Chloroform: Ethanol (Vol,-Verhältnis 20:1)] gereinigt, wobei man 4,0 g (Ausbeute 81,3%) farblosen, öligen (E)-3-[4-Imidazol-l-ylmethyl)-phe-nyl]- allylalkohol erhält. Dieses Produkt wird aus einem Mischlösungsmittel, bestehend aus Methylenchlorid und Diisopropylether, zum Auskristallisieren gebracht, wobei man farblose Kristalle in Nadelform vom Schmelzpunkt 97 bis 99 °C erhält.
IR (KBr) cm-1: 3170
NMR (CDC13) 5 Werte: 4,29 (2H, d, J=4,5Hz), 4,50 (1H, s), 5,01 (2H, s), 6,08-7,46 (9H, m)
Beispiel 3
In 10 ml Ethanol löst man 500 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-methyl)- phenyl]-allylalkohol, worauf man die so entstandene Lösung mit 100 mg 5-%igem Palladium-auf-Kohle versetzt und das entstandene Gemisch während 2]/2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur rührt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 500 mg (Ausbeute 99,1%) farbloses, öliges 3-[4-(Py-ridin-3-yl)- methyl)-phenyl]-propanol erhält.
IR (Film) cm-1: 3300
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,62-2,14 (2H, m), 2,51-2,84 (2H, m), 3,50-3,97 (4H, m), 5,51 (1H, bs), 6,82-7,55 (6H, m), 8,16-8,60 (2H, m)
Beispiel 4
(1) In 100 ml Methylenchlorid löst man 10,5 (E)-3-[4-(Py-ridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allylalkohol und veretzt die so erhaltene Lösung unter Eiskühlung tropfenweise mit 17 ml Thionylchlorid, worauf man das entstandene Gemisch unter Rückfluss während 30 Minuten zur Reaktion bringt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allylchlorid-hydrochlorid als Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird in 40 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
(2) Zu 100 ml Ethylenglycol gibt man 25 g Kalium-tert.-butoxid portionenweise bei Zimmertemperatur unter Rühren hinzu. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit der im obigen Absatz (1) erhaltenen Dimethylsulfoxidlösung bei Zimmertemperatur versetzt und das entstandene Gemisch anschliessend während 1 Stunde bei 50 °C umgesetzt. Anschliessend gibt man dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung 400 ml Wasser hinzu, worauf man den pH-Wert dieses Reaktionsgemisches durch Zugabe von 6n-Salzsäure auf 7 einstellt. Hierauf wird das Gemisch mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 200 ml Wasser und 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung aus Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:2 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 5,4 g (Ausbeute 43,2%) farbloses, öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allyloxy]-etha-nol erhält.
IR (Film) cm"1: 3270
NMR (CDCI3) 5 Werte: 3,45-4,00 (7H, m), 4,15 (2H, d, J = 5Hz), 6,25 (1H, dt, J = 16Hz), 5Hz), 6,54 (1H, d, J = 16Hz), 6,95-7,60 (6H, m), 8,30-8,60 (2H, m)
In der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallyl-oxy]-ethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-': 3350 NMR (CDCI3) 8 Werte:
1,93 (3H, bs), 3,33-4,20 (m) )
3,98 (s) (8H),
4,14 (s) J 4,35 (1H, s), 6,59 (1H, bs), 6,95-7,83 (6H, m), 8,35-8,75 (2H, m)
2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl]- 2-me-thyl-allyloxy]-ethanol (farblos und ölig)
IR (CHCI3) cm-1: 3350-3200
NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,92 (3H, s), 3,20-3,90 (5H, m), 4,02 (2H, s), 4,09 (2H, s), 6,41-7,62 (5H, m), 8,30-8,54 (2H, m)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]- 2-methylallyloxy]-ethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 3500-3150 NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,89 (3H, s), 2,80 (1H, s), 3,40-3,90 (4H, m), 4,05 (2H, s), 6,42 (1H, s), 6,82-7,40 (6H, m), 8,15-8,48 (2H, m)
2-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-benzyloxy]- ethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm"1: 3110
NMR (CDCI3) 8 Werte: 3,53-3,92 (4H, m), 4,04 (1H, s), 4,63 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,91-7,59 (7H, m)
2-[(E)-3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]- ethanol (farblose Kristalle)
Schmelzpunkt: 70-71 °C IR (KBr) cm"1: 3200-3100
NMR (CDCI3) 8 Werte: 3,44-3,98 (4H, m), 4,12 (2H, d, J = 4Hz), 4,24 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,04-7,76 (9H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-benzyloxy]-ethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm"1: 3400-3200 NMR(CDC13)5 Werte:
3,28 (1H, bs), 3,38-4,03 (m) \
3,90 (s) J ^
4,51 (2H, s), 6,80-7,78 (6H, m), 8,20-8,63 (2H, m)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-4-ylmethyl)-phenyl]- allyloxy]-etha-
nol
Schmelzpunkt: 71-72 °C IR (KBr) cm-1: 3200, 1595
NMR (CDCI3) 8 Werte: 3,33-3,96 (7H, m), 4,13 (2H, d, J=5Hz), 6,28 (1H, dt, J = 16Hz, 5Hz), 6,50 (1H, d, J=16Hz), 6,75-7,36 (6H, m), 8,14-8,48 (2H, m)
(3) Man wiederholt die Arbeitsweise gemäss obigem Absatz (2) mit dem Unterschied jedoch, dass man anstelle von Ethylenglycol Trimethylenglycol, Diethylenglycol oder Propylenglycol verwendet. Auf diese Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- allyloxy]-propa-nol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 3420-3360
NMR (CDCI3) 8 Werte: 1 82 (2H, dt, J = 12Hz, 6Hz), 2,81 (lH,bs), 3,43-3,99 (m) \
3,90 (s) J 1 ''
4,08 (2H, d, J=5Hz), 6,13 (1H, dt, J= 16Hz, 5Hz), 6,56 (1H, d, J= 16Hz), 6,90-7,53 (6H, m), 8,23-8,53 (2H, m)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- allyloxy]-ethyl-oxy]-ethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 3410-3340
NMR (CDCI3) 8 Werte: 3,36 (1H, bs), 3,44-3,81 (8H, m), 3,91 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 5Hz), 6,14 (1H, dt, J = 16Hz, 5Hz), 6,57 (1H, d, J = 16Hz), 6,86-7,56 (6H, m), 8,24-8,51 (2H, m)
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- allyloxy]-l-me-thylethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 3420-3370
NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,15 (3H, d, J=6Hz), 2,86 (1H,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 033
18
bs), 3,19-3,60 (3H, m), 3,92 (2H, s), 4,14 (2H, d, J = 5Hz), 6,14 (1H, dt, J = 16Hz, 5Hz), 6,57 (1H, d, J = 16Hz), 6,54—6,89 (6H, m), 8,27-8,52 (2H, m)
Man wiederholt die Arbeitsweise gemäss obigem Absatz (2) mit dem Unterschied jedoch, dass man anstelle von Kali-um-tert.-butoxid Natriumhydrid verwendet. Auf diese Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methyl-allyl-oxy]-2,2-dimethylpropanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 3350
NMR (CDClj) § Werte: 0,95 (6H, s), 1,85 (3H, bs), 3,26 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,71 (1H, bs), 3,92 (2H, s), 3,96 (2H, s), 6,40 (1H, bs), 6,95-7,65 (6H, m), 8,26-8,50 (2H, m)
5-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]pentanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-': 3500-3100 NMR (CDClj) 5 Werte: 1,26-1,80 (6H, m), 1,86 (3H, bs), 3,36 (1H, s), 3,40-3,78 (4H, m), 3,97 (4H, bs), 6,44 (1H, bs), 7,00-7.60 (6H, m), 8,30-8,50 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-1 -methylpropanol IR (KBr) cm-': 3350 NMR (CDC13) 5 Werte:
1,21 (3H,d, J = 6Hz), l,40-2,00(m) \
(5H),
l,87(bs) J 2,90 (IH.s). 3,64 (2H,t,J = 6 Hz), 3,80-4,40(m) )
3,95(s) J (5H), 4,00(s) )
6,45 (1H, bs), 6,80-7,60 (6H, m), 8,20-8,60 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2-methylpropanol IR (KBr) cm-': 3350 NMR (CDCI3) 5 Werte:
0,91 (3H, d, J = 7Hz), l,70-2,40(m) | 3,07(1H, s),
(4H),
l,88(bs) j 3,20-3,80 (4H, m), 3,96 (2H, s), 4,00 (2H, s), 6,45 (1H, bs), 6,88-7,62 (6H, m), 8,30-8,60 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxyjbutanol
IR (Film) cm-1: 3350 NMR (CDCI3) S Werte:
l,33-l,96(m)i 3,32-4,12(m) | 6,44 (1H, bs),
}(7H), 3,88(s) f (9H),
l,87(bs) J 3,98(s) j
6,80^7,76 (6H, m), 8,30-8,60 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-2,2-di-methylpropanol
IR (Film) cm-1: 3300
NMR (DCDlj) 5 Werte: 0,96 (6H, s), 3,03 (1H, bs), 3,34 (2H, s), 3.43 (2H, s), 3,95 (2H, s), 4,12 (2H, d, J = 5 Hz), 6,17 (1H, dt, J= 16 Hz, J = 5 Hz), 6,61 (1H, d, J= 16 Hz), 7,00-7,55 (6H, m), 8,38-8,55 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-l,3-dimethylpropanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-': 3400-3320 NMR (CDClj) 5 Werte:
0,90-1,34 (6H,m), l,34-l,96(m) \ 2,83 (1H, bs),
l,88(bs) J
3,50-4,12(m) ) 6,46 (1H, bs), 6,92-7,60 (6H, m),
(6H),
3,95(s) j
8,30-8,60 (2H, m)
6-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxyjhexanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-': 3600-3000
NMR (CDCI3) 5 Werte:
l,10-2,02(m) ) 3,18 (lH,s), 3,27-3,80 (4H,m),
} (11H),
l,86(bs) )
3,97 (4H, bs), 6,46 (1H, bs), 6,92-7,62 (6H, m), 8,23-8,52 (2H,m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]-2,2-dimethylpropanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-': 3380-3260
NMR (CDCI3) 5 Werte: 0,96 (6H, s), 1,87 (3H, bs), 3,06 (1H, bs), 3,29 (2H, s), 3,44 (2H, s), 3,98 (2H, bs), 6,39 (1H, bs), 6,71-7,50 (6H, m), 8,17-8,50 (2H, m)
Beispiel 5
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 500 mg 3-[4-(Pyri-din-3-ylmethyl)-phenyl]-propanol, worauf man die so erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 0,80 ml Thionylchlorid versetzt. Anschliessend wird das erhaltene Gemisch unter Rückfluss während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Sowohl das Lösungsmittel als auch das überschüssige Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phe-nyl]-propylchlorid-hydrochlorid als Rückstand erhält. Dieser Rückstand wird in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst.
(2) In 5 ml Ethylenglycol werden 1,2 g Kalium-tert.-but-oxid portionenweise bei Zimmertemperatur eingerührt. Die so entstandene Lösung wird dann tropfenweise mit der gemäss obigem Absatz (1) erhaltenen Dimethylsulfoxidlösung ebenfalls bei Zimmertemperatur versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 1 Stunde bei 90 °C umsetzt. Anschliessend versetzt man mit 40 ml Wasser und dies unter Eiskühlung, worauf man den pH-Wert mittels 2n-Salzsäure auf 7 einstellt. Dann wird das Gemisch mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Sâulenchromatographié [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 420 g (Ausbeute 60,0%) farbloses, öliges 2-[3-[4-(Pyridin-3-yl-methyl)-phenyl]-propyloxy]-ethanol erhält.
IR (Film) cm"1: 3300
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,68-2,10 (2H, m), 2,52-2,78 (2H, m), 3,30-3,95 (9H, m), 6,87-7,55 (6H, m), 8,20-8,50 (2H,m)
In gleicher Weise erhält man die folgende Verbindung:
2-[3-[4-(Imidazol-1 -ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 3250
NMR (CDCI3) § Werte: 1,62-2,10 (2H, m), 2,57-2,84 (2H, m), 3,36-3,91 (6H, m), 4,94 (1H, s), 5,07 (2H, s), 6,91-7,66 (7H, m)
Beispiel 6
In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethanol, worauf man diese Lösung unter Eiskühlung mit 980 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die so entstandene Lösung wird mit 2,7 g Ethyldi-azoacetat unter Eiskühlung versetzt, worauf man 700 mg Bortrifluorid-diethylether-Komplex in die Lösung eintropfen lässt. Das entstandene Gemisch wird hierauf bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Anschliessend werden dem Reaktionsprodukt 20 ml Wasser und 20 ml Methylenchlorid hinzugegeben und der pH-Wert
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
666 033
mittels einer wässrigen ln-Natriumhydroxidlösung auf 8 eingestellt, worauf man die organische Schicht abtrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wäscht und über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet. Das Lösungsmittel wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so entstandene Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Toluol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 220 mg (Ausbeute 15,7%) öliges Ethyl-2-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyloxy-ace-tat erhält.
IR (Film) cm"1: 1730
NMR (CDC13) S Werte: 1,48 (3H, t, J = 7 Hz), 3,12 (2H, t, J = 7 Hz), 3,64^4,92 (8H, m), 6,72-7,92 (6H, m), 8,44-8,79 (2H, m)
Beispiel 7
370 mg Ethyl-4-(imidazol-l-ylmethyl)-phenyloxyacetat werden in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, worauf man diese Lösung unter Eiskühlung mit 0,06 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Dann wird das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Anschliessend werden 2,2 ml wasserhaltiges Tetrahydrofuran (Wassergehalt: 10 Vol.-%) bei der gleichen Temperatur in kleinen Mengen zugegeben, worauf man die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand in einer Lösungsmittelmischung von 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser gelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Diethylether umkristallisiert, wobei man 250 mg (Ausbeute 80,6%) farblose nadeiförmige Kristalle von 2-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-phenyloxy]-ethanol vom Schmelzpunkt 81 bis 82 °C erhält.
IR (KBr) cm-': 3160
NMR (CDClj) 5 Werte: 3,80-4,30 (4H, m), 4,70 (1H, s), 5,10 (2H, s), 6,80-7,66 (7H, m)
In der gleichen Weise, wie oben, gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyloxy]-ethanol (farblos und ölig)
IR (Film) cm"1: 3400-3240 NMR (CDC10 § Werte:
2,86 (2H, t, J = 7 Hz), 3,27-4,01 (m) i ,otn 3,92(s) J ' -J'
6,50-7,71 (6H, m), 8,27-8,58 (2H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyloxy]-ethanol (farblose Kristalle)
Schmelzpunkt: 81-82 °C IR (KBr) cm-': 3220
NMR (CDCI3) 5 Werte: 3,73-4,25 (7H, m), 6,70-7,62 (6H, m), 8,30-8,57 (2H, m)
Beispiel 8
(1) In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert man 700 mg Natriumhydrid (Reinheitsgrad: 50%) und lässt dann in diese Suspension eine Mischung von 3.65 g Ethyl-diethylphosphonoacetat und 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 30 bis 35 °C eintropfen, worauf man das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur und 1 Stunde zur Umsetzung kommen lässt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Mischung von 3,0 g 4-(Pyridin-3-yloxy)-benzaldehyd und 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur versetzt und die Temperatur allmählich ansteigen gelassen. Das Gemisch wird dann während 15 Minuten bei 60 C zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 20 ml Wasser versetzt, worauf man das entstandene Gemisch mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Chloroform] gereinigt, wobei man 3,64 g farbloses, öliges Ethyl-(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-acrylat (Ausbeute 89,8%) erhält.
IR (Film) cm"1: 1710
NMR (CDClj) 5 Werte: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 6,18 (1H, d, J= 16 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 7,00-7,80 (5H, m), 7,10-8,40 (2H, m)
(2) In 20 ml Ethanol löst man 2,0 g Ethyl-(E)-3-[4-(pyri-din-3-yloxy)-phenyl]-acrylat. Die so erhaltene Lösung wird mit 1,0 g 5-%igem Palladium-auf-Kohle versetzt und das so entstandene Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und das so erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,0 g (Ausbeute 99%) farbloses, öliges Ethyl-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propionat erhält.
IR (Film) cm-': 1730
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 2,40-3,20 (4H, m), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,10-7,40 (4H, m), 8,20-8,50 (2H, m)
(3) In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält man aus 1,91 g Ethyl-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propionat 1,4 g farbloses öliges 3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propanol (Ausbeute: 86,9%).
IR (Film) cm-1: 3500-3100
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,60-2,18 (2H, m), 2,58-2,80 (2H, m), 3,52-3,78 (2H, m), 3,90 (1H, s), 6,72-7,32 (6H, m), 8,12-8,36 (2H,m)
(4) Aus 1,40 g 3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propanol erhält man 0,66 g (Ausbeute 40%) farbloses, öliges 2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propyloxy]-ethanol, wenn man in der in Beispiel 4 beschriebenen Weise arbeitet.
IR (Film) cm-1: 3550-3150
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,65-2,12 (2H, m), 2,58-2,84 (2H, m), 2,92 (1H, s), 3,35-4,0 (6H, m), 6,76-7,42 (6H, m), 8,22-8,50 (2H, m)
Beispiel 9
(1) Aus 5,0 g Ethyl-(E)-3-(4-bromphenyl)-methacrylat erhält man 3,5 g (Ausbeute 83%) farblose, nadeiförmige Kristalle von (E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallylalkohol, welche bei 82 °C schmelzen, sofern man in der gleichen Weise arbeitet, wie dies in Beispiel 2 beschrieben worden ist.
IR (KBr) cm-1: 3330, 1655
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,82 (3H, bs), 2,49 (1H, s), 4,14 (2H, s), 6,41 (1H, bs), 7,06, 7,40 (4H, A2'B2', J=8 Hz)
(2) Aus 3,2 g (E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallylalkohol erhält man 2,13 g (Ausbeute 55,1%) farbloses, öliges 2-[(E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallyloxy]-ethanol, wenn man in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 arbeitet.
IR (Film) cm-1: 3400, 1660
NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,84 (3H, d, J = 2 Hz), 2,93 (1H, s), 3,41-3,93 (4H, m), 4,03 (2H, s), 6,40 (1H, bs), 7,07, 7,43 (4H, A2'B2', J=8 Hz)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 033
20
(3) In 20 ml Methylenchlorid löst man 2,13 g 2-[(E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallyloxy]-ethanol und 1,43 ml 3,4-Di-hydro-2H-pyran und versetzt die so erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat, worauf man das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur während 3 Stunden zur Umsetzung bringt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methylenchlorid und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencar-bonatlösung. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung aus Toluol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 20:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 2,6 g (Ausbeute 93%) öligen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-(4-Bromphenyl)-2-methylallyloxy]-ethanol erhält.
IR (Film) cm-1: 1665, 1125, 1070, 1035
NMR (CDClj) S Werte 1,21-2,11 (m) ) 3,29-4,20 (m) |
(9H), (8H),
1,88 (bs) J 4,05 (s) j
4,67 (1H, bs), 6,46 (1H, bs), 7,12, 7,44 (4H, A2'B2\ J = 8 Hz)
(4) In 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 910 mg Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-(4-Bromphe-nyl)-2-methylallyloxy]-ethanol, worauf man die so entstandene Lösung bei einer Temperatur von — 70 bis — 65 °C mit 1,9 ml 1,5 mol. n-Butyllithium-hexanlösung tropfenweise versetzt. Hierauf wird das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird tropfenweise mit 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das 0,27 ml Nicotinsäurealdehyd enthält, bei einer Temperatur von — 70 bis — 65 'C tropfenweise versetzt und das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 20 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt, worauf man die organische Schicht abtrennt, nacheinander mit
20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung wäscht und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet. Das Lösungsmittel wird anschliessend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Toluol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:3 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 230 mg (Ausbeute 23,4%) farblosen, öligen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-hydroxymethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol erhält.
IR (Film) cm-1: 3400, 1120, 1070, 1030
NMR (CDClj) 5 Werte:
1,12-2,31 (m) ) 3,23-4,23 (m) j
(9H), (8H),
1,86 (bs) ) 4,02 (s) J
4,61 (1H, bs), 5,22 (1H. bs), 5,73 (1H, s), 6,44 (1H, bs), 6,92-7,92 (6H. m), 8,04-8,52 (2H, m)
(5) In 5 ml Methylenchlorid löst man 180 mg Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-hydroxyme-thyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol und versetzt die so erhaltene Lösung mit 0,08 ml Pyridin, worauf man 0,12 ml Thionylchlorid hinzugibt. Das entstandene Gemisch wird unter Rückfluss während 2 Stunden zur Umsetzung gebracht. Das überschüssige Thionylchlorid und das Lösungsmittel werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch von 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gelöst, worauf man den pH-Wert der entstandenen Lösung durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 einstellt. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhält man rohen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-Pyridin-3-ylchlormethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol. Dieses Produkt wird in 2 ml Essigsäure gelöst und die Lösung mit 62 mg Zinkpulver bei Zimmertemperatur versetzt, worauf man das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung bringt. Anschliessend werden dem Reaktionsgemisch 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser hinzugegeben und der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydrogencar-bonat auf 7,5 eingestellt, worauf man die organische Schicht abtrennt. Diese organische Schicht wird nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhält man rohen Tetrahydropyranylether von 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol. Dieses rohe Produkt wird in 5 ml Ethanol gelöst und die entstandene Lösung bei Zimmertemperatur mit 180 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt, worauf man das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung bringt. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den so erhaltenen Rückstand mit 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser versetzt. Hierauf wird der pH-Wert mittels Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird anschliessend abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Toluol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis 1:1] gereinigt, wobei man 50 mg (Ausbeute 37,6%o) farbloses, öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethanol erhält.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit jenen des nach Beispiel 4 erhaltenen Produktes.
In gleicher Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethanol und
2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethanol.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen sind identisch mit jenen der Produkte gemäss den Beispielen 4 und 5.
Beispiel 10
(1) In 5 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol und versetzt dann diese Lösung unter Eiskühlung mit 0,58 ml Thionylchlorid, worauf man das entstandene Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden dann unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt, wobei man (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylchlorid-hydrochlo-rid als Rückstand erhält. Dieser wird in 3 ml N,N-Dimethyl-formamid gelöst.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(2) In 3 ml Ethanol löst man 310 mg Kaliumhydroxid und versetzt diese Lösung mit 0,37 ml Mercaptoethanol. Dann wird diese Lösung tropfenweise mit der gemäss obigem Absatz (1) erhaltenen N,N-Dimethylformamidlösung unter Eiskühlung versetzt, worauf das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur während 30 Minuten zur Umsetzung gebracht wird. Anschliessend werden 30 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, worauf die organische Schicht abgetrennt, dreimal mit jeweils 20 ml Wasser gewaschen, hierauf mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 340 mg (Ausbeute 89,5%) farblose Kristalle, bestehend aus (E)-2-[3-[4-(Pyridin-3-ylme-thyl)-phenyl]-allylthio]-ethanol, vom Schmelzpunkt 73 bis 74 °C erhält.
IR (KBr) cm-': 3290-3230
NMR (CDClj) 5 Werte: 2,68 (2H, t, J=6 Hz), 3,25 (1H, s), 3,29 (2H, d, J = 6 Hz), 3,73 (2H, t, J=6 Hz), 3,92 (2H, s), 6,07 (1H, dt, J= 16 Hz, 6 Hz), 6,44 (1H, d, J= 16 Hz), 6,84-7,57 (6H, m), 8,23-8,55 (2H, m)
Beispiel 11
(1) In 9,25 ml Methylenchlorid löst man 1,85 g (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallylalkohol, worauf man diese Lösung unter Eiskühlung mit 2,80 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Anschliessend wird das entstandene Gemisch während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man öliges (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallylchlorid-hydrochlorid erhält.
Schmelzpunkt: 118—120 °C (zur Umkristallisierung verwendetes Lösungsmittel: Mischung von Isopropylalkohol und Ethylacetat)
IR (KBr) cm-': vNH 2550
Vq=Q 1600
NMR (CDClj) 5 Werte: 1,98 (3H, d, J = 1,5 Hz), 4,18 (2H, s), 4,28 (2H, s), 6,54 (1H, s), 7,22 (4H, bs), 7,84-9,00 (4H, m), 16,55 (1H, bs)
Anschliessend wird dieses Produkt in 9,25 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) Die gemäss obigem Absatz (1) erhaltene Methylenchloridlösung wird tropfenweise in eine Mischung von
1,86 ml 2-Methylaminoethanol und 9,25 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben, worauf man das entstandene Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht reagieren lässt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch dreimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen und hierauf das Gemisch mit 18 ml Wasser versetzt, worauf man den pH-Wert dieses Reaktionsgemisches mittels 2n-Salzsäure auf 1,5 einstellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und viermal mit jeweils 9 ml Chloroform gewaschen, worauf man die wässrige Schicht mit 18 ml Ethylacetat versetzt. Hierauf wird der pH-Wert dieser wässrigen Schicht mittels Natriumhydrogencar-bonat auf 8,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 9 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnsi 20:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 1,36 g (Ausbeute 59,4%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl> phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethanol erhält.
IR (Film) cm-1: v0H 3400
NMR (CDClj) 5 Werte: 1,90 (3H, bs), 2,24 (3H, s), 2,54
666 033
(2H, t, J = 6 Hz), 3,04 (2H, s), 3,64 (t, J = 6 Hz) \ ,
3,75 (s), 3,89 (s) } 6,35 (1H, bs), 6,70-7,60 (6H, m), 8,10-8,50 (2H, m)
Beispiel 12
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 2,04 g 3-[4-(Pyri-din-3-ylmethyl)-phenyl]-propanol, worauf man die so erhaltene Lösung unter Eiskühlung tropfenweise mit 3,26 ml Thionylchlorid versetzt. Dann wird das entstandene Gemisch unter Rückfluss während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man öliges 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propylchlorid-hydrochlorid erhält.
(2) Dem nach dem obigen Absatz (1) erhaltenen Hydro-chlorid gibt man 7 ml 2-Methylaminoethanol hinzu, worauf man das entstandene Gemisch während 30 Minuten bei 100 °C zur Umsetzung bringt. Das überschüssige 2-Methylaminoethanol wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 30 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Die organische Schicht wird anschliessend abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 2,44 g (Ausbeute 95,7%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyl]-amino]-ethanol erhält.
IR (Film) cm-1: v0h 3350
NMR (CDClj) § Werte:
2,23^s)81 (m) } (11H)'
3',28 (1H, s), 3,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,91 (2H, s), 6,82-7,59 (6H, m), 8,29-8,59 (2H, m)
Beispiel 13
(1) In 11 ml Methylenchlorid löst man 2,11 g (E)-3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-phenyl]-allylalkohol und lässt 3,57 ml Thionylchlorid in die entstandene Lösung unter Eiskühlung eintropfen, worauf man das entstandene Gemisch unter Rückfluss während 1 Stunde zur Umsetzung bringt. Sowohl das Lösungsmittel als auch das überschüssige Thionylchlorid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man öliges (E)-3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-phe-nyl]-allylchlorid-hydrochlorid erhält. Dieses Produkt wird in 8 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) Die nach dem obigen Absatz (1) erhaltene Methylenchloridlösung wird tropfenweise in eine Mischung von 3,94 ml 2-Methylaminoethanol und 6 ml Methylenchlorid unter Eiskühlung hinzugegeben, worauf man das entstandene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur zur Reaktion bringt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander zweimal mit jeweils 20 ml Wasser und dann mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis 20:1 bis 10:1 Vol.-Teile] gereinigt, wobei man
1,7 g (Ausbeute 63,7%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-1 -ylmethyl)-phenyl]-allyl]-amino]-ethanol erhält.
IR (Film) cm-1: v0h 3200
NMR (d6-DMSO) S Werte: 2,23 (3H, s), 2,48 (2H, t, J=6 Hz), 3,14 (2H, d, J=6 Hz), 3,54 (2H, t, J=6 Hz), 4,15
21
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 033
(IH, s), 5,16 (2H, s), 6,21 (IH, dt, J = 16 Hz, 6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 16 Hz),6,84-7,81 (7H, m)
Beim Arbeiten in der obigen Weise gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-al-lyl]-amino]-ethanol (farblos und ölig)
NMR (CDClj) 5 Werte: 2,30 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 (2H, d, 3 = 6 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6 Hz), 3,92 (3H, s), 6,18 (1H, dt, J= 16 Hz, 6 Hz), 6,52 (1H, d, J= 16 Hz), 6,80-7,60 (6H, m), 8,28-8,68 (2H, m)
2-[N-BenzyI-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethanol (farblos und ölig)
NMR (CDClj) 8 Werte: 1,86 (3H, bs), 2,60 (2H, t, J = 5 Hz), 2,92 (1H, s), 312 (2H, s),
3,36-3,82 (m) \
3,60 (s) ) (4H)'
3,90 (2H, s), 6,38 (1H, bs), 6,85-7,55 (11H, m), 8,25-8,60 (2H, m)
Beispiel 14
In 5 ml Benzol löst man 500 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-methyl)-phenyl]-2-methylallylalkohol, worauf man 1,4 g Nickelperoxid der so erhaltenen Lösung hinzugibt. Dann wird dieses Gemisch während 12 Stunden bei 50 °C umgesetzt. Anschliessend werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt und dann mit 10 ml Benzol gewaschen. Die Waschwasser werden mit dem Filtrat vereinigt, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dann wird der so erhaltene Rückstand durch eine Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat (Mischungsverhältnis 5:1 Vol.-Teile)] gereinigt, wobei man 480 mg (Ausbeute 96,0%) blassgelbes, öliges (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylacrylaldehyd erhält.
IR (Film) cm-1: vc=o 1665
NMR (CDClj) 5 Werte: 2,01 (3H, d, J=2 Hz), 3,96 (2H, s), 6,86-7,56 (7H, m), 8,20-8,50 (2H, m), 9,45 (1H, s)
Beispiel 15
In 25 ml Methylenchlorid suspendiert man 13,3 g wasserfreies Aluminiumchlorid und versetzt dann die so erhaltene Suspension unter Eiskühlung mit 7,3 g 3-Chlor-2-methylpro-pionylchlorid, worauf man 8,2 g 3-Benzylpyridinhydrochlo-rid in kleinen Portionen dieser Suspension zusetzt. Das so erhaltene Gemisch wird zuerst während 2 Stunden unter Eiskühlung und dann während 1 Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird in Form von kleinen Portionen einer Mischung von 246 ml Eiswasser und 49 ml Methylenchlorid hinzugegeben und die organische Schicht abgetrennt, während die wässrige Schicht mit 40 ml Methylenchlorid extrahiert wird. Die organischen Schichten werden vereinigt und hierauf mit 80 ml Wasser versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutral stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch eine Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Chloroform und Ethylacetat (Mischungsverhältnis 1:1 Vol.-Teile)] gereinigt, wobei man 10,53 g (Ausbeute 96,0%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Chlor-2-methylpropionyl)-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm"1: vc=o 1675 NMR (CDClj) 5 Werte:
1,25 (3H, d, J = 6 Hz), 3,38-4,10 (m) \
4,00 (s) J
7,00-7,60 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,36-8,70 (2H, m) Beispiel 16
In 50 ml Ethylenglycol löst man 5,0 g Kalium-tert.-but-oxid und gibt man dieser Lösung unter Eiskühlung in kleinen Portionen eine Mischlösung von 6 ml N,N-Dimethyl-formamid und 5,0 g 3-[p-(3-Chlor-2-methylpropionyl)-ben-zyl]-pyridin hinzu. Dann wird das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden zur Umsetzung gebracht und hierauf mit 9 ml 2n-Salzsäure neutral gestellt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird zweimal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Chloroform und Ethylacetat (Mischungsverhältnis 1:3 Vol.-Teile)] gereinigt, wobei man 5,63 g (Ausbeute 85,8%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-1: vc=0 1675
NMR (CDClj) 5 Werte:
1,15 (3H, d, J = 6 Hz), 3,24-4,12 (m) \
4,00 (s) )
7,00-7,56 (4H, m), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 8,20-8,50 (2H, m)
Beispiel 17
(1) In 3 ml Pyridin löst man 2,0 g 3-[p-[3-(2-Hydroxy-ethyl)-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin, worauf man unter Eiskühlung dieser Lösung 0,76 ml Essigsäureanhydrid hinzugibt. Dann wird das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur während 12 Stunden zur Umsetzung gebracht. Das Lösungsmittel wird alsdann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand in 16 ml Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 5 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man rohes, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-2-methylpropio-nyl]-benzyl]-pyridin erhält. Dieses Produkt wird in 17 ml Ethanol gelöst.
(2) Der nach den obigen Angaben im Absatz (1) erhaltenen Ethanollösung gibt man 0,25 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen unter Eiskühlung hinzu, worauf man das so erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung bringt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 0,38 ml Essigsäure versetzt und das Lösungsmittel anschliessend durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den so erhaltenen Rückstand mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 20 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch eine Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Chloroform und Ethylacetat (Mischungsverhältnis: 1:1 Vol.-Teile)] gereinigt, wobei man 2,07 g (Ausbeute 90,4%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxy-ethyl)-oxy-1 -hydroxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-1: v0h 3400,
Vc=o 1740
NMR (CDClj) 5 Werte:
0,75 (d, J = 6 Hz) \ 1,80-2,35 (m) Ì
0,85 (d, J=6 Hz) / 2,05 (s) J 3,34-3,74 (4H, m), 3,92 (3H, s), 4,10-4,32 (2H, m),
-n
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
666 033
4,50 (d, J = 8 Hz)
4,80 (d, J=4 Hz)
6,95 -7,58 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m)
(1H),
Beispiel 18
In 22,5 ml Ethanol löst man 4,51 g 3-[p-[3-(2-Hydroxy-ethyl)-oxy-2-methylpropionyl]-benzyl]-pyridin und versetzt die so erhaltene Lösung portionenweise mit 286 mg Natri-umborhydrid und dies unter Eiskühlung. Das so erhaltene Gemisch wird dann bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck durch Destillation entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 22,5 ml Wasser und 22,5 ml Ethylacetat versetzt. Hierauf wird der pH-Wert mittels 2n-Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht mit 22,5 ml Wasser versetzt, worauf man den pH-Wert mittels 2n-Salzsäure auf 1,5 einstellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und hierauf mit 10 ml Ethylacetat gewaschen, worauf man 22,5 ml Ethylacetat der wässrigen Schicht hinzugibt. Das erhaltene Gemisch wird mittels Na-triumhydrogencarbonat neutral gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,2 g (Ausbeute 92,5%) farbloses, öliges 3-[p-[l-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methyl-propyl]-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-1: v0H 3300
NMR (CDC13) 8 Werte:
0,70 (d, J = 6 Hz) 1 nvn 0,80 (d, J = 6 Hz) )
1,80-2,35 (lH,m), 3,10-4,10 (m) \
3,94 (s) J uutlJ'
4,52 (d, J = 8 Hz) \
4,82 (d, J = 4 Hz) j {Ln>'
6,85-7,60 (6H, m), 8,10-8,60 (2H, m)
Beispiel 19
(1) In 15 ml Methylenchlorid suspendiert man 8,1 g wasserfreies Aluminiumchlorid und versetzt dann diese Suspension unter Eiskühlung mit 3,0 ml 3-Chlorpropionylchlorid, worauf man das erhaltene Gemisch innerhalb von 30 Minuten portionenweise mit 5,0 g 3-Benzylpyridin-hydrochlorid versetzt. Das entstandene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht und hierauf mit 30 ml eiskaltem Wasser versetzt. Die so ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und in einer Mischung von 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser suspendiert, worauf man die entstandene Suspension mittels Natrium-hydrogencarbonat und unter Eiskühlung neutral stellt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und die organische Schicht des Filtrâtes abgetrennt, mit
10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise erhält man 5,5 (Ausbeute 86,6%), blassgelbes, öliges 3-[p-(3-Chlor-propionyl)-benzyl]-pyridin.
IR (Film) cm""1: vc=o 1675
(2) In einem Gemisch von 3,5 ml N,N-Dimethylform-amid und 3,5 ml Ethylenglycol löst man 700 mg 3-[p-(3-Chlorpropionyl)-benzyl]-pyridin, welches man gemäss Angaben im obigen Absatz (1) erhalten hat, worauf man in die so erhaltene Lösung tropfenweise eine Lösung von 130 mg Natriumhydrid (Reinheit 60%) in 3,5 ml Ethylenglycol unter Eiskühlung hinzugibt. Dann wird das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 20 Minuten zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und dessen pH-Wert mittels 2n-Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Hierauf wird das Gemisch viermal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte 5 werden vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmit-10 tel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teile] gereinigt, wobei man 630 mg (Ausbeute 82,9%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm"1 : v0h 3400 >5 vCs=01675
NMR (CDCI3) 5 Werte:
3,03-3,33 (2H, m), 3,40-4,08 (m) Ì 3,98 (s) j 6,98-8,00 (m) Ì ffVHI
20 7,18, 7,82 (A2'B2',J = 8 Hz) }
8,20-8,50 (2H, m)
Beispiel 20
25 In 30 ml Methylenchlorid löst man 3,0 g 3-[p-3-(2-Hy-droxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin und 1,61 ml Tri-ethylamin und versetzt diese Lösung tropfenweise mit 0,90 ml Acetylchlorid und dies innerhalb von 30 Minuten unter Eiskühlung. Das erhaltene Gemisch wird bei Zimmer-30 temperatur während 2 Stunden zur Umsetzung gebracht, worauf man mit 20 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird mittels Natriumhydrogencarbonat auf 7 eingestellt und die organische Schicht abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesi-35 umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1] gereinigt, wobei man 40 2,94 g (Ausbeute 85,7%) blassgelbes, öliges 3-[p-[3-(2-Aceto-xyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-': vc=0 1735,1675 NMR (CDCI3) 8 Werte: 2,00 (3H, s), 3,20 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40-4,30 (8H, m),
45 6,85-8,08 (m)
7,22, 7,86 (A/B/, J = 8 Hz)
8,20-8,60 (2H, m)
(6H),
50 Beispiel 21
In 27 ml Ethanol löst man 2,70 g 3-[p-[3-(2-Acetoxy-ethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin und versetzt die so erhaltene Lösung portionenweise unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten mit 0,34 g Natriumborhydrid. Hierauf wird 55 das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Eiswasser und 20 ml Ethylacetat versetzt und dessen pH-Wert hierauf mittels 2n-Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 60 30 ml Ethylacetat versetzt, worauf man den pH-Wert mittels Natriumhydrogencarbonat auf 7 einstellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation entfernt, wobei man 65 2,25 g (Ausbeute 82,7%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Acetoxy-ethyl)-oxy-l-hydroxypropyl]-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-1: v0h 3400 vc=0 1735
666 033
24
NMR (CDCI3) 8 Werte:
,50 (m) ì m 3,88 (s) J (11H)'
2,00 (3H, s), 3,20-4.
4,80 (1H, t, J = 6 Hz), 6,75-7,56 (6H, 1x1), 8,00-8,40 (2H, m)
Beispiel 22
In der gleichen Weise wie im obigen Beispiel 19 (2) setzt man 3-[p-(3-Chlorpropionyl)-benzyl]-pyridin mit 2-tert.-But-oxyethanol um, wobei man farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-tert.-Butoxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin in einer Ausbeute von 80,9% erhält.
IR (Film) cm"1: vc=0 1670
NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,19 (9H, s), 3,01-4,10 (10H, m), 7,01-7,99 (6H, m), 8,25-8,57 (2H, m)
Beispiel 23
Beim Arbeiten in der gleichen Weise wie in Beispiel 21 und durch Umsetzung von 3-[p-[3-(2-tert.-Butoxyethyl)-oxypropionyl]-benzyl]-pyridin mit Natriumborhydrid gelangt man zum farblosen, öligen 3-[p-[3-(2-tert.-Butoxy-ethyl)-oxy-l-hydroxypropyl]-benzyl]-pyridin in einer Ausbeute von 99,6%.
ir (Film) cm"1: v0h 3400
NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,20 (9H, s), 1,94 (2H, q, J = 7 Hz), 3,39-3,70 (7H, m), 3,88 (2H, s), 4,82 (1H, t, J = 7 Hz), 6,90-7,46 (6H, m), 8,18-8,41 (2H, m)
Beispiel 24
In 17 ml Ethanol löst man 2,28 g 3-[p-(3-Chlor-2-methyl-propionyl)-benzyl]-pyridin und versetzt die so erhaltene Lösung mit 0,3 g Natriumborhydrid und dies in kleinen Portionen unter Eiskühlung, worauf man das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung bringt. Dann wird das Reaktionsgemisch nacheinander mit 0,54 ml Essigsäure und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung versetzt und dieses Gemisch zweimals mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Chloroform und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 2,29 g (Ausbeute 99,0%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Chlor-l-hydroxy-2-methyl-propyl)-benzyl]-pyridin erhält.
ir (Film) cm"1: v0h 3300
NMR (CDCI3) 8 Werte:
0,80 (d, J = 6 Hz) \ 1,80-2,32 (1H, m),
0,98 (d, J = 6 Hz) J
C-200, Eluierungsmittel: Chloroform] gereinigt, wobei man 910 mg (Ausbeute 36,7%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Acetoxy-1 -hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin erhält. IR (Film) cm"': vc=0 1730 NMR (CDClj) 8 Werte:
0,78 (d, J = 6 Hz) 0,90 (d, J = 6 Hz) 3,40^1,80 (m) 4,45 (d, J = 8 Hz) 10 4,65 (d, J=4 Hz) 8,05-8,50 (2H, m) Jl
(3H).
1,80-2,48 (m) 1,98 (s)
6,85-7,55 (6H, m)
(4H),
(6H),
(3H),
3,02-4,00 (m) \ m 4,50 (d, J = 8 Hz) \ 3,88 (s) j 4,78 (d, J = 4 Hz) J 6,85-7,52 (6H, m), 8,10-8,42 (2H, m)
(1H),
Beispiel 25
In 11 ml N,N-Dimethylformamid löst man 2,29 g 3-[p-( 3-Chlor-1 -hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin und versetzt die so erhaltene Lösung mit 1,36 g Natriumacetat, worauf man dieses Gemisch unter Rückfluss während 2 Stunden zur Umsetzung bringt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung und 20 ml Ethylacetat versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesi-umsuifat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel
Beispiel 26
In 8 ml 2-Propanol löst man 2,0 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-15 ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl-acetoacetat, worauf man in die so erhaltene Lösung während 2 Stunden unter Eiskühlung Ammoniakgas einleitet. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 15 Stunden zur Umsetzung gebracht. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation 20 unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 2 ml 2-Propanol und 8 ml n-Hexan versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch rührt. Die auf diese Weise ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,6 g (Ausbeute 80,2%) 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-25 methyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl-3-aminocrotonat erhält.
Schmelzpunkt: 67-70 C IR (KBr) cm"1: 3400, 3150, 1660, 1620, 1550 NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,88 (6H, s), 3,62 (2H, t, 30 J = 5 Hz), 3,93 (2H, s), 4,03 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 5 Hz), 4,53 (1H, s), 6,44 (1H, s), 6,98-7,50 (6H, m), 8,35-8,46 (2H, m)
Beispiel 27
35 (1) In 50 ml Tetrahydrofuran löst man 5,4 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethanol, worauf man 1 Tropfen Triethylamin der so erhaltenen Lösung hinzugibt. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit einer Mischung von 1,8 g Diketen und 4 ml Tetrahydrofuran unter Rück-40 fluss innerhalb von einer Stunde versetzt, und das so erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während weiteren 30 Minuten zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säu-45 lenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 2:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 5,1 g (Ausbeute 12,2%) öliges 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-alIyloxy]-ethyl-acetoacetat erhält.
50 IR (Film) cm"1: 1740, 1715
NMR (CDCI3) 8 Werte: 2,22 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,58-3,83 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,06-4,45 (4H, m), 6,25 (1H, dt, J= 16 Hz, 5 Hz), 6,57 (1H, d, J = 16 Hz), 6,98-7,65 (6H, m), 8,30-8,63 (2H, m)
55 Arbeitet man in der gleichen Weise wie oben beschrieben, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methyl-allyl-oxy]-ethyl-acetoaeetat (farblos und ölig)
IR (Film) cm"1: 1740, 1715 60 NMR (CDClj) 8 Werte: 1,95 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,57 (2H, s), 3,63-3,89 (2H, m), 4,04 (2H, s), 4,13 (2H, s), 4,24-4,54 (2H, m), 6,54 (1H, bs), 6,76-7,56 (6H, m), 8,23-8,58 (2H. m)
' 2-[4-(Imidazol-1 -ylmethyl)-phenyloxy]-ethyl-acetoacetat 65 (farblos und ölig)
IR (Film) cm"1: 1745, 1715
NMR (CDCI3) 8 Werte: 2,27 (3H, s), 3,55 (2H, s),
25
666 033
4,12-4,70 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,85-7,40 (6H, m), 7,65 (1H, bs)
2-[(E)-3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl-acetoacetat (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 1735, 1715 NMR (CDClj) S Werte: 2,30 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,63-3,93 (2H, m), 4,10^1,53 (4H, m), 5,10 (2H, s), 6,28(1H, dt, J= 16 Hz, 5 Hz), 6,60 (1H, d, J = 16 Hz), 6,82-7,63 (7H, m)
2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyloxy]-ethyl-acetoacetàt (farblos und ölig)
IR (Film) cm-': 1745, 1720, 1705 NMR (CDClj) 5 Werte: 2,23 (3H, s), 3,45 (2H, s), 3,85 (2H, s), 4,00-4,25 (2H, m), 4,27-4,56 (2H, m), 6,60-7,52 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl-acetoacetat (ölig)
IR (Film) cm"1: 1730,1710
NMR (CDClj) § Werte: 0,98 (6H, s), 1,96 (3H, bs), 2,22 (3H, s), 3,19 (2H, s), 3,54 (2H, s),
3,96 (s) |
3,98 (s) (6H),
4,01 (s) )
6,42 (1H, bs), 7,00-7,58 (6H, m), 8,35-8,62 (2H, m)
5-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyl-oxy]pentyl-acetoacetat (gelb und ölig)
IR (Film) cm"1: 1730, 1710 NMR (CDClj) Ô Werte: 1,40-1,70 (6H, m), 1,85 (IH, bs), 2,24 (3H, s), 3,41 (2H, s), 3,42 (2H, t, J = 6 Hz), 3,'96 (4H, bs), 4,15 (2H, t, J=6 Hz), 6,40 (1H, bs), 7,05-7,50 (6H, m), 8,32-8,55 (2H, m)
4-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-2-methylallyl-oxyjbutyl-acetoacetat (ölig)
IR (Film) cm-1: 1735, 1715 NMR (CDClj) § Werte:
1,40-2,00 (m) ) 2,25 (3H, s), 3,43 (2H, s),
(7H),
1,86 (bs) J
3,47 (2H, t, J = 6 Hz), 3,97 (4H, bs), 4,19 (2H, t, J=6H), 6,46 (H, bs), 6,96-7,60 (6H, m), 8,36-8,56 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-1 -methylpropyl-acetoacetat IR (KBr) cm"1: 1730, 1720 NMR (CDClj) 6 Werte:
1,29 (3H, d, J = 6 Hz), 1,60-2,10 (m) )
(5H),
1,87 (bs) J 2,22 (3H, s), 3,20-3,70 (m) ) 3,96 (4H, bs),
(4H),
3,40 (s)
4,80-5,34 (1H, m), 6,46 (1H, bs), 6,92-7,70 (6H, m), 8,28-8,60 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2-methylpropyl-acetoacetat IR (KBr) cm-1: 1745, 1720
NMR (CDClj) 5 Werte: 0,99 (3H, d, J=7 Hz), 1,87 (3H,
bs),
2,00-2,40 (m) } 3,20-3,60 (m)
(4H),
2,24 (s) 3,43 (s)
(4H),
6.45 (1H, bs), 6,90-7,60 (6H, m),
3,80-4,30 (m) Ì
(6H),
3,97 (bs) j 8,20-8,60 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-1,3-dimethylpropyl-acetoacetat (ölig)
IR (Film) cm-1: 1730, 1715
NMR (CDClj) 5 Werte:
1,00-1,48 (6H, m), 1,50-1,98 (m) ) 2,21 (3H, s),
(5H),
1,87 (bs) j 3,24-3,80 (m) | 3,97 (4H, bs), 4,80-5,40 (1H, m), (3H),
3,38 (s) j
6,47 (1H, bs), 6,94-7,64 (6H, m), 8,24-8,64 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-2,2-di-methylpropyl-acetoacetat (ölig)
IR (Film) cm-1: 1735, 1715 NMR (CDClj) 8 Werte: 0,95 (6H, s), 2,25 (3H, s), 3,22 (2H, s), 3,44 (2H, s), 3,94-4,15 (6H, m), 6,17 (1H, dt, J = 16 Hz, J = 5 Hz), 6,59 (1H, d, J= 16 Hz), 7,00-7,58 (6H, 15 m), 8,38-8,56 (2H, m)
6-[(E)-3-[4- (Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxyjhexyl-acetoacetat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 1730, 1710 NMR (CDClj) 5 Werte:
io
20 l,10-2,02(m)
1,85 (bs) 3,90-4,40 (m)
(11H),
2,25 (3H, s), 3,30-3,70 (4H, m),
(6H),
6,44 (IH, bs), 6,80-7,60 (6H, m),
25 3,97 (bs)
8,30-8,60 (2H, m)
3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]-2,2-dimethylpropyl-acetoacetat (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: 1735, 1710 30 NMR (CDClj) 5 Werte: 0,98 (6H, s), 1,85 (3H, bs), 2,24 (3H, s), 3,19 (2H, s),
3,43 (2H, s), 3,97 (s) 1 6,39 (1H, bs),
| (4H),
4,00(s) j
35 6,75-7,50 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m)
(2) In 10 ml Ethanol löst man 320 mg 2-[(E)-3-[4-(Pyri-din-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl-acetoacetat, 140 mg Ethyl-3-aminocrotonat und 160 mg 3-Nitrobenzaldehyd. Man erhitzt die entstandene Lösung am Rückfluss wäh-40 rend 10 Stunden und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat 3:1 Vol./Vol.) und erhält dabei 440 mg (Ausbeute 81,5%) gelben, öligen 3-[2-[(E)-3-[4-45 (Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat.
IR (KBr) cm-1: 3325, 1690, 1525, 1345 NMR (CDClj) S Werte: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (6H, 50 s), 3,51-3,80 (2H, m), 3,87-4,38 (8H, m), 5,13 (1H, s), 6,20 (1H, dt, J= 16 Hz, 5 Hz), 6,52 (1H, d, J= 16 Hz), 6,97-8,25 (11H, m), 8,35-8,53 (2H, m)
In der gleichen Weise wie oben erhält man die folgenden Verbindungen.
55 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-methyl)-phenyl]-2-methylallyl-oxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 3330, 1685, 1620, 1525,1345 NMR (CDClj) 5 Werte: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 (3H, 60 s), 2,39 (6H, s), 3,32-3,75 (2H, m), 3,79-4,35 (8H, m), 5,08 (1H, s), 6,37 (1H, bs), 6,46 (1H, bs), 6,83-8,13 (10H, m), 8,25-8,53 (2H, m)
3-[2-[4- (Imidazol-l-ylmethyl)-phenyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-65 carboxylat (gelbe Kristalle)
Schmelzpunkt: 177-179 °C IR (KBr) cm-1: 3300, 1690, 1520, 1345 NMR (d6-DMSO) 5 Werte: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37
666 033
26
(6H, s), 3,75-4,50 (6H, m), 5,09 (IH, s), 5,18 (2H, s), 6,72-8,20 (UH, m), 9,16 (1H, bs)
3-[2[(E)-3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat (gelbes Pulver)
IR (KBr) cm-1: 1695, 1530, 1350 NMR (CDClj) 5 Werte: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (6H, s). 3,51-3,82 (2H, m), 3,88^1,44 (6H, m), 5,15 (3H, bs),
6.29-8,32 (14H, m)
3-[2-[4- (Pyridin-3-ylmethyl)-phenyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyI-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat (gelbes Pulber)
IR (KBr) cm-1: 3320, 1690, 1520, 1345 NMR (CDCI3) § Werte: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (6H, s), 3,75-4,65 (8H, m), 5,14 (1H, s), 6,60-8,24 (11H, m),
8.30-8,63 (2H, m) 3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-
oxy]-2,2-dimethylpropyl] -5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig) IR (Film) cm-': 3330, 1685, 1520, 1345 NMR (CDClj) 5 Werte:
0,91 (6H, s), 1.80 (3H, bs), 2,31 (s) j
(6H),
2,37 (s) J
3,11 (2H, s), 3,66 (3H, s), 3,89-3,99 (m) )
(6H),b
3,92 (s) J 5,14 (1 H, s), 6,36 (1H, bs), 6,95-8,13 (11H, m), 8,32-8,55 (2H, m)
3-[4-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]butyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3.5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-': 3300, 1680, 1520, 1345 NMR (CDClj) § Werte: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz),
1,44-1,80 (4H, m), 1,85 (3H, bs), 2,35 (6H, bs), 3,42 (2H, t, J = 6 Hz),
3.86-4,28 (m) 1 5,11 (1H, s), 5,98 (1H, bs),
(8H),
3,97 (s) )
6,42 (1H, bs), 6,98-8,18 (10H, m), 8,34-8,58 (2H, m)
3-[5-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]pentyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin- 3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (KBr) cm"1: 3300, 1680, 1520, 1350 NMR (CDClj) 5 Werte:
0,85-1,95 (m) j 2,34 (6H, bs), 3,18-3,55 (2H, m),
1,21 (t, J = 7Hz)l(12H),
1,84 (bs) I
3,80-4,26 (8H, m), 5,10 (1H, s), 6,17 (1H, bs), 6,83-8,15 (10H, m), 8,28-8,60 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-l-methylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (KBr) cm"1: 3300,1680, 1520, 1345 NMR (CDClj) 5 Werte: 1,00-1,50 (6H, m), 1,75-2,10 (5H, m), 2,43 (6H, bs),
3,21 (t, J = 6 Hz) \ 3,80-4,40 (m) 1
(2H), (6H),
3,61 (t,J = 6Hz) 3,89 (s) J
4,85-5,45 (m) ] 6,41 (bs) ) 6,83 (1H, bs),
> (2H), (1H),
5,21 (s) j 6,51 (bs)
7,01-8,73 (12H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2-methylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig) IR (KBr), cm"1: 3300, 1680, 1520, 1345 NMR (CDClj) 5 Werte: 0,91 (3H, d, J = 6 Hz), 1,23 (3H,
t, J = 7Hz), 1,83 (3H, bs),
2,00-2,60 (m)) 3,27 (2H, d, J=6 Hz),
(7H),
2,34 (bs) j
3,56-4,30 (m)j 5,13 (1H, s), 6,36 (1H, bs),
(8H),
3,97 (s) J
6,58 (1H, bs), 6,70-8,56 (12H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und pulver-förmig)
IR (KBr) cm'1: 3330, 1680, 1520, 1340 NMR (CDClj) 8 Werte: 0,90 (6H, bs), 1,25 (3H, t, J = 7HZ), 1,80 (3H, bs),
2,32 (s) ) 3,13 (2H,s), 3,82-4,04 (6H,m),
(6H),
2,37 (s) J
4,12 (2H, q, J=7 Hz), 5,19 (1H, s), 6,39 (1H, bs), 6,88 (1H, bs), 7,00-8,22 (10H,-m), 8,30-8,58 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (KBr) cm-1: 3320, 1675, 1520, 1340 NMR (CDClj) 8 Werte:
0,92 (6H, bs), 1,18 (d, J = 6 Hz) ) 1,81 (3H, bs),
(6H),
1,28 (d, J = 6 Hz) J 2,32 (s) ) 3,12 (2H, s), 3,90 (bs) )
(6H), (6H),
2,37 (s) j 3,95 (s) j
4,62-5,15 (m) ) 6,34 (1H, bs), 6,90-8,16 (11H, m), (2H),
5,15 (s) j 8,32-8,47 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-l,3-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 3220,1685, 1525,1350 NMR (CDClj) 8 Werte:
0,78-2,10 (m)^ 2,31 (6H, bs),
[(14H),
1,82 (bs) J
3,32-4,30 (m) i 4,84-5,24 (m) )
(7H), (2H),
3,97 (s) 5,10 (s) J
6,18 (1H, bs), 6,36 (1H, bs), 6,90-8,18 (10H, m), 8,30-8,54 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-2,2-di-methylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
IR (KBr) cm-1: 3320,1680,1520,1345 NMR (CDClj) 8 Werte:
0,88 (6H, bs), 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 2,32 (s) |
(6H),
2,36 (s) j
3,15 (2H, s), 3,90-4,29 (8H, m), 5,17 (1H, s), 6,10 (1H, dt, J= 16 Hz, J = 5 Hz), 6,53 (1H, d, J= 16 Hz), 7,00-8,16 (11H, m), 8,30-8,52 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-fluoro-phenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylat (gelb und pul-verförmig)
IR (KBr) cm-1: 3320, 1680 NMR (CDClj) 8 Werte:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
27
666 033
0,88 (s) ) 1,80 (3H, bs), 2,27 (s) )
1 (6H), (6H),
0,90 (s) J 2,33 (s) j
3,10 (2H, s), 3,65 (3H, s), 3,80-4,02 (6H, m),
5,09 (1H, s), 6,39 (1H, bs), 6,60-7,60 (m) )
I (11 H),
6.89 (bs) J
8,28-8,52 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichïo-rophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
.IR (KBr) cm""1: 3330, 1'685 NMR (CDCI3) 5 Werte: 0,89 (6H, bs), 1,18 (3H, t, J=7 Hz), 1,82 (3H, bs), 2,26 (6H, bs), 3,13 (2H, s), 3,85-4,22 (8H, m), 5,51 (1H, s), 6,25 (1H, bs), 6,41 (1H, bs), 6,95-7,60 (9H, m), 8,34-8,54 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(2-trifluoro-methylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (KBr) cm-': 3330, 1685 NMR (CDClj) § Werte: 0,89 (6H, bs), 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,80 (3H, bs),
2,20 (s) j 3,11 (2H,s), 3,68-4,17 (m) )
(6H), 3,90 (s) (8H),
2,26 (s) J 3,97 (s) J
5,57 (lH,s), 6,20-6,44 (m) )
(2H),
6,41 (bs) )
6,90-7,60 (10H, m), 8,25-8,50 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(2-fluo-rophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 3330, 1685 NMR (CDCI3) 5 Werte:
0,94 (6H, bs), 1,10 (d, J = 6 Hz) | 1,81 (3H, bs),
(6H),
1,24 (d, J = 6 Hz) J 2,26 (s) j 3,17 (2H, s), 3,85-3,95 (m) ]
(6H), (6H),
2,30 (s) J 3,90 (s) J
4,75-5,35 (m) ) 6,39 (1H, bs), 6,80-7,67 (11H, m), (2H),
5,30 (s) J 8,30-8,50 (2H, m)
3-[6-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxyjhexyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 3300, 1680 NMR (CDCI3) 5 Werte:
1,10-2,10 (m) ) 2,37 (6H, bs), 3,28-3,78 (2H, m), (14H),
1,80 (bs) J
3,80-4,45 (8H, m), 5,12 (1H, s), 6,47 (1H, bs), 6,98-8,25 (11H, m), 8,35-8,60 (2H, m)
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm"1: 3320, 1675 NMR (CDClj) 5 Werte: 0,94 (6H, s), 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,83 (3H, bs),
2,34 (s)} 3,14 (2H,s), 3,77-4,33 (m) \
(6H), (6H),
2,42 (s) J 3,93 (bs) J
5,19 (1H bs), 6,38 (1H, bs), 6,77-8,48 (13H, m)"
(3) In 4,4 ml Ethanol löst man 440 mg 3-[2-[(E)-3-[4-(Py-ridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dime-thyl-4-(3-nitrophenyl)-' 1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat, worauf man die so erhaltene Lösung mit 0,26 ml 4,23n-Salz-säure (Dioxanlösung) unter Eiskühlung versetzt. Dann wird das erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 470 mg gelbes, pulveriges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-methyl)-phe-nyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-hydrochlorid erhält. IR (KBr) cm-': 3420-3200, 1685, 1520, 1345
Beispiel 28
In 8 ml Tetrahydrofuran löst man 400 mg 2-[3-[4-(Pyri-din-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethanol und versetzt dann die so erhaltene Lösung mit 1 Tropfen Triethylamin. Diese Lösung wird dann tropfenweise einer Mischung von 150 mg Diketen und 2 ml Tetrahydrofuran unter Rückfluss innerhalb von 1 Stunde versetzt und das so erhaltene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten zur Umsetzung gebracht, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und auf diese Weise 500 mg eines öligen Produktes erhält. Dieses ölige Produkt, 220 mg Ethyl-3-aminocrotonat und 260 mg 3-Ni-trobenzaldehyd werden dann in 10 ml Ethanol gelöst und die so erhaltene Lösung unter Rückfluss während 10 Stunden zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 550 mg (Ausbeute 63,0%) gelbes, öliges 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhält.
IR (KBr) cm-1: 3330, 1690,1525, 1345 NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62-2,10 (2H, m), 2,36 (6H, s), 2,46-2,82 (2H, m), 3,37-3,72 (4H, m), 3,86-4,43 (6H, m), 5,09 (1H, s), 6,93-8,17 (11H, m), 8,27-8,50 (2H, m)
In gleicher Weise, wie oben, gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)-thiophen-2-yl]-2-me-thylallyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-2,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 3325, 1685, 1525, 1350 NMR (CDCI3) S Werte: 1,17 (3H, t, J=7 Hz), 1,89 (3H, s), 2,33 (6H, s), 3,43-3,71 (2H, m), 3,85-4,35 (8H, m), 5,10 (1H, s), 6,34-8,17 (10H, m), 8,28-8,59 (2H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallyl-oxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-1: 3320, 1680, 1640,1620, 1525, 1345 NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90 (3H, s), 2,38 (6H, s), 3,48-3,84 (2H, m), 3,84-4,92 (6H, m), 5,16 (1H, s), 6,24-8,42 (14H, m)
3-[2-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)-benzyloxy] -ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-di-carboxylat (gelbes Pulver)
IR (KBr) cm-': 1680, 1640,1520> 1345 NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,36 (6H, s), 3,50-3,80 (2H, m), 3,89-4,40 (4H, m), 4,53 (2H, s), 5,17 (3H, s), 6,96-8,26 (12H, m)
3-[2-[3-[4-(Imidazol-1 -ylmethyl)-phenyl]-propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat (gelbes Pulver)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 033
28
IR (KBr) cm"1: 1685,1640, 1525, 1350 NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 1,71-2,11 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,58-2,84 (2H, m), 3,39-3,78 (4H, m), 3,95^1,37 (4H, m), 5,16 (2H, s), 5,23 (1H, s), 7,03-8,32 (12H, m)
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm"1: 3325, 1690, 1650, 1620, 1525, 1350 NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60-2,18 (2H, m), 2,38 (6H, s), 2,30-3,00 (2H, m), 3,30-3,80 (4H, m), 3,80-4,40 (4H, m), 5,15 (1H, s), 6,70-8,95 (13H, m)
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl) -benzyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-': 3340,1690, 1530,1345 NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,37-3,70 (2H, m),
3,78-4,28 (m) \
3,91 (s) j (6h)'
4,41 (2H, s), 5,05 (1H, s), 6,68 (1H, bs), 6,83-8,06 (10H, m), 8,21-8,53 (2H, m)
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-ethyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig
IR (Film) cm"1: 3325, 3200, 1690, 1525, 1350 NMR (CDClj) 5 Werte: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,27 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 6 Hz),
3,25^1,45 (m) \ nnfn 3,95 (s) } (10H)'
5,19 (1H, s), 6,56-8,30 (11H, m), 8,38-8,65 (2H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allylthio]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm"1: 3325, 1690, 1525, 1350 NMR (CDCI3) 6 Werte: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,33 (6H, s), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 3,29 (2H, d, J = 6 Hz),
3,82-4,37 (m) \
3,97 (s) J (6H)'
5,09 (1H, s), 6,02 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,42 (1H, d, J= 16 Hz), 6,73-8,21 (11H, m), 8,39-8,53 (2H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat (gelbes Pulver)
IR (KBr) cm-1: 3320, 1685, 1520, 1345 NMR (CDCI3) Ô Werte: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 2,34 (6H, s), 3,35-4,63 (10H, m), 5,10 (1H, s), 6,18 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,52 (1H, d, J= 16 Hz), 6,88-8,20 (11H, m), 8,28-8,52 (2H, m)
3-[3-[( E )-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-': 3320, 2950, 1680, 1520, 1345, 1210 NMR (CDCI3) Ô Werte: 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55-2,07 (2H, m), 2,29 (6H, s), 3,10-3,57 (2H, m), 3,82-4,36 (8H, m), 5,05 (1H, s), 6,07 (dt, J= 16 Hz, 5 Hz )
6,52 (d, J= 16 Hz) (3H)
6,64 (bs)
" 6,87-8,19 (10H, m), 8,27-8,47 (2H, m)
3-[2-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyndin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-': 3320, 2970, 2920, 1685, 1520, 1345 NMR (CDClj) 5 Werte: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,34 (6H, s), 3,47-3,77 (6H. m), 3,83-4,34 (8H, m), 5,11 (1H, s), 6,17 (dt, J = 16 Hz, 5 Hz) 1 6,56 (bs) } (3H),
6,60 (d, J= 16 Hz) I
6,94-8,19 (10H, m), 8,34-8,56 (2H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-l-methylethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-': 3320, 2970, 1680, 1520, 1345, NMR (CDClj) 5 Werte:
1,08 (d, J = 6 Hz) ! 2,34 (6H,s),
1.19 (t, J=7 Hz) > (6H),
1.20 (d, J=6 Hz) J
3,37 (d, J = 6 Hz) ! 3,79-4,28 (7H, m),
3,52 (d, J = 6 Hz) J ^
5,10 (1H, s), 5,88-8,22 (13H, m), 8,32-8,60 (2H, m)
Beispiel 29
In 10 ml Ethanol löst man 1,0 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-methyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl-acetoacetat, 330 mg Methyl-
3-aminocrotonat und 430 mg 3-Nitrobenzaldehyd, worauf man die erhaltene Lösung unter Rückfluss während 9 Stunden zur Umsetzung bringt. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Toluol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 1,0 g (Ausbeute 60,6%) gelbes, öliges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-al-lyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhält.
IR (Film) cm-1: 3325, 1685, 1520, 1345 NMR (CDCI3) 5 Werte:
2,33 (6H, s), 3,44-3,75 (m) Ì
3,57 (s) J ^
3,85-4,34 (6H,' m), 5,10 (1H, s), 6,11 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,54 (1H, d, J= 16 Hz), 6,77-8,13 (11H, m), 8,30-8,56 (2H, m)
In gleicher Weise wie oben erhält man die folgenden Verbindungen:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-': 3325, 1685, 1650, 1620, 1520, 1345 NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,10 (3H, d, J = 6 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6 Hz), 2,38 (6H, s), 3,44-3,82 (2H, m),
3,90-4,40 (m) \
3,95 (s) J
4,60-5,22 (m) | (m) 5,98-6,85 (3H, m),
5,16 (s) J ( j'
6,96-8,60 (12H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-(2-methoxy)-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-': 3350, 1690, 1650, 1620, 1525,1350 NMR (CDCI3) § Werte: 2,35 (6H, s), 3,30 (3H, s), 3,38-3,80 (4H,°m),
3,80-4,40 (m) \ ,otr, 5,15 (1H, s), 5,90-6,80
3,95 (s) J (8H)'
(3H,m), 6,98-8,60 (12H,m) ' .
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl]-2,6-dimethyl-
4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (Film) cm-': 3300, 1690, 1650, 1620, 1520, 1345 NMR (CDCI3) 5 Werte: 2,12 (3H, s), 2,31 (6H, s), 2,58 (2H, t, J = 6Hz),
3,32-3,74 (m) 1 3,80-4,35 (m) \
3,42 (s) } (4H)' 3,90 (s) ] (8H)'
5,10 (1H, s), 6,05 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,50 (1H, d, J= 16 Hz), 6,75-8,48 (18H,m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
29
666 033
oxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat (gelb und ölig)
IR (CHCI3) cm"1: 3325, 1695, 1525,1350 NMR (CDCI3) Ô Werte:
1,87 (3H, s), 2,36 (6H, s), 3,44-3,80 (m) 1 3,59 (s) j 3,80-4,37 (6H, m), 5,14 (1H, s), 6,32 (1H, bs), 6,48 (1H, bs),
7.03-8,69 (12H, m) 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylal-
lyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
1.4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
Schmelzpunkt: 124—126 °C (aus Acetonitril umkristallisiert)
IR (KBr) cm"1: vc=0 1695, 1640 NMR (CDCI3) 5 Werte: 1,08 (3H, d, J=6 Hz), 1,24 (3H, d, J=6 Hz), 1,87 (3H, s), 2,35 (6H, s), 3,44-3,76 (2H, m),
3.82-4,35 (6H, m), 4,68-5,20 (m) Ì
5,12 (s) I ^
6,41 (1H, bs), 6,94-8,23 (11H, m), 8,32-8,56 (2H, m)
Beispiel 30
In 5 ml Ethanol werden 500 mg 2-[(E)-3-[4-(3-Pyridyl-methyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl-acetoacetat, 0,20 g Methyl-3-aminocrotonat und 300 mg 3-Trifluormethylbenzaldehyd gelöst und die so erhaltene Lösung unter Rückfluss während 15 Stunden zur Umsetzung gebracht. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 100:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 660 mg (Ausbeute 72,8%) blassgelbes, pulveriges 3-[2-[(E)-3- [4-(Py-ridin-3- ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl] -5-methyl -2,6-dimethyl -4-(3-trifluormethylphenyl) -1,4-dihydropyridin-
3.5-dicarboxylat erhält.
IR (KBr) cm-': 3320, 1685, 1640, 1615 NMR (CDCI3) 8 Werte:
'2,27 (6H, s), 3,53 (s) \ ,,m 3,43-3,70 (m) )
3.83-4,28 (6H, m), 5,01 (1H, s), 6,05 (1H, dt, J= 16 Hz,
5 Hz), 6,48 (1H, d, J= 16 Hz), 6,73 (1H, s), 6,86-7,43 (10H, m), 8,21-8,36 (2H, m)
Nach den obigen Angaben lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat (blassgelbes Pulver)
IR (KBr) cm-1: 3320, 1695, 1640,1615 NMR (CDCI3) 5 Werte:
2,23 (6H, s), 3,45-3,68 (m) \
3,52 (s) I pJrlj'
3,80-4,24 (6H, m), 5,52 (1H, s), 6,08 (1H, dt, J= 16 Hz, 5 Hz), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,69 (1H, bs), 6,92-7,53 (10H, m), 8,28-8,40 (2H, m)
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl) -phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl -4-(2,3-dichlorphenyl)-l,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat (blassgelbes Pulver)
IR (KBr) cm-': 3310, 1685, 1640, 1615 NMR (CDCI3) 8 Werte:
2,25 (6H, s), 3,45-3,67 (m) 1 ™
3,51 (s) f (
3,85-4,25 (6H, m), 5,40 (1H, s), 6,04 (1H, dt,
J= 16 Hz, 5 Hz), 6,33 (s) \
6,47 (d, J = 16 Hz) J ^
6,84-7,44 (9H, m), 8,24-8,36 (2H, m)
Beispiel 31
(1) In 5 ml Ethylacetat löst man 1,26 g 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylaIlyI]-amino]-ethanol und versetzt die so erhaltene Lösung tropfenweise 5 mit einer Mischung von 0,36 ml Diketen und 1 ml Ethylacetat und dies unter Rückfluss innerhalb von 1 Stunde. Dann wird das entstanden Gemisch bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten zur Umsetzung gebracht. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem 10 Druck entfernt und der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 1,06 g (Ausbeute 65,8%) farbloses, öliges 2-[N-Methyl-N-15 [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-acetoacetat erhält.
IR (Film) cm-1: vc=0 1740,1720 NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,99 (3H, bs), 2,22 (3H, s), 2,65 (2H, t, J=6 Hz), 2,66 (3H, s), 3,05 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,95 20 (2H, s), 4,26 (2H, t, J=6 Hz), 6,39 (1H, bs), 6,92-7,68 (6H, m), 8,25-8,65 (2H, m)
Beim Arbeiten in der oben erwähnten Weise erhält man folgende Verbindungen:
2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-al-25 lyl]-amino]-ethyl-acetoacetat (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: vc=o 1740, 1720 NMR (CDCI3) 8 Werte: 2,21 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 3,16 (2H, d, J = 6 Hz), 3,44 (2H, s), 3,90 (2H, s), 4,22 (2H, t, J = 6 Hz), 6,10 (1H, dt, J = 16 Hz, 6 Hz), 30 6,50 (1H, d, J= 16 Hz), 6,84-7,60 (6H, m), 8,22-8,62 (2H,
m)
2-[N-Benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-acetoacetat (farblos und ölig) IR (Film) cm-1: vc=0 1740, 1720 35 NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,90 (3H, bs), 2,20 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 5 Hz), 3,14 (2H, s), 3,38 (2H, s), 3,62 (2H, s), 3,92 (2H, s), 4,21 (3H, t, J = 5 Hz), 6,42 (1H, bs), 6,90-7,65 (11H, m), 8,32-8,70 (2H, m)
2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-pro-4C pyl]-amino]-ethyl-acetoacetat (farblos und ölig)
IR (Film) cm"1: vc=0 1740,1710 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)-phenyl]-allyl]-amino]-ethyl-acetoacetat (farblos und ölig)
IR (Film) cm-1: vc=0 1735, 1710 45 (2) In 4 ml 2-Propanol löst man 1,01 g 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-acetoacetat, 0,38 g Isopropyl-3-aminocrotonat und 0,40 g 3-Nitrobenzaldehyd, worauf man das entstandene Gemisch unter Rückfluss während 3 Stunden zur Umsetzung 50 bringt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 Vol.-Teilen] gereinigt, 55 wobei man 1,28 g (Ausbeute 71,5%) gelbes, öliges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-me-thylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhält.
IR (Film) cm-1: vNH 3320 60 vc=01680
NMR (CDCI3) 8 Werte 1,10 (d, J=6 Hz) \ 1,85 (3H, bs),
1,22 (d, J = 6 Hz) J *■ ''
2,25 (3H, s), 2,36 (6H, s), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, s), « 3,95 (2H, s), 4,16 (2H, t, J= 6 Hz),
4,68-5,30 (m) \ nu.
5,15 (s) I »
6,35 (1H, bs), 6,88-8,68 (13H, m)
666 033
30
Arbeitet man in der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, so gelangt man zu den in den folgen-
Tabelle 6
den Tabellen 6 und 7 wiederge gebenen Verbindungen:
R
CH.
CH.
'COOCH2CH2N-CH2
CH.
r4
-cooch,
Verbindung R3
-coochochi
-cooch.ch.och,
ch3
-cooch< ch3
ch3 -cooch<l ch,
(°r
IR (Film) cm-1
NMR (CDC13) Ô Werte:
vNH 3330 1,84 (3H, bs), 2,20 (3H, s), 2,34 (6H, s), 2,60 (2H, t, J=6 Hz), 2,99 (2H, vc=0 1690 s), 3,60 (3H, s),
3,96 00 \/4m 5,12 (lH,s),
4,15 (t, J=6 Hz) J
6,36 (1H, bs), 6,48 (1H, bs), 6,98-8,23 (10H, m), 8,33-8,57 (2H, m)
gelb und ölig
Vjsjh 3320 1,20 (3H, t, J = 8 Hz), 1,86 (3H, bs), 2,25 (3H, s), 2,38 (6H, s), 2,30-2,82 vc=0 1690 (2H, m), 3,00 (2H, s),
3,52-4,62 (m) 1 5,16 (1H, s), 6,35 3,96 (s) j (ö]lj'
(1H, bs), 6,70-8,75 (13H, m)
gelb und ölig vNH 3320 1,82 (3H, bs), 2,20 (3H, s), 2,32 (6H, s), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 2,96 (2H, vc=o 1690 s), 3,29 (3H, s), 3,48 (2H, t, J = 6 Hz),
3,85-4,05 (m) \ 5,10 (1H, s), 6,30 3,95 (s) J
(ÌH, bs), 6,68 (1H, bs), 6,90-8,20 (10H, m), 8,28-8,60 (2H, m)
gelb und ölig vNH 3350 1,00 (d, J=6 Hz) 1 1,82 (3H, bs),
vc=0 1690 1,18 (d, J=6 Hz) J ^ ^
blassgelb 2,15 (s) \ 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 und öhg 2,20 (s) J ^ ''
(2H, s), 3,88-4,45 (m) \ 4,60-5,32 3,95 (s) J '
(1H, m), 5,58 (1H, bs), 6,35 (1H, bs), 6,52 (1H, bs), 6,90-7,72 (10H, m), 8,30-8,70 (2H, m)
vNH 3320 vc=o 1690 blassgelb und ölig
1,02 (d, J=6Hz)\ ,,m 1,82 (3H, bs),
1,20 (d, J=6 Hz) J
2,25 (9H, bs), 2,30-2,80 (2H, m), 2,98 (2H, s),
3,78-4,50 (m) 1 4,64-5,30 (1H, m),
3,94 (s) ) *•'
5^45 (1H, s), 6,34 (1H, bs), 6,65-7,75 (10H, m), 8,24-8,70 (2H, m)
Tabelle 7
CH.
CH.
rCHQOC
COOCH2CH2
n-B-^qy~
CH2-R
CH. N CH» 3 H 3
31
666 033
R2
Verbindung R6 B
IR (Film) cm-
-CH,
-CH-
Vnh 3350 N=a vc=o 1690 gelb und ölig
O
N'
-CH,
O
-CH,. vNH 3320 CH, >=\ vc=0 1690 gelb und ölig
O
N'
-CH,
-(CH2).,-
Vnh 3320 vc=0 1685 gelb und ölig
-N
/=N
-CH,
-CH2 vnh 3320
Svc=o 1690 gelb und ölig
NMR (CDClj) 5 Werte:
l,12(d,J = 6Hz)l (
1,25 (d, J = 6 Hz)} loru'
2,31 (s), 2,38 (s) \ H,
2,68 (t, J = 6Hz)J 1
3,18 (2H, d, J = 6 Hz),
3,98 (s) 1
4,20 (t, J = 6 Hz) J ^
4,68-5,35 (m) \ nu, 6,12 (1H, dt,
5,15 (s) ) '
J= 16 Hz, 6 Hz), 6,54 (1H, d, J= 16 Hz), 6,92-8,72 (13H, m)
Beispiel 32
(1) In 5 ml Methylenchlorid suspendiert man 350 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl] -2-methylallylalkoholhydro-chlorid und versetzt hierauf die Suspension mit 0,18 ml Thionylchlorid und dies unter Eiskühlung, worauf man das erhaltene Gemisch unter Rückfluss während 30 Minuten zur Umsetzung bringt. Anschliessend werden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man öliges (E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylallylchlorid-hydrochlorid erhält. Dieses Produkt wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) In 3 ml Methylenchlorid löst man 760 mg 3-(2-Me-thylaminoethyl)-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat und versetzt die so erhaltene Lösung mit 0,35 ml Triethylamin und der nach dem obigen Absatz (1) erhaltenen Methylenchloridlösung und zwar unter Eiskühlung, worauf man das erhaltene Gemisch unter Rückfluss während 10 Stunden zur Umsetzung bringt. Dann wird das Reaktionsgemisch zweimal mit jeweils 2 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Mangesiumsulfat
1,22 (d, J = 6 Hz) } (6H)'
l,10(d,J=6Hz)l,Äm 1,84 (3H, bs), '70 (2H, t, J = 6 Hz),
2,28 (s) I .gjjs 2,
2,32 (s) J ^ ^
3^06 (2H, s), 3,60 (2H, s),
3;^°W} (4H),
4,70-5,25 (m) \ 6,38(lH,bs),
5,08 (s) J {zn}'
6,70 (1H, bs), 6,90-8,60 (17H, m)
;}(6H),
(1H, bs),
1,07 (d, J = 6 Hz)
1,22 (d, J = 6 Hz)
2.22 (s)
2,33 (s) } (17H),
1,47-2,77 (ih) J 3,95 (s) l ("4j_n
4.11 (t, J = 6Hz) f 4,66-5,26 (m) \ 6,8 5,10 (s) j 6,99-8,59 (12H, m)
1,09 (d, J=6 Hz) 1
1.23 (d, J = 6 Hz) }
2,28 (s) 1 /Qm 2,64 (2H, t, J = 6 Hz), 2,36 (s) j (9 )'
3,15 (2H, d, J=6 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6 Hz), 4,68-5,29 (m)
5,09 (s)
6.12 (1H, dt, J = 16 Hz, 6 Hz), 6,50 (1H, d, J=16 Hz),
6,82-8,25 (12H, m)
A I *
),(4H),
getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 2:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 480 mg (Ausbeute 60,8%) gelbes, pulveriges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]-2-methylal-lyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhält.
IR (KBr) cm-': vNH 3330 Vc=o 1690
NMR (CDClj) S Werte: 1,17 (3H, t, J = 8 Hz), 1,84 (3H, bs), 2,22 (3H, s), 2,34 (6H, s), 2,60 (2H, t, J=6 Hz), 2,98 (2H, s), 3,87-4,25 (4H, m), 5,10 (1H, s), 6,36 (2H, bs), 6,84-8,41 (12H, m)
(3) In 4 ml Chloroform löst man 400 mg des gemäss obigem Absatz (2) erhaltenen gelben Pulvers und versetzt die so erhaltene Lösung unter Eiskühlung mit 0,2 ml 7n-Salzsäure (Ethanollösung), worauf man das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 5 Minuten rührt. Dann
666 033
wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 440 mg gelbes, pulveriges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-yl-oxy)-phenyl]-2-me-thylallyl]-amino]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-hydrochlorid erhält.
IR (KBr) cm-1: vc=o 1680
Beispiel 33
(1) In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 3-(2-Amino-ethyl)-5-isopropyl -2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat und versetzt die so erhaltene Lösung mit 590 mg (E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylacrylaldehyd und 1,0 g Molekularsieb 4A, worauf man das so erhaltene Gemisch unter Rückfluss während 3 Stunden zur Umsetzung bringt. Der Molekularsieber wird durch Filtrieren entfernt und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck beseitigt, wobei man blassgelbes, öliges 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yl-methyl)-phenyl]-2-methylallyliden]-amino]-ethyl]-5-isopro-pyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhält. Dieses Produkt wird in 8 ml Ethanol gelöst.
(2) Die nach dem obigen Absatz (1) erhaltene Ethanollö-sung wird mit 0,10 g Natriumborhydrid portionenweise unter Eiskühlung versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch unter Eiskühlung während 30 Minuten zur Umsetzung bringt. Dann werden 0,15 ml Essigsäure dem Reaktionsgemisch zugegeben und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den erhaltenen Rückstand mit 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser versetzt, um auf diese Weise eine Lösung zu erhalten. Die organische Schicht wird abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstände Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200. Eluierungsmittel: Mischung von Chloroform und Ethanol im Mischungsverhältnis von 20:1 Vol.-Teilen] gereinigt, wobei man 1,33 g (Ausbeute 85,8%) gelbes, öliges 3-[2-[N-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl] -2-methylal-lyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-l ,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhält.
IR (Film) cm ': vNH 3330 Vq=O 1685
NMR (CDClj) 5 Werte:
1,09 (d, J = 6 Hz) I 1,53 (1H, bs), 1,84 (3H, bs), 1,22 (d, J = 6 Hz) J ^
2,35 (6H, s), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 3,25 (2H, s), 3,95 (s) \ 4,70-5,25 (m) \
4,15 (t, J = 6 Hz) J (4H)' 5,07 (s) / (2H)' 6,31 (1H, bs), 6,68 (1H, bs), 6,94-8,59 (12H m)
Beispiel 34
Arbeitet man in der in Beispiel 32-(3) erwähnten Weise, so kann man zur folgenden Verbindung gelangen:
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylathydro-chlorid (gelbes Pulver)
IR (KBr) cm" ': Vc=o 1690
Beispiel 35
( 1 ) In 1,36 ml Isopropanol löst man 340 mg 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl-3-ami-nocrotonat und 257 mg Isopropyl-2-(3-nitrobenzyliden)-ace-toacetat und bringt die so erhaltene Lösung unter Rückfluss während 2 Stunden zur Umsetzung. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung gerührt, worauf man die so ausgefällten Kristalle durch Filtrieren sammelt. Auf diese Weise erhält man 440 mg (Ausbeute 75,8%) 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat vom Schmelzpunkt 124 bis 126 °C.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit jenen der nach dem Beispiel 29 erhaltenen Verbindung.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen.
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-
3.5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl]-2-me-thylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-
1.4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyl-oxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridine-3,5-dicarboxylate
3-[2-[4-(Imidazol-1 -ylmethyl)benzoyloxy]ethyl]-5-ethyl-
2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat
3-[2-[3-[4-(Imidazol-1 -ylmethyl)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-
3.5-dicarboxylat 3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]-ethyl]-5-
ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allylthio]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-4-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]pro-pyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]-ethyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]-l-methylethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-allyloxy]-
32
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]ethyl]-5-(2-methoxy)ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-yhnethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-aIlyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-yImethyl)phenyl]-allyIoxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-yImethyl)phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
Die physikalischen Eigenschaften der oben erwähnten Verbindungen sind identisch mit jenen der gemäss Beispielen 27 bis 30 erhaltenen Verbindungen.
(2) Man löst 1,9 g 3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phe-nyl]-2-methylallyloxy]-2,2-dimethylpropyl-acetoacetatin 9,5 ml 2-Propanol und führt während 30 Minuten, unter Eiskühlung, Ammoniakgas hinein, worauf das erhaltene Gemisch während eines Tages bei Raumtemperatur reagieren gelassen wird. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und dadurch öliges 3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl 3-aminocrotonat erhalten. Man löst in 9,5 ml 2-Propanol das ölige Produkt und 1,15 g Methyl 2-(3-Nitrobenzyliden)- acetoacetat und lässt die erhaltene Lösung am Rückfluss während 3 Stunden reagieren. Danach wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand durch Säulenchromatographie [Silicagel Merck, 70-230 mesh, Eluierungsmittel: n-Hexan-Aceton (2:1 in Volumina)] chro-matographiert, wodurch 2,34 g (Ausbeute 79,0%) gelbes und öliges 3-[3-[(E)- 3-[4-(pyridin-3-yl-methyl)- phenyl]-2-methyl-allyloxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhalten werden.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit jener der gemäss Beispiel 27 erhaltenen Verbindung identisch.
Nach derselben Arbeitsweise wie oben beschrieben werden die folgenden Verbindungen erhalten:
3-[4-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]butyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[5-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]pentyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-l-methylpropyl] 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2-methylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-:methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
666 033
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-l,3-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl]-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]allyloxy]-2,2-di-methylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methyl-allyloxy] -2,2-dimethylpropyl] 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlo-rophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxyIat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(2-trifluoro-methylphenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-isopropyl 2,6-dimethyl-4-(2-fluo-rophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[6-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]-2-methylallyl-oxy]hexyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihy-ropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)- 3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyl-oxy]-2,2-dimethylpropyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
Die physikalischen Eigenschaften der oben erwähnten Verbindungen sind identisch mit jenen der gemäss Beispiel 27 erhaltenen Verbindungen.
Beispiel 36
(1) In 5 ml Methylenchlorid suspendiert man 260 mg 5-Ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihy-dropyridin-3-carbonsäure und versetzt die so erhaltene Suspension mit 190 mg Oxalylchlorid und dies unter Eiskühlung, worauf man das erhaltene Gemisch bei Zimmertemperatur während 1 Stunde zur Umsetzung bringt. Dann werden das überschüssige Oxalylchlorid und das Methylenchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so entstandene Rückstand wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst.
(2) In 10 ml Methylenchlorid löst man 1,0 g 2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethanol, worauf man 0,11 ml Triethylamin hinzugibt. Der entstandenen Lösung wird tropfenweise die nach dem obigen Absatz (1) erhaltene Methylenchloridlösung unter Eiskühlung hinzugegeben und das entstandene Gemisch dann während 1 Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Das Reaktionsgemisch wird alsdann mit 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mittels einer 10 gew.-%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf 10 eingestellt. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Toluol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis 1:1] gereinigt, wobei man 170 mg (Ausbeute 37,8%) gelbes, öliges 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-
3,5-dicarboxylat erhält.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes sind identisch mit jenen des gemäss Beispiel 27 erhaltenen Produktes.
33
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
666 033
In ähnlicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -2-methylallyl-oxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-1 -ylmethyl)phenyloxy]ethyl] -5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-di-carboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)phenyl] -allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyloxy]ethyl] -5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]propyloxy] -ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-
3.5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)thiophen-2-yl] -2-me-
thylallyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-
1.4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]-2-methylallyloxy]-
ethyl]-5-ethyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)benzoyloxy]ethyl] -5-ethyl-
2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l ,4-dihydropyridin -3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Imidazol-l-ylmethyl)phenyl]- propyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4- dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[3-[4-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]propyloxy]- ethyl]-5-ethyI-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-
3.5-dicarboxylat 3-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)benzyloxy]ethyl]- 5-ethyl-2,6-
dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]ethyloxy] -ethyl] 5-ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4 -dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- allylthio]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4- dihydropyridin-3 , 5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-4-ylmethyl)phenyl] -allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropy-ridin-3,5-dicarboxylat
3-[3-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -allyloxy]pro-pyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat
3-[2-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -allyloxy]-ethyloxy]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -allyloxy]-l-methylethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -allyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl] -allyloxy]-ethyl]-5-(2-methoxy)ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- allyloxy]-ethyl]-5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)ethyl]-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -2-methylallyl-oxy]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat
34
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- 2-methylallyl-oxy]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl] -allyloxy]-5 ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-trifluormethylphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 10 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)phenyl]- allyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl- 2,6-dimethyl-4-15 (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) phenyl]-20 2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxyethyl)-2,6 -di-methyl-4-(3-nitrophenyl]-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-25 lat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dicarb-oxylat
30 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-[2,3-dichlorophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phenyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-diraethyl -4-(3-ni-
35 trophenyl)-l,4- dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3- ylmethyl)-phenyl]pro-40 pyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6- dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)-phe-nyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitro-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 45 Die physikalischen Eigenschaften der oben erwähnten Verbindungen sind identisch mit jenen Verbindungen, wie sie gemäss den Beispielen 27 bis 34 erhalten werden.
Beispiel 37
50 In 10 ml Methylenchlorid löst man 2,07 g 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1 -hydroxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin und versetzt die so erhaltene Lösung mit 0,88 ml Thionylchlorid und dies unter Eiskühlung, worauf man das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 55 Stunde zur Umsetzung bringt. Dann werden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so entstandene Rückstand wird in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und die entstandene Lösung tropfenweise mit 4,5 ml DBU 60 versetzt, worauf man das entstandene Gemisch während 2 Stunden bei 100 bis 110 C rührt. Hierauf versetzt man das Gemisch tropfenweise mit 5 ml Wasser und lässt es dann während 2 Stunden bei 100 °C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in 80 ml einer gesättigten wässrigen Natrium-65 chloridlösung gegossen und das entstandene Gemisch zweimal jeweils mit 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lö
35
666 033
sungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Chloroform] gereinigt, wobei man 850 mg (Ausbeute 50,0%) farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-me-thyl-1 -propeny l]-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-1: v0H 3350 NMR (CDClj) 8 Werte: 1,88 (3H, bs), 3,33-4,14 (m) \
3,90 (s) (9H),
4,02 (s) J 6,90-7,54 (6H, m), 8,30-8,5.5 (2H, m)
6,42 (1H, bs),
Beispiel 38
(1) In 13,7 ml Ethanol löst man 2,74 g 3-[p-[l-Hydroxy-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin und sättigt die so entstandene Lösung unter Eiskühlung mit Chlorwasserstoff, worauf man die Lösung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden reagieren lässt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand mit 10 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt, worauf man den pH-Wert des Gemisches mittels Natriumhydrogencarbonat auf 7,0 einstellt. Die organische Schicht wird hernach abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 2,85 g (Ausbeute 98%) farbloses, öliges 3-[p-[l-Chlor-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-1: v0h 3300
NMR (CDC13) 8 Werte:
0,82 (d, J = 6 Hz) \ 1,92-2,62 (1H, m),
f P),
4,98 (d, 1 = 8 Hz) \ nm (9H), 5,18 (d, J=4 Hz) /
0,98 (d, J = 6 Hz)
3,12-4,30 (m)
3.92 (s)
4,12 (s)
6,82-7,58 (6H, m), 8,22-8,60 (2H, m)
(2) In 29,1 ml Dimethylsulfoxid löst man 5,82 g 3-[p-[l-Chlor-3-(2-hydroxyethyl)-oxy-2-methylpropyl]-benzyl]-pyri-din und versetzt die so entstandene Lösung mit 5,44 ml DBU, worauf man das entstandene Gemisch bei einer Temperatur von 100 bis 110 C während 2 Stunden zur Umsetzung bringt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen und das entstandene Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silika Gel C-200, Eluierungsmittel: Chloroform] gereinigt, wobei man 3,20 g (Ausbeute 62,0%) farbloses,'öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methyl-1 -propenyl]-benzyl]-pyridin erhält.
Das Infrarotspektrum und das magnetische Kernresonanzspektrum dieses Produktes sind identisch mit jenen des nach dem Beispiel 37 erhaltenen Produktes.
Wird das obige Produkt mit Chlorwasserstoff in äquimo-laren Mengen in Acetonitril umgesetzt und werden die auf diese Weise ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, so erhält man farbloses, nadeiförmiges 3-[p-[(E)-3-(2-Hydroxyethyl)-oxy-2-methyl-l-propenyl]-benzyl]-pyridin-hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 110-112 °C
NMR (d6-DMSO) 8 Werte: 1,85 (3H, s), 3,30-3,80 (4H, m), 4,02 (2H, s), 4,22 (2H, s), 6,48 (1H, bs), 7,05-7,62 (4H, m), 7,00-9,20 (4H, m), 9,85 (2H, bs)
Beispiel 39
Aus 3-[p-[3-(2-Acetoxyethyl)-oxy-1 -hydroxypropyl]-ben-zyl]-pyridin erhält man farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-Hydroxy-ethyl)-oxy-l-propenyl]-benzyI]-pyridin in einer Ausbeute von 5 73,3% beim Arbeiten gemäss Beispiel 37.
IR (Film) cm-1 : v0H 3350
NMR (CDCI3) 8 Werte:
3,45-4,00 (m) \ 4,15 (2H, d, J = 5 Hz),
3,86 (s)
10 6,16 (1H, dt, J= 16 Hz, 5 Hz), 6,56 (1H, d, J= 16 Hz), 6,85-7,50 (6H, m), 8,30-8,55 (2H, m)
Beispiel 40
In 3 ml Methylenchlorid löst man 630 mg 3-[p-[3-(2-tert.-15 Butoxyethyl)-oxy-l-hydroxypropyl]-benzyl]-pyridin und versetzt die so erhaltene Lösung mit 0,27 ml Thionylchlorid und dies unter Eiskühlung. Dann lässt man dieses Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur reagieren. Hierauf werden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionyl-20 chlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so entstandene Rückstand in 3 ml N,N-Dime-thylformamid gelöst. Hierauf wird die so entstandene Lösung mit 1,38 ml DBU versetzt, worauf man das Gemisch während 2 Stunden bei 110 bis 115 °C reagieren lässt. Dieses 25 Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Toluol versetzt und der pH-Wert dieses Gemisches durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf 7,5 eingestellt. Hernach wird die organische Schicht abgetrennt, mit 5 ml Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-30 net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Toluol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis 10:1] gereinigt, wobei man 450 mg (Ausbeute 75,0%) 35 farbloses, öliges 3-[p-[3-(2-tert.-Butoxyethyl)-oxy-l-prope-nyl]-benzyl]-pyridin erhält.
NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,20 (9H, s), 3,55 (4H, s), 3,91 (2H, s), 4,15 (2H, d, J = 5 Hz), 6,17 (1H, dt, J = 16 Hz, 5 Hz), 6,58 (1H, d, J= 16 Hz), 6,92-7,51 (6H, m), 8,32-8,52 (2H,m)
40
Beispiel 41
(1) In 4,6 ml Methylenchlorid löst man 910 mg 3-[p-(3-Acetoxy-1 -hydroxy-2-methylpr opyl)-benzyl]-pyridin und versetzt die so entstandene Lösung mit 0,48 ml Thionylchlo-45 rid und dies unter Eiskühlung, worauf man das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde reagieren lässt. Alsdann werden das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 10 ml 50 Methylacetat und 10 ml Wasser versetzt, worauf man dieses Gemisch mittels Natriumhydrogencarbonat neutral stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 5 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter ver-55 mindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis 5:1] gereinigt, wobei man 740 mg (Ausbeute 86,0%>) farbloses, öliges 3-[p-(3-Acetoxy-l-chlor-2-60 methylpropyl)-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-1: vc==0 1740 NMR (CDCI3) 8 Werte:
0,85 (d, J = 6 Hz) 1 1,80-2,70 (m) l ,,m 1,02 (d, J=6 Hz) f V*1)' 1,98 (s), 2,00 (s) f 3,25-4,30 (m) \ 4,80 (d, J = 8 Hz) l nm 3,90 (s) f (4H)' 4,95 (d, J=6 Hz) } <1H>'
6,90-7,55 (6H, m), 8,22-8,55 (2H, m)
666 033
36
(2) In 10 ml Methanol löst man 740 mg 3-[p-(3-Acetoxy-l-chlor-2-methylpropyl)benzyl]-pyridin und versetzt die so erhaltene Lösung mit 40 mg Natriummethoxid und dies unter Eiskühlung, worauf man das entstandene Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur reagieren lässt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 0,1 ml Essigsäure versetzt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, worauf man den so erhaltenen Rückstand in 10 ml Ethylacetat löst. Die entstandene Lösung wird mit 5 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der so entstandene Rückstand wird durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Gemisch von Benzol und Ethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1] gereinigt, wobei man 400 mg (Ausbeute 62,3%) farbloses, öliges 3-[p-
( 1 -Chlor-3-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin erhält.
IR (Film) cm-1: v0h 3300
NMR (CDClj) § Werte: 0,98 (3H, d, J = 6 Hz), 1,80-2,42 (1H, m),
3,30-4,00 (m) \ ,,m 5,18 (1H, d, J = 5 Hz),
3,92 (s) ) ptlj'
6,85-7,58 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m)
(3) In 1,3 ml N,N-Dimethylformamid löst man 260 mg 3-[p-( 1 -Chlor-3-hydroxy-2-methylpropyl)-benzyl]-pyridin und versetzt die so entstandene Lösung mit 0,28 ml DBU, worauf man das entstandene Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von 110 bis 120 °C reagieren lässt. Dieses Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser versetzt und anschliessend zweimal mit jeweils 5 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 3 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: BenzokEthylacetat im Mischungsverhältnis von 3:1] gereinigt, wobei man 150 mg (Ausbeute 62,7%) farbloses, öliges 3-[p-(3-Hydroxy-2-methyl-l-propenyl]-benzyl]-py-ridin erhält.
IR (Film) cm-1: v0h 3300
NMR (CDClj) § Werte: 1,88 (3H, s), 3,88 (2H, s), 4,16 (2H, s), 4,55 (1H, s), 6,46 (1H, s), 6,82-7,56 (6H, m), 8,20-8,50 (2H, m)
Beispiel 42
(1) In 3 ml 2-Propanol löst man 760 mg 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-acetoacetat und führt in die so entstandene Lösung während 1 Stunde unter Eiskühlung Ammoniak ein. Das entstandene Gemisch wird dann während 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und hierauf das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man blassgelbes, öliges 2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl-3-aminocrotonat erhält. Hierauf wird dieses Produkt in 3,36 ml 2-Propanol gelöst.
(2) Zu der nach den Angaben im obigen Absatz (1) erhaltenen 2-Propanollösung gibt man 584 mg Isopropyl-2-(3-ni-trobenzyliden)-acetoacetat hinzu, worauf man das so erhaltene Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie [Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Aceton:Hexan = 1:2 Vol.-Teile] gereinigt, wobei man 1,20 g (Ausbeute 98,7%) gelbes, öliges 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phenyl]-2-methylallyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-ni-trophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat erhält.
In analoger Weise kann man zu den folgenden Verbindungen gelangen:
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl) -phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl -4-(3-5 nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-meth-1 -2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phe-10 nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl- 4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-(2-methoxyethyl)-2,6 -di-methyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxy-15 lat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phe-nyl]-2-methylallyl]mino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-trifluoromethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat
20 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phe-nyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl -4-(2,3-dichlorophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl) -phe-nyl]allyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitro-25 phenyl)-1,4-dihydropy ridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Benzyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-2-methylallyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl -4-(3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]pro-30 pyl]amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(imidazol-1 -ylmethyl) -phe-nyl]allyl] amino]ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat 35 Die physikalischen Eigenschaften der oben erwähnten Verbindungen sind identisch mit jenen der Verbindungen, wie sie gemäss Beispiel 31 erhalten werden.
Präparatbeispiel 1 40 Tabletten, welche pro Tablette jeweils 25 mg 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl) -phenyl]-allyloxy]-ethyl]-5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat-hydrochlorid enthalten, werden in an sich bekannter Weise unter Verwendung der folgenden Zusätze erhalten:
45
Pro 10 000 Tabletten:
Obige Verbindung Cellulose Lactose 50 Maisstärke Magnesiumstearat Wasser
250 g 700 g 780 g 700 g 20 g geeignete Menge
55
Präparatbeispiel 2 Tabletten, welche pro Tablette jeweils 25 mg 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylal-lyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophe-nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat-hydrochlorid enthalten, werden in sich bekannter Weise mit Hilfe der folgen-6° den Zusatzmittel erhalten:
Pro 10 000 Tabletten:
Obige Verbindung 250 g
Cellulose 700 g
Lactose 780 g
65 Maisstärke 700 g
Magnesiumstearat 20 g
Wasser geeignete Menge
C

Claims (47)

  1. 666 033
    PATENTANSPRÜCHE 1. 1,4-Dihydropyridinderivate der folgenden allgemeinen Formel oder deren Salze oder Hydrate:
    worin R1 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, R2 eine stickstoffhaltige hetero-cyclische Gruppe, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aromatisch-heterocyclische Gruppe, R4 eine ver-esterte Carboxylgruppe, A eine Alkylen-, Alkylenoxyalky-len- oder Alkylenthioalkylengruppe, B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Bindung, X das Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel:
    -N-I
    R6
    worin R6 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, Y das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom oder eine Vinylengruppe und Z das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom oder eine Alkylen-gruppe bedeuten.
  2. 2. 1,4-Dihydropyridinderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 1, worin X das Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
  3. 3. 1,4-Dihydropyridinderivate oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin X eine Gruppe der Formel:
    -N-I
    R6
    worin R6 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, bedeutet.
  4. 4. 1,4-Dihydropyridinderivate oder ein Salz davon gemäss einem der Ansprüche 1, 2 und 3, worin R3 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet.
  5. 5. 1,4-Dihydropyridinderivate oder Salze davon gemäss Anspruch 4, worin R3 eine substituierte Phenylgruppe darstellt.
  6. 6. 1,4-Dihydroypridinderivate oder deren Salze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A eine Alkylengruppe bedeutet.
  7. 7. 1,4-Dihydropyridinderivate oder deren Salze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Y eine Vinylengruppe bedeutet.
  8. 8. 1,4-Dihydropyridinderivate oder deren Salze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Z eine Alkylengruppe bedeutet.
  9. 9. 1,4-Dihydropyridinderivate oder deren Salze gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R2 eine Pyridyl- oder Pyrrolylgruppe bedeutet.
  10. 10. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-N- [(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallyl]-amino]- ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  11. 11. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallyl]-amino] -ethy]]-5-methyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-
    1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  12. 12. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-
    N- [(E)-3- [4-pyridin-3-ylmethyI)-pheny]]-2-methylallyl]-aminoj-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-
    1.4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  13. 13. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 5 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-
    N- [(E)3- [4-(pyridin-3-ylmethyI)-phenyl]- 2-methylallyI]-amino]- ethyl]-5-(2-methoxy)- ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitro-phenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  14. 14. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 10 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-
    . N-[(E)- 3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-2-methylallyl]-amino]- ethyl]-4-isopropyI- 2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphe-nyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  15. 15. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 15 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-
    N- [(E)-3-[4-pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallyl]-ami-no] -ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (2-trifluormethylphe-nyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  16. 16. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 20 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-
    N- [(E)-3-[4-(pyridin-3-ylmethyl)-phenyl] -allyl]-amino]-ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4- dihy-dropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  17. 17. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 25 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-[(E)-3-
    [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallyl]-amino]-ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihy-dropyridin- 3,5-dicarboxylat ist.
  18. 18. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 30 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-
    N- [3-[4-(imidazol-l-ylmethyl)- phenyl]-allyl]-amino]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-l ,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat ist.
  19. 19. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 35 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[N-Methyl-
    N-[(E)-3- [4-(pyridin-3-yloxy)-phenyl]- 2-methylallyl]-ami-no]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-di-hydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  20. 20. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 40 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[3-[4-(Imida-
    zol-l~ylmethyl)-phenyl]- propyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-di-methyl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin- 3,5-dicarboxylat ist.
  21. 21. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 45 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-
    (Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3- nitrophenyl)- 1,4-dihydropyridin-
    3.5-dicarboxylat ist.
  22. 22. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 50 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-
    [4-(Imidazol-l-ylmethyl)- phenyl]-allyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-
    2.6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat ist.
  23. 23. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon 55 gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[4-(Imidazol-
    1-ylmethyl)- benzyloxy]-ethyl]-5-ethyl- 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  24. 24. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[4-(Pyridin-
    60 3-ylmethyl)- benzyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-l,4- dihydropyridm-3,5-dicarboxylat ist.
  25. 25. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-di-
    65 methyl-4- (3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat ist.
  26. 26. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-
    666 033
    [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyL]- 2-methylallyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxyIat ist.
  27. 27. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[3-[4-(Pyri-din-3-ylmethyl)- phenyl]-propyloxy]-ethyI]- 5-ethyI-2,6-di-methyl-4-(3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat ist.
  28. 28. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-yloxy)- phenyl]-2-methylallyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat ist.
  29. 29. DaS 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[3-[4-(Pyri-din-3-yloxy)- phenyl]-propyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dime-thyl-4- (3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  30. 30. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[5-(Pyridin-3-ylmethyl)- thiophen-2-yl]- 2-methylallyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- 1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  31. 31. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allyloxy]-ethyl]- 5-methyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-dicarb-oxylat ist.
  32. 32. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allyloxy]-ethyl]- 5-[2-(N-ben-zyl-N-methylamino)- ethyl]-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-
    1.4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  33. 33. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allyloxy]-ethyl]- 5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)- l,4-dihydropyridin-3,5-di-carboxylat ist.
  34. 34. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3- [4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]- 2-methylallyloxy]-ethyl]-5-isopropyl-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyri-din-3,5-dicarboxylat ist.
  35. 35. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyI)-phenyI]- alIyloxy]-ethyl]-5-methyl-2,6-dimethyl-4- (2,3-dichlorphenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  36. 36. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)-phenyl]-allyloxy]-ethyl]- 5-methyl-2,6-dimethyl-4- (2-trifluormethylphenyl)- 1,4-dihydropyridin-
    3.5-dicarboxylat ist.
  37. 37. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[2-[4-(Pyri-din-3-ylmethyl)- phenyl]-ethyloxy]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-dime-thyl-4- (3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat ist.
  38. 38. Das 1,4-Dihydropyridinderivat oder ein Salz davon gemäss Anspruch 1, worin das Derivat das 3-[2-[(E)-3-[4-(Pyridin-3-ylmethyl)- phenyl]-allylthio]-ethyl]- 5-ethyl-2,6-di-methyl-4- (3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridin-3,5-dicarb-oxy\ at ist.
  39. 39. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    worin R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    R5-C = CH-R4
    I
    NH,
    (III)
    oder einem Salz davon, worin R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und mit einer Verbindung '0 der folgenden allgemeinen Formel:
    R -COCH2COO
    -A-X-B V-Z-R2
    Y
    (IV)
    15 oder einem Salz davon, worin die Symbole R1, R2, A, B, X, Y und Z die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
  40. 40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 150 °C
    20 liegt. ■
  41. 41. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinde-rivaten der folgenden allgemeinen Formel:
    H
    25
    R
    ^co°^B 7çy z-r2
    (Ia)
    30
    N H
    oder von Salzen oder Hydraten davon, worin R1 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkyl-gruppen, R2 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, 35 R3 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder aromatisch-heterocyclische Gruppe, R4 eine veresterte Carb-oxylgruppe, A eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Al-kylenthioalkylengruppe, B eine Alkylen- oder Alkenylen-gruppe oder eine Bindung, X1 das Sauerstoff- oder Schwefelte atom oder eine Gruppe der Formel:
    -N-I
    R6a
    45 worin R6a eine niedere Alkyl-, Aryl oder Aralkylgruppe bedeutet, Y das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe und Z das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    50 R40
    I II
    R3-CH=C-C-R5
    (V)
    55 worin R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    6C
    R1-C=CHCOO-A-x'— B
    NH-
    (VI)
    R3-CHO
    (II)
    oder einem Salz davon, worin die Symbole R1, R2, A, B X1, 65 Y und Z die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
  42. 42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 150 °C liegt.
    666 033
    4
  43. 43. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinde-rivaten der folgenden allgemeinen Formel:
    COO-A-X -B
    -ö-
    Z-R
    (Ia)
    N'
    R6a worin R6a eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, Y das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe und Z das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkenylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    COOH
    (VII)
    oder ein in der Carboxylgruppe reaktionsfähiges Derivat davon oder ein Salz davon, worin die Symbole R1, R3, R4 und R' die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    HO-A-X
    Z-R
    oder einem Salz davon, worin die Symbole R2, A, B, X1, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, umsetzt.
  44. 44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen — 20 C und
    + 50 C liegt.
  45. 45. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinde-rivaten der folgenden allgemeinen Formel:
    R H
    ^^^^COO-A-N-B -^X-Z-R2
    XJC.i »6 y tisch-heterocyclische Gruppe, R4 eine veresterte Carboxylgruppe, R6 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, A eine Alkylen-, Alkylenoxyalky-len- oder Alkylenthioalkylengruppe, B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Bindung, Y das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe und Z das Sauerstoff* oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    10
    oder einem Salz oder einem Hydrat davon, worin R' und R5, welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkyl-gruppen, R2 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aroma-tisch-heterocyclische Gruppe, R4 eine veresterte Carboxylgruppe, A eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe, B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Bindung, X1 das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel:
    -N-
    20
    (Villa)
    COO-A-NHR
    (IX)
    oder ein Salz davon, worin die Symbole R1, R3, R4, R5, R6 und A die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    25
    R -B
    (X)
    oder einem Salz davon, worin die Symbole R2, B, Y und Z 30 die obigen Bedeutungen haben, und R7 ein Halogenatom oder eine Alkansulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, umsetzt.
  46. 46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 120 C
    35 liegt.
  47. 47. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinde-rivaten der folgenden allgemeinen Formel:
    COO-A-NH-B1 —jf~\- Z-R2
    1
    Y
    (Ic)
    oder einem Salz oder einem Hydrat davon, worin R1 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkyl-50 gruppen, R2 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aroma-tisch-heterocyclische Gruppe, R4 eine veresterte Carboxylgruppe, A eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe, B1 eine Alkylen- oder Alkenylengruppe, 55 Y das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe und Z das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    oder von Salzen oder Hydraten davon, worin R1 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkyl-gruppen, R2 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aroma-
    COO-A-NH„
    (XI)
    oder ein Salz davon, worin die Symbole R1, R3, R4, R5 und
    5
    666 033
    A die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    OHC-D —Z-R.2
    (XII)
    oder einem Salz davon, worin R2, Y und Z die obigen Bedeutungen haben und D eine Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeutet, umsetzt, um auf diese Weise zu einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
    COO-A-N*CH-D
    -a-
    Z-R'
    (XIII)
    R H
    COO-A-X-B
    .—^T^-z-R2
    worin R1 und R5, welche gleich oder verschieden sein können, niedere Alkylgruppen, R2 eine stickstoffhaltige heterocyclische Gruppe, R3 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder aromatisch-heterocyclische Gruppe, R4 eine veresterte Carboxylgruppe, A eine Alkylen-, Alkylenoxyalkylen- oder Alkylenthioalkylengruppe, B eine Alkylen- oder Alkenylengruppe oder eine Bindung, X das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel:
    -N-
    1
    R6
    worin R6 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeutet, Y das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Vinylengruppe und Z das Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Alkylengruppe bedeuten, oder ein Salz oder ein Hydrat derselben enthalten.
CH2682/85A 1984-06-25 1985-06-24 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. CH666033A5 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59130645A JPS6110576A (ja) 1984-06-25 1984-06-25 新規な１，４―ジヒドロピリジン誘導体およびその塩、それらの製造法並びにそれらを含有する循環障害治療剤
JP60000497A JPH06747B2 (ja) 1985-01-07 1985-01-07 ピリジン誘導体およびその製造法
JP60037130A JPH068294B2 (ja) 1985-02-26 1985-02-26 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH666033A5 true CH666033A5 (de) 1988-06-30

Family

ID=27274484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2682/85A CH666033A5 (de) 1984-06-25 1985-06-24 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4713387A (de)
BE (1) BE902739A (de)
CH (1) CH666033A5 (de)
DE (1) DE3522579C2 (de)
DK (1) DK170642B1 (de)
FR (1) FR2566404B1 (de)
GB (1) GB2162513B (de)
IT (1) IT1181705B (de)
NL (1) NL8501826A (de)
SE (1) SE465269B (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
JPH0725750B2 (ja) * 1987-12-18 1995-03-22 富士レビオ株式会社 １，４‐ジヒドロピリジン誘導体
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5286869A (en) * 1988-12-15 1994-02-15 Fujirebio Kabushiki Kaisha 1,4-dihydropyridine derivatives
DE3991589T1 (de) * 1989-02-17 1991-02-21 Inst Organicheskogo Sinteza Ak Basische salze der 2-(2,6-diemthyl-3,5-diaethoxykarboonyl-1,4-dihydropyridin-4-karboxamido)aethansulfonsaeure und verfahren zur herstellung derselben
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507591A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
WO1997036898A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2001509131A (ja) * 1996-04-03 2001-07-10 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルプロテイントランスフェラーゼの阻害剤
CA2249665A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5854265A (en) * 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507590A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6127390A (en) * 1997-10-02 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
EP2868709A1 (de) * 2013-10-29 2015-05-06 DyStar Colours Distribution GmbH Metallfreie Säurefarbstoffe, Verfahren für ihre Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201395A (en) * 1981-07-30 1987-02-20 Bayer Ag Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
SE8503111D0 (sv) 1985-06-20
BE902739A (fr) 1985-12-30
DK170642B1 (da) 1995-11-20
FR2566404B1 (fr) 1989-09-22
DE3522579A1 (de) 1986-01-02
DK284585A (da) 1985-12-26
GB2162513B (en) 1988-01-20
GB2162513A (en) 1986-02-05
IT8548267A0 (it) 1985-06-24
DE3522579C2 (de) 1995-10-12
GB8515413D0 (en) 1985-07-17
IT1181705B (it) 1987-09-30
SE8503111L (sv) 1985-12-26
DK284585D0 (da) 1985-06-24
FR2566404A1 (fr) 1985-12-27
NL8501826A (nl) 1986-01-16
SE465269B (sv) 1991-08-19
US4713387A (en) 1987-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6040449A (en) Fluorine-containing 1, 4-disubstituted piperidine derivatives
EP1028111B1 (de) Amidderivate oder deren salze
DE69534164T2 (de) Tri-substituierte phenyl-derivate verwendbar als pde iv hemmer
CH666033A5 (de) 1,4-dihydropyridinderivate und deren salze und hydrate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und solche verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE69331122T2 (de) 4-Aminochinazolin-Derivate, deren Verwendung als Heilmittel
DE3781845T2 (de) Benzimidazol-derivate.
DE2935772A1 (de) Dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
CH660731A5 (de) Aminderivate und deren salze.
JP2000500745A (ja) 蛋白質イソプレニルトランスフェラーゼの阻害剤
DE3782621T2 (de) Imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zubereitungen, welche diese enthalten, verwendung dieser zur herstellung therapeutisch wirksamer arzneimittel und zwischenprodukte, welche beim herstellungsverfahren entstehen.
EP0105397B1 (de) Schwefelhaltige Indolderivate
EP0262448A1 (de) Imidazolylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0199845A1 (de) Imidazolylalkylguanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4119630A (en) Certain quaternary ammonium-3-cyanopyridines
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
DE68924221T2 (de) Imidazolderivate.
US4550118A (en) Heterocyclic compounds
DE3687945T2 (de) ((((3-pyridinyl)methylen)amino)oxy)alkansaeuren und -ester.
DE68917049T2 (de) Furylthiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
US4731370A (en) Pyridyl ester containing 1,4-dihydropyridine derivatives and salts thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE3876114T2 (de) Benzodioxol-derivate, diese enthaltende zusammensetzungen und deren verwendung zur herstellung von medikamenten.
EP0683776B1 (de) Substituierte heteroarylalkylthiopyridine zur bekämpfung von helicobacter bakterien
DE68913167T2 (de) Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
DE10238045A1 (de) 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie
JPS625978A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその塩の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased