CH666481A5 - Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des cerebral wirksamen 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1yl-acetamids. Es sind Verfahren zur Herstellung des obengenannten Wirkstoffes bekannt. Schlechte Ausbeuten und teure Ausgangsprodukte machen die Verfahren jedoch nicht rentabel. Es stellt sich daher die Aufgabe, einen Weg zu finden, der die genannten Nachteile ausschaltet. Gelöst wurde die Aufgabe erfindungsgemäss durch ein Verfahren nach Anspruch 1. Darin wird ein 4-(C1C2)-alk- oxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäure-(C1-C4)-alkylester, vor zugsweise 4- Methoxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäureethyl ester in saurem wasserfreien Medium umgesetzt. Das saure Medium wird zweckmässig durch Einleiten von gasförmiger Salzsäure oder gasförmigem Bromwasser stoff, in eine C,-C4-Carbonsäure, die ebenfalls wasserfrei ist, erzeugt. Bevorzugte Cl-C4-Carbonsäure ist die Essigsäure. Beson ders bevorzugt wird Salzsäure in Essigsäure verwendet. Die Umsetzungstemperatur wählt man zweckmässig zwi schen 0 und 50 C. Nach einer Reaktionszeit von 5 bis 10 Stunden kann das Reaktionsgemisch auf übliche Weise durch z.B. Abdampfen des Lösungsmittels und gegebenenfalls durch Kristallisation aufgearbeitet werden. Die Überführung der 2,4-Dioxo-pyrrolidin-l -yl-essigsäu- re-(C1-C4)-alkylester, speziell des Ethylesters, in das Zielmolekül 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl-acetamid durch Reduktion mit Natriumborhydrid und nachfolgende Amidierung mit Ammoniak wurde in der Literatur bereits vorexerziert. (G. Pifferi, M. Pinza, JI Farmaco, Ed.Sc.,1977, 32, 602.) Das 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-acetamid kann danach als reines weisses Produkt in guter Ausbeute erhalten werden. Beispiel Herstellung von 2,4-Dioxo-pyrroldin-l-yl-essgsäureethylester 10,0 g 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäureethylester (GC-Gehalt: 80%) wurden in 50,0 ml Essigsäure gelöst und bei 35 bis 40 "C 9 Stunden unter Rühren mit gasförmiger Salzsäure gesättigt. Anschliessend wurde die Essigsäure am Rotationsverdampfer unter Vakuum bei einer Badetemperatur von 60 "C eingedampft. Der Rückstand wurde in 50,0 ml Toluol aufgenommen und nochmals eingedampft. Als Rückstand verblieben 12,4 g Rohprodukt, das im Kühlschrank kristallisierte. Herstellung von 4-Hydroxy-%oxo-pyrrollei'i-1-yl-essigsäu- reethylester 12,2 g des oben erhaltenen Rohproduktes wurden in 50,0 ml Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 1,6 g Natriumborhydrid in 50,0 ml Acetonitril gegeben. Dabei stieg die Reaktionstemperatur auf 35 bis 40 "C. Bei dieser Temperatur wurde die Reaktionslösung eine Stunde nachgerührt. Anschliessend wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert auf einen pH von ca. 5. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 25,0 ml Eiswasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der Methylenchlorid-Lösung über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels verblieben 9,5 g Rohprodukt mit einem Gehalt nach HPLC von 51,5%. Dies entsprach einer Ausbeute von 66,1 % bezogen auf eingesetztes 4-Methoxy-3-pyrrolin-2-on1 -yl-essigsäureethylester. Chromatographische Filtration über Kieselgel mit Essigester als Laufmittel ergab ein Produkt mit einem Gehalt von grösser 96% (HPLC). Herstellung von 4-Hydoxy-2-oxo-pyrrolidin-l-yl-acetamid 13,7 g (73 mmol) 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essig- säureethylester wurden gelöst in 500 ml Methanol und bei O "C mit Ammoniak gesättigt. Danach wurde während einer Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum führte zu einem festen Rückstand. Dieser wurde in Methanol kristallisiert. Es resultierten 7,17 g (62%) des Produktes in Form eines weissen Pulvers. Fp 165 bis 168 "C. IR (Nujol) 3400 cm-l, 3250 cm-l (OH und NH) 1660 cm-l (C=O).
Claims (4)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zu Herstellung von 4-Hydroxy-2-oxo-pyrro lid in- 1 -yl-acetamid, dadurch gekennzeichnet, dass man (C C2)-alkoxy-3-pyrrolin-2-on- 1 -yl-essigsäure-4-(C 1-C4)-alkyl- ester der Formel EMI1.1 worin R1 = Alkyl mit 1 bis 2 C-Atomen und R2 = Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, in saurem wasserfreien Medium zum 2,4-Dioxo-pyrrolidin- 1 -yl-essigsäure-(C1-C4)-alkylester umsetzt, diesen ohne zu isolieren mit Natriumborhydrid zu einem 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1-yl-essigsäure-C-C4-al- kylester hydriert und schliesslich durch Amidierung mittels Ammoniak den 4-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 1 -yl-essigsäure- Cl-C4-alkylester in das gewünschte Endprodukt überführt.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet. dass das saure wasserfreie Medium durch Einleiten von gasförmiger Salzsäure oder gasförmigem Bromwasserstoff in eine wasserfreie C1-C4-Carbonsäure erzeugt wird.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als wasserfreie C1-C4-Carbonsäure Essigsäure verwendet wird.
- 4. Verfahren nach Patentansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass mit gasförmiger Salzsäure in wasserfreier Essigsäure gearbeitet wird.
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