BE1000233A4

BE1000233A4 - Compositions pharmaceutiques a activite systemique pour l'application topique.

Info

Publication number: BE1000233A4
Application number: BE8700692A
Authority: BE
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-06-27
Filing date: 1987-06-24
Publication date: 1988-09-20
Also published as: KR880000093A; HUT44180A; PT85158A; ZA874621B; SE8702642L; SE8702642D0; US4999379A; CA1315692C; PT85158B; AU612323B2; NZ220861A; FI872808L; GB8714625D0; GR871002B; MY101570A; GB2192539B; NL8701508A; LU86929A1; ES2010224A6; DD263448A5

Abstract

Ces compositions contiennent en tant qu'agent de pénétration un composé dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C 1-C 4, ou bien R1 est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7, le second des substituants R2 et R3 étant un groupe alkyle en C 10-C 20, avec par exemple de l'huile minérale en tant que véhicule de base.

Description


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  "Compositions pharmaceutiques à activité systémique pour l'application topique" 
La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques   ä   activité systémique utilisables en application topique. 



   L'application topique de substances actives est fréquemment indiquée dans les cas où une forme d'administration orale ou une'autre forme d'administration parentérale provoque des intolérances, des effets secondaires, ou comporte des risques. Ainsi, on préfère l'application topique sur la peau lorsqu'on veut obtenir de substances actives une activité systémique sans passer par la voie gastro-intestinale. 



   Dans la demande de brevet de la RFA   n*   3 336 047, on décrit des compositions pharmaceutiques pour   l'appli-   cation topique à base d'une émulsion huile-dans-l'eau contenant en tant que substance active du 2- (2, 6-dichlor-   anilino)-phenylacetate   de   diéthylammonium.   



   La présente invention vise   ä   la mise au point d'une composition pharmaceutique pour l'application topique contenant la substance active   Diclofenac   [acide o- (2, 6-dichloranilino)-phénylacétique] ou un sel de ce composé, et qui se distinguerait par'des propriétés améliorées de pénétration et de resorption. 
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  D'autres buts et avantages de l'invention apparairont ä la lecture de la description ci-après. 



  Ces avantages ont conformément a dans des compositions pharmaceutiques. qui contiennent les composants suivants a) le Diclofenac ou un sel du Diclofenac acceptable pour l'usage pharmaceutique, 

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 buts etb) un composé renforçant la capacité de perméation du composant a) et qui répond   ä   la formule 
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 EMI2.2 
 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 groupes alkyle en C 1-C 4, ou bien R est relié à l'un des substituants R,, et R3 forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7 et le second des substituants RI et R3 un groupe alkyle en C 10-C 20 et, le cas échéant c) des paraffines liquides à la température du corps, convenant pour l'application topique, et/ou d) d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées. 



   Un sei acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac, l'acide o-(2,6-dichloranilino)-phénylacétique, consiste en particulier en un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, un sei formé par addition entre l'acide et une amine, par exemple une mono-, di-ou tri- (alkyle en C 1-C 4)-amine comme la di- ou la tri-éthylamine, une hydroxy- (alkyle en C 2-C 4)-amine, par exemple   l'ethanolamine,   une (hydroxyalkyle en C 2-C 4)- (alkyle en C 1-C 4) 2-amine, par exemple la   diméthyléthanolamine,   ou un sel d'ammonium quaternaire, par exemple le sei de tétraméthylammonium ou de choline du Diclofenac. 



   Le composé de formule 1 possède, dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, des pro-   priétés   de renforcement de la perméation et peut 

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 accroitre la quantité de    Diclofenac ou d'un sel   du   Diclofenac   qui traverse la peau par unité de temps. 



   Dans un composé de formule I,   Ru représente   de préférence un groupe alkyle en C 9-C 19 à chaine 
 EMI3.1 
 droite, par exemple un groupe n-nonyle, n-undécyle, n-tndecyle, n-pentadécyle, n-heptadécyle ou n-nonadecyle. 



  Lorsque R represente un groupe alkyle en C 9-C 19, R2 de préférence des groupes méthyle. et R3 sontR1 et R2 ou bien   R.   et R3 peuvent également être reliés ensemble en formant un composé hétérocyclique du type azacycloalcanone. Dans un tel cas,   R.   et R2 ou   R.   et R3 forment ensemble un groupe alkylène en C 5-C 7, de préférence   ä   chaine droite, par exemple un groupe n-hexylène ou n-heptylène, plus spécialement un groupe n-pentylène, et celui des substituants R2 et R3 qui n'est pas relié à   R,   est de préférence un groupe alkyle à chaîne droite en C 10-C 20 à nombre pair d'atomes de 
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 carbone, par exemple un groupe n-décyle, n-dodécy1e, n-tétradécyle, n-hexadécyle, n-octadecyl ou n-icosyle. 



  Dans les composés de formule I qu'on    préfère,R-.   représente un groupe n-undécyle et R2 et R3 des groupes méthyle (N,N-diméthyllauroylamide) ou bien   R,   et R2 ou encore   R..   et R3 sont reliés entre eux et forment ensemble un groupe n-pentylène, ce qui conduit   ä   la formation d'un hétérocycle du type azacycloheptane-2-one substitué à l'azote par R3 ou R2 représentant un groupe alkyle en C 10-C 20, par exemple n-dodécyle ; le composé est alors par exemple la 1-n-dodécylazacycloheptane-2one (connue sous la marque commerciale Azone de la firme Nelson   Corp.).   

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   Les paraffines liquides à la température du corps et convenant pour l'application topique sont en particulier des mélanges purifiés, limpides, huileux, sans goût ni odeur, d'hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, par exemple des huiles de paraffines fluides ou épaisses ou de l'huile de vaseline. 



   On préfère les huiles de paraffines épaisses bouillant au-dessus de 300 C et présentant les valeurs de densité et de viscosité indiquées dans les pharmacopées nationales, par exemple DAB, OeAB, Helv., USP ou CF 
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 entre autres, par exemple 0, et 120 "120 + 20 cP (DAB 7, OeAB 9), 0, et 38, cSt (à 37,8CUSP XIX), 0, et 40 "40 cP (Helv. VI) ou 0, 860 à et 37 cSt (à 504C-CF 65) ainsi que les pres- criptions de pureté et limites maximales des teneurs en impuretés indiquées dans les pharmacopées en question. 



   Pour la préparation des compositions topiques percutanées, on préfère les produits auxiliaires convenant pour la préparation de crèmes, de pommades, de gels, de pâtes ou de mousses qui contiennent d'environ   0, 5 à   5% de substance active,. et plus spécialement pour les systèmes thérapeutiques transdermiques. 



   Les crèmes sont des émulsions huile-dans-l'eau. 



  Pour la phase huileuse, on utilise en premier lieu des alcools gras, par exemple l'alcool laurylique, cétylique ou stéarylique, des acides gras, par exemple l'acide palmitique ou stéarique, des cires liquides ou solides, par exemple le myristate d'isopropyle, des matières grasses naturelles ou artificielles, par exemple le triglycéride des acides gras de coco, les huiles hydrogénées, par exemple l'huile d'arachide ou de ricin   hy-   drogénée, ou des esters partiels d'acides gras et du 

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 glycerol, par exemple le mono-ou le d-stéarate du glycérol.

   Les agents émulsionnant qui conviennent sont des substances tensioactives ayant des propriétés hydrophiles prépondérantes, par exemple des agents tensioactifs non-ioniques tels que les esters d'acides gras et de polyalcools ou leurs adducts de   l'oxyde d'ethylene,   entre autres les esters de   polyglycérol   d'acides gras ou les esters d'acides gras et de sorbitanne polyoxy-   ethylenes   (produits du commerce Tween de la firme ICI), mais également les éthers d'alcools gras   polyoxyethylenes   et esters d'acides gras   polyoxyethylenes,   ou des agents tensioactifs anioniques tels que les sels de métaux alcalins des sulfates d'alcools gras, comme le laurylsul- 
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 fate de sodium, de sodium ou le stéarylsulfate de sodium,

   qu'on utilise habituellement en combinaison avec les alcools gras correspondants, par exemple   l'alcool cétylique   ou   l'alcool stearylique.   



  A la phase aqueuse, on ajoute entre autres des produits qui empechent le séchage des crèmes, par exemple des polyalcools tels que le glycérol, le sorbitol, le propylène-glycol et/ou des polyéthylène-glycols, mais également des conservateurs, des parfums,   etc..   



   Les pommades sont des emulsions eau-dans-l'huile. 



  Pour la phase huileuse, on utilise le composant   c)   mentionné ci-dessus, en particulier une huile de paraffine fluide à laquelle on ajoute, pour améliorer la capacité d'absorption de l'eau, de préférence des alcools gras ou des esters d'alcools gras, par exemple   l'alcool cety-   lique ou des alcools de lanoline ou de la lanoline. Les agents émulsionnants qui conviennent sont des substances lipophiles comme les esters de sorbitanne et d'acides gras (produits du commerce Span de la firme Atlas), par exemple l'oléate de sorbitanne et/ou de   l'isostearate   

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 de sorbitanne.

   A la phase aqueuse, on ajoute entre autres des agents humectants tels que des polyalcools, par exemple du glycérol, du propylène-glycol, du sorbitol et/ ou un polyéthylène-glycol, ainsi que des conservateurs, des parfums,   etc..   



   Les pommades peuvent en outre   etre   anhydres et contenir en tant que base le composant c) mentionné cidessus, en particulier une huile de paraffine fluide, ainsi que les matières grasses naturelles ou artificielles mentionnées ci-dessus, par exemple le triglycéride des acides gras de coco, des huiles hydrogénées, par exemple de l'huile d'arachide ou de ricin hydrogénée, des esters partiels d'acides gras et du glycérol, par exemple du mono-et du di-stéarate du glycérol, des silicones, par exemple des polydimethylsiloxannes comme   l'hexaméthyldi-   siloxanne ou   l'octamethyltrisiloxanne,   et également les alcools gras, agents émulsionnant et/ou autres additifs accroissant la capacité d'absorption de l'eau et mentionnés ci-dessus en référence aux pommades aqueuses. 



   Les gels peuvent être classés en gels aqueux, gels anhydres et gels   ä   faible teneur en humidité, qui consistent en une matière gélifiante gonflable.   Convien-   nent en premier lieu les hydrogels transparents a base de macromolécules minérales ou organiques. Les macromolécules de composants minéraux à propriétés gélifiantes consistent principalement en silicates aqueux ou absorbant l'eau, par exemple des aluminosilicates comme la bentonite, des aluminosilicates de magnésium (par exemple le produit Veegum de la firme Vanderbilt Exp.   Corp.) ou   une silice colloidale (par exemple le produit du commerce Aerosil de la firme Degussa). Les substances organiques macromo-   léculaires   sont par exemple des polymeres naturels, 

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 artificiels ou synthetiques.

   Les polymères naturels et artificiels derivent par exemple de polysaccharides dont les constituants sont des hydrates de carbone variés, par exemple la cellulose, l'amidon, la gomme adragante, la gomme arabique, la gélose, la gélatine, l'acide alginique et ses sels, entre autres l'alginate de sodium, leurs dérivés, des alkylcelluloses inférieures, par exemple la   methyl-ou l'ethyl-cellulose,   des carboxyou hydroxy-alkylcelluloses inférieures, par exemple la 
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 carboxyméthyl-ou Les consti- l'hydroxypropyl-cellulose.tuants des polymères synthétiques gélifiants sont par exemple des composés aliphatiques substitués insaturés, comme l'alcool vinylique, la vinylpyrrolidone, l'acide acrylique ou l'acide méthacrylique.

   Comme exemples de tels polymères, on citera des   derives   de l'alcool polyvinylique comme le Polyviol, les polyvinylpyrrolidines comme le produit du commerce Kollidon de la firme BASF ou le produit du commerce Polyplasdon de la firme General Aniline, des polyacrylates ou polyméthacrylates, comme le produit du commerce Rohagit S de la firme Rohm und Haas. On peut ajouter aux gels des additifs usuels tels que des conservateurs ou des parfums. 



   Les pâtes sont des crèmes ou pommades contenant les constituants mentionnés ci-dessus et des constituants pulvérulents qui absorbent les sécrétions, par exemple des oxydes métalliques comme l'oxyde de titane ou l'oxyde de zinc ou encore du talc   etfeu   des aluminosilicates qui ont pour fonction de fixer l'humidité ou les sécrétions. 



   Les mousses sont administrées par exemple à partir de récipients sous pression et consistent en émulsions   hui1e-dans-l'eau   liquides mises sous forme aérosol pour laquelle on utilise en tant que propulseurs 

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 des hydrocarbures halogénés ou non halogénés comme les chlorofluoroalcanes inférieurs, par exemple le dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafluoréthane ou des alcanes tels que le propane ou le butane.

   Pour la phase huileuse, on utilise des alcools gras comme l'alcool   cetylique,   des esters d'acides gras comme le myristate   d'isopropyle, et/ou d'autres cires.   On utilise comme agents   émulsionnants   entre autres des mélanges d'agents émulsionnant ayant des propriétés hydrophiles   prépondé-   rantes comme les esters d'acides gras et de sorbitanne polyoxyéthylénés (produits du commerce Tween) avec des agents émulsionnants ayant des propriétés lipophiles prépondérantes tels que les esters d'acides gras et de sorbitanne (produits du commerce   Span).   On y ajoute les additifs usuels tels que les conservateurs, etc. 



   A ces compositions topiques percutanées, on préfère les systemes thérapeutiques transdermiques (TTS) car dans ces systèmes, et contrairement aux gels ou pommades qui, le cas échéant, doivent etre appliques plusieurs fois par jour, on peut parvenir ä une liberation continue de la substance active au travers de la peau pendant des durées prolongées allant d'environ 24 h jusqu'a une semaine. Les systèmes thérapeutiques transdermiques permettent d'appliquer des quantités de substance active égales par unite de temps et donc de parvenir   ä   une activité systémique régulière. 



   On peut utiliser en tant que systèmes thérapeutiques transdermiques par exemple ceux qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis n  3 598 122,3 598 123, 3 797 494 et 4 060 084, de préférence ceux qui sont décrits dans le brevet de la RFA   n 2   604 718 ou dans les brevets des Etats-Unis   no 4   031 894 et 4 262 003 ou dans 

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 l'article de H. Asche dans Schweiz Rundschau Med. (Praxis) 74,   nO 11,   257-260 (1985), par. exemple des systèmes à matrice ou des systemes monolithes ou des systèmes à controle par membrane, cette utilisation n'étant nullement limitée aux systèmes thérapeutiques transdermiques décrits dans les publications mentionnées.

   Le système thérapeutique transdermique préféré du brevet de la RFA   nO 2   604 718 est un système présentant 1a forme d'une couche du type emplâtre cédant la substance active, par exemple le sel de sodium du Diclofenac, par voie transdermique, en évitant les effets secondaires, d'abord à un débit initial de choc d'environ 10 à 200 microgrammes 
 EMI9.1 
 y par de peau et qui la libère ensuite en quantité    cm20, 3 ä   5 microgrammes par heure, de sorte que la teneur en substance active du plasma reste à peu près constante. 



   Dans les systèmes à contrôle par membrane, l'emplâtre peut consister en un stratifié comprenant. en direction de la surface d'application, les couches suivantes :   a)   une couche arrière protectrice ;   b)   un réservoir huile minerale-hydrocarbure polymère-substance active gélifié du renforçateur de perméation qui constitue la source pour le dosage constant ;   c)   une membrane qui agit en partie sur la vitesse de libération constante ; et   d)   une couche adhésive huile   minerale-hydrocarbure   polymère-substance active à l'état gélifié qui sert de source pour la dose initiale de choc, ainsi que d'autres adhésifs permettant la fixation de l'emplâtre sur la peau après élimination d'une feuille de protection. 



   Dans les systèmes thérapeutiques transdermiques en question, on utilise des hydrocarbures polymères, par exemple des polymères dont les molécules de base sont 

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 aliphatiques, cycloaliphatique-aliphatiques ou aliphatiques-aromatiques, comme le polypropylène, le polybutylène, le polybutylethylene, le polypropyléthylène ou le polystyrene. 



   Dans le réservoir huile minérale-résine synthétique-substance active gélifié b), la substance active, par exemple le Voltaren, est dissoute en partie, la partie non dissoute étant en dispersion homogène dans le mélange gélifié consistant en une huile   minerale   de viscosité environ 10   ä   100   mPa. s à 25OC,   un hydrocarbure polymère, par exemple le   polyisobutylène,   et le renforçateur de   perméation,   par exemple la   1-n-dode-   cylazacycloheptane-2-one. Le melange   d'huile minerale   et d'hydrocarbure polymère fait fonction d'adhésif qui maintient la cohésion de   l'emplatre.

   L'huile minérale   est en outre utilisée comme véhicule pour la substance active qui n'a qu'une solubilité limitée dans l'huile   minerale   (environ 2 mg/ml). Les quantités maximales de substance active dans la couche de réservoir sont choisies de manière que pendant toute la durée pendant laquelle l'emplâtre libère de la substance active, l'huile minérale soit essentiellement saturée de celle-ci. 



   La couche suivante du stratifié consiste en une couche semai-perméable c), par exemple une membrane microporeuse dont les pores sont remplis du véhicule   dé-   crit ci-dessus, et qui contrôle la vitesse à laquelle la substance active est libérée vers la peau. Le débit de la substance active au travers de la couche semipermeable et la surface d'application de la membrane doivent être choisis en ccrrespondance de manière que la substance active provenant de la couche de réservoir soit cédée à la peau essentiellement à une vitesse 

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 constante dans   l'intervalle d'environ 0, 3 à   5 microgrammes/h. La membrane semi-perméable est constituée de matières polymères au travers desquelles la substance active peut passer par diffusion.

   Les polymères convenant pour la préparation de telles membranes sont décrits dans les publications déjà mentionnées ci-dessus ; on citera par exemple le polypropylène, les polyacrylates, 
 EMI11.1 
 le chlorure de polyvinyl, des polyesters, des feuilles de polyester siliconées, de cellulose, du nitrate de cellulose, du polyacrylonitrate, des copolymères de   l'ethylene   et d'autres monomères, par exemple de l'acetate de vinyle, ou un caoutchouc   d'organopoly-   siloxanne. 



   La couche d) du stratifié, qui est la couche adhésive, est constituée essentiellement des mêmes composants que la couche b) décrite ci-dessus et elle contient en tant que substance active par exemple le sel de sodium du Diclofenac qui cause le dosage de choc au début de l'application du système. La couche fortement adhésive d) consistant par exemple en un adhésif   ä   base de polyisobutène permet de fixer l'emplâtre sur la peau après élimination d'une couche protectrice, par exemple une feuille d'aluminium, immédiatement avant l'application. 



   L'invention concerne de préférence des compositions pharmaceutiques contenant : 
 EMI11.2 
 a) un sel du Diclofenac convenant à l'utilisa- tion pharmaceutique,. b) un   co. t) pose   de formule 1 dans laquelle R1 représente un groupe n-undécyle et R2 et R3 sont des groupes méthyle (N,N-diméthyllauroylamide) ou bien   R.   est relié à   l'un   des substituants R2 et R3 et forme 

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 avec celui-ci un groupe n-pentylène, le second substituant, c'est-a-dire , un groupe n-dodecyl (1-n-dodécylazacycloheptane-2-one), c) une huile de paraffine épaisse convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées. 



   L'invention concerne en premier lieu des compositions pharmaceutiques contenant : 
 EMI12.2 
 a) le sel de sodium, de potassium ou de diéthyl- ammonium du diclofenac, b) du   N, N-diméthyllauroylamide   ou de la 1-n-   dodécylazacycloheptane-2-one,   c) une huile minérale épaisse convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires convenant pour les compositions topiques percutanées. 



   Les compositions pharmaceutiques selon   l'in-   vention peuvent être utilisées en tant que compositions pour l'application topique, en particulier pour des systèmes thérapeutiques transdermiques, pour le traitement des états douloureux, des inflammations et/ou des maladies rhumatismales chez les individus à sang chaud (hommes et animaux). Dans les systèmes thérapeutiques transdermiques, les posologies quotidiennes peuvent aller d'environ 25   ä   200 mg de substance active. 



   L'invention a   egalement   pour objet un procédé de préparation des compositions   pharmaceut. t. ques, procédé   qui se caractérise en ce que l'on mélange les composants a), b) et c) aux quantités spécifiées et on met le   mé-   lange sous la forme de compositions topique, par exemple 

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 de crèmes, de pommades, de gels, de pâtes ou de mousses ou plus spécialement de systèmes thérapeutiques trans-   dermiques.   



   L'invention a également pour objet un procédé pour améliorer la capacité de permeation du Diclofenac ou d'un sel acceptable pour 1'usage pharmaceutique du Diclofenac dans des compositions topiques, procédé qui se caractérise en ce que l'on utilise un composé de formule 
 EMI13.1 
 dans laquelle Ru représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C 1-C 4, ou bien R1 est relié   ä   l'un des substituants R2   et R3   et forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7 et le second des substituants R2 et R3 est un groupe alkyle en C 10-C 20, et le cas échéant,

   des paraffines liquides convenant pour l'utilisation topique et/ou d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées en tant que base pour des compositions topiques contenant du Diclofenac ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du diclofenac. 



   Le Diclofenac et ses sels sont connus : cf. 



  Merck Index   1983, n  3066.   



   Les composés de formule I sont connus. L'utilisation de composés de formule I dans laquelle   R. repre-   sente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C 1-C 4 en tant qu'agents de pénétration pour parvenir à une activité systémique est connue : cf. par exemple brevet des Etats-Unis   00 4   031   894.   

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  L'utilisation de composés de formule I dans laquelle R, est relié à l'un des substituants R2 et R3 et le second de ces substituants est un groupe alkyle en C 10-C 20 en tant qu'agents de pénétration pour l'ape plication topique est décrite par exemple dans le brevet des Etats-Unis   no 3 989   816. 



   L'utilisation de ces composés, en particulier de la   I-dodécylazacycloheptane-2-one   en tant qu'agent de pénétration pour parvenir à une activité systémique de substances actives utilisées en application topique est décrite dans le brevet des Etats-Unis   00 4   405 616. 



   Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois limiter sa portée. 



   Exemple 1 
 EMI14.2 
 Compte-rendu 1. Produits 1.    d'essais1. 4.   huile   minerale     (purissime)     2.   Mode opératoire
On monte un morceau d'environ 3 x 3 cm   d'epi-   derme de porc dans une cellule de diffusion par le mode opératoire de T.J. Franz, J. Invest.

   Dermatol. 64, 190- 195   (1975).   Dans le compartiment accepteur inférieur, on place une solution tampon isotonique de phosphate à   pH 7, 4,   et dans le compartiment donateur supérieur, respectivement : 

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   a)   une solution ou suspension sursaturée   (ä   environ 5%) de   Diclofenac-sodium   dans l'huile minérale (véhicule de base), b) la solution ou suspension sursaturée de   Diclofenac-sodium   dans le véhicule de base, additionnée du renforçateur de   perméation,     l-n-dodécylazacyclohep-   tane-2-one, c) la solution ou suspension de Diclofenac-Na dans le véhicule de base, additionnée du renforçateur 
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 de perméation : diméthyllauroylamide. 



   On mesure les perméabilités pour chaque échantillon dans une durée de 24 h, au bout de 3,6 et 24 h. 



  On détermine par chromatographie de liquide à haute performance la teneur en Diclofenac-Na dans le compartiment accepteur de la cellule de diffusion. A partir des concentrations mesurées, on calcule la quantité de Diclofenac par cm2 (permeation cumulative) qui a traverse par permeation l'épiderme depuis le début de l'essai, ainsi que le débit de Diclofenac par cm2 et par h dans l'Intervalle de temps restant.

   On trouve les valeurs suivantes : 

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 Tableau 
 EMI16.1 
 
<tb> 
<tb> Concentra-Permeation <SEP> Debit <SEP> 
<tb> tion <SEP> du <SEP> cumulative
<tb> renforça- <SEP> 0 <SEP> à <SEP> 24 <SEP> h, <SEP>  g/mê. <SEP> h
<tb> teur <SEP> de <SEP> microgramperméation <SEP> mes/cm2
<tb> % <SEP> en <SEP> poids <SEP> 0-3 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h
<tb> a) <SEP> véhicule <SEP> de
<tb> base <SEP> +-36 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Diclofenac-Na
<tb> b) <SEP> 1-n-dodécyl-5 <SEP> 240 <SEP> 20 <SEP> 5
<tb> azacycloheptane-2-one
<tb> + <SEP> véhicule
<tb> de <SEP> base
<tb> + <SEP> Diclofenac-.

   <SEP> 20 <SEP> 11300 <SEP> 19 <SEP> 610
<tb> Na
<tb> c) <SEP> diméthyl- <SEP> 5 <SEP> 2800 <SEP> 43 <SEP> 140
<tb> 1auroylamide
<tb> + <SEP> véhicule
<tb> de <SEP> base
<tb> + <SEP> Diclofenac- <SEP> 20 <SEP> 7100 <SEP> 27 <SEP> 360
<tb> Na
<tb> 
 
 EMI16.2 
 Exemple 2 Systeme transdermique de liquide ¯que¯ a res 
Au centre d'une feuille de polyester (produit du commerce Mylar) de 20 microns d'épaisseur et 5,5 cm de diamètre, revetue d'une colle médicinale au silicone (de la firme Dow Corning), on colle un morceau rond d'une feuille de polypropylène fritté   d'l mm d'épaisseur   et 3,6 cm de diamètre, largeur de pore moyenne 5 microns, volume poreux relatif 20%.

   On applique dans une chambre sous vide 200 mg du mélange suivant qu'on refoule dans la feuille poreuse par introduction d'air : 

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 4 g de Diclofenac-Na 16 g de I-n-dodécylazaeyclohepane-2-one 80 g d'huile de paraffine fluide 0, 1 g de Tween 80 
Pour la préparation du mélange, le sel de sodium du Diclofenac a été broyé jusqu'à une finesse inférieure à   l   micron dans un broyeur   ä   perles de verre (broyeur du commerce Dynomill). 



   Exemple 3 Systeme transdermique à sachet-réservoir garni de liquide 
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 o On prépare un sachet de partir d'une feuille composite polyester/polyéthylène et d'une feuille de recouvrement de polypropylène poreux (de la firme Celanese) servant de membrane de   controle,   par soudure   ä   chaud le long de la périphérie. Au travers d'une piqure du bord du sachet, on introduit à   l'aide d'une   aiguille à injection 250 mg du mélange de l'ex. 2 et on referme l'endroit de la piqure par soudure à la chaleur. Le système garni de liquide est applique sur la peau   ä   l'aide d'un emplâtre médicinal. 



   Exemple 4 Systeme transdermique à réservoir monolithe 
On met en suspension 25 g de Diclofenac-Na dans 100 g de 1-n-dodécylazacycloheptane-2-one et on broie à une finesse inférieure à 1 micron au broyeur à perles de verre. On mélange cette suspension dans un malaxeur chauffé à   c   avec 100 g de polyisobutylène de poids moléculaire 5 000 000 et 225 g de polyisobu- 

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 tylène de poids moléculaire 30 000.

   On met le mélange sous la forme de plaques d'l mm d'épaisseur par compression ; sur une face des plaques, on applique une feuille de couverture en polyester de 20 microns   d'e-   paisseur et sur la face opposée une feuille de polyester siliconé de 20 microns   d'epaisseur à   retirer avant l'utilisation, Dans les plaques recouvertes, on découpe à l'emporte-piece des systemes transdermiques de surface 
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 2 10 cm 
Exemple 5 Systeme transdermique   a   reservoir stratifié et membrane de contrôle 
On met en suspension 25   g   de Diclofenac-Na dans 100 g de diméthyllauroylamide et on transforme en une masse plastique à l'aide de polyisobutylène comme   decrit   dans l'ex. 4.

   Dans cette masse, on forme séparément des plaques d'l mm et 0,1 mm d'épaisseur par compression. 



  On imprègne une feuille de polypropylène poreuse de   diméthyllauroylamide   et on forme des stratifiés consistant en les couches suivantes : une feuille de polyester de 20 microns en tant que feuille de couverture, une plaque d'l mm en tant que réservoir, une feuille de polypropylène imprégnée en tant que membrane de contrôle, une plaque de 0, 1 mm en tant que surface adhésive au contact contenant la dose initiale, et une feuille de polyester siliconée de 20 microns en tant que feuille de protection à retirer avant emploi.

   Dans ce stratifié, 
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 on forme ä l'emporte-piece des systèmes transdermiques 2 de surface 10 ä 40 

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 cm.Exemple 6 Compte-rendu d'essais 
Sur la peau intacte du thorax de deux sujets d'experience, on colle dans chaque cas trois chambres    plates de Teflon de 2,5 cm de surface a bords etanches   (total 7, 5 cm2). On garnit chacune des chambres d'une composition consistant en 10 mg de Diclofenac-Na, 10 mg de 1-n-dodécylazacycloheptane-2-one et 30 mg d'huile de paraffine (total : 30 mg de Diclofenac-Na) et on laisse 
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 ä l'endroit pendant plus de 24 h. On recueille l'urine dans les intervalles de 0 à 5, 5 10, 10 à 24 et 24 à 48 h et on recherche par analyse la substance active excrétée. 



   A partir de l'excretion, le calcul donne un 
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 2 apport moyen de Diclofenac-Na de 0, 35 . 



  24 h.

Claims

REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent : a) du Diclofenac ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac, b) un composé renforçant la capacité de perméa- EMI20.1 tion du composant a) et répondant ä la formule EMI20.2 EMI20.3 dans laquelle R, représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C l-C 4, ou bien Ri est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7, le second EMI20.4 des substituants RI et R3 un groupe alkyle en C 2 3 10-C 20, et le cas échéant c) des paraffines liquides ä la température du corps, convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées.

2. Compositions pharmaceutiques selon la rev. l, caractérisées en ce qu'elles contiennent : a) un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac, b) un composé de formule. I dans laquelle Ri <Desc/Clms Page number 21> représente un groupe n-undécyle, et R2 et R3 représen- tent des groupes méthyle (N, N-diméthyllauramide) ou bien R, est relie à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe n-penty1ène, le second de ces substituants, R3 ou R2, de l'azote, représentant un groupe n-dodécyle (l-n-dodécylazacycloheptane-2-one), c) une paraffine liquide épaisse convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d)

d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées.

3. Compositions pharmaceutiques selon la rev. 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent : EMI21.1 a) le sei de sodium, de potassium ou de diéthyl- ammonium du Diclofenac, b) du N,N-diméthyllauroylamide ou de la 1-n- dodécylazacycloheptane-2-one, c) une huile minérale épaisse convenant pour l'utilisation topique, et le cas échéant d) d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées.

4. Systèmes thérapeutiques transdermiques contenant des compositions pharmaceutiques selon la rev. 1.

5. Systèmes thérapeutiques transdermiques contenant des compositions pharmaceutiques selon la rev. 3.

6. procédé de préparation des compositions pharmaceutiques selon la rev. 1, caractérisé en ce que l'on melange entre eux les composants a), b) et c). <Desc/Clms Page number 22>

7. Procédé pour améliorer la capacite de perméation du Diclofenac ou d'un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac dans les compositions topiques, caractérisé en ce que l'on utilise un compose de formule EMI22.1 dans laquelle Ru représente un groupe alkyle en C 9-C 19 et R2 et R3 des groupes alkyle en C 1-C 4, ou bien est relié à l'un des substituants R2 et R3 et forme avec celui-ci un groupe alkylène en C 5-C 7, le second de ces substituants R2 et R.) etant un groupe alkyle en C 10-c 20, et le cas échéant des paraffines liquides convenant pour l'utilisation topique et/ou d'autres produits auxiliaires utilisables pour les compositions topiques percutanées,

en tant que base pour des compositions topiques contenant du Diclofenac ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac.

8. Utilisation des composants a), b) et c) et le cas échéant d) selon la rev. 1 pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement de l'organisme humain ou animal.

9. Utilisation des compositions pharmaceutiques selon la rev. 1, pour la préparation de systèmes thérapeutiques transdermiques.

10. Compositions pharmaceutiques selon la rev.

1, pour l'Utilisation dans le traitement de l'organisme humain ou animal.