CH668426A5 - Thiazole, ihre herstellung und verwendung. - Google Patents

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CH668426A5
CH668426A5 CH2373/86A CH237386A CH668426A5 CH 668426 A5 CH668426 A5 CH 668426A5 CH 2373/86 A CH2373/86 A CH 2373/86A CH 237386 A CH237386 A CH 237386A CH 668426 A5 CH668426 A5 CH 668426A5
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alkyl
hydrogen
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acid addition
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CH2373/86A
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Dieter Dr Sorg
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Sandoz Ag
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Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazole, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel I
worin
R] und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C,..6)Alkyl, (C3 6)Cycloalkyl, (C3.6)Cycloalkyl(C1_3)alkyl, Phenyl, Phenyl(C] 3)alkyl oder
Rt und R2 zusammen für die Trimethylen-, Tetramethy-len- oder Pentamethylenkette stehen, wobei diese Kette gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder
R] und R2 zusammen für -~(CH2)2C-0-C(CH3)2- stehen, R] zusätzlich für Trifluormethyl steht,
W für Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylen oder Alkinylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei sich die Mehrfachbindung nichtan dem am Stickstoffatom 15 gebundenen Kohlenstoffatom befindet,
X-Y für N-CH2, C = CH oder CH-CH2 und R3 für eine Gruppe der Formel a)-n)
10
20
-W-R,
25
4\ / 5
C R
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(CH?).
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N/1
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668 426
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R* Rç R
M-Vfür 5
X •
K *s
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Rr RC
I i stehen c = c i)
B.
"NRc
A
k)
1)
10
15
20
25
M
"V
A
m)
steht, worin n)
R4
A für C ^ , NR6, O oder S,
Rs r4
B für C ^ oder CO,
R,
35
40
45
m für 0 oder 1,
R4 und R4' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder
(C, 4)Alkyl,
Rs und Rs' unabhängig voneinander für Wasserstoff, 50 (Cj 4)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(Ci_4)alkyl,
t für 4 oder 5,
R6 für Wasserstoff oder (C, 3)Alkyl,
R7 für Wasserstoff, (Ci 3)Alkyl, Phenyl(Ci_3)alkyl oder Phenoxy(CI3)alkyl, 55
U = L für N=CR5 oder CRS=N,
R4
A' für CC oder NR6 Rs r4
D für C < , CO, NR6, S oder O,
r5
E für N oder CH,
60
65
und wenn X-Y für N-CH2 steht, R3 auch eine Gruppe der Formel o)
-N<
R9 o)
bedeuten kann, worin Rg für Wasserstoff oder (Cj 3)Alkyl,
R9 für —CORio, —CON(R| i)Ri2, —S02Rio oder -S02N(Ru)Ri2, worin R,0 (C, 6)Alkyl, (C3 6)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C, 3)alkyl, worin Phenyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C1_3)Alkyl, Hydroxy, Methoxy, Methylendioxy, Amino, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
Rh und R12 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C, 3)Alkyl oder
Rn und R12 zusammen auch Tetramethylen oder Penta-methylen bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn W Dime-thylen und R9 -COR10 bedeuten, worin R]0 für 4-Aminophe-nyl steht, mindestens einer der Reste Rh R2 und Rs eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze.
Verbindungen der Formel I, worin W für Alkenylen steht, treten als cis/trans Isomere auf.
Eine Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I,
worin
R, und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C,_«)AIkyl, (C3 6)Cycloalkyl, (C3_6)Cyc]oalkyl(C1_.3)alkyl, Phenyl, Phenyl(C) 3)alkyl, oder R) und R2 zusammen für die Tri-, Tetra- oder Pentamethylenkette stehen, wobei diese Kette gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
R] zusätzlich für Trifluormethyl steht,
W für Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und X-Y für N-CH2 stehen,
R3 eine Gruppe der Formel a)-n) bedeutet, worin r4
A für C , NR6, O oder S,
Rs r4
B für C ^ oder CO,
Rs m für 1 oder 2 stehen,
R4 und R4' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C^)Alkyl,
R5 und R5' unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cj_4)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C!_4)alkyl,
t für 4 oder 5,
R6 für Wasserstoff oder (C, 3)Alkyl,
R7 für Wasserstoff, (Ci_3)Alkyl, Phenyl(C[ 3)alkyl oder Phenoxy(C1_3)alkyl stehen,
U = L für N = CRS oder CR5=N,
R4
A' für Cd oder NR6,
Rs r4
D für C< , CO, NR6, S oder O,
Rs
668 426
E für N oder CH und
6
R/i Rç
M-Vfür vLX ü
R
i /5
>C
oder
Rs I5
C =
stehen und ihre Säureadditionssalze.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin X-Y für N-CH2 und R3 für eine Gruppe der Formel a) stehen, worin A für CH2, B für CO, m für 1, R4' und R5'jeweils für Wasserstoff, R4 und R5 jeweils für Methyl stehen und entweder W Tetramethylen und R] und R2 jeweils gleich entweder Wasserstoff oder Methyl bedeuten, oder R] für Methyl, Trifluormethyl, tert.Butyl oder Cyclopentyl und R2 für Wasserstoff stehen, oder Rt für Wasserstoff und R2 für 2-Methylpropyl oder Ri und R2 zusammen für Pentamethylen stehen, oder W Dimethylen, Trime-thylen, Pentamethylen oder Hexamethylen, Rj tert. Butyl und R2 Wasserstoff bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
In einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I stehen X-Y für N-CH2 und R3 für eine Gruppe der Formel f), worin B CO bedeutet, W für Tetramethylen, und entweder R, für tert. Butyl und R2 für Wasserstoff oder Ri und R2 zusammen für Pentamethylen und ihre Säureadditionssalze.
In einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I stehen X-Y für N-CH2 und R3 für eine Gruppe der Formel i), worin E N bedeutet, W für Trimethylen oder Tetramethylen, R, für tert. Butyl und R2 für Wasserstoff und ihre Säureadditionssalze.
In einer Verbindung der Formel I stehen X-Y für N-CH2 und R3 für eine Gruppe der Formel b), worin 14 bedeutet, R, und R2 zusammen für Pentamethylen und W für Tetramethylen und ihre Säureadditionssalze.
In einer anderen Verbindung der Formel I stehen X-Y für N-CH2, R3 für eine Gruppe der Formel a), worin A CH2, R4 und Rj jeweils Wasserstoff, m 0 und B CH2 bedeuten, W für Tetramethylen, R, für tert.Butyl und R2 für Wasserstoff und ihre Säureadditionssalze.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen umfasst Verbindungen der Formel I, worin R, und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1_6)Alkyl, (C3_6)Cycloalkyl,
(C3_6)Cycloalkyl(C, 3)alkyl, Phenyl(C, 3)alkyl, oder R, und R2 zusammen für die Tri-, Tetra- oder Pentamethylenkette 10 stehen, W für Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, X-Y für C = CH oder CH-CH2 und R3 für eine Gruppe der Formel a)-n),
worin
15
20
R.
A für C^ ,NR6,0 oderS, R,
R.
B für C<
oder CO,
Rs m für 1 oder 2 stehen,
25 R4 und R4' unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C14) Alkyl,
R5 und R5' unabhängig voneinander Wasserstoff, (C, 4)Alkyl, Phenyl oder Phenyl(C| 4)alkyl bedeuten,
t für 4 oder 5,
30 Rfi für Wasserstoff oder (C, 3)Alkyl,
R7 für Wasserstoff, (C, 3)Alkyl, Phenyl(Q 3)alkyl oder Phenoxy(C[ 3)alkyl stehen,
U = L für N = CR5 oder CR5 = N,
R4 •
A' für C^. oder NR6,
Rs
40 R4
D für C C , CO, NR6, S oder O, Rs
E für N oder CH und
Rd
M-V für __
R
>c oder
1 5 c =
stehen und ihre Säureadditionssalze.
In einer weiteren Gruppe von Verbindungen der Formel I stehen R| und R-, unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CI 6)Alkyl, (C3 6)Cycloalkyk (C3 6)Cycloalkyl(C, 3)alkyl, Phenyl, Phenyl(Q 3)alkyl, oder R-! und R2 zusammen für die Tri-, Tetra- oder Pentamethylenkette, wobei diese Kette gegebenenfalls durch ein oder zwei Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Rj zusätzlich für Trifluormethyl, W für Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, X-Y für N-CH2 und R3 für eine Gruppe der Formel o), worin R8 Wasserstoff oder (Q 3)A1-kyl bedeutet, R9 für -COR10, -CON(Rn)R]2, -SO2Ri0 oder -S02N(Rn)R]2, worin R10 für (Ci fi)Alkyl, (C3_6)Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C| 3)alkyl, wobei Phenyl gegebenenfalls einfach, zweifach oder dreifach durch (Cl 3)Alkyl, Hydroxy, Methoxy, Methylendioxy, Amino, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, R|, und R,2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Q 3)Alkyl oder R-, ) und R]2 zusammen auch die Tetra- oder Pentamethylenkette bedeuten,
50 mit der Massgabe, dass wenn W Dimethylen und R9 -COR10 bedeuten, worin R10 für 4-Aminophenyl steht, mindestens einer der Reste Rb R2 und R8 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze.
Jedes 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende Alkyl besitzt 55 vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Cycloalkyl oder der Cycloalkylteil in Cycloalkylalkyl bedeutet zweckmässigerweise Cyclopentyl, Cyclobutyl oder Cyclopropyl. Halogen bedeutet vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere Chlor.
60 In der Formel I sind die folgenden Bedeutungen als auch ihre Kombinationen bevorzugt:
R, für Alkyl, insbesondere tert. Butyl oder Trifluormethyl,
R2 für Wasserstoff,
65 W für Alkylen, insbesondere Dimethylen, Trimethylen oder Tetramethylen,
X-Y für N-CH2 oder C=CH,
R3 für eine Gruppe der Formel a), b), f), g), i), j) oder o).
7
668 426
In einer bevorzugten Gruppe der Formel a) stehen A für CH2, ß für CO, m für 1, R4' und Rs' jeweils für Wasserstoff, R4 und R5 jeweils für Methyl. In einer weiteren bevorzugten Gruppe der Formel a) stehen A für CH2, B für CHi, m für O, und R4 und R5 jeweils für Wasserstoff.
In der bevorzugten Gruppe der Formel b) steht t für 4.
In der bevorzugten Gruppe der Formel f) steht B für CO.
In der Gruppe g) steht A vorzugsweise für NH.
In der bevorzugten Gruppe der Formel i) steht E für N.
In der bevorzugten Gruppe der Formel j) stehen A' für CH2 und B für CO.
In der Gruppe o) bedeutet R8 vorzugsweise Wasserstoff. R9 steht vorzugsweise für -CORm oder -SO2R|0. Rio steht vorzugsweise für Phenyl, gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch Methoxy oder Chlor substituiert.
Zu den neuen Verbindungen der Formel I gelangt man, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia
15
20
N- W-R3'
Ia
25
worin R9 obige Bedeutung besitzt und Z eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
Das Verfahren a) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommt z.B. Dimethylformamid, Dioxan oder Acetonitril in Betracht. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Kaliumcarbonat, durchgeführt. In den Verbindungen der Formel III bedeutet die abspaltbare Gruppe Q z.B. Halogen, wie Chlor oder Brom, oder die -0-S02-R]3-Gruppe, worin Rj3 für (C14)Alkyl, Phenyl oder 4-Tolyl steht.
Das Verfahren b) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. In den Verbindungen der Formel V bedeutet Z z.B. Chlor, Brom, -OCOOC2H5, -OCOOCH = CH2 oder -(Q 4)Alkoxy. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel z.B. Tetra-hydrofuran durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z.B. Triäthylamin, durchgeführt. Falls Z -(Q 4)Alkoxy bedeutet, ist ein säurebindendes Mittel nicht erforderlich.
Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel VI,
worin R|, R2, W und X-Y obige Bedeutung besitzen, und R3' eine Gruppe der Formel a)-n) bedeutet, oder ihrer Säureadditionssalze, eine Verbindung der Formel II, 30
'1 \
7
VI
II
worin R). R2 und X-Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III, 40
Q-W-R3' III
worin W und R3' obige Bedeutung besitzen und Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt, oder 45 b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib,
worin R], R2 und X-Y obige Bedeutung besitzen, und R' (Ct. 6)Alkyl oder Benzyl bedeutet, dealkyliert oder debenzy-liert.
Die Dealkylierung oder Debenzylierung kann in an sich bekannter Weise, z.B. mit Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäureester, z.B. Alkyl- oder Vinylester oder mit Bromcyanid, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel IV, worin R8 für Wasserstoff steht, können durch Reduktion von Verbindungen der Formel IX,
N- W-N
/R8
N N-W'-CH \ /
worin R], R2, W, R8 und R9 obige Bedeutung besitzen, oder 55 ihrer Säureadditionssalze, eine Verbindung der Formel IV,
IV
60
worin Rj, R2, W und R8 obige Bedeutung besitzen, mit einer 65 Verbindung der Formel V,
Z-Rg V
IX
worin R] und R2 obige Bedeutung besitzen und W' für Alkylen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Alkenylen oder Alkinylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei sich die Mehrfachbindung nicht an dem am Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom befindet, hergestellt werden. Die Reduktion kann mit Lithiumaluminiumhydrid, Diboran oder mit Natriumborhydrid in Anwesenheit eines Übergangsmetallsalzes, z.B. Kobalt(II)chlorid ausgeführt werden. Die so erhaltene Verbindung kann durch Alkylierung in eine Verbindung der Formel IV, worin R8 für Alkyl steht, übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IX können hergestellt werden, indem man z.B. eine Verbindung der Formel II, worin X-Y für N-CH2 steht und Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit (ü-Halogenalkyl-, -alkenyl- oder -alkinyl-nitrilen umsetzt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht
668 426
8
beschrieben ist, sind diese entweder bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Das cis/trans Gemisch kann in an sich bekannter Weise in die entsprechenden eis- und trans-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt. Als Säuren sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure geeignet.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch pharmakologische Wirkungen aus und sind daher als Heilmittel verwendbar.
Die Verbindungen der Formel I fördern nach akuter und chronischer Verabreichung in Dosen von 0,3 bis 10 mg/kg p.o. soziale Interaktionen in Mausbegegnungen im Aggressionstest an männlichen Mäusen [A.K. Dixon, Triangle 21 (1982) 95-105, M. Krsiak, BritJ. Pharmacol. 55 (1975) 141-150].
Die Verbindungen der Formel I weisen ferner eine konfliktreduzierende Wirkung auf, wie aus dem Intruder Test nach Verabreichung in Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg p.o. an männlichen Mäusen [A.K. Dixon, M. Krsiak wie oben] hervorgeht.
In beiden Versuchstier-Tests werden soziale Kontakte durch Verbindungen der Formel I gefördert.
Die Verbindungen der Formel I zeigen ferner eine stimulierende Wirkung auf die Vigilanz der Versuchstiere. Diese Wirkung zeigt sich in einer gesteigerten spontanen Aktivität von Mäusen nach Verabreichung von 0,5 bis 10 mg/kg p.o. gemäss Caviezel und Baillod [Pharma.Acta Helv. 33, 469 (1958)].
Ferner verändern die Verbindungen der Formel I die Schlafphasen bei Ratten im Schlaf/Wachcyclus nach Verabreichung in Dosen von 3-30 mg/kg p.o. (H. Kleinlogel, EEG in Drag Research, Ed. H. Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 75-88 (1982) ). Im 8h-EEG wird die slow wave Phase (SWS) verlängert, die Spindelphase und die paradoxe Schlafphase (PS) verkürzt. Bei den Hjorth-Para-metern sind die mittlere Amplitude des EEG (CA) und die Komplexizität (CCF) erhöht. Ausserdem zeigen die Verbindungen der Formel I im 8h-Schlaf-EEG der Ratte atypisches Dösen nach Verabreichung in Dosen von 3-30 mg/kg p.o.
Die Verbindungen der Formel I zeigen ferner eine hohe Affinität zu 5HT-1A-Bindungsstellen im Cortex von Schweinen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie 3H-8-Hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (3H-PAT) binden [Gozlan et al., Nature 305,140 (1983); modifiziert nach A. Pazos, D. Hoyer, J.M. Palacios, Eur.J.Pharmacol. 106,531, 539 (1985)].
Aufgrund ihrer kontaktfördernden und konfliktreduzierenden Wirkungen sowie ihrer Affinität zu 5-HT-lA-Bin-dungsstellen sind die Verbindungen der Formel I als Anxio-lytika verwendbar, z.B. zur Behandlung von Zuständen, bei denen Defizite im kontaktorientiertem Verhalten und/oder Angst auftreten.
Aufgrund ihrer kontaktfördernden und vigilanzsteigern-den Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I als Psy-chogeriatrika, z.B. zur Behandlung von geriatrischen Störungen, die mit «social with-drawal» und Antriebshemmung einhergehen, verwendbar.
Aufgrund ihrer kontaktfördernden, konfliktreduzierenden und vigilanzsteigernden Wirkungen, ihrer Fähigkeit, die paradoxe Schlafphase zu reduzieren sowie ihrer Affinität zu 5-HT-lA-Bindungsstellen, sind die Verbindungen der Formel I als Antidepressiva z.B. zur Behandlung von Depressionen, verwendbar.
Aufgrund ihrer kontaktfördernden, konfliktreduzierenden und vigilanzsteigernden Wirkungen sowie ihrer Fähigkeit, atypisches Dösen zu verursachen, sind die Verbindungen der Formel I als Antischizophrenika, z.B. zur Behandlung von Schizophrenie, verwendbar.
Für die oben genannten Anwendungen liegt die täglich zu verabreichende Dosis zwischen etwa 1 und etwa 500 mg für die anxiolytische und psychogeriatrische Wirkung oder zwischen etwa 25 und etwa 500 mg für die antidepressive und antischizophrene Wirkung. Diese Tagesdosis kann in mehreren Teilmengen 2 bis 4 mal täglich in einer Einheitsdosisform oder in Retardform verabreicht werden. Eine geeignete Einheitsdosis enthält daher für die entsprechenden Anwendungen etwa 0,25 bis etwa 250 mg bzw. etwa 5 bis etwa 250 mg des Wirkstoffes zusammen mit geeigneten pharmazeutisch indifferenten Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls in Form von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verabreicht werden, die den gleichen Grad an Aktivität besitzen wie die freien Basen. Gegenstand der Erfindung ist weiter eine pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmittel enthält. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise formuliert werden. Die Verbindungen können auf übliche Weise, insbesondere enterai, speziell oral z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, z.B. in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der Verbindungen der Formel I in Form der freien Basen oder in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze als Wirkstoffe zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Zuständen, bei denen Defizite im kontaktorientiertem Verhalten und/oder Angst auftreten, geriatrischen Störungen, die mit «social withdrawal» und Antriebshemmung einhergehen, Depressionen und Schizophrenie.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben und sind unkorrigiert.
In den Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet:
1) Hydrochlorid
2) Maleinat
3) Methansulfonat
4) Hydrogenmaleinat
5) Dihydrochlorid
Beispiel 1:
2-(4-(4-(4-( 1,1-Dimethylethyl )-2-thiazolyl)-l-( 1,2,3,6-tetra-hydropyridinyl) ]butyl) -1,2-benzisothiazol-3- f2H) on-1,1 -di-oxid [Verbindung der Formel Ia]
3 g 2-(4-Brombutyl)-l,2-benzisothiazol-3-(2H)on-l,l-di-oxid, 2,1 g 4-(4-(l,l-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-l,2,3,6-te-trahydropyridin und 1,4 g Kaliumcarbonat werden in einem Gemisch von 40 ml Dimethylformamid und 5 ml Wasser ca. 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt, mit Äther zweimal extrahiert, die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem öligen Rückstand erhält man nach Lösen in Äthanol und Zugabe von Maleinsäure die Titelverbindung als kristallines Hydrogenmaleinat (1:1) vom Smp. 176-177 (Äthylacetat/ Äthanol).
Die Ausgangsverbindung kann, wie folgt beschrieben, hergestellt werden:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
668 426
a) 4-(4-( 1 ,l-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-4-hydroxy-l-phe-nylmethylpiperidin
Zu einer Suspension von 5 g 2-(4-(l,l-Dimethylethyl)-thiazolyl)-lithium in 50 ml abs. Tetrahydrofuran werden unter Rühren und unter Argon-Atmosphäre bei —60° bis —50° 5 6,7 g l-Phenylmethyl-piperidin-4-on in 20 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft und die Reaktionslösung 15 Stunden bei langsam steigender Temperatur gerührt. Nach Zugabe von wasserfeuchtem Tetrahydrofuran wird die Lösung zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen Wasser und 10 Äther verteilt, die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel (Äthylacetat) chromatographiert, wobei man die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhält. Smp. des Methansulfonats: 184-185:. 15
b) 4-(4-( 1,1-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-l-phenylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
8 g 4-(4-(l,l-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-4-hydroxy-l-phenylmethylpiperidin und 100 g Polyphosphorsäure werden 6 Stunden auf 130° erhitzt, sodann die Mischung bei 80° 20 vorsichtig mit Eis versetzt, mit Eiswasser verdünnt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Sole gewaschen, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von äthanolischer Maleinsäure-Lösung erhält man das Hy- 25 drogenmaleinat der Titelverbindung vom Smp. 182-183° (Äthylacetat/Hexan).
cj 4-(4- (1,1 -Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin
5,5 g 4-(4-(l,l-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-l-phenylme- 30 thyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin und 2,5 g Kaliumcarbonat werden in 50 ml 1,2-Dichloräthan unter Rühren bei —10° bis —7 tropfenweise mit 3,75 ml Chlorameisensäure-vinyl-ester versetzt und bei — 10c bis —7° drei Stunden gerührt.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand 35 zwischen Wasser und Hexan verteilt, die wässrige Phase mit Hexan nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Sole gewaschen, filtriert und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibende ölige Rückstand wird unter Eiskühlung in 20%-ige 40 Salzsäure eingetragen und die Lösung vier Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung einmal mit Methylenchlorid extrahiert, anschliessend die salzsaure wässrige Lösung filtriert, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. 45 Nach Verdampfen des Äthers fällt die Titelverbindung als öliger Rückstand an. Smp. des Hydrogenmaleinats 170-171 .
Beispiel 2: 50
4,4-Dimethyl-l-(4-(4-( (1,1 -dimethylethyl) -2-thiazolyl)-l-pi-peridinyl ) -butyl) -2,6-piperidin-dion
[Verbindung der Formel Ia]
Zu einem Gemisch von 1,1g 4-(4- (1,1-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-piperidin, 0,7 g K2C03, 15 ml Dimethylform- 55 amid und 7 ml Wasser werden unter Rühren 1,35 g l-(4-Brombutyl)-4,4- dimethyl-2,6- piperidindion in 10 ml Dime-thylformamid zugegeben. Das Gemisch wird 15 Stunden bei 40 gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand zwischen Äthyläther und Wasser verteilt. Die 60 Ätherphase wird getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit äthanolischer Maleinsäure-Lösung versetzt, wobei man das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung vom Smp. 184-186 (Äthanol/Äther) erhält.
Die Ausgangsverbindung kann, wie folgt beschrieben, 65 hergestellt werden:
a) 4- (4-11,1-Dimethylethyl) -2-thiazolyl)-I-phenylmethyl-pi-peridin
3 g der Verbindung des Beispiels lb) in 70 ml Äthanol werden in Gegenwart von 1 g Palladium/Kohle (5%) bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, wobei die Titelverbindung auskristallisiert, Smp. 56°, Smp. des Hydrogenmaleinats: 170°.
b) 4-(4-( 1,1-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-piperidin
Zu 4,8 g 4-(4-(l,l-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-l-phenyl-methylpiperidin, 2 g K2C03 und 50 ml 1,2-Dichloräthan werden bei —5 unter Rühren 3,2 g Chlorameisensäurevinyl-ester zugetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äthylether und Wasser verteilt, die Ätherphase wird eingedampft und der Rückstand in 30 ml Methanol und 30 ml 20% wässrige Chlorwasserstoffsäure gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 60 erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen wässrige NaOH und Äther verteilt. Die Ätherphase wird mit Maleinsäure versetzt, wobei man das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung vom Smp. 141—142° (Äthanol/Äther) erhält.
Beispiel 3:
2-(4-(4-( ( 1,1-Dimethylethyl)-2-thiazolyl)- 1-piperidinyl)-butyl)-1,2-benzisothiazol- 3-(2H)-on- 1,1-dioxid [Verbindung der Formel Ia]
Analog Beispiel 2 erhält man die Titel Verbindung, Smp. des Hydrogenmaleinats: 187-489°.
Beispiel 4:
4,4-Dimethyl-l-(4-(4-(4-( 1,1- dimethylethyl)- 2-thiazolyl)-1-piperazinyl)butyl)- 2,6-piperidin-dion [Verbindung der Formel Ia]
4 g l-(4-Brombutyl)-4,4-dimethyl- 2,6-piperidin-dion, 3,15 g l-(4-( 1,1-dimethylethyl)- 2-thiazolyl)-piperazin und 2,7 g Kaliumcarbonat werden in einer Mischung von 70 ml Dimethylformamid und 20 ml Wasser ca. 35 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt, mit Äther zweimal extrahiert, die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan/Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 93-94° erhält. Smp. des Hydrochlorids: 199-201° (Äthanol/Äther).
Beispiel 5:
4,4-Dimethyl-l- (4-(4-(4-trißuormethyl- 2-thiazolyl)-1-piperazinyl)butyl)- 2,6-piperidin-dion [Verbindung der Formel Ia]
6,2 g l-(4-Brombutyl)- 4,4-dimethyl- 2,6-piperidin-dion, 4,7 g l-(4-Trifluormethyl- 2-thiazolyl)-piperazin, 2,8 g K2C03 und 200 ml Acetonitril werden 24 Stunden bei 60-70° gerührt. Das Gemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und wässrige NaOH verteilt. Die Etherphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Zugabe von äthanolischer Maleinsäure-Lösung erhält man das Maleinat der Titelverbindung vom Smp. 159-161°.
Die Ausgangsverbindung kann, wie folgt beschrieben, hergestellt werden:
a) 4-Methyl-l-(4-trifluormethyl- 2-thiazolyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 33,9 g l-Brom-3,3,3-trifluor- 2-pro-panon in 300 ml abs. Äthanol werden 28,6 g 4-Methyl-l-pi-perazinyl-thiocarboxamid zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Äthyläther und wässrige NaOH verteilt. Die Ätherphase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 62° (Äthylacetat/Hexan) erhält.
668 426
10
b) l-(4-Trifluormethyl-2-thiazolyl)-piperazin
Analog Beispiel le) erhält man die Titelverbindung, Smp. des Maleinats: 162°.
Beispiel 6:
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen der Formel la, worin X-Y für N-CH2 und W für -(CH2)n- stehen, hergestellt:
Beispiel R]
Sein.
c(ch3)3 h
°2 S
-ÇO
150-151
2)
c(ci-u
3'3
N
-N
V1
0
128-130'
c C(CH3)3
99e d C(OL)
3'3
c(ch3)3
179-180'
3)
138-140c
2)
f c(ch3)3
160e
2)
C(CH3)3 H 2
94-95c
C(CH,)
3'3
118-ì19C
II 668 426
Beispiel R) R£ n R^ Smn.
C(CH,)
3'3
184-185c
2)
■CH-
105-106'
k C(CH3)3 H 6
CH.
CH.
173-175'
1)
1 C(CH3)3 H 5
198-199'
1)
C(CH3)3 H 3
CH-
CH-
2 30-23 3C
1)
n C(CH3)3
CH,
CH-
185'
2)
-(ch2)5-
121-122°
179-180'
2)
668 426
12
Beispiel Rg n
Srw.
q CH3 - CH3 4
f CH,
143-144°
2)
G
ck-
ch,
0 3
180'
2)
s H CH2CH(CH3)2 4
167-168'
2)
-(CH2)5- 4
°2
OD
176-177 °
2)
ch3 h
160-161
2)
~(CH2^5~ 4
0 0
120-121
c(ch3)3 h
-N
V
0
166-167'
2)
c(ch3)3 h
/N n
Y
93-95'
2)
c(ch3)3 h
179-181
1)
13 668 426
Beispiel R| Rg n R3 Smp.
Beispiel 1:
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen der Formel Ia, worin X-Y für N-CH2 steht, hergestellt:
<b
0
133-134'
ab CH.
121-122'
ac
CF,
197-198 106-107
2)
ad -(ch3)2c-0-c(ch3)2- 4
CH-
CH.
87
.2)
ae CF,
-N»
98-100°
2)
Beispiel R2
W
Srao.
c(ch3)3 h ch2-ch=chch2 -n ch.
CH.
158-160'
2)*
b C(CH3)3 H CH2C-CCH2
-n
225-230'
T)
668 426 14
Sei spiel Ri R2 w R3 Smp.
c(ch3)3 h ch2c-cch2
ch, ch,
108'
c(ch3)3 ,, wigw.-uni-ng h ch0ch=chch„ -n
VU
97-98°*
* trans
Beispiel 8:
5-Chlor-2-methoxy-N- (2- (4- (4- ( 1,1-dimethylethyl)- 2-thiazolyl) - 1-piperazinyl) ethyl) -benzamid
[Verbindung der Formel Ib]
Zu einer Lösung von 2,4 g 5-Chlor- 2-methoxybenzoe-säure und 1,43 g Triäthylamin in 50 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei —10° 1,53 g Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei —10° gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 3,45 g 4-(4-( 1,1-Dimethylethyl- 2-thiazolyl) )- 1-piperazin-ethan-amin in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 6 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und 4N NaOH verteilt, die organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhält, die aus Hexan/Äthylacetat umkristallisiert, einen Smp. von 97—98° hat. Smp. des Maleinats: 173°.
Die Ausgangsverbindung kann wie folgt beschrieben hergestellt werden:
a) 4-(4-( 1,1-Dimethylethyl- 2-thiazolyl) )- 1-piperazin-aceto-nitril
19,1 g 4-(4-( 1,1-Dimethylethyl-2-thiazolyl) )- 1-piper-azin, 13,8 g K2C03, 80 ml Dimethylformamid und 25 ml
30
Wasser werden mit 7,55 g Chloracetonitril versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwi-25 sehen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Aus der mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridlösung erhält man durch Eindampfen die Titelverbindung, Smp. 99—100 (aus Äthanol).
b) 4-(4-( 1 ,l-Dimethylethyl-2-thiazolyl) )- 1-piperazin-ethan-amin
Eine Lösung von 17 g 4-(4-(l,l-Dimethylethyl- 2-thiazolyl) )- 1-piperazin-acetonitril in 250 ml abs. Diäthyläther wird in eine 0C kalte Suspension von 3,7 g LiAlH4 in 250 ml abs. Diäthyläther unter Rühren zugetropft. Die Temperatur 35 der Mischung wird während dieses Vorganges durch Kühlung bei — 5 : bis +5 gehalten. Nach beendeter Zugabe wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach erneuter Kühlung (—10") werden 400 ml 30% Natronlauge portionsweise zugefügt, die Ätherlösung abgetrennt, gewaschen, ge-40 trocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält.
Beispiel 9:
Analog Beispiel 8 werden folgende Verbindungen der 45 Formel Ib, worin W für -(CH2)n- steht, hergestellt:
Beispiel R1 R2 R
8
r,
imD.
c(ch3)3 c(ch3)3
h h c(ch3)3 h c(ch3)3
-o h co ch3 co-0
Cl h co—^^_nh2
och3
h s02-aa
2 2
192-194° 145°
186-188'
2)
179-180
>2)
15 668 426
Beispiel R1 Rg Rg Rg n Smp.
e C(CH3)3 H
g c(ch3)3 H H
Cl
OCH-
f c(ch3)3 • h h co
Cl
OCH-
OCH.
3 118-122
o2)
4 113-114'
3 100-103'
h c(ch3)3
H H
4 120'
i C ( CH 3 ) 3 H H
OCH. Cl co-jj och3
j c(ch3)3 h h co
Cl
-pï
Cl
2 163-165.'
2)
2 167'
k c(ch3)3
Cl
Cl
2 120-122'
1 c(ch3)3 h och-
OCH.
2 151-152°
m H H
Cl
CO —^ OCH,
2 155-156°
668 426 16
Beispiel Ri ^ Rg Rg n Srno.
Cl n CH3 CH3 H C0~^_^ 2 123-125°
OCH,
o C(CH3)3 H H C0-O 4 "î 19-1200
p C(CH3)3 H H 50,-0 4 139-140° 2)
Cl q C(CH3)3 H CH3 SO^-^C 4 89-91 °
och3
r C(CH3)3 H H SO2-=0> 2 220-223°
Cl s C(CH3)3 H H CO—^ 2 164-165°
OH
t C(CH3)3 H CH3 S02-^ 4 120-122°
v H H H CO-vv 4 114
* ^
1)
1)
u CH3 H H CQ-Q 4 200-204 ^
w CH3 H H C0C(CH3)3 4 150-1512^
x C(CH3)3 h h C0C(CH3)3 4 165-1652^
17
668 426
Beispiel 10
Analog Beispiel 4 werden folgende Verbindungen der
Formel Ia, worin X-Y für N-CH2 und W für ~(CH2)n- stehen, hergestellt:
Beispiel
Smn.
a C2H5 H 4
.CH,
CH.
73-74
b CH(CH3)2 H 4
CH,
CH,
164-165
>2)
c n-C4H9 h 4
CH.
CH.
137-139°
2)
<1
O
o
Ó
0 0
,CH-
CH-
128-131°
2)
169-170'
,2)
f CH2C6H5 h 4
■P?
0 CH3
149-150
o2)
9 C2H5
197-198°
1)
668 426 18
3ei spiel Rj n R3 Smp.
°2
h ch(ch3)2 h 4' "NCpO 138°2)
0
1 <H " 4 -'<rsVi .w>
O H 4 ■( ìfì)
0
"i
3 _ ei)
k HC(CH3)C2H5 H 4 -1 15 3 -ASS
° H
1 CH2-CH(CH3)2 H 4 ""/A 143-^^5° 2)
U CH3 0
Beispiel 11: 45 Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung, Smp.
4,4-Dimethyl-l-(4-(4-(4-( 1,1-dimethylethyl)- 2-thiazolyl)- des Hydrogenmaleinats: 180-181". l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)butyl- 2,6-piperidin-dion [Verbindung der Formel Ia]
C

Claims (9)

668 426
1)
2. 2-(4-(4-(4-( 1,1 -Dimethylethyl)-2-thiazolyl)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)butyl)-1,2-benzisothiazol-3-(2H)on-1,1-dioxid und ihre Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
-W-R,
I
wonn
Rj und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C] ö)Alkyl, (C3 6)Cycloalkyl, (C3_6)Cycloalkyl(Ci_3)alkyl, Phenyl, Phenyl (C| 3)alkyl oder
Rt und R2 zusammen für die Trimethylen-, Tetramethylen- oder Pentamethylenkette stehen, wobei diese Kette gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen am gleichen oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, 5 oder
Ri und R2 zusammen für -(CH3)2C-0-C(CH3)2- stehen. Ri zusätzlich für Trifluormethyl steht,
W für Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenylen oder Alkinylen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei w sich die Mehrfachbindung nicht an dem am Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom befindet,
X-Y für N-CH2, C = CH oder CH-CH2 und R3 für eine Gruppe der Formel a)-n)
R/l
3. 4,4-Dimethyl-1 -(4-(4-(4-( 1,1 -dimethylethyl)-2-thiazo-lyl)-l-piperazinyl)butyl)-2,6-piperidin-dion und ihre Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
3
668 426
steht, worin /R4
AfürC , NRf„0 oderS, NR,
4
Gruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ib in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
4. 4,4-Dimethyl-1 -(4-(4-(4-trifluormethyl-2-thiazolyl)-1 -piperazinyl)butyl)-2,6-piperidin-dion und ihre Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
4 h >c oder
I 5 C =
stehen und wenn X der Formel o)
Rk -n<
R.)
-Y für N-CH2 steht, R3 auch eine Gruppe
Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
R
o)
35
40
bedeuten kann, worin Rs für Wasserstoff oder (C[ ,)Alkyl R„ für CORj0, -con(r||)r|2, -so2r|0 oder -S02N(Rn)Ri2. worin Rl0 (Ci 6)Alkyl, (C3 6)Cycloalkyl,
Phenyl oder Phenyl(C) ;)alkyl. worin Phenyl gegebenenfalls ein- oder unabhängig voneinander zwei- oder dreifach durch (C] 3)AIkyl, Hydroxy, Methoxy, Methylendioxy, Amino, Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
Ru und RI2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C, 3)Alkyl oder
R] j und R|2 zusammen auch Tetramethylen oder Penta-methylen bedeuten, mit der Massgabe, dass wenn W Dime-thylen und R9 -CORl0 bedeuten, worin Ri0 für 4-Aminophe-nyl steht, mindestens einer der Reste Rb R2 und R8 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, und ihre Säureadditionssalze.
/4
B für C. oder CO,
Rs m für 0 oder 1,
R4 und R4' unabhängig voneinander für Wasserstoff oder (C, 4)Alkyl,
R5 und R5' unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C| 4)Alkyl, Phenyl oder PhenyKQ 4)alkyl,
t für 4 oder 5,
Rf, für Wasserstoff oder (C, 3)Alkyl,
R7 für Wasserstoff, (Q ()Alkyl, Phenyl(C| 3)alkyl oder Phenoxy(C| 3)alkyl,
U = L für N = CRS oder CRS = N,
R4
A' für CC oder NR6,
R5
r4
DfürC< , CO, nr6, s oder O, Rs
E für N oder CH,
R
M-V für
r
4\ / 5 C D 1
nfc\i yU
Rr
R,N U
X
II
N/1
a)
b)
c)
V /R5
C R.1
()<:
\ 'm nd "
.N-
d)
A
g)
e)
Ct>
h)
f)
i)
CCI
NRC
N 0
j)
k)
5. 5-Chlor-2-methoxy-N-(2-(4-(4-( 1,1 -dimethylethyl)-2-thiazolyl)-l-piperazinyl)-ethyl)benzamid und ihre Säureaddi- 55 tionssalze nach Anspruch 1.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia
N- W-R3'
K
<
— S
II
worin II,. R2 und X-Y obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
Q-W- R/
III
worin W und R3' obige Bedeutung besitzen und Q eine abspaltbare Gruppe bedeutet, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia in Form der freien Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib
N- W-N
/R8
Ib worin R], R2, W, R8 und R9 obige Bedeutung besitzen, oder ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV
IV
Ia worin R,, R2, W und R8 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel V,
65
worin R], R2, W und X-Y obige Bedeutung besitzen, und R3' eine Gruppe der Formel a)-n) bedeutet, oder ihrer
Z-Ro
V
worin R9 obige Bedeutung besitzt und Z eine abspaltbare
668 426
8. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze als Wirkstoffe zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Zuständen, bei denen Defizite im kontaktorientiertem Verhalten und/oder Angst auftreten, geriatrischen Störungen, Depressionen und Schizophrenie.
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