CH667269A5 - Pteridinverbindungen mit pharmazeutischer wirksamkeit. - Google Patents

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CH667269A5
CH667269A5 CH809/85A CH80985A CH667269A5 CH 667269 A5 CH667269 A5 CH 667269A5 CH 809/85 A CH809/85 A CH 809/85A CH 80985 A CH80985 A CH 80985A CH 667269 A5 CH667269 A5 CH 667269A5
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pteridine
triamino
hydroxy
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CH809/85A
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Christian Dr Rietzel
Heinrich Prof Dr Knauf
Ernst Prof Dr Dr Mutschler
Karl-Dieter Dr Voelger
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Roehm Pharma Gmbh
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Description

BESCHREIBUNG
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Pteridinverbindungen, die von der Grundstruktur des Triamterens (2,4,7,-Triamino-6-phenyl-50 pteridins) abgeleitet sind und die diuretische, antikaliureti-sche, calcium-antagonistische und kardioprotektive Wirkung besitzen.
Stand der Technik 55 Die GB-PS 1 597 881 betrifft Derivate des Triamterens, bei denen die para-Stellung des 6-Phenylrings mit einer hydrophilen Gruppe veräthert ist. Das damit offenbarte Konzept steht im Widerspruch zu den Arbeiten von Weinstock et al. (J. Med. Chem. 11, 573 (1968). Demnach wird die diureti-60 sehe Wirksamkeit allenfalls durch lipophile Substitution bei Triamterenderivaten gefördert, bei hydrophil substituierten Derivaten wäre keine diuretische Aktivität zu erwarten. In der GB-PS ist eine Reihe von Verbindungen angegeben worden, die das offenbarte Konzept belegen. In das Profil eines 65 Wirkstoffs, wie er der GB-PS zu entnehmen ist, gehen indessen zahlreiche Parameter ein, wie z.B. Wirksamkeit, akute und chronische Toxizität, Kompatibilität mit anderen Wirkstoffen, Pharmakokinetik und -Dynamik, Metabolismus,
3
667 269
physikalische und chemische Parameter wie Stabilität, Lös-lichkeit, Zugänglichkeit u.a.
Unter die allgemeine Formel der GB-PS 1 597 881 fallen auch Derivate mit basisch substituierten Gruppen und derartige Verbindungen sind auch beschrieben. Bei der späteren wissenschaftlichen Weiterverarbeitung dieser Verbindungsklasse wurden jedoch die Hydroxytriamteren-Ether mit alkoholischen oder sauren Gruppen als besonders erfolgversprechend angesehen. (Vgl. H. Knauf et al., Therapiewoche 30, 6831-6847 (1980). Dort wird u.a. festgestellt:
«Aus den genannten Ergebnissen konnte die Schlussfolgerung gezogen werden, dass das angestrebte Ziel, ein wirksames, wasserlösliches Triamterenderivat mit günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften zu erhalten, dadurch erreichbar ist, dass man unter Beibehaltung des Triamteren-Grundgerüsts eine geeignete Seitenkette mit einer Carboxyl-gruppe einführt, die dem Molekül amphiphile Eigenschaften verleiht», und «Es kann somit festgehalten werden, dass es gelungen ist, zu den gewünschten, schnell wirksamen, wasserlöslichen Triamteren-Derivaten zu gelangen».
Aufgabe
Die Hydroxytriamterenether mit Säurefunktionen, insbesondere das 2,4,7-Triamino-6-[4-(4-(carboxybutoxy)phenyl]-pteridin (im folgenden mit Val-O-TA abgekürzt) zeigen bei intravenöser Applikation wasser-diuretische, natriuretische und antikaliuretische Wirkung. Die von Furosemid bewirkte Kaliurese kann z.B. mit Val-O-TA praktisch total kompensiert werden.
Die Säurederivate zeigen jedoch bei peroraler Applikation bei Ratten in Mengen von ca. 50 mg/kg Körpergewicht keine aussichtsreiche diuretische Wirkung. Die Löslichkeiten der geradkettigen Säurederivate liegen im pH-Bereich 11-12 bei ca. 0,1%.
Es bestand daher die Aufgabe einen Wirkstoff zu finden, der von seinen Eigenschaften her möglichst keine Beschränkung der Applikationsmöglichkeiten mit sich bringen sollte und dessen pharmakologische Eigenschaften mindestens so gut sein sollten wie die des Triamterens. Es war auch zu wünschen, dass die Metabolisierung keine neuen Probleme aufwerfen sollte. Insbesondere war ein verhältnismässig gut wasserlöslicher Wirkstoff zu fordern, der sich problemlos zur intravenösen Applikation eignet. Ein derartiger Wirkstoff würde sich als ein Partner zur Kombinationstherapie mit dem rasch wirksamen Diuretikum Furosemid anbieten, sofern die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter dafür sprechen.
Lösung
Es wurde gefunden, dass im Sinne der dargelegten Aufgabe Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel I
J> \\-0-CH,-CH-CH,-N
XR1
"2 r
OH
>R2
I
einen Rest-N-C = NH bilden, und die davon abgeleiteten,
I I
H NH2
physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze besonders 5 als Wirkstoffe geeignet sind. Unter Heteroatomen im Sinne der vorliegenden Definitionen für -NR]R2 als heterocyclisches Ringsystem seien Stickstoff und Sauerstoff, in zweiter Linie auch Schwefel genannt.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein chirales Zen-io trum. Die vorliegenden Ansprüche sollen alle hinsichtlich der Chiralität unterscheidbaren Formeln umfassen.
Als physiologisch tolerierbare Säureadditionssalze im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen solche mit anorganischen Säureresten, z.B. die Chloride, Bromide, Sulfate, 15 Carbonate, Phosphate, oder mit organischen Carbon- bzw. Sulfonsäureresten, z.B. Salze der Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäu-re, Benzoesäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Äthandi-20 sulfonsäure in Frage; unter den Salzen sind die Tartrate, insbesondere die Hydrogentartrate, bevorzugt.
Die Herstellung der Verbindung der Formel I und der davon abgeleiteten Säureadditionssalze kann in an sich bekannter Weise erfolgen, beispielsweise in Anlehnung an das 25 Verfahren von R.G.W. Spickett und G.M. Timmis (J.Chem. Soc. 2887-95 (1954) bzw. nach der GB-PS 1 397 881.
Dabei wird vorteilhafterweise das substituierte Benzyl-cyanid der allgemeinen Formel II
30
NC - CH,
- 0 - O^-CH-a^NR^ OH
II
35
40
«
worin R, und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten, oder worin Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedriges heterocyclisches Ringsystem bilden, oder worin Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoff worin R| und R2 die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I besitzen unter Basenkatalyse mit 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin zu der Verbindung der Formel I umgesetzt. Die Durchführung der Reaktion kann in einem geeigneten Gefäss, das mit Kühler und Rührer ausgestattet ist, vorzugsweise mit einem Alkali-alkoholat als Base und dem entsprechenden Alkohol als Lösungsmittel unter Feuch-tigkeitsausschluss erfolgen. Als Alkohol hat sich beispielsweise ein Alkoxyalkanol wie Ethoxyethanol bewährt. Zweckmässig wird in der Apparatur unter einem trockenen Schutzgas aus Alkohol und Alkalimetall das Alkoxid hergestellt. Man bringt das 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und die Verbindung der Formel II, vorzugsweise in leichtem Überschuss ein und spült gegebenenfalls mit dem Alkohol nach. Man lässt unter Rühren und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise unter Rückfluss über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2 Stunden reagieren und 50 lässt dann abkühlen, beispielsweise über Nacht. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton gewaschen und zweckmässigerweise einige Zeit im Trockenschrank vorzugsweise unter Erhitzen und im Vakuum getrocknet. Die Verbindungen können gegebenenfalls weiter gereinigt, beispielsweise umkristallisiert werden, z.B. aus 1 N Salzsäure, wobei Dihydrochlori-de anfallen.
Die Überführung der Verbindungen der Formel I in die entsprechenden Säureadditionssalze kann generell in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure vorgenommen werden.
Die Herstellung der substituierten Benzylcyanide der allgemeinen Formel II geschieht vorteilhaft durch Addition von Aminen der allgemeinen Formel III
55
60
65
Ri hnC
r2
m
667 269
4
worin Ri und Ri die gleichen Bedeutungen wie in Formel I besitzen an die Êpoxygruppe des 3-(4-Cyanomethylphen-oxy)propylenoxids.
Vorteilhafterweise gibt man die Amine der allgemeinen Formel III im Überschuss (Richtwert etwa fünffach für sekundäre, zehnfach für primäre Amine) in eine Lösung der Epoxiverbindung in einem Alkohol. Die Amine können zum Teil auch in Form einer wässrigen, beispielsweise 40%igen Lösung eingesetzt werden. Bei sekundären Aminen der Formel III führt eher die Anwendung in wasserfreiem Medium, beispielsweise in einem Alkohol wie etwa Methanol zum Ziel. Bei Aminen mit gewisser sterischer Hinderung wie etwa dem Diisopropylamin empfiehlt sich Erwärmung, beispielsweise Kochen am Rückfluss.
Die Ausbeuten liegen im allgemeinen bei mindestens 50 und bis zu 95%.
Das 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid kann z.B. in an sich bekannter Reaktion durch Umsetzung von 4-Hy-droxybenzylcyanid mit Epibrom- oder Epichlorhydrin hergestellt werden.
Genannt seien die folgenden Wirkstoffe der allgemeinen Formel I:
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)- phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-phenyl]- pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-ethylamino-propoxy)-phe-nyl]-pteridin.
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-diethylamino-propoxy-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-propylamino-propoxy)-phenylj-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dipropylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-diisopropylamino-prop-oxy)-phenyl]-pteridin,
2.4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-n-butylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-di-n-butylamino-prop-oxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-phe-nyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-pyrrolidinyl-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-N-methyl-piperazinyl-propoxy)-phenyl]-pteridin,
2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-benzylamino-propoxy)-phenyl]-pteridin,
und die von den vorstehenden Verbindungen abgeleiteten Säureadditionssalze, insbesondere die Bis-hydrochloride.
Vorteilhafte Wirkungen der Erfindung
Die Verbindungen der Formel I und die davon abgeleiteten Säureadditionssalze sind gelbliche, kristalline Verbindungen, welche im UV-Licht die von den Pteridinverbindungen bekannte starke Fluoreszenz zeigen.
Sie sind in Wasser überraschend gut löslich, vor allem bei pH-Werten < 7. Gut löslich sind auch die Säureadditionssalze von I.
Die Verbindungen der Formel I und die von ihnen abgeleiteten Säureadditionssalze mit physiologisch tolerierbaren Säuren sind zur peroralen wie zur intravenösen Applikation sehr gut geeignet. Die Diureseversuche wurden nach folgender Methodik durchgeführt:
Diureseversuche/Methodik:
5 Für die Versuche wurden männliche Wistar-Ratten mit etwa 130 g Körpergewicht verwendet, denen für 18 Stunden das Futter entzogen worden war. Sie erhielten unmittelbar vor der intravenösen Applikation der Testsubstanz oral eine Menge von 20 ml/kg 0,9%ige NaCl-Lösung zugeführt. Die 10 intravenöse Applikation betrug 0,001 bis 300 jamol Wirkstoffin 4 ml/kg 0,9%iger NaCl-Lösung (pH 3). Appliziert wurde unter leichter Ethernarkose in die Schwanzvene. In der Regel wurden pro Versuch sechs Versuchstiere eingesetzt. Die perorale Verabreichung geschieht mittels Schlund-15 sonde in den gastrointestinalen Bereich. Die Tiere wurden einzeln in Diuresekäfige gesetzt und der Harn nach 2,5 h aufgefangen.
Die Bestimmung der Elektrolyte (Na+/K+, Mg+2) erfolgte flammenphotometrisch und durch Atomabsorptions-20 messung mit dem Elektrolyt-Automat FL6 der Fa. Zeiss/ Oberkochen.
Dosis-Respons-Kurven wurden mit Hilfe der nicht-line-aren Regressions-Analyse mittels des NONLIN-Computer-programms nach C. Daniel und F.S. Wood in «Fitting 25 Equations to Data», J. Wiley & Sons, New York, 1980, ermittelt.
Die bei der Bestimmung der diuretischen Wirksamkeit angewendete Kenngrösse ED50 (Wirkungsstärke = Potency) ist somit definiert als Wirkstoffmenge pro kg KG,* die für 30 die halbmaximale Wirkung erforderlich ist.
Die folgende Tabelle veranschaulicht die überlegene Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ( = 2,4,7,-Tri-amino-6-[4-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy-phenyl] pteridin; im folgenden als Verbindung der Formel IA be-35 zeichnet) im Vergleich mit Triamteren und dem 2,4,7-Tria-mino-6-[4-(3-dimethylaminopropoxy-phenyl]pteridin [ = DES-OH] ED50 [|imol/kg Körpergewicht]
Wirkstoff
Na©
K©
Mg2©
40
Triamteren
4,40
1,87
-
DES-OH
5,53
0,54
-
45 Verbindung der
Formel IA
9,36
0,24
0,40
* KG = Körpergewicht Ergebnisse:
so Die Verbindung der Formel I zeigt eine hervorragende diuretische Wirksamkeit sowohl hinsichtlich ihrer natriuretischen als auch kalium- und magnesiumsparenden Eigenschaften.
Sie ist darin z.B. dem Triamteren und der Desoxy-Ver-55 bindung eindeutig überlegen. Der kalium-sparende Effekt setzt bei einem Zehntel der Dosierung ein, bei der die Wirksamkeit von Triamteren startet.
Anhand der vorhandenen Untersuchungsdaten zeichnet sich in etwa folgendes Muster des Substituenteneinflusses der 60 Gruppe -NRtR2 auf die Wirkungsstärke der Verbindungen der Formel 1 ab:
primäres Amin < tertiäres Amin < sekundäres Amin
-NCH3 > N-C.Hg > N-Œ2-C6H5
65 H H H
-N \ < -t/ VCH3 < -ï/ ^
5
667 269
Hervorzuheben sind die günstigen Toxizitätswerte beispielsweise bei intravenöser Applikation. Weiter ist die gute Eliminierung bei intravenöser Applikation von praktischer Bedeutung. Bei der folgenden Verwendung des Begriffs «Wirkstoff der Formel I» bzw. IA usw. sollen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die davon abgeleiteten Säureadditionssalze verstanden sein.
Nach bisher vorliegenden Untersuchungen tritt keine Metabolisierung der Wirkstoffe der Formel I ein.
Die hohe Wirkungsstärke erlaubt eine relativ geringe Dosierung eines erfindungsgemässen Wirkstoffs der Formel I, wobei selbstverständlich das Gewicht, das Alter, Konstitution und allgemeiner Gesundheitszustand der Patienten berücksichtigt werden müssen. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von 0,2 bis 1000 mg, vorzugsweise 1,5 bis 20 mg angemessen. Die Verabreichung kann in mehreren Verabreichungseinheiten erfolgen, beispielsweise zu je 2 mg 4 mal täglich. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen.
Die Wirkstoffe der Formel I eignen sich hervorragend als Pharmazeutika mit diuretischer, antikaliuretischer, antima-gnesiuretischer, antihypertensiver und kardioprotektiver Wirkung.
Sie sind auch besonders zur Kombination mit anderen Wirkstoffen mit vergleichbarer Indikation geeignet, soweit sie damit kompatibel sind. Von erheblicher Bedeutung ist die Kombination mit rasch wirkenden Diuretika wie dem Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthraniIsäure gemäss US-PS 3 058 882).
Hervorzuheben ist, dass die kaliuretische Wirkung von Furosemid mit ca. einem Zehntel der Dosis eines Wirkstoffs der Formel I ausgeglichen werden kann. Im allgemeinen stehen die zu verabreichenden Mengen im Verhältnis 0,25 bis 100 Gew.-Teile Furosemid zu 1 Gew.-Teil Wirkstoff der Formel I. Bei einer empfohlenen Tagesdosis von 2 mal 40 mg peroral Furosemid empfiehlt sich die Verabreichung von 8 mg des Wirkstoffs der Formel I. Einer intravenösen Verabreichung von 20 mg Furosemid entspricht die intravenöse Verabreichung von 2 mg des Wirkstoffs der Formel I.
Von besonderem Interesse ist auch die Kombination mit calciumantagonistischen Wirkstoffen, wie sie auch in der DE-OS 26 58 500 angewendet werden, insbesondere dem Verapamil, Gallopamil, Nifedipin, Diltiazem. Dabei stehen in den Kombinationspräparaten die Calciumantagonisten zum Wirkstoff der Formel I im Gewichtsverhältnis 100:1 bis 0,1:1.
Von speziellem Interesse ist auch die Kombination der kaliumsparenden Wirkstoffe der Formel I mit weiteren Diuretika. (Vgl. Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 10, pp. 181-186, Verlag Chemie, 1975).
Genannt seien Saluretika, insbesondere die Benzothia-diazin-Derivate wie das Chlorothiazid, das Hydrochloro-thiazid und die Hydrochlorothiazid-Analoga, insbesondere das Hydroflumethiazid, Thiabutazid, Bendroflumethiazid, Trichlormethiazid, Methyjcyclothiazid, Polythiazid, Cyclo-thiazid, Cyclopenthiazid, Äthiazid, Benzthiazid, Methylben-zylhydrochlorothiazid, weiter die Sulfamoylsaluretika wie das Chlorthalidon, Mefrusid, Clopamid, Quinethazon, Chlorexolon.
Dabei stehen die Wirkstoffe der Formel I z.B. der Wirkstoff der Formel IA zu den für das individuelle Diuretikum empfohlenen Dosierungen im Gewichtsverhältnis 2:1 bis 0,01:1.
Insbesondere sei auf die Kombination mit Hydrochloro-thiazid im Gewichtsverhältnis Wirkstoff der Formel IA zu dem Saluretikum wie 1:1 bis 0,05:1 hingewiesen.
Ferner eignet sich der Wirkstoff der Formel I zur Kombination mit ß-Blockern analog den in der GB-PS 1 584 089
gelehrten Kombinationspräparaten mit Triamteren, insbesondere zur Kombination mit Propranolol bzw. dessen Säureadditionssalzen, wobei noch Saluretika in der Kombination enthalten sein können.
5 Dabei stehen die Wirkstoffe der Formel I zu den ß-Blok-kern im Gewichtsverhältnis 2:D bis 10:D, wobei D die empfohlene Tagesdosis bis minus 50% der empfohlenen Tagesdosis bedeutet.
Die den neuen Wirkstoff der Formel I enthaltenden 10 pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Ausführungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die 15 orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Kalziumsalze etc., verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich u.a. Po-lyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als wei-20 tere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fliessmittel, wie z.B.
Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorri-gentien etc. verwendet werden.
25 Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und nass oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt 30 in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpresst werden.
Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.
35 Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und der Herstellung der pharmazeutischen Präparate.
Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I 40 Als analytische Methode wurde u.a. die Dünnschichtchromatographie auf DC-Fertigplatten («Merck», Kieselgel 60, F 254, Artikel Nr. 5715) in verschiedenen Fliessmitteln angewendet.
Fliessmittel 1: Ethylacetat-Methanol-NH3 60:30:10 45 (25%ig) (V/v)
Fliessmittel 2: Ethylacetat-Methanol-NH3 70:20:10 (25%ig)
Fliessmittel 3: Ethylacetat-Methanol-NH3 80:20:10 (25%ig)
50 Fliessmittel 4: Ethylacetat-Methanol-NH3 35:55:10 (25%ig)
Fliessmittel 5: Methanol-NH3 (25%ig) 90:10
Fliessmittel 6: N-Butanol-Methanol-Chlo- 50:15:15:15 roform-NH3 (25 %ig)
55
Beispiel 1
Herstellung von 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]pteridin ( = Verbindung der Formel IA)
60
Ansatz: 45,0 g (192 mmol) l-(4-Cyanomethylphen-
oxy)-
3-dimethylaminopropa-nol-2
65 27,1 g (176 mmol) 2,4,6-Triamino-5-nitroso-
pyrimidin (TNP)
4,1 g (176 mmol) Natrium 1125 ml 2-Äthoxyäthanol
667 269
6
In einem 2 1-Dreihalsrundkolben mit Magnetrührer, Kühler, Trockenrohr (mit CaCl2-Füllung) und Thermometer wurden 925 ml 2-Äthoxyäthanol vorgelegt und die Apparatur 10 min. mit Argon gespült. 4,1 g Natrium wurden zum Äthoxyäthanol gegeben. Nachdem sich alles Natrium gelöst hatte, wurden 27,1 g 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und 45,0 g l-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-dimethylaminopropa-nol-2 in den Reaktionskolben eingebracht und Substanzreste mit 200 ml 2-Äthoxyäthanol überspült. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h am Rückfluss gekocht und über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der entstandene Niederschlag wurde über eine D-4-Fritte abgesaugt, mit insgesamt 1 I Aceton gewaschen und 14 h bei 60 °C im Vakuum-trockenschrank (Ölpumpenvakuum) getrocknet.
Ausbeute: 34,5 g (53,0% d. Theorie).
Rf-Wert (Fliessmittel 1) = 0,40
Die Herstellung der weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I kann analog Beispiel 1 vorgenommen werden. Sie werden in Tabelle _1 aufgelistet.
Beispiel 2
Reinigung des 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dimethylamino-2-hy-droxypropoxy)phenyl]pteridins ( = (Verbindung der Formel IA ) und Herstellung des Dihydrochlorid-monohydrats
In einem 1 1-Rundkolben mit Kühler, Pilzheizhaube und
Magnetrührer wurden 15,0 g 2,4,7-Triamino-6-[4-(3-dime-thylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]pteridin mit 675 ml 1 N Salzsäure zum Sieden erhitzt. Der bräunlichen, klaren Lösung wurden 5,0 g A-Kohle* zugesetzt und das Gemisch 5 15 min in der Siedehitze gerührt. Die A-Kohle wurde abfiltriert (Faltenfilter), die Lösung erneut zum Sieden erhitzt und membranfiltriert (0,2 |x, Glasfaservorfilter). Die Lösung wurde über Nacht unter Lichtausschluss auf Raumtemperatur abgekühlt. Dabei fiel ein hellgelber Niederschlag aus. 10 Der Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit je 20 ml Wasser, dreimal mit je 50 ml Aceton und zweimal mit je 50 ml Diäthyläther gewaschen, 10 h bei 60 °C und 5 h bei 105 °C im Vakuumtrockenschrank (Ölpumpenvakuum) getrocknet.
15 *Aktiv-Kohle
Ausbeute: 11,95 g (64,0% d. Theorie, ber. als Dihydro-chloridmonohydrat).
Elementaranalyse:
C H N Cl
20 berechnet 44,3% 5,7% 24,3% 15,4% gefunden 44,1% 6,0% 24,2% 15,5%
Die Reinigung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Umwandlung in die Hydrochloride 25 kann analog Beispiel 2 erfolgen.
Tabelle 1
Beisp. Bezeich-Nr. nung
-Xr'
Pteridinver-bindung der Formel I
Salzform
Elementaranalyse H N
Cl Fliess- RrWert mittel Nr.
IB IC
-N<
-N<
•h
2hc1
ber.
44,3%
5,7%
24,3%
15,4%
•c2h5
h2o gef.
44,3%
6,4%
24,0%
15,1%
•h
2hc1
ber.
43,0%
5,4%
25,1%
15,9%
■ch3
h2o gef.
43,0%
6,2%
24,7%
15,8%
0,36 0,31
5
id
-N O
2hc1 h20
ber. gef.
45,3% 45,1%
5,6% 6,0%
22,3% 22,2%
14,1% 14,1%
6
0,50
6
ie
2hc1
h2o ber. gef.
46,6% 46,4%
6,2% 6,7%
22,9% 22,9%
14,5% 14,5%
6
0,49
7
if
-o
2hc1 h20
ber. gef.
47,9% 47,6%
6,0% 6,3%
22,4% 22,2%
14,1% 13,9%
6
0,53
8
ig
-a
2hc1
h2o ber. gef.
46,8% 47,4%
5,8% 6,1%
23,0% 23,3%
14,6% 14,7%
6
0,41
9
ih
-n^h i-Prop
2hc1 h20
ber. gef.
43,8% 43,3%
6,1% 6,0%
22,7% 22,5%
14,4% 14,4%
1
0,47
10
ij
-N^H
1 n-But
2hc1 h20
ber. gef.
46,6% 47,1%
6,2% 6,4%
22,9% 23,3%
14,5% 14,6%
2
0,45
11
ik i-Prop i-Prop
2hc1
h2o ber. gef.
48,7% 49,3%
6,6% 7,0%
21,7% 22,0%
13,7% 13,5%
2
0,47
12
il
_N^n-Bu -"•n-Bu
2hc1 h20
ber. gef.
50,6% 49,7%
7,0% 6,8%
20,5% 20,4%
13,0% 12,7%
3
0,47
13
im
_N-h h
2hc1 h20
ber. gef.
41,6% 42,7%
5,1% 5,3%
25,9% 26,1%
16,4% 16,5%
5
0,41
14
in
_n^^
^ ch2c6h5
2hc1 h20
ber. gef.
50,5% 50,7%
5,4% 5,2%
21,4% 21,4%
13,6% 13,3%
3
0,37
7
667 269
Tabelle l (Fortsetzung)
Beisp. Nr.
15
Bezeich- -N; nung
»Ri ~R?
Pteridinver-bindung der Formel I
Salzform
10
r
-N
-N-CH,
2HC1 ILO
ber. gef.
Elementaranalyse H N
43,5% 44,0%
5,8% 6,5%
22,8% 23,1%
Cl
19,2% 19,2%
Fliessmittel Nr.
Rf-Wert
0,48
Beispiel 16
Herstellung von l-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-dimethylami-nopropanol-2
Ansatz: 10,0g (52,9 mmol) 29,8 g (264,5 mmol)
100 ml
3-(4-Cyanomethylphen-oxy)-propylenoxid (CPO) 40% ige wässrige Dime-thylaminlösung Methanol
10,0 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden in einem 250 ml-Dreihalsrundkolben mit Tropftrichter, Thermometer und Magnetrührer in 100 ml Methanol gelöst.
29,8 g 40%ige Dimethylaminlösung wurden der Lösung langsam (innerhalb 20 min) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol und das überschüssige Dimethylamin wurden am Rotationsverdampfer abgezogen und das zurückgebliebene Öl in 75 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die klare, wässrige Phase wurde abgetrennt und 20 ml 4 N Natronlauge versetzt. Dabei wurde die wässrige Phase trüb, und es schied sich ein Öl ab. Zur besseren Abscheidung des Öls wurden 30 g Kochsalz zugegeben. Das alkalische Gemisch wurde einmal mit 100 ml und zweimal mit 50 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Natriumsulfat abfiltriert worden war, wurde das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 3,0 g (70,5% d. Theorie).
Weitere substituierte Benzylcyanide der Formel II können analog dargestellt werden (s. Tabelle 2)
Beispiel 17
Herstellung von 1-(4-Cyanomethylphenoxy )-3-diisopropyl-aminopropanol-2
Ansatz: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-Cyanomethylphen-
oxy)-propylenoxid 210,6 ml ( 1,58 mol) Diisopropylamin
In einem 500 ml-Dreihalsrundkolben mit Kühler, Trok-kenrohr (CaCl2-Füllung) und Thermometer wurden 30,0 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid mit 210,6 ml Diiso-15 propylamin 24 h am Rückfluss gekocht. Der bei der Reaktion entstandene, weisse Niederschlag wurde, nachdem der Ansatz auf Raumtemperatur abgekühlt war, abgesaugt und verworfen. Das klare Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 90 ml Salzsäure (32%ig) 20 gelöst Die Lösung wurde fünfmal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden verworfen. Die salzsaure, wässrige Phase wurde langsam mit ca. 80 ml 40%iger Natronlauge versetzt und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen 25 Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Trok-kenmittel wurde abfiltriert und das Dichlormethan am Rotationsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 16,1 g (35,0% d. Theorie).
30 Beispiel 18
Herstellung von 1- (4-Cyanomethylphenoxy)-3-dibutylami-nopropanol-2
Ansatz: 30,0 g (158,6 mmol) 3-(4-Cyanomethylphen-35 oxy)propylenoxid
133,5 ml (793 mmol) Dibutylamin 300 ml Methanol
30 g 3-(4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid wurden 40 mit 133,5 ml Dibutylamin und 300 ml Methanol versetzt und 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 225 ml 1 N Salzsäure aufgenommen. Die saure Lösung wurde mit insgesamt 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Di-45 chlormethanphase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit ca. 70 ml 4 N Natronlauge versetzt und mit 200 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Dichlormethan-phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde abfiltriert und das Dichlormethan am Rota-50 tionsverdampfer abgezogen.
Ausbeute: 16,9 g (35,2% d. Theorie).
Tabelle 2
Beispiel Verbindung der allgemeinen Ansatz Nr. Formel II
Durchführung
19 1-(4-Cyanomethylphenoxy)- 7,1 g (37,5 mmol)
3-äthylaminopropanol-2 33,8 g (375 mmol)
100 ml
3-:(4-Cyanomethylphenoxy)-propylenoxid (CPO)* 50%ige wässrige Äthylamino-lösung Methanol
20 1-(4-Cyanomethylphenoxy)- 5,9 g ( 31,2 mmol)
3-i-propylaminopropanol-2 46,1 g (312 mmol)
100 ml
CPO
40%ige wässrige Isopropyl-
aminlösung
Methanol nach Beispiel 19
667 269
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Beispiel Verbindung der allgemeinen Nr. Formel II
21
22
23
24
25
26
1 -(4-Cyanomethylphenoxy)-3-methylaminopropanol-2
1 -(4-Cyanomethylphenoxy)-3-diäthylaminopropanol-2
1 -(4-Cyanomethylphenoxy)-3-morpholinopropanol-2
1 -(4-Cyanomethylphenoxy)-3-piperidinopropanol-2
1 -(4-Cyanomethylphenoxy)-3-pyrrolidinopropanol-2
1 -(4-Cyanomethylphenoxy)-3-n-butylaminopropanol-2
Ansatz
10,0 g ( 52,9 mmol) 41,0 g (529 mmol)
100 ml
10,0 g ( 52,9 mmol) 48,25 g (264,3 mmol)
100 ml
10,0 g ( 52,9 mmol)
57.6 g (264,3 mmol)
100 ml
10,0 g ( 52,9 mmol) 56,3 g (264,3 mmol)
100 ml
10,0 g ( 52,9 mmol) 43,8 g (264,3 mmol)
100 ml
10,0 g ( 52,9 mmol)
96.7 g (529 mmol)
CPO
40% ige wässrige Methylaminlösung Methanol
CPO
40%ige wässrige Diäthylamin-
lösung
Methanol
CPO
40%ige wässrige Morpholin-
lösung
Methanol
CPO
40%ige wässrige Piperidin-
lösung
Methanol
CPO
40%ige wässrige Pyrrolidin-
lösung
Methanol
CPO
40% ige wässrige Butylamin-
lösung
Methanol
Durchführung nach Beispiel 19
nach Beispiel 16
nach Beispiel 16
nach Beispiel 16
nach Beispiel 16
nach Beispiel 19
* Äthylamin wurde mit 50 ml Methanol im getropft.
100 ml
Rundkolben vorgelegt und CPO, gelöst in 50 ml Methanol, innerhalb 20 min zu-
Beispiel 27
Herstellung von 3- (4-Cyanomethylphenoxy)propylenoxid
Ansatz: 16,2 g ( 705 mMol) 93,9 g ( 705 mMol) 250 ml (3188 mMol)
1 1
2 1
Natrium
4-Hydroxybenzylcyanid Epichlorhydrin (295 g) Dimethylformamid (DMF)
abs. Äthanol
40 Herstellung von oralen Verabreichungsformen des Wirkstoffs der Formel I
a) Herstellung eines Granulats mit der Verbindung der Formel I als Wirkstoff.
45
16,2 g Natrium wurden in einem 2 1-Rundkolben in 11 abs. Äthanol gelöst. Anschliessend wurde eine Lösung von 93,9 g 4-Hydroxybenzylcyanid in 11 abs. Äthanol zugegeben und gut durchgemischt. Die klare Lösung wurde am Rotationsverdampfer zum Trocknen eingedampft (Badtemperatur 40 C, anfangs Wasserstrahl-, später Ölvakuum). Der rotbraune Rückstand wurde im Ölpumpenvakuum über P40|o getrocknet. Das trockene Phenolat wurde in 1 1 DMF gelöst. Nachdem ca. 100 ml DMF am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 50 C, Ölpumpe) wieder abdestilliert worden waren, wurden 250 ml Epichlorhydrin zugegeben. Das anfangs klare Reaktionsgemisch wurde 3 h im Ölbad auf 100 C erhitzt. Der Reaktionsverlauf wurde so verfolgt (Fliessmittel: Äther-Methanol 95:5). Das ausgefallene Salz wurde über eine D4-Fritte abgetrennt und mit ca. 200 ml DMF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden i.V. (Badtemperatur 70 C; Ölpumpe) eingedampft. Das zurückbleibende, braune Öl wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 134 g (100% d.Th.).
50
46,3 Gew.-% Wirkstoff der Formel I 78,28 Gew.-% Milchzucker-Granulat 6,72 Gew.-% Maisstärke 5,00 Gew.-% Talkum
5,00 Gew.-% Calciumcarboxymethylcellulose 0,50 Gew.-% Magnesiumstearat und 0,45 Gew.-% Aerosil werden gemischt und gemeinsam granuliert.
55 b) Herstellung eines Milchzuckergranulats
Aus 98 kg Milchzucker (DIN 20) wird mit 24 kg Iso-propanol und 16 kg Copolymerisat aus Dimethylamino-ethylmethacrylat-Methacrylsäurebutylester-Methacrylsäure-methylester (50:30:20) im Wirbelschichtmischer ein Granulat 60 hergestellt, das aus 98 Gew.-% Milchzucker und 2 Gew.-% Lacksubstanz aus dem oben genannten Copolymerisat besteht.
cj Herstellung der Tabletten/nasse 65 Das den Wirkstoff der Formel 1 enthaltende Granulat wird mit dem Milchzucker enthaltenden Granulat gemäss b) im Taumelmischer zusammen mit 5 Gew.-% Talkum, 5 Gew.-% Calcium-Carboxymethylcellulose, 6,72 Gew.-%
9
667 269
Maisstärke, 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat und 0,02 Gew.-% Aerosil gemischt. Anschliessend wird die Masse zu Tabletten verpresst.
Die fertige Tablette enthält ca. 2 Gew.-% Wirkstoff der Formel I.
Herstellung einer Kapselfüllmasse
4,45 Gew.-% des Wirkstoffs der Formel I wird mit 51,05 Gew.-% Lactose, 42,5 Gew.-% Maisstärke und 2 Gew.-% Talkum in einem Taumelmischer gemischt. Anschliessend wird die Masse in Hartgelatine-Kapseln verfüllt.
Herstellung der Tablettenmasse
Das Verapamil-haltige Granulat gemäss a) und das den Wirkstoff enthaltenden Granulat gemäss b) werden zusammen mit 17,3 Gew.-% Lactose, 7,9 Gew.-% Maisstärke, 5 5 Gew.-% Calciumcarboxymethylcellulose, 3,2 Gew.-% Talkum, 0,6 Gew.-% Magnesiumstearat und 0,1 Gew.-% Aerosil gemischt. Anschliessend wird die Masse zu Tabletten verpresst.
Die fertigen Tabletten enthalten den Wirkstoff der For-10 mei I und Verapamil im Gew.-Verhältnis 0,01 bis 10:1.
Herstellung einer Injektionslösimg des Wirkstoffs der Formel I
Herstellung einer oralen Verabreichungsform mit Verapamil Granulat aus Verapamil und Wirkstoff der Formel I
a) Herstellung des Verapamil-Granulates
Verapamil wird zusammen mit Polyvinylpyrrolidon in üblicher Weise feucht granuliert. Die Zusammensetzung des Granulates beträgt: 96,5 Gew.-% Verapamil, 3,5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon.
b) 69,45 Gew.-% Wirkstoff der Formel I, 22,74 Gew.-% Milchzucker, 5,8 Gew.-% Maisstärke, 0,25 Gew.-% Aerosil und 1,76 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon als Lösung in eine Mischung aus Isopropanol und dest. Wasser im Verhältnis 1:1 werden gemischt und gemeinsam granuliert.
a) Aus dem Wirkstoff der Formel I
15 0,5% [g/v] Wirkstoff der Formel I wird zusammen mit einer für die Isotonisierung ausreichenden Menge Natriumchlorid in Wasser «für Injektionszwecke» (Europ. Arzneibuch, Bd. 2) gelöst, die Lösung wird schwebstofffrei filtriert, in Ampullen gefüllt und verschlossen. Die verschlossenen 20 Ampullen werden sterilisiert.
b) Mit Furosemid
0,5% [g/v] Wirkstoff der Formel I und 2% [g/v] Furosemid werden in 20% [g/v] Propan-l,2-diol gelöst und mit 25 Wasser «für Injektionszwecke» bis zum Endvolumen aufgefüllt. Die Lösung wird dann wie in Beispiel a) weiterbehandelt.
C

Claims (9)

  1. 667 269
    PATENTANSPRÜCHE 1. Pteridinverbindungen der Formel
    /*t
    O-a^-CH-O^-N " \
    I
    worin R| und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten, oder worin R, und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedri-ges heterocyclisches Ringsystem bilden, oder worin Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoff einen Rest -N -C = NH
    1 I
    H NH2
    bilden, und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze.
  2. 2. 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-aminopropoxy)-phenyl]-pteridin, 2,4,7,-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-methyl-aminoproproxy)-phenyl]- pteridin, 2,4,7-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)-phenyl]-pteridin, 2,4,7-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-ethylaminopropoxy)-phenyl]-pteridin, 2,4,7-Triamino-6- [4-2-hydroxy-3-diethylamino-propoxy-phenyl]- pteridin, 2,4,7-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-propyl-aminopropoxy)-phenyl]-pteridin, 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-dipropyl-aminopropoxy)-phenyl]- pteridin, 2,4,7-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-isopropyI-aminoprop-oxy)-phenyl]- pteridin, 2,4,7-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-di-isopropylaminopropoxy)-phenyl]- pteridin, 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-n-butylaminopropoxy)-phenyl]- pteridin, 2,4,7-T riamino-6- [4-(2-hydroxy-3-di-n-butylaminoprop-oxy)-phenyl]- pteridin, 2,4,7-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)-phenyl]- pteridin, 2,4,7-Triamino-6-[4-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-phenyI]-pteridin, 2,4,7-T riamino-6- [4-(2-hydroxy-3-pyrrolidinyl-propoxy)-phenyl]- pteridin, 2,4,7-Triamino-6- [4-(2-hydroxy-3-N-me-thyl-piperazinyl-propoxy)-phenyl]- pteridin und 2,4,7-Tri-amino-6-4(2-hydroxy-3-benzylaminopropoxy)-phenyl]-pteridin und die davon abgeleiteten physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der Pteridinverbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrinidin unter Basen-Katalyse mit dem substituierten Benzylcyanid der Formel II
    NC-CH
    den Wirkstoff zusammen mit Furosemid im Gewichtsverhältnis 0,01 bis 4 zu 1 enthalten.
  4. 7. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliure-tisch, antihyptertensiv und kardioprotektiv wirksame Präpa-
    5 rate gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff zusammen mit einem Calciumantagonisten, vorzugsweise mit Verapamil im Gewichtsverhältnis 0,01 bis 10 zu 1 enthalten.
  5. 8. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliure-
    10 tisch, antihyptertensiv und kardioprotektiv wirksame Präparate gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff zusammen mit einem Saluretikum, vorzugsweise mit Hydrochlorothiazid im Gewichtsverhältnis 1:1 bis 0,05:1 enthalten.
    15 9. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliure-tisch, antihypertensiv und kardioprotektiv wirksame Präparate gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff zusammen mit einem ß-Blocker, gegebenenfalls in Kombination mit einem Saluretikum enthalten.
    20 10. l-(4-Cyanomethylphenoxy)-3-aminopropanole-2 der Formel
    NC-
    ^2
    25
    o
    0-CH2-Œ-CH,-] OH
    IIa worin Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest bedeuten, oder worin R| und R2 zusammen mit dem Stickstoff und gegebenenfalls unter Einbeziehung eines 30 oder zweier weiterer Heteroatome ein fünf- oder sechsgliedri-ges heterocyclisches Ringsystem bilden als Ausgangsstoff für das Verfahren gemäss Anspruch 3.
  6. 11. Verfahren zur Herstellung der l-(4-Cyanomethyl-phenoxy)-3-aminopropanole der Formel IIa gemäss An-35 spruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(4-Cyano-methylphenoxy)-propylenoxid mit dem Amin der Formel
    HN
    40
    /'
    \
    r2
    III
    CHCH^JR^ OH
    II
    worin R, und R2 dieselben Bedeutungen wie im Anspruch 1 besitzen, umsetzt und gegebenenfalls in die Säureadditionssalze überführt.
  7. 4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie Pteridinverbindungen nach Anspruch 1 oder 2 und die davon abgeleiteten, physiologisch tolerierbaren Säureadditionssalze als Wirkstoff enthalten.
  8. 5. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,2 bis 1000 mg des Wirkstoffs enthalten.
  9. 6. Pharmazeutische, insbesondere diuretisch, antikaliure-tisch, antihypertensiv und kardioprotektiv wirksame Präparate gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie worin Rj und R2 die gleichen Bedeutungen wie in der Formel IIa besitzen umsetzt.
    45
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