ES2646326T3

ES2646326T3 - Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad

Info

Publication number: ES2646326T3
Application number: ES06764270.2T
Authority: ES
Inventors: Angelo Ceci; Marcus Schindler
Original assignee: Sprout Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sprout Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2005-08-03
Filing date: 2006-07-31
Publication date: 2017-12-13
Anticipated expiration: 2026-07-31
Also published as: US20130079355A1; US8227476B2; US20080242678A1; JP2009503020A; US20190282566A1; US8785458B2; US20160136161A1; US10874668B2; CA2617546A1; US20180015084A1; CA2617546C; EP1912650B8; WO2007014929A1; US10335407B2; US20150072994A1; EP1912650A1; PL1912650T3; EP1912650B1; US9730927B2; US20210069185A1

Abstract

Flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adición de ácido farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para uso en el tratamiento y/o prevención de la obesidad, el fomento, aumento o favorecimiento de la pérdida de peso, la inhibición o prevención de la ganancia de peso corporal y/o la inhibición o reducción del apetito.

Description

DESCRIPCION

Uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad 5 La invention se refiere al uso de flibanserina en el tratamiento de la obesidad.

Antecedentes de la invencion

La ingesta de alimentos y su conversion en el cuerpo es una parte esencial de la vida para todos los seres vivos. Por 10 lo tanto, las desviaciones en la ingesta y conversion de alimentos generalmente derivan en problemas e incluso enfermedad. Los cambios en el estilo de vida y la nutrition de los humanos, especialmente en pafses industrializados, han fomentado el sobrepeso morbido (tambien conocido como corpulencia u obesidad) en las ultimas decadas.

15 La prevalencia de la obesidad ha aumentado significativamente en la decada pasada en los Estados Unidos y muchos otros pafses desarrollados, (Fiegal y col., Int. J. Obesity 22:39-47 (1998), Mokdad y col., JAMA 282:15191522 (1999)). Puesto que la obesidad esta asociada con un riesgo significativamente elevado de diabetes, especialmente de diabetes tipo 2, dislipidemia, arteriosclerosis, enfermedad coronaria, hipertension y muchas otras enfermedades graves, asf como con la mortalidad global por todas estas causas (Must y col., JAMA 282:1523-1529 20 (1999), Calle y col., N. Engl. J. Med. 341:1097-1105 (1999)), weight reduction is critical for the obese patient

(Blackburn, Am. J. Clin. Nujtr. 69:347-349 (1999), Galuska y col., JAMA 282:1576 (1999)). Asimismo, un alto peso

corporal por si solo ya impone una mayor tension al aparato de soporte y movilidad, que puede derivar en dolor cronico y enfermedades tales como la artritis o la osteoartritis. Por tanto, la obesidad es un problema de salud grave para la sociedad.

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Hay pruebas fehacientes de que la farmacoterapia puede mejorar la perdida de peso cuando se combina con intervenciones destinadas a un cambio del estilo de vida (National Heart, Lung and Blood Institute, Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report, NIH Publication No. 98-4083, September 1998). Aun asf, las terapias farmacologicas de las que se dispone para 30 favorecer la perdida de peso no proporcionan un beneficio adecuado a muchos pacientes obesos debido a sus

efectos secundarios, contraindicaciones o a la falta de respuesta positiva (National Heart, Lung and Blood Institute,

Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults: the evidence report, NIH Publication No. 98-4083, September 1998). Por consiguiente, hay motivation por el desarrollo de tratamientos nuevos y alternativos para el tratamiento de la obesidad.

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Aparte de la actividad ffsica y un cambio en la nutricion, actualmente no hay una option de tratamiento que resulte convincente para la reduction efectiva del peso corporal. Sin embargo, puesto que la obesidad es un factor de riesgo importante en el desarrollo de enfermedades graves, e incluso mortales, lo mas importante es tener acceso a sustancias farmaceuticamente activas para la prevention y/o el tratamiento de la obesidad.

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Descripcion de la invencion

El compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenyl)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-2-ona (flibanserina) se desvela en forma de su clorhidrato en la solicitud de patente europea EP-A-526434y tiene la estructura qufmica 45 siguiente:

imagen1

La flibanserina muestra afinidad por el receptor 5-HTiA y la familia de receptores S-HT2. Por lo tanto, es un agente 50 terapeutico prometedor para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, por ejemplo la depresion, la esquizofrenia y la ansiedad.

Sorprendentemente, se ha encontrado que la flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de hidratos y/o solvatos de las mismas, ha demostrado ser un agente para la perdida de peso y, por lo tanto, es util para tratar la obesidad.

Tal y como se usa en el presente documento, el termino "obesidad" significa un exceso de tejido adiposo en el cuerpo. En este sentido, la obesidad se debe ver fundamentalmente como el aumento del grado de gordura que conlleva un riesgo para la salud. No hay una distincion clara entre individuos normales, individuos con sobrepeso y aquellos que padecen obesidad, pero se presupone que el riesgo para la salud concomitante a la 10 obesidad aumenta continuamente a medida que aumenta el nivel de gordura. Por motivos de simplicidad, en la presente invencion, se considera preferentemente que los individuos con un fndice de masa corporal (IMC), que se define como el peso corporal medido en kilogramos dividido por la altura (en metros) al cuadrado, por encima de un valor de 25, y mas especialmente por encima de 30, padecen obesidad.

15 Un objetivo de la presente invencion esta dirigido al uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de la obesidad.

La indicacion obesidad incluye, en particular, la obesidad exogena, la obesidad hiperinsulinemica, la obesidad 20 hiperplasica, la adiposidad hiperfisaria, la obesidad hipoplasica, la obesidad hipotiroidea, la obesidad hipotalamica, la obesidad sintomatica, la obesidad infantil, la obesidad en la parte superior del cuerpo, la obesidad alimentaria, la obesidad hipogonadal y la obesidad central.

Por lo tanto, la presente invencion tambien esta dirigida al uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base 25 libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de la obesidad exogena, la obesidad hiperinsulinemica, la obesidad hiperplasica, la adiposidad hiperfisaria, la obesidad hipoplasica, la obesidad hipotiroidea, la obesidad hipotalamica, la obesidad sintomatica, la obesidad infantil, la obesidad en la parte superior del cuerpo, la obesidad alimentaria, la obesidad hipogonadal y la obesidad central.

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En otra realizacion, esta invencion se refiere al uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la preparacion de un medicamento para el fomento, aumento o favorecimiento de la perdida de peso.

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Asimismo, esta invencion se refiere al uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la preparacion de un medicamento para la prevencion de la ganancia de peso corporal.

40 En otra realizacion, esta invencion se refiere al uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la preparacion de un medicamento para la inhibicion o reduccion del apetito.

Tambien se desvela en el presente documento (no se reivindica) el uso de flibanserina, opcionalmente en forma de 45 la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades y/o trastornos asociados a la obesidad, tales como el sfndrome metabolico (sfndrome X), la hipertension, la osteoartritis, la diabetes, especialmente la diabetes tipo II, las complicaciones de la diabetes, entre las que se incluyen la retinopatfa diabetica, la neuropatfa diabetica, la nefropatfa diabetica, la resistencia a la 50 insulina, la tolerancia patologica a la glucosa, la encefalorragia, las enfermedades cardiacas, la insuficiencia cardiaca, la arteriosclerosis, la artritis, la gonitis, el accidente cerebrovascular y la dislipidemia, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas.

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Para el tratamiento de las enfermedades antes citadas, tambien se puede coadministrar flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, con una segunda sustancia activa seleccionada de entre el grupo que consiste en

• sustancias activas para el tratamiento de la diabetes,

• sustancias activas para el tratamiento de complicaciones diabeticas,

• sustancias activas para el tratamiento de la obesidad,

• sustancias activas para el tratamiento de la presion arterial alta,

5 • sustancias activas para el tratamiento de la hiperlipidemia, arteriosclerosis incluida,

• sustancias activas para el tratamiento de la dislipidemia, arteriosclerosis incluida,

• sustancias activas para el tratamiento de la artritis.

Ejemplos de sustancias activas para el tratamiento de la diabetes son los sensibilizadores a la insulina, los

10 acelerantes de la secrecion de insulina, las biguanidas, las insulinas, los inhibidores de la a-glucosidasa y los

agonistas del adrenoreceptor p3.

Entre los sensibilizadores a la insulina se incluyen las glitazonas, en particular, pioglitazona y sus sales (preferentemente el clorhidrato), troglitazona, rosiglitazona y sus sales (preferentemente el maleato), JTT-501, GI- 15 262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702 y GW-1929.

Entre los acelerantes de la secrecion de insulina se incluyen las sulfonilureas, tales como, por ejemplo, tolbutamida, cloropropamida, tolazamida, acetohexamida, gliclopiramida y sus sales amonicas, glibenclamida, gliclazida y glimepirida. Ejemplos adicionales de acelerantes de la secrecion de insulina son la repaglinida, la nateglinida, la 20 mitiglinida (KAD-1229) y el JTT-608.

Entre las biguanidas se incluyen la metformina, buformina y fenformina.

Entre las insulinas se incluyen las obtenidas de animales, en particular de ganado o cerdos, las insulinas humanas 25 semisinteticas que se sintetizan enzimaticamente a partir de la insulina obtenida de animales, la insulina humana obtenida mediante ingenierfa genetica, por ejemplo, a partir de Escherichi coli o levaduras. Asimismo, el termino insulina tambien incluye la insulina-zinc (que contiene del 0,45 a 0,9 por ciento en peso de zinc) y la protamina- insulina-zinc, que se puede obtener a partir de cloruro de zinc, sulfato de protamina e insulina. La insulina tambien se puede obtener a partir de fragmentos o derivados de la insulina (por ejemplo INS-1, etc.).

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La insulina tambien puede incluir diferentes clases, por ejemplo, en lo que respecta al tiempo de inicio y la duracion del efecto ("tipo accion ultrainmediata", "tipo accion inmediata", "tipo bifasica", "tipo intermedio", "tipo accion prolongada", etc.), que se seleccionan dependiendo del estado patologico del paciente.

35 Entre los inhibidores de la a-glucosidasa se incluyen la acarbosa, la voglibosa, el miglitol y el emiglitato.

Entre los agonistas del adrenoreceptor p3 se incluyen el AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.

Entre las sustancias activas para el tratamiento de la diabetes distintas de las antes mencionadas se incluyen el 40 ergoset, la pramlintida, la leptina, el BAY27-9955, asf como los inhibidores de la glucogeno fosforilasa, los inhibidores de la sorbitol deshidrogenasa, los inhibidores de la protefna tirosina fosfatasa 1B, los inhibidores de la dipeptidilproteasa, la glipazida y la gliburida.

Entre las sustancias activas para el tratamiento de las complicaciones diabeticas se incluyen, por ejemplo, los 45 inhibidores de la aldosa reductasa, los inhibidores de la glicacion y los inhibidores de la protefna quinasa C, los bloqueadores de la DPPIV, los analogos del GLP-1 o GLP-2 y los inhibidores del SGLT-2.

Inhibidores de la aldosa reductasa son, por ejemplo, el tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-50i y AS-3201.

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Un ejemplo de inhibidor de la glicacion es la pimagedina.

Inhibidores de la protefna C quinasa son, por ejemplo, el NGF y el LY-333531.

55 Bloqueadores de la DPPIV son, por ejemplo, el LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) y el 815541, 823093 y 825964 (todos de GlaxoSmithkline).

Analogos del GLP-1 son, por ejemplo, la liraglutida (NN2211) (NovoNordisk), el CJC1131 (Conjuchem) y la exenatida (Amylin).

Inhibidores del SGLT-2 son, por ejemplo, el AVE-2268 (Aventis) y el T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).

Entre las sustancias activas distintas de las antes mencionadas para el tratamiento de las complicaciones diabeticas se incluyen el alprostadil, el clorhidrato de tiaprida, el cilostazol, el clorhidrato de mexiletina, el eicosapentato de etilo, 5 la memantina y la pimagedina (ALT-711).

Entre las sustancias activas para el tratamiento de la obesidad, distintas de la flibanserina, se incluyen los inhibidores de la lipasa y los anorecticos.

10 Un ejemplo preferido de un inhibidor de la lipasa es el orlistat.

Ejemplos de anorecticos preferidos son la fenetermina, el mazindol, la fluoxetina, la sibutramina, la baiamina, la (S)- sibutramina, el SR-141716 y el NGD-95-1.

15 Entre las sustancias activas distintas de las antes mencionadas para el tratamiento de la obesidad se incluyen la lipstatina, el rimonabant y el topiramato.

Ademas, para los propositos de esta solicitud, en el grupo de sustancias activas de sustancias activas antiobesidad tambien se incluyen los anorecticos, de los cuales se deberfan destacar los 3 agonistas, las sustancias activas 20 tiromimeticas y los antagonistas del NPY. La gama de sustancias que se pueden considerar como sustancias activas antiobesidad o anorecticas preferidas se indica mediante la lista adicional siguiente, a modo de ejemplo: fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fenetermina, un agonista de la colecistoquinina-A (en adelante denominada CCK-A), un inhibidor de la recaptacion de monoamina (tal como, por ejemplo, sibutramina), una sustancia activa simpaticomimetica, una sustancia activa serotonergica (tal como, por ejemplo, dexfenfluramina y 25 fenfluramina, un agonista del 5-HT2C tal como el BVT.933 o el APD356), un antagonista de la dopamina (tal como, por ejemplo, bromocriptina o pramipexol), un mimetico o agonista del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un analogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista del receptor de cannabinoides (rimonabant, ACOMPLIA TM), un antagonista de la MCH, la protefna OB (en adelante denominada leptina), un analogo de la leptina, una antagonista de la acido graso sintasa (FAS), un agonista del receptor de leptina, un 30 antagonista de la galanina y un inhibidor o reductor de la lipasa GI (tal como, por ejemplo, orlistat). Entre otros anorecticos se incluyen los agonistas de la bombesina, la dehidroepiandrosterona o sus analogos, los agonistas y antagonistas del receptor de glucocorticoides, los antagonistas del receptor de orexina, los antagonistas de la protefna urocortina vinculante, los agonistas del receptor del peptido similar al glucagorr tipo 1, tales como, por ejemplo, exendina, AC 2993, CJC-1131, ZP10 o GRT0203Y, inhibidores del DPPIV y factores neurotroficos ciliares, 35 tales como, por ejemplo, las axokinas. En este contexto, cabe hacer mencion tambien a las formas de terapia que producen perdida de peso mediante aumento de la oxidacion de acidos grasos en el tejido periferico, tales como, por ejemplo, los inhibidores de la acetil-CoA-carboxilasa.

Entre las sustancias activas para el tratamiento de la presion arterial alta se incluyen los inhibidores de la enzima 40 convertidora de angiotensina, los antagonistas del calcio, los abridores del canal de potasio y los antagonistas de la angiotensina II.

Entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se incluyen el captopril, enalapril, alacepril, delapril (clorhidrato), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril y la manidipina (clorhidrato).

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Ejemplos de antagonistas del calcio son la nifedipina, amlodipina, efonidipina y nicardipina.

Entre los abridores del canal de potasio se incluyen el levcromakalim, L-27152, AL0671 y NIP-121.

50 Entre los antagonistas de la angiotensina II se incluyen el telmisartan, losartan, candesartan cilexetilo, valsartan, irbesartan, CS-866 y E4177.

Entre la sustancias activas para el tratamiento de la hiperlipidemia, arteriosclerosis incluida, se incluyen los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y los compuestos de fibrato.

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Entre los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se incluyen la pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, el lipantil, la cerivastatina, la itavastatina, el ZD-4522 y sus sales.

Entre los compuestos de fibrato se incluyen el bezafibrato, clinofibrato, clofibrato y simfibrato.

Entre las sustancias activas para el tratamiento de la dislipidemia, arteriosclerosis incluida, se incluyen, por ejemplo, medicamentos que elevan los niveles de HDL, tales como, por ejemplo, al acido nicotfnico y los derivados y las preparaciones del mismo, tales como, por ejemplo, el niaspan, asf como los antagonistas del receptor del acido nicotfnico.

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Entre las sustancias activas para el tratamiento de la artritis se incluyen los AINE (farmacos antiinflamatorios no esteroideos), particularmente los inhibidores de la COX2, tales como, por ejemplo, el meloxicam o el ibuprofeno.

Como ya se ha mencionado anteriormente, la flibanserina se puede usar en forma de la base libre, opcionalmente 10 en forma de las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas. Entre las sales de adicion de acido adecuadas se incluyen, por ejemplo, las de los acidos seleccionados de entre acido succfnico, acido bromhfdrico, acido acetico, acido fumarico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido lactico, acido fosforico, acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido tartarico y acido cftrico. Tambien se pueden usar mezclas de las sales de adicion de acido antes mencionadas. De entre las sales de adicion 15 de acido antes mencionadas, las preferidas son el clorhidrato y el bromhidrato, en particular el clorhidrato. Si la flibanserina se usa en forma de la base libre, se usa preferentemente en forma de polimorfo A de flibanserina, tal y como se desvela en el documento WO 03/014079.

Las sustancias activas que son adecuadas para su combinacion con flibanserina dentro de las ensenanzas de la 20 presente invencion (no reivindicadas) y que se han mencionado anteriormente tambien pueden ser capaces de formar sales de adicion de acido con acidos farmaceuticamente aceptables.

Entre las sales representativas se incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, 25 edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, giutamato, glicolilarsanilato, hexiresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal amonica de la N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodido y 30 valerato.

Asimismo, cuando los otros compuestos antiobesidad llevan un resto acido, entre las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos adecuadas se pueden incluir las sales de metales alcalinos, por ejemplo, las sales de sodio o potasio; las sales de metales alcalinoterreos, por ejemplo, las sales de calcio o magnesio; y las sales 35 formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo, las sales de amonio cuaternario.

Las sustancias activas que son adecuadas para su combinacion con flibanserina pueden tener centros quirales y presentarse como racematos, mezclas racemicas y como diastomeros individuales o enantiomeros con todas las formas isomericas incluidas en la presente invencion. Por lo tanto, cuando un compuesto es quiral, se incluyen 40 dentro del alcance de la invencion los enantiomeros individuales, sustancialmente libres de los otros. Ademas se incluyen todas las mezclas de los dos enantiomeros. Tambien se incluyen dentro del alcance de la invencion los polimorfos y los hidratos de los compuestos de la presente invencion.

La presente invencion incluye dentro de su alcance profarmacos de flibanserina y de las sustancias activas que son 45 adecuadas para su combinacion con flibanserina. En general, tales profarmacos seran derivados funcionales de los compuestos de esta invencion que sean faciles de convertir in vivo en el compuesto requerido.

La flibanserina, opcionalmente usada en forma de sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, o en forma de polimorfo A de flibanserina, asf 50 como los otros compuestos antiobesidad, se pueden incorporar a la preparacion farmaceutica convencional en forma solida, lfquida o de aerosol. Las composiciones se pueden presentar, por ejemplo, en una forma adecuada para su administracion oral, rectal o parenteral o para su inhalacion nasal: entre las formas preferidas se incluyen, por ejemplo, las capsulas, los comprimidos, los comprimidos recubiertos, las ampollas, los supositorios y los aerosoles nasales.

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Los ingredientes activos se pueden incorporar en excipientes o vehfculos usados convencionalmente en composiciones farmaceuticas tales como, por ejemplo, talco, goma arabica, lactosa, gelatina, estearato de magnesio, fecula de mafz, vehfculos acuosos o no acuosos, polivinilpirrolidona, gliceridos semisinteticos de acidos grasos, cloruro de benzalconio, fosfato sodico, EDTA y polisorbato 80. Ventajosamente, las composiciones se 60 formulan en unidades de dosificacion, estando cada unidad de dosificacion adaptada para suministrar un dosis unica

del ingrediente activo.

Dentro de la presente invencion, la flibanserina se administra preferentemente en una cantidad tal que se apliquen entre 0,01 y 400 mg de flibanserina por dosificacion unica. Se prefieren los intervalos de entre 1,0 y 300 mg, siendo 5 particularmente preferido entre 2,0 y 200 mg de flibanserina. Las formas de dosificacion adecuadas pueden contener, por ejemplo, 5, 10, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg de flibanserina. El intervalo de dosis aplicable al dfa se encuentra entre 0,1 y 400, preferentemente entre 1,0 y 300, mas preferentemente entre 2 y 200 mg. Los valores antes mencionados se basan en flibanserina en forma de la base libre. Si la flibanserina se aplica en forma de una de sus sales de adicion de acido, los valores correspondientes se 10 calculan facilmente a partir de los valores antes mencionados. Ventajosamente, la flibanserina se puede administrar en una dosis diaria unica, o se puede administrar la dosis diaria total en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al dfa.

En las composiciones de esta invencion, se puede variar la dosificacion de los ingredientes activos adecuados para 15 su coadministracion con flibanserina. Sin embargo, es necesario que la cantidad de ingredientes activos sea tal que se obtenga una forma de dosificacion adecuada. La dosificacion seleccionada y la forma de dosificacion dependen del efecto terapeutico deseado, de la via de administracion y de la duracion del tratamiento. Los intervalos de dosificacion de la combinacion son aproximadamente de una decima a una veces los intervalos efectivos clfnicamente requeridos para inducir el efecto terapeutico deseado, respectivamente, cuando los compuestos se 20 usan individualmente.

En el caso del compuesto preferido orlistat, las dosis diarias particularmente preferidas se encuentran en el intervalo de aproximadamente 100 a 400 mg. En el caso del compuesto preferido sibutramina, las dosis diarias particularmente preferidas se encuentran en el intervalo de aproximadamente 5 a 15 mg. En el caso del compuesto 25 preferido fentermina, las dosis diarias particularmente preferidas se encuentran en el intervalo de aproximadamente 30 a 90 mg. Las formas de dosificacion adecuadas pueden contener, por ejemplo, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 mg de los compuestos antes mencionados. Ventajosamente, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar en una dosis diaria unica, o se puede administrar la dosis diaria total en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al dfa.

30

Los comprimidos adecuados se pueden obtener, por ejemplo, mediante mezcla de la(s) sustancia(s) activa(s) con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes tales como carbonato calcico, fosfato calcico o lactosa, desintegrantes tales como fecula de mafz o acido algfnico, aglutinantes tales como almidon o gelatina, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para retardar la liberacion tales como carboximetilcelulosa, 35 acetato ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos tambien pueden comprender varias capas.

Por consiguiente, los comprimidos recubiertos se pueden preparar mediante recubrimiento de nucleos producidos de forma analoga a los comprimidos con sustancias usadas normalmente para el recubrimiento de comprimidos, por ejemplo, colidona o goma laca, goma arabica, talco, dioxido de titanio o azucar. Para conseguir la liberacion 40 retardada o impedir incompatibilidades, el nucleo tambien puede consistir en varias capas. Similarmente, el recubrimiento del comprimido puede consistir en varias capas para conseguir la liberacion retardada, usando posiblemente los excipientes antes mencionado para los comprimidos.

Los jarabes o elixires que contienen las sustancias activas o combinaciones de las mismas de acuerdo con la 45 invencion pueden contener adicionalmente un edulcorante tal como sacarina, ciclamato, glicerol o azucar y un mejorador del sabor, por ejemplo, un saborizante tal como el extracto de vainilla o de naranja. Tambien pueden contener adyuvantes de suspension o espesantes tales como la carboximetilcelulosa sodica, agentes humectantes tales como, por ejemplo, productos de la condensacion de alcoholes grasos con oxido de etileno, o conservantes tales como los p-hidroxibenzoatos.

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Las soluciones para inyeccion se preparan de la forma habitual, por ejemplo, con la adicion de conservantes tales como los p-hidroxibenzoatos, o estabilizantes tales como las sales de metales alcalinos del acido etilendiaminotetracetico, y se transfieren a viales o ampollas de inyeccion.

55 Las capsulas que contienen una o mas sustancias activas o combinaciones de sustancias activas se pueden preparar, por ejemplo, mediante mezcla de las sustancias activas con vehfculos inertes tales como la lactosa o el sorbitol y se pueden envasar en capsulas de gelatina.

Los supositorios adecuados se pueden hacer, por ejemplo, mediante mezcla con vehfculos facilitados para este 60 proposito, tales como grasas neutras, polietilenglicol o derivados de los mismos.

Los ejemplos siguientes ilustran la presente invencion sin limitar su alcance:

Ejemplos de formulaciones farmaceuticas

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A) _______________________________________________

Comprimidos: por comprimido

Clorhidrato de flibanserina: 100 mg

lactosa: 240 mg

fecula de mafz: 340 mg

polivinilpirrolidona: 45 mg

estearato de magnesio: 15 mg

: 740 mg

La sustancia finamente triturada, la lactosa y algo de la fecula de mafz se mezclan juntas. Se tamiza la mezcla y, a continuacion, se humedece con una solucion de polivinilpirrolidona en agua, se amasa, se granula en humedo y se 10 seca. Los granulos, la fecula de mafz restante y el estearato de magnesio se tamizan y se mezclan juntos. La mezcla se comprime para producir comprimidos de forma y tamano adecuados.

B) _____________________________________________________________________________

Comprimidos: por comprimido

Clorhidrato de flibanserina: 80 mg

fecula de mafz: 190 mg

lactosa: 55 mg

celulosa microcristalina: 35 mg

polivinilpirrolidona: 15 mg

carboximetilalmidon sodico: 23 mg

estearato de magnesio: 2 mg

: 400 mg

15 La sustancia activa finamente triturada, algo de la fecula de mafz, la lactosa, la celulosa microcristalina y la polivinilpirrolidona se mezclan juntas, se tamiza la mezcla y se trabaja con la fecula de almidon restante y agua para formar un granulado que se seca y tamiza. Se anaden y se mezclan el carboximetilalmidon sodico y el estearato de magnesio y se comprime la mezcla para formar comprimidos de un tamano adecuado.

20 C) _____________________________________________________________________________

Comprimidos recubiertos: por comprimido recubierto

Clorhidrato de flibanserina: 5 mg

fecula de mafz: 41,5 mg

lactosa: 30 mg

polivinilpirrolidona: 3 mg

estearato de magnesio: 0,5 mg

: 80 mg

La sustancia activa, la fecula de mafz, la lactosa y la polivinilpirrolidona se mezclan minuciosamente y se humedecen con agua. La masa humeda se empuja a traves de un tamiz con un tamano de malla de 1 mm, se seca a aproximadamente 45 °C y, a continuacion, se hacen pasar los granulos a traves del mismo tamiz. Una vez que se ha 25 mezclado el estearato de magnesio, se comprimen los nucleos de comprimidos convexos con un diametro de 6 mm en una maquina de fabricacion de comprimidos. Los nucleos de comprimido asf producidos se recubren de una forma conocida con un recubrimiento que consiste esencialmente en azucar y talco. Los comprimidos recubiertos acabados se pulen con cera.

30 D) _____________________________________________________________________________

Capsulas: por capsula

Clorhidrato de flibanserina: 1 50 mg

Fecula de mafz: 268,5 mg

Estearato de magnesio: 1,5 mg

: 420 mg

La sustancia y la fecula de mafz se mezclan y se humedecen con agua. Se tamiza y seca la masa humeda. Se tamizan los granulos secos y se mezclan con estearato de magnesio. La mezcla acabada se envasa en capsulas de gelatina dura de tamano 1.

E) Solucion de ampolla

: Clorhidrato de flibanserina 50 mg

: cloruro sodico 50 mg

: agua para iny. 5 ml

Se disuelve en agua la sustancia activa a su propio pH u, opcionalmente, a pH de 5,5 a 6,5 y se anade cloruro sodico para hacerla isotonica. Se filtra la solucion obtenida para eliminar los pirogenos y se transfiere el filtrado en 10 condiciones asepticas a ampollas que, a continuacion, se esterilizan y sellan por fusion.

F) Suppositories

: Clorhidrato de flibanserina 50 mg

: grasa solida 1650 mg


: 1700 mg

Se funde la grasa solida. Se dispersa homogeneamente a 40 °C la sustancia activa triturada. Se enfrfa a 38 °C y se 15 vierte en moldes de supositorio ligeramente refrigerados.

En una realizacion preferida particular de la presente invencion, la flibanserina se administra en forma de comprimidos recubiertos con pelfcula especfficos. A continuacion, se enumeran ejemplos de estas formulaciones preferidas. Los comprimidos recubiertos con pelfcula que se enumeran a continuacion se pueden fabricar de acuerdo con los procedimientos conocidos en la tecnica (vease a este fin el documento WO 03/097058).

20 G) Comprimido recubierto con pelfcula

Nucleo

Constituventes: mg/comprimido

Flibanserina: 25,000

Lactosa monohidrato: 71,720

Celulosa microcristalina: 23,905

HPMC (Methocel E5): 1,250

Carboximetilcelulosa sodica: 2,500

Estearato de magnesio: 0,625

Cabotaje

Constituventes: mg/comprimido

HPMC (Methocel E5): 1,440

Polietilenglicol 6000: 0,420

Dioxido de titanio: 0,600

Talco: 0,514

Oxido de hierro rojo: 0,026

Comprimido recubierto con pelfcula total: 128,000

25

H) Comprimido recubierto con pelfcula Nucleo

Constituyentes: mg/comprimido

Flibanserina: 50,000

Lactosa monohidrato: 143,440

Celulosa microcristalina: 47,810

HPMC (por ejemplo, Pharmacoat 606): 2,500

Carboximetilcelulosa sodica: 5,000

Estearato de magnesio: 1,250

Constituventes: mq/comprimido

HPMC (por ejemplo, Pharmacoat 606): 2,400

Polietilenglicol 6000: 0,700

Dioxido de titanio: 1,000

Talco: 0,857

Oxido de hierro rojo: 0,043

Comprimido recubierto con pelfcula total: 255,000

1) Comprimido recubierto con pelfcula Nucleo

Constituventes: mg/comprimido

Flibanserina: 100,000

Lactosa monohidrato: 171,080

Celulosa microcristalina: 57,020

HPMC (por ejemplo, Methocel E5): 3,400

Carboximetilcelulosa sodica: 6,800

Estearato de magnesio: 1,700

5

Cabotaje

Constituventes: mq/comprimido

HPMC (por ejemplo, Methocel E5): 3,360

Polietilenglicol 6000: 0,980

Dioxido de titanio: 1,400

Talco: 1,200

Oxido de hierro rojo: 0,060

Comprimido recubierto con pelfcula total: 347,000

J) Comprimido recubierto con pelfcula 10 Nucleo

Constituventes: mq/comprimido

Flibanserina: 2,000

Fosfato de calcio dibasico, anhidro: 61,010

Celulosa microcristalina: 61,010

HPMC (Methocel E5): 1,950

Carboximetilcelulosa sodica: 2,600

Dioxido de silicio coloidal: 0,650

Estearato de magnesio: 0,780

Cabotaje

Constituventes: mq/comprimido

HPMC (Methocel E5): 1,440

Polietilenglicol 6000: 0,420

Dioxido de titanio: 0,600

Talco: 0,514

Oxido de hierro rojo: 0,026

Comprimido recubierto con pelfcula total: 133,000

K) Comprimido recubierto con pelfcula 15

Nucleo

Constituventes: mg/comprimido

Flibanserina: 100,000

Fosfato de calcio dibasico, anhidro: 69,750

Celulosa microcristalina: 69,750

HPMC (por ejemplo, Methocel E5): 2,750

Carboximetilcelulosa sodica: 5,000

Dioxido de silicio coloidal: 1,250

Estearato de magnesio: 1,500

Cabotaje

Constituventes: mg/comprimido

HPMC (por ejemplo, Methocel E5): 2,400

Polietilenglicol 6000: 0,700

Dioxido de titanio: 1,043

Talco: 0,857

Comprimido recubierto con pelfcula total: 255,000

5 L) Comprimido recubierto con pelfcula Nucleo

Constituventes: mg/comprimido

Flibanserina: 20,000

Lactosa monohidrato: 130,000

Celulosa microcristalina: 43,100

Hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel LF): 1,900

Glicolato sodico de almidon: 4,000

Estearato de magnesio: 1,000

Cabotaje

Constituventes: mg/comprimido

HPMC (por ejemplo, Methocel E5): 2,400

Polietilenglicol 6000: 0,700

Dioxido de titanio: 1,043

Talco: 0,857

Comprimido recubierto con pelfcula total: 205,000

10

M)

Nucleo

Constituventes: mg/comprimido

Flibanserina (base libre): 50,000

Orlistat: 120,000

Fosfato de calcio dibasico anhidro: 100,000

Celulosa microcristalina: 203,090

HPMC (Methocel E5): 6,615

Croscarmelosa sodica: 8,820

Estearato de magnesio: 2,250

15 Cabotaje

Constituventes: mg/comprimido

HPMC (Methocel E5): 4,320

Polietilenglicol 6000: 1,260

Dioxido de titanio: 1,800

Talco: 1,542

Oxido de hierro rojo: 0,078

Comprimido recubierto con pelicula total

499,775

N)

Nucleo:

Constituyentes: mq/comprimido

Flibanserina (base libre): 50,000

Sibutramina: 10,000

Lactosa monohidrato: 133,750

Celulosa microcristalina: 40,000

Hidroxipropilcelulosa: 2,500

Fecula de mafz: 12,500

Estearato de maqnesio: 1,250

5

Cabotaje

Constituyentes: mq/comprimido

HPMC (por ejemplo, Pharmacoat 606): 2,400

Polietilenglicol 6000: 0,700

Dioxido de titanio: 1,000

Talco: 0,857

Oxido de hierro amarillo: 0,043

Comprimido recubierto con pelicula total: 255,000

Nucleo

Constituyentes: mq/comprimido

Flibanserina (base libre): 50,000

Fentermina: 30,000

Lactosa monohidrato: 143,490

Celulosa microcristalina: 47,810

HPMC (por eiemplo, Pharmacoat 606): 2,500

Carboximetilcelulosa sodica: 5,000

Manitol: 60,000

Fecula de mafz: 36,500

Povidona: 1,000

Dioxido de silicio coloidal: 1,000

Estearato de maqnesio: 1,700

10 Recubrimiento

Constituyentes: mq/comprimido

HPMC (por ejemplo, Methocel E5): 3,360

Polietilenglicol 6000: 0,980

Dioxido de titanio: 1,400

Talco: 1,200

Oxido de hierro rojo: 0,060

Comprimido bilaver recubierto con pelicula total: 1386,000

Experimentos farmacoloqicos:

Para ensayar la eficacia de la flibanserina en el tratamiento de la obesidad, se administro flibnaserina a grupos de 15 ratas por sexo y por grupo (alojados en pandillas) en dosificaciones de 0 (control), 100, 200 y 600 mg/kg/dfa mediante mezcla con la dieta. El compuesto de ensayo se mezclo con el alimento para obtener una premezcla al 3 %. Esta premezcla se preparo en la semana -1 y en la semana de farmaco 7, y se uso para preparar las mezclas de sustancia/alimento para todos los grupos individuales. Se calculo la concentracion de sustancia/alimento usando la ingesta de alimentos diaria media de la semana de estudio anterior. Se fabrico semanalmente la mezcla de 20 sustancia/alimento para cada grupo de dosis y se almaceno en la oscuridad en la habitacion de los animales. Se comprobo la concentracion, homogeneidad y estabilidad de la sustancia de ensayo en el alimento durante la semana

de estudio 2 con reanalisis una y cuatro semanas mas tarde. Se llevo a cabo una comprobacion adicional de la concentracion y homogeneidad en la semana 13. Se determino el peso corporal de cada animal y se registro una vez a la semana, incluyendo el periodo de aclimatacion previo al ensayo, por las mananas y siempre el mismo dfa de la semana.

5

Las tablas siguientes presentan los resultados de los experimentos antes descritos como pesos corporales absolutos al inicio del tratamiento (semana -1), asf como en las semanas de farmaco 6 y 13, incluyendo el cambio porcentual en comparacion con los controles. (en parentesis).

10 Tabla 1:

Tabla. Media absoluta de pesos corporales de machos# en gramos y cambio porcentual respecto a los controles

Semana de farmaco: Dosificacion BIMT 17 BS (mg/kg/dfa)

0 (Controles): 100 200 600

-1: 191,3 188,1 (-1,7) 189,3 (-1,0) 186,8 (-2,4)

6: 368,2 340,9 (-7,4)1 340,4 (-7,5)1 284,8 (-22,7)1

13: 440,4 397,4 (-9,8)1 400,9 (-9,0)1 333,2 (-24,3)1

1: reduccion significativa en comparacion con los controles (p<0,05, prueba t de Student, varianza agrupada) #: n= 10/grupo 15

Tabla 2:

Tabla. Media absoluta de pesos corporales de hembras# en gramos y cambio porcentual respecto a los controles

Semana de farmaco: Dosificacion BIMT 17 BS (mg/kg/dfa)

0 (Controles): 100 200 600

-1: 141,2 141,3 (+0,1) 142,2 (+0,7) 140,7 (-0,4)

6: 229,1 213,6 (-6,8)1 209,7 (-8,5)1 196,0 (-14,4)1

13: 261,5 234,5 (-10,3)1 234,9 (-10,2)1 225,8 (-13,7)1

1: reduccion significativa en comparacion con los controles (p<0,05, prueba t de Student, varianza agrupada)

20 #: n= 10/grupo

De las Tablas 1 y 2 se puede deducir que la ganancia de peso corporal de machos y hembras se redujo significativamente en casi todas las semanas de farmaco. Al final del estudio, la diferencia en comparacion con los controles fue del 10 %, 9 % y 24 % en los machos y del 10 %, 10 % y 14 % en las hembras con 100, 200 y 600 25 mg/kg/dfa, respectivamente.

Estos datos farmacologicos proporcionan pruebas de la eficacia de la flibanserina en el tratamiento de la obesidad y se pueden usar para la preparacion de un medicamento para el fomento, aumento o favorecimiento de la perdida de peso y la inhibicion o prevencion de la ganancia de peso corporal.

30

Claims

REIVINDICACIONES

1. Flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para uso en

5 el tratamiento y/o prevencion de la obesidad, el fomento, aumento o favorecimiento de la perdida de peso, la inhibicion o prevencion de la ganancia de peso corporal y/o la inhibicion o reduccion del apetito.
2. Uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido

farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la

10 preparacion de un medicamento para el tratamiento y/o la prevencion de la obesidad.
3. Flibanserina para uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o uso de acuerdo con la reivindicacion 2 para

el tratamiento y/o la prevencion de la obesidad seleccionada de entre el grupo que consiste en obesidad exogena,

obesidad hiperinsulinemica, obesidad hiperplasica, adiposidad hiperfisaria, obesidad hipoplasica, obesidad

15 hipotiroidea, obesidad hipotalamica, obesidad sintomatica, obesidad infantil, obesidad en la parte superior del cuerpo, obesidad alimentaria, obesidad hipogonadal y obesidad central.
4. Uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido

farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la

20 preparacion de un medicamento para el fomento, aumento o favorecimiento de la perdida de peso.
5. Uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido

farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la preparacion de un medicamento para la inhibicion o prevencion de la ganancia de peso corporal.

25
6. Uso de flibanserina, opcionalmente en forma de la base libre, las sales de adicion de acido

farmacologicamente aceptables y/o opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de las mismas, para la preparacion de un medicamento para la inhibicion o reduccion del apetito.