DE3632201C2 - Pharmazeutische Zusammensetzung mit retardierter Freisetzung des Wirkstoffes - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzung mit retardierter Freisetzung des Wirkstoffes

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Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung der Wirkstoffe, welche den Blutkreislauf, inklusiv das Herz, beeinflussen und aus der Gruppe der 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5- pyridindicarboxylatester, speziell Darodipin und Isradipin gewählt sind.
Darodipin ist der generische Name von Diethyl-4-(2,1,3-Benzoxadiazol- 4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat. Es ist im Britischen Patent GB 2.037.766 B beschrieben worden. Für die pharmazeutische Verwendung wird Darodipin als freie Base eingesetzt.
Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften sind ausführlich beschrieben worden. Darodipin wirkt kräftig calciumantagonistisch auf isolierte Koronargefäße und andere periphere Blutgefäße. Haemodynamische Versuche in gesunden Probanden zeigen eine Abnahme des gesamten peripheren Widerstandes und des arteriellen Blutdruckes.
Darodipin wird eingesetzt zur Behandlung von Angina pectoris, von Hypertensie, von Hirnschlag und von zerebralen Gefäßkrämpfen.
Die üblichen oralen täglichen Dosen sind z. B. zur Behandlung von Angina pectoris 75 bis 300 mg, vorzugsweise in 3 Teildosen aufgeteilt und zur Behandlung der Hypertensie 37,5 bis 150 mg, in 2 bis 3 Teildosen aufgeteilt.
Isradipin ist der generische Name von Isopropylmethyl-4-(2,1,3-Benzoxa­ diazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat. Es wird im allgemeinen als freie Base appliziert. Es ist im Britischen Patent GB 2.037.766 B beschrieben worden.
Die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften von Isradipin sind ausführlich untersucht worden. Die Verbindung ist ein kräftiger Calciumantagonist und beeinflußt besonders die koronaren und peripheren Blutgefäße. Das Heilmittel wird speziell zur Behandlung von z. B. Hypertensie, Angina pectoris und zerebraler Insuffizienz einge­ setzt. Übliche orale tägliche Dosen sind 10 bis 20 mg und werden vorzugsweise in kleineren Dosen von 5 bis 10 mg verteilt und zweimal pro Tag appliziert.
Die Applikation der genannten Wirkstoffe kann gelegentlich mit ungünstigen Nebeneffekten verbunden sein, z. B. Kopfschmerzen, Errötung, Herzklopfen und Tachykardie, wenn Isradipin eingenommen wird.
Die Therapie kann durch zwei- oder dreimalige Applikation von entsprechend kleineren Dosen, welche zusammen die Menge der täglichen Dosis ausmachen, verbessert werden. Diese Methode ist jedoch lästig und erfüllt immer noch nicht die Bedingung von Blutspiegeln innerhalb enger Grenzen.
Wir haben nun gefunden, daß die Konzentration der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen engen Grenzen auf einem therapeutisch effektiven Niveau gehalten und die übliche starke Konzentrationssteigerung der nicht in ihrer Freisetzung kontrollierten Kompositionen vermieden werden soll, damit keine vorübergehend hohen Blutspiegel und dementsprechend starke Nebeneffekte entstehen können.
Gegenstand der Erfindung ist eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffes, welche eine verlängerte Wirkungsdauer des Wirkstoffes aufweist, wodurch gewisse Nebeneffekte reduziert werden und trotzdem nur einmal pro Tag eingenommen werden kann. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weisen unter Versuchsbedingungen, wobei der Einfluß von Nahrung untersucht wird, eine sehr gute Bioverfügbarkeit auf, wie im Beispiel 4 beschrieben wird.
Gegenstand der Erfindung ist eine oral applizierbare pharmazeutische Zusammen­ setzung mit retardierter Freisetzung, welche
  • - einen 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindic-ar­ boxylatester,
  • - ein pharmazeutisch akzeptables Gellulosehydrokolloid und
  • - ein pharmazeutisch akzeptables innertes fettiges Material mit einem Schmelzpunkt von 30 bis 90°C enthält, so zusammengestellt, daß der Wirkstoff in einem Granulat aus dem Fettmaterial eingebettet und das Granulat mit Partikeln des Cellulosehydrokolloids umhüllt ist.
Die FR 2304354 beschreibt die am meisten mit den erfindungsgemäßen Kompositionen verwandte Komposition im Beispiel 1. Es handelt sich hier um ein homogenes Gemisch eines Wirkstoffes, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Fett (Sterotex K) und weiterer Hilfsstoffe in einer Kapsel zur oralen Anwendung. Der Wirkstoff wird in 7 Stunden freigesetzt (in vitro), ein Plasmaspiegel (ob er therapeutische Werte erreicht wird nicht mitgeteilt) hält bis etwa 10 Stunden an (9,6 und 9,4).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind stark verschieden von solchen der EP 404 39 A2, vgl. deren Seite 8, vorletzter Passus.
Die Zusammensetzung ist vorzugsweise eine solche, welche einen 4-(2,1,3- Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridincarboxylates-ter enthält und welche, wenn von Probanden, die nicht gegessen und von Probanden, welche gegessen haben, eingenommen, einen Bioverfügbarkeits-Unterschied von maximal 20% aufweist.
Die Zusammensetzung ist besonders eine solche, welche Isradipin enthält, speziell eine solche, die wenn von Probanden, die nicht gegessen haben, eingenommen, eine relative Bioverfügbarkeit von mehr als 65% aufweist, verglichen mit einer oralen Isradipinzusammensetzung ohne kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes.
Bevorzugte Mengen von Darodipin in der einheitlichen Dosierungsform sind von 10 bis 200 mg, besonders 20 bis 150, z. B. 100 mg.
Bevorzugte Mengen an Isradipin in einheitlicher Dosierungsform sind von 5 bis 40 mg, besonders 10 bis 20 mg.
Als Hilfsstoffe werden Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose und besonders Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose eingesetzt, welche sich in Wasser in Kolloide umwandeln.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zum Cellulosehydrokolloid von 1 : 0,2 bis 1 : 2, besonders von 1 : 0,5 bis 1, und von Isradipin zu quellbarer Substanz von 1 : 2 bis 1 : 20, besonders von 1 : 4 bis 1 : 10.
Brauchbare pharmazeutisch akzeptable inerte fettige Materialien sind z. B. Bienenwachs, Fettsäuren, langkettige Fettalkohole, wie z. B. Cetylalkohol, Myristylalkohol, Stearylalkohol, Ester, z. B. Glyceride, wie Glycerylester von Fettsäuren oder von hydrogenierten aliphatischen Carbonsäuren, wie z. B. Glycerylmonostearat, Glyceryldistearat, Glycerylester von hydrogeniertem Rizinusöl, oder Öle, wie Mineralöl, mit einem Schmelzpunkt zwischen 30 und 90°C.
Besonders bevorzugte fettige Materialien sind solche mit einem Schmelzpunkt zwischen 45 und 65°C, z. B. Glyceride, wie Glycerylpalmitate und -stearate; Fettsäuren, wie hydrogeniertes Rizinusöl und Fettsäureester, wie Cetylpalmitat.
Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zum fettigen Material von 10 : 0,2 bis 10 : 5, besonders von 10 : 0,5 bis 10 : 1; und von Isradipin zum fettigen Material von 1 : 0,3 bis 1 : 2, besonders von 1 : 0,5 bis 1 : 1,5, speziell von 1 : 0,5 bis 1 : 1.
Die Zusammensetzung enthält vorzugsweise sowohl Hydroxypropylmethylcellulose als quellbare Substanz als auch Cetylpalmitat als fettiges Material.
Die Formulierung kann auch andere lösliche oder unlösliche pharmazeutische Hilfsstoffe, wie Calciumsulfat, Calciumphosphat, Lactose, Mannitol, Sucrose, Sorbitol, colloidales Siliciumdioxid oder Magnesiumstearat enthalten. Vorzugsweise ist ein löslicher Hilfsstoff, besonders Lactose, vorhanden.
Sind diese anderen Hilfsstoffe vorhanden, dann ist das Gewichtsverhältnis von Darodipin zu den anderen Hilfsstoffen zweckmäßig von 10 : 1 bis 1 : 2, besonders von 5 : 1 bis 1 : 1; und von Isradipin zu den anderen Hilfsstoffen von 1 : 4 bis 1 : 15, besonders von 1 : 5 bis 1 : 10.
Die Zusammensetzung kann in konventioneller Weise durch Vermischen der Komponenten zubereitet werden, wobei das fettige Material vorzugsweise geschmolzen wird. Das entstandene Gemisch ist in Pulverform. Das Pulver kann zu einer Tablette gepreßt werden, wird jedoch vorzugsweise in Kapseln abgefüllt.
Falls das fettige Material geschmolzen wird, können der Wirkstoff und die anderen Hilfsstoffe, wie Lactose, Siliciumdioxid, Calciumsulfat oder Calciumphosphat in das geschmolzene fettige Material aufgenommen werden. Das Gemisch wird dann bis zur Verfestigung abgekühlt und in kleine Partikelchen (Granulat) verteilt.
Das entstandene Granulat kann mit einem, vorzugsweise porosen, Cellulosehydrokolloid und mit anderen Hilfsstoffen, z. B. Magnesiumstearat, vermischt werden und das Gemisch kann zu einer Tablette gepreßt oder, vorzugsweise, in Kapseln abgefüllt werden.
Gegenstand der Erfindung ist vorzugsweise eine Zusammensetzung aus einem Wirkstoff in einem fettigen Matrixgranulat, in der das Granulat in Kontakt mit dem Cellulosehydrokolliod ist.
Vorzugsweise ist das Cellulosehydrokolloid in einer porösen Form vorhanden.
Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzung eine ausgezeichnete Stabilität besitzt, obwohl die Wirkstoffe gegenüber vielen chemischen Reagentien empfindlich sind. Außerdem haben die Zusammensetzungen ein ausgezeichnetes pharmakodynamisches und pharmakokinetisches Profil.
Die entstandenen retardierten Zusammensetzungen besitzen in klinischen Standardversuchen eine Bioverfügbarkeit, die mit derjenigen von konventionellen nicht-retardierten Formulierungen mit den gleichen Mengen Wirkstoff vergleichbar sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können sogar, wenn einmal pro Tag eingenommen, einen therapeutischen Effekt für mindestens 24 Stunden und sogar bis 35 Stunden verursachen. Die Zusammensetzung für Darodipin und Isradipin braucht für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe nur einmal pro Tag in etwa der gleichen täglichen Dosierung wie die konventionellen nicht-retardierten Formen eingenommen zu werden. In Steady-state Versuchen kann eine enge Grenze zwischen dem Maximum- und Minimum-Blutspiegelwert der Wirkstoffe nachgewiesen werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden gut vertragen.
Die Zusammensetzungen für die einmal tägliche Einnahme können in an sich bekannter Weise als Kapsel oder als Tablette hergestellt werden und 10 bis 200 mg Wirkstoff enthalten. Vorzugsweise haben sie ein ähnliches Freisetzungsprofil wie dies durch in vivo oder in vitro Lösungsgeschwindigkeits-Versuchen festgestellt werden kann, z. B. eine Freisetzung von etwa 34% Darodipin, und 50 bis 65% Isradipin verteilt über 6 Stunden in 0,1 N HCI, wie z. B. beschrieben bei den experimentellen Resultaten in den Beispielen 1, 2 und 3.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und unkorrigiert.
Weitere Informationen über die Eigenschaften der pharmazeutischen Hilfsstoffe, welche hiernach genannt werden, können vom erwähnten Hersteller erhalten oder seinen Prospekten oder anderen Quellen entnommen werden, besonders H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Ausgabe 1981, Edito Gantor, Aulendorf, BRD.
Siliziumdioxid ist z. B. das Markenprodukt Aerosil 200, erhältlich bei der Deutsche Gold- und Silberscheideanstalt, Frankfurt, BRD.
Glycerolditripalmitostearat ist z. B. das Markenprodukt Precirol Ato 5 erhältlich bei ETS Gattefosse, 929100 Boulogne-Brillancourt, Frankreich.
Hydroxypropylmethylcellulose 1500 cps und 4000 cps sind die Markenprodukte Methocel K15M und Methocel 4EM, erhältlich bei Dow Chemical Company, Michigan 48640, USA.
Cetylpalmitat ist z. B. das Markenprodukt Cutina CPA, erhältlich bei Henkel, 4000 Düsseldorf, BRD, oder ist erhältlich bei Gattefosse oder bei A/S Johan C. Martens und Company, Bergen, Norwegen.
Beispiel 1
Kapsel
Komponenten
a) Darodipin
100
b) Lactose (20 mesh) 30
c) Cetylpalmitat 8
d) Hydroxypropylmethylcellulose (100.000 cps) 60
e) Magnesiumstearat 2
200
Herstellung
Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärmen auf 60° geschmolzen und an das auf 55° erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometeröffnungen). Komponenten d) und e) werden gesiebt (durch 360 Mikrometeröffnungen) und während 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt.
Freisetzung in vitro*
Zeit(Stunden)
Darodipinfreisetzung
1|7%
2 14%
4 25%
6 34%
24 97%
*Bestimmt gemäß der Paddle-Methode beschrieben in USP XX.
Beispiel 2
Kapsel
Komponenten
a) Isradipin
10
b) Lactose 97
c) Glycerolditripalmitostearat 10
d) Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 60
e) SiO₂ 1
f) Magnesiumstearat 2
180
Herstellung (Menge von 6000 Kapseln)
Komponenten a) und b) werden gesiebt und vermischt. Komponente c) wird durch Erwärmen auf 56°C (Smp. 54°C) geschmolzen und an das auf 55°C erwärmte Gemisch zugefügt. Die Masse wird für 2 Minuten oder bis es ein homogenes Gemisch geworden ist, gerührt und über Nacht abgekühlt, nachher zerkleinert und gesiebt (durch 250 Mikrometer-Öffnungen). Komponenten d), e) und f) werden gesiebt (durch 360 Mikrometer-Öffnungen), und werden 10 Minuten mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird verkapselt.
Freisetzung in vitro
Zeit (Stunden)
Freisetzung in %
1
11
2 19
4 43
6 64
24 102
Beispiel 3
Kapsel
Komponenten
a) Isradipin
10
b) Mikrokristalline Cellulose 97
c) Cetylpalmitat 5
d) Hydroxypropylmethylcellulose (4000 cps) 45
e) SiO₂ 1
f) Magnesiumstearat 2
160
Herstellung
In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben.
Freisetzung in vitro
Zeit (Stunden)
Freisetzung in %
1
11
2 20
4 36
6 52
24 96
Beispiel 4
Kapsel
Komponenten
mg
a) Isradipin
10
b) Mikrokristalline Cellulose 47
c) Cetylpalmitat 10
d) Hydroxypropylmethylcellulose (15 000 cps) 90
e) SiO₂ 1
f) Magnesiumstearat 2
160
In einem klinischen Versuch wurde mit der Kapsel des Beispiels 4 ein sehr gutes Retardprofil und relative Bioverfügbarkeit gemessen in Probanden, welche die Kapsel in nüchternem Zustand und solche, welche die Kapsel mit dem Essen eingenommen hatten, verglichen mit nicht-retardierten Kapseln, welche die gleiche Menge an Isradipin enthielten.
Herstellung
In analoger Weise wie beschrieben in Beispiel 2.
Freisetzung in vivo
In einem Versuch, die Bioverfügbarkeit der Kapsel des Beispiels 4 zu ermitteln, wurden diese Kapsel und eine Referenzkapsel mit Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform durch Probanden, welche nicht gegessen hatten, eingenommen. Die retardierte Kapsel wurde zusätzlich noch von Probanden mit einem Frühstück eingenommen. Die Zusammensetzung der konventionellen Referenzkapsel, welche das Isradipin in nicht-retardierter Freisetzungsform enthielt, war folgende:
Komponenten
mg
a) Isradipin
10
b) Lactose 167
c) Maisstärke 128
d) Natriumlaurylsulphat 5,5
e) SiO₂ 1,5
f) Polyethylenglykol 6000 8,0
Der Versuch bestand aus drei Behandlungen mit Zufallsanordnung von 9 gesunden männlichen Probanden und wies ein markiertes Verteilungsmuster auf. Die Probanden erhielten eine Einzeldosis von entweder einer nicht-retardierten Referenzkapsel (10 mg) in nüchternem Zustand oder einer retardierten Kapsel des Beispiels 4 (10 mg) in nüchternem Zustand oder mit dem Frühstück. Die Zeitspanne zwischen den drei verschiedenen Applikationen war mindestens 7 Tage.
Von jedem Probanden wurden von 0 bis 48 Stunden nach Applikation jeder Dosis Blutproben entnommen und im Plasma wurde mittels einer RIA-Methode das Isradipin bestimmt (Detektionsgrenze 0,1 nanogramm/ml.
Die Durchschnittswerte der Plasmaspiegel wurden graphisch in Abb. 1 dargestellt, in der
⚫ 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung in nüchternem Zustand
○ 10 mg Kapseln mit verzögerter Freisetzung beim Frühstück und
∆ 10 mg konventionelle nicht-retardierte Referenzkapseln
darstellen.
Die Plasmakonzentrationen sind in nanogramm/ml vs. Zeit in Stunden.
Aus den Kurven konnten die folgenden Daten bestimmt werden:
Verglichen mit der Referenzform ist die relative Bioverfügbarkeit mehr als 65%.

Claims (11)

1. Oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzung mit retardierter Freisetzung, welche
  • a) einen 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5pyridindi­ carboxylatester
  • b) ein pharmazeutisch akzeptables Cellulosehydrokolloid
und
  • c) ein pharmazeutisch akzeptables inertes Fettmaterial mit einem Schmelzpunkt von 30° bis 90°C enthält, so zusammengestellt, daß der Wirkstoff in einem Granulat aus dem Fettmaterial eingebettet und das Granulat mit Partikeln des Gellulosehydrokolloids umhüllt ist.
2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, Isradipin enthaltend.
3. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, Hydroxypropylmethylcellulose enthaltend.
4. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, mit einem Fettsäureester als Fettmaterial.
5. Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, mit Cetylpalmitat.
6. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, mit 5 bis 40 mg Isradipin pro einheitliche Dosierungsform.
7. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 enthaltend Isradipin und ein Cellulosehydroxykolloid in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2 bis 1 : 20.
8. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, enthaltend Isradipin und Fettmaterial in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,3 bis 1 : 2.
9. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend Hydroxypropylmethylcellulose als Cellulosehydrokolloid und Cetylpalmitat als Fettmaterial.
10. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß a) mit c) bei der Schmelztemperatur von c) oder darüber vermischt, das entstandene Gemisch abgekühlt, falls erforderlich zu einem Pulver gemahlen oder granuliert und das Pulver mit den Cellulosehydrokolloidpartikeln vermischt wird.
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