CH668911A5 - Injizierbare gebrauchsfertige loesungen, die ein anthracyclinglycosid mit antitumorwirkung enthalten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine stabile, intravenös injizierbare gebrauchsfertige Lösung eines Anthracyclinglycosides mit Antitumorwirkung, z.B. Doxorubicin, und auf ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen so Lösung.
Die Anthracyclinglycosidverbindungen sind eine wohlbekannte Verbindungsklasse in der Gruppe von antineoplasti-schen Mitteln, von der Doxorubicin ein typischer und der im grössten Umfang verwendeter Vertreter ist: Doxorubicin. 55 Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Verlag: Academic Press, New York, N.Y.; Adriamycin Review, ER-OTC International Symposium, Brüssel, Mai 1974, herausgegeben von M. Staquet, Verlag Eur. Press Medikon, Ghent, Belgien; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Sym-60 posium in Frankfurt/Main 1974, herausgegeben von M. Ghione, J. Fetzer und H. Maier, Verlag: Springer, New York, N.Y. Zur Zeit sind die Anthracyclinglycosidwirkstoffe mit Antitumorwirkung, insbesondere z.B. Doxorubicin, nur in Form von lyophilisierten Präparaten zugänglich, die vor 65 der Verabreichung rekonstituiert werden müssen.
Sowohl die Herstellung als auch die Rekonstituierung derartiger Präparate setzen das damit befasste Personal (Arbeiter, Pharmazeuten, medizinisches Personal, Kranken
schwestern) Verunreinigungsrisiken aus, die infolge der Toxizität der Substanzen mit Antitumorwirkung besonders schwerwiegend sind.
Die Martindale Extra Pharmacopoeia, 28. Auflage, Seite 175, linke Spalte, berichtet in der Tat über die nachteiligen Wirkungen von antineoplastischen Wirkstoffen und empfiehlt: «They must be handled with great care and contact with skin and eyes avoided; they should not be inhaled. Care must be taken to avoid extravasation since pain and tissue damage may ensue.»
In ähnlicher Weise berichten Scand. J. Work Environ Health, Band 10 (2), Seiten 71 bis 74 (1984) sowie Artikel in Chemistry Industry, Issue 4. Juli 1983, Seite 488, und Drug-Topics-Medical-Economics-Co, Issue 7. Februar 1983, Seite 99 über ernste nachteilige Wirkungen, die bei medizinischem Personal beobachtet wurden, das der Verwendung von zytostatischen Mitteln, einschliesslich Doxorubicin, ausgesetzt war.
Um ein lyophilisiertes Präparat zu verabreichen, ist eine doppelte Handhabung des Wirkstoffes erforderlich, wobei der lyophilisierte Kuchen zuerst rekonstituiert und dann verabreicht werden muss, und überdies kann in manchen Fällen für die vollständige Auflösung des Pulvers wegen Solubilisie-rungsproblemen ein längeres Schütteln erforderlich sein.
Da die mit der Herstellung und der Rekonstituierung eines lyophilisierten Präparates verbundenen Risiken stark verringert werden könnten, wenn eine gebrauchsfertige Lösung des Wirkstoffes zur Verfügung stände, wurde eine beständige, therapeutisch unbedenkliche, intravenös injizierbare Lösung eines Anthracyclinglycosidwirkstoffes, z.B. Doxorubicin, entwickelt, deren Herstellung und Verabreichung weder Lyophilisierung noch Rekonstituierung erfordern.
Erfindungsgemäss wird eine sterile, pyrogenfreie Anthracyclinglycosidlösung zur Verfügung gestellt, die im wesentlichen aus einem in einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel dafür gelösten physiologisch unbedenklichen Salz eines Anthracyclinglycosides besteht, die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert worden ist und die eine physiologisch unbedenkliche Säure oder einen physiologisch unbedenklichen Puffer enthält, um eine Lösung mit einem pH-Wert von 2,5 bis 5,0 zu liefern.
Vorzugsweise wird die erfindungsgemässe Lösung in einem abgedichteten Behälter zur Verfügung gestellt.
Vorzugsweise ist das Anthracyclinglycosid aus der Gruppe gewählt, die aus Doxorubicin, 4'-epi-Doxorubicin (d.h. Epirubicin), 4'-Desoxy-doxorubicin (d.h. Esorubicin), 4'-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin und 4-Desme-thoxydaunorubicin (d.h. Idarubicin) besteht.
Ein besonders bevorzugtes Anthracyclinglycosid ist Doxorubicin.
Jedes beliebige physiologisch unbedenkliche Salz des Anthracyclinglycosides kann für die Herstellung der erfin-dungsgemässen Lösung verwendet werden. Beispiele von geeigneten Salzen sind z.B. die Salze mit Mineralsäuren (anorganischen Säuren), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen, und die Salze mit bestimmten organischen Säuren, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und dergleichen. Das Salz mit Salzsäure ist ein besonders bevorzugtes Salz, insbesondere dann, wenn das Anthracyclinglycosid Doxorubicin ist.
Jedes beliebige Lösungsmittel, das physiologisch unbedenklich ist und das das Anthracyclinglycosidsalz aufzulösen vermag, kann verwendet werden. Die erfindungsgemässe Lösung kann auch eine oder mehrere zusätzliche Komponenten, wie ein Cosolubilisierungsmittel (das das gleiche wie ein Lösungsmittel sein kann), ein Tonizitätseinstellungsmit-
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tel und ein Konservierungsmittel, enthalten. Beispiele von Lösungsmitteln, Cosolubilisierungsmitteln, Tonizitätseinstellungsmitteln und Konservierungsmitteln, die für die Herstellung der erfindungsgemässen Anthracyclinglycosidlösun-gen verwendet werden können, sind weiter unten angegeben.
Geeignete Lösungsmittel und Cosolubilisierungsmittel sind z.B. Wasser; physiologische Kochsalzlösung; aliphatische Amide, z.B. N,N-Dimethylacetamid, N-Hydroxy-2-ethyl-lactamid und dergleichen; Alkohole, z.B. Ethanol, Benzylalkohol und dergleichen; Glycole und Polyalkohole, z.B. Propylenglycol, Glycerin und dergleichen; Ester von Polyalkoholen, z.B. Diacetin, Triacetin und dergleichen; Po-lyglycole und Polyether, z.B. Polyethylenglycol 400, Propy-lenglycolmethylether und dergleichen; Dioxolane, z.B. Iso-propylidenglycerin und dergleichen; Dimethylisosorbid; Pyr-rolidonderivate, z.B. 2-Pyrrolidon, N-Methyl-2-pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon (nur Cosolubilisierungsmittel) und dergleichen; polyoxyethylenierte Fettalkohole, z.B. Brij® und dergleichen; Ester von polyoxyethylenierten Fettsäuren, z.B. Cremophor®, Myrj® und dergleichen; Polysorbate, z.B. Tweens®; Polyoxyethylenderivate von Polypropylenglyco-len, z.B. Pluronics®.
Ein besonders bevorzugtes Cosolubilisierungsmittel ist Polyvinylpyrrolidon.
Geeignete Tonizitätseinstellungsmittel sind z.B. physiologisch unbedenkliche anorganische Chloride, z.B. Natriumchlorid, Dextrose, Lactose, Mannit und dergleichen.
Konservierungsmittel, die sich für die physiologische Verabreichung eignen, sind z.B. Ester der p-Hydroxyben-zoesäure (z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester oder Gemische davon), Chlorkresol und dergleichen.
Die oben erwähnten Lösungsmittel und Cosolubilisierungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und Konservierungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Wasser, Ethanol, Polyethylenglycol und Dimethylacetamid sowie Gemische dieser Lösungsmittel in verschiedenen Verhältnissen. Wasser ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Um den pH-Wert innerhalb des Bereiches von 2,5 bis ca. 5,0 einzustellen, kann eine physiologisch unbedenkliche Säure wie gewünscht zugesetzt werden. Die Säure kann jede beliebige physiologisch unbedenkliche Säure sein, z.B. eine anorganische Säure (Mineralsäure), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure und dergleichen. Alternativ kann auch eine saure physiologisch unbedenkliche Pufferlösung, z.B. ein Chloridpuffer, ein Acetatpuffer, ein Phosphatpuffer und dergleichen, verwendet werden.
Der bevorzugte pH-Bereich für die erfindungsgemässe gebrauchsfertige Lösung ist 2,62 bis 3,14. Ein pH-Wert von ca. 3 und ein pH-Wert von ca. 5 sind besonders bevorzugte Werte.
Die Konzentration des Anthracyclinglycosides in den erfindungsgemässen Lösungen kann innerhalb breiter Bereiche variieren, vorzugsweise von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml, insbesondere von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml, ganz besonders bevorzugt von 1 mg/ml bis 20 mg/ml.
Die bevorzugten Konzentrationsbereiche können für verschiedene Anthracyclinglycoside geringfügig verschieden sein. So betragen z. B. bevorzugte Konzentrationen für Doxorubicin ca. 2 mg/ml bis ca. 50 mg/ml, vorzugsweise 2 mg/ml bis 20 mg/ml, wobei besonders geeignete Werte 2 mg/ml und 5 mg/ml sind. Ähnliche Konzentrationen werden auch für 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin
3
5
10
15
20
25
30
35
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65
668 911 4
und 4'-Desoxy-4'-iod-doxorubicin bevorzugt. Bevorzugte Mit den erfindungsgemässen Lösungen ist es möglich,
Konzentrationsbereiche für Daunorubicin und 4-Desme- Präparate mit einer sehr hohen Konzentration der Anthra-
thoxy-daunorubicin betragen 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml, vor- cyclinglycosid-Wirksubstanz, selbst von 50 mg/ml und mehr,
zugsweise 1 mg/ml bis 20 mg/ml, wobei Konzentrationen zu erhalten. Dies stellt einen grossen Vorteil gegenüber den von 1 mg/ml und 5 mg/ml besonders geeignet sind. s zur Zeit zur Verfügung stehenden lyophilisierten Präparaten
Geeignete Verpackungen für die Anthracyclinglycosidlö- dar, bei denen hohe Anthracyclinglycosidkonzentrationen sungen können alle anerkannten Behälter sein, die für die wegen Solubilisierungsproblemen, die bei der Rekonstituie-
parenterale Anwendung bestimmt sind, wie Kunststoff- und rung, hauptsächlich mit Kochsalzlösung, auftreten, nur mit
Glasbehälter, gebrauchsfertige Spritzen und dergleichen. Schwierigkeiten erhalten werden können. Das Vorhanden-
Vorzugsweise ist der Behälter ein abgedichteter Glasbehäl- io sein des Excipiens, z. B. Lactose, in dem lyophilisierten Ku-
ter, z. B. ein Fläschchen oder eine Ampulle. chen und sein im allgemeinen hoher Anteil, bezogen auf die
Gemäss einem besonders bevorzugten Merkmal der Er- Wirksubstanz, von sogar bis zu 5 Teilen Excipiens pro Teil findung wird eine sterile, pyrogenfreie Doxorubicinlösung Wirksubstanz, hat eine negative Wirkung auf die Solubilisie-
zur Verfügung gestellt, die im wesentlichen aus einem in ei- rung, so dass sich Schwierigkeiten bei der Erzielung bei der nem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel dafür ge- is Auflösung des lyophilisierten Kuchens ergeben können, ins-
lösten physiologisch unbedenklichen Salz des Doxorubicins besondere für Anthracyclinglycosidkonzentrationen, die hö-
besteht, die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert wor- her als 2 mg/ml sind.
den ist und die eine physiologisch unbedenkliche Säure oder Die erfindungsgemässen Lösungen sind durch eine gute einen physiologisch unbedenklichen Puffer enthält, um eine Stabilität gekennzeichnet. Lösungen in verschiedenen Lö-
Lösung mit einem pH-Wert von 2,5 bis 5,0 zu liefern. 20 sungsmitteln und mit verschiedenen pH-Werten und Kon-
In der oben angegebenen bevorzugten Ausführungsform zentrationen sind, wie gefunden wurde, während langer Zeit-
der Erfindung kann das physiologisch unbedenkliche Salz räume bei Temperaturen, die für die Aufbewahrung von des Doxorubicins z.B. ein Salz mit einer Mineralsäure (anor- pharmazeutischen Präparaten akzeptabel sind, beständig,
ganischen Säure), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Dies wird in den folgenden Beispielen erläutert.
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und derglei- 25 Infolge der wohlbekannten Antitumoraktivität der An-
chen, oder das Salz mit einer organischen Säure, wie Essig- thracyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz sind die erfindungsge-
säure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronen- mässen pharmazeutischen Präparate brauchbar für die Be-
säure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Et- handlung von Tumoren bei sowohl menschüchen als auch hansulfonsäure und dergleichen, sein. Das Hydrochlorid ist tierischen Tumorträgern. Beispiele von Tumoren, die behan-
ein besonders bevorzugtes Salz. 30 delt werden können, sind z. B. Sarkome, einschliesslich
Für die oben als bevorzugte Ausführungsform der Erfin- osteogener und Weichteilsarkome, Karzinome, z. B. Brust-,
dung bezeichnete Lösung können geeignete Lösungsmittel, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata- und Eierstock-
Cosolubilisierungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und karzinom, Lymphome, einschliesslich Hodgkin-Lymphom
Konservierungsmittel die gleichen wie die weiter oben in die- und Non-Hodgkin-Lymphomen, Neuroblastom, Melanom,
ser Beschreibung aufgezählten sein. Wasser ist ein besonders 35 Myelom, Wilms-Tumor und Leukämien, einschliesslich aku-
bevorzugtes Lösungsmittel. ter Lymphoblastenleukämie und akuter myeloblastärer
Auch die physiologisch unbedenkliche Säure, die zuge- Leukämie.
setzt werden kann, um den pH-Wert auf 2,5 bis ca. 5 einzu- Beispiele von spezifischen Tumoren, die behandelt wersteilen, kann eine der oben angegebenen Säuren bzw. eines den können, sind Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 As-der oben angegebenen Alkalisierungsmittel sein. Salzsäure 40 cites, Solid Sarcoma 180, transplantierbare Gross-Leukämie, ist eine besonders bevorzugte Säure. Bevorzugte pH-Werte L 1210-Leukämie und Lymphozyten-P 388-Leukämie.
für die obigen bevorzugten erfindungsgemässen Lösungen ^ „r , . „ ., ,
u * i i_- tt xi t * 0 j c j u Das Wachstum eines Tumors, insbesondere eines der betragen 2,62 bis 3,14. Die pH-Werte 3 und 5 werden beson- , , . , ' , . ,
ders bevomiet 0 11 ange8ebenen> kann gehemmt werden, indem man ei-
Obgleich die Konzentration des Doxorubicins in der obi- 45 n<f Jumorträger, der an dem genannten Tumor leidet, eine gen bevorzugten Ausführungsform innerhalb des breiten Be- erfindungsgemässe injizierbare Losung verabreicht, die die reiches von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml variieren kann, betra- ^rkstoffsubstanz in einer Menge enthalt, die genügt, um gen bevorzugte Konzentrationen 2 mg/ml bis 50 mg/ml, wo- das Wachstum des Tumors zu hemmen.
bei 2 mg/ml bis 20 mg/ml am meisten bevorzugt werden; Bei- Die erfindungsgemässen injizierbaren Lösungen werden spiele von besonders bevorzugten Konzentrationen des Do- so durch schnelle intravenöse Injektion oder Infusion nach ei-
xorubicins sind 2 mg/ml und 5 mg/ml. ner Vielzahl von möglichen Dosierungsschemata verab-
Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung reicht. Ein geeignetes Dosierungsschema für Doxorubicin einer sterilen, pyrogenfreien Anthracyclinglycosidlösung mit kann z. B. 60 bis 75 mg Wirksubstanz pro m2 Körperoberflä-
einem pH-Wert von 2,5 bis 5,0 zur Verfügung; dieses Ver- che betragen, die als einzelne schnelle Infusion gegeben wer-
fahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein physiolo- 55 den und alle 21 Tage wiederholt werden; ein alternatives gisch unbedenkliches Salz des Anthracyclinglycosides, wel- Schema beträgt 30 mg/m2 täglich auf intravenösem Wege ches Salz nicht in Form eines Lyophilisates vorliegt, in einem während 3 Tagen, und zwar alle 28 Tage. Geeignete Dosie-
physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel dafür auflöst; rungen für 4'-epi-Doxorubicin und 4'-Desoxy-doxorubicin eine physiologisch unbedenkliche Säure oder einen physiolo- sind z. B. 75 bis 90 mg/m2, die in einer einzigen Infusion ge-
gisch unbedenklichen Puffer zusetzt, um den pH-Wert wie 60 geben werden, die alle 21 Tage wiederholt werden soll, und gewünscht innerhalb des genannten Bereiches einzustellen; ähnliche Dosierungen können auch für 4'-Desoxy-4'-iod-
und die resultierende Lösung durch ein sterilisierendes Filter doxorubicin brauchbar sein. Idarubicin, d.h. 4-Desmethoxy-
leitet. daunorubicin, kann z. B. bei der Behandlung von festen Tu-
Eine oder mehrere zusätzliche Komponenten, wie Coso- moren intravenös in einer einzigen Dosis von 13 bis 15
lubilisierungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und Kon- 05 mg/m2 alle 21 Tage verabreicht werden, während ein bevor-
servierungsmittel, zum Beispiel solche der weiter oben be- zugtes Dosierungsschema bei der Behandlung von Leuk-
schriebenen Art, können zu der Lösung zugesetzt werden, ämien z. B. 10 bis 12 mg/m2 tägüch auf intravenösem Wege ehe man die Lösung durch das sterilisierende Filter leitet. während 3 Tagen, die alle 15 bis 21 Tage wiederholt werden
5
668 911
sollen, betragen; ähnliche Dosierungen können z.B. auch für Daunorubicin angewandt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber auf keine Weise beschränken.
In Bezug auf die Beispiele wurden die Stabilitätskontrollen mit den gebrauchsfertigen Lösungen mit Hilfe der Hoch-leistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) unter den folgenden experimentellen Bedingungen ausgeführt:
Flüssigchromatograph
Spektrophotometrischer
Detektor
Integrierender Schreiber Injektionsventil
Chromatographische Säule
Säulentemperatur Mobile Phase
Strömungsgeschwindigkeit der mobilen Phase Analytische Wellenlänge Empfindlichkeit des integrierenden Schreibers Geschwindigkeit des Diagrammpapiers
Varian Modell 5010
Knauer Modell 8700 Varian Modell CDS 401 Rheodyne Modell 7125, versehen mit einer 10 jil-Probenschlaufe Waters n-Bondapak C18 (Länge =300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm; durchschnittliche Partikelgrösse = 10 (im) Umgebungstemperatur (ca. 22 °C ± 2 °C)
Wasser : Acetonitril (Volu-menverhältnis 69:31), mit Phosphor säure auf pH 2 eingestellt, filtriert (Glassinterfilter, 1 um oder feinerporös) und entlüftet
1,5 ml/min.
254 + 1 nm
512
1 cm/min
Unter diesen Bedingungen zeigte der Peak des Anthra-cyclinglycosids eine Verweilzeit von ca. 6 Minuten.
Die erhaltenen Resultate sind in den Tabellen, die die Beispiele begleiten, wiedergegeben.
Die Extrapolierung der analytischen Daten zur Bestimmung der Zeit, nach der 90% des anfanglichen Analysenwertes erwartet werden könnten (tso-Wert), wurde anhand einer Arrhenius-Kurve vorgenommen.
Dieses Verfahren der Behandlung der analytischen Daten ist wohlbekannt und wird in grossem Umfang angewandt und in dem Stand der Technik beschrieben: siehe z. B. Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, Verlag John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1979.
Der Ausdruck «Teflon» bezieht sich auf «Teflon™».
i
Beispiel 1
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
i5 Doxorubicin.HCl 0,8 g (10 mg)
Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3)
Wasser für Injektionszwecke
20 Rest bis 0,4 Liter (5 ml)
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäu-25 re wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mi-30 kroporöse 0,22 |im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminium-35 kappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang 40 (45 °C und 35 °C) und bis zu 12 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 1 45 wiedergegeben:
Tabelle 1
Anfangswerte
Konzentration: 1,992 mg/ml pH = 3,0 Relative Analyse (%): 100,0
Zeit TEMPERATUR
(Wochen)
4°C
35 °C
45 °C
55 °C
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
(%)
(%)
(%)
(%)
1
1,995
100,2
1,952
98,0
1,919
96,3
1,493
75,0
2
1,889
94,8
1,851
92,9
1,036
51,9
3
1,876
94,2
1,565
78,6
0,730
36,7
4
1,979
99,4
1,808
90,8
1,393
69,9
12 1,972 99,0
t9o (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: t9o bei 4 °C = 3970 Tage t9o bei 8 °C = 2000 Tage
668 911
6
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicinhydro-chlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubi-cin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 2
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl 8,0 g (100 mg)
Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3)
Wasser für Injektionszwecke
Rest bis 0,4 Liter (5 ml)
Doxorubicin.HCl (8,0 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-
sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf s ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 (im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen io wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, is 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4°C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 12 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-20 matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Tabelle 2
Anfangswerte
Konzentration: 20,06 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0
Zeit pH = 2,95
TEMPERATUR
(Wochen)
4°C
35 °C
45 °C
55 °C
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
(%)
(%)
(%)
(%)
1
20,06
100,0
19,56
97,5
17,84
88,9
12,31
61,4
2
18,87
94,1
15,61
77,8
7,09
35,3
3
18,24
90,9
13,41
66,8
3,13
15,6
4
19,91
99,2
17,51
87,3
11,07
55,2
12
19,80 98,7
t9o (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: t9o bei 4 °C = 3700 Tage t9o bei 8 °C = 1780 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können für analoge Lösungen beobachtet werden, die 4'-epi-Doxorubicin oder 4'-Desoxy-doxorubicin als Hydrochloride bei der gleichen Konzentration von 20 mg/ml enthalten.
Zusammensetzung
Beispiel 3
für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl
N,N-Dimethyl-
acetamid
Propylenglycol
Ethanol
Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke Rest bis
0,800 g
0,060 Liter 0,048 Liter 0,012 Liter pH = 3
0,400 Liter
(10,00 mg)
( 0,75 ml) ( 0,60 ml) ( 0,15 ml)
(pH = 3) ( 5,00 ml)
Doxorubicin.HCl (0,800 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-
sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. N,N-Dime-45 thylacetamid, Propylenglycol und Ethanol wurden danach unter Rühren und Hindurchperlenlassen von Stickstoff zugegeben. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zuge-50 setzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,400 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 |im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit ei-55 nem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde ge-60 testet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
65 Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 3 wiedergegeben:
7
Tabelle 3
668911
Anfangswerte
Konzentration: 2,000 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0
Zeit
(Wochen)
pH = 3,03
TEMPERATUR
4°C 35°C
Konz. Rei. Konz. Rei.
mg/ml Anal. mg/ml Anal.
(%) (%)
45 °C
Konz. Rei. mg/ml Anal. (%)
55 °C
Konz. Rei.
mg/ml Anal. (%)
1
1,892
94,6
1,735
86,7
1,495
74,7
2
1,993
99,7
1,927
96,4
1,624
81,2
1,212
60,6
3
1,908
95,4
1,432
71,6
1,032
51,6
4
2,00
100,0
1,863
93,2
1,266
63,3
8
1,960
98,0
tço (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: tçio bei 4 °C = 4360 Tage tço bei 8 °C = 2200 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubi-cin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 4
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl 0,8 g ( 10,0 mg)
Polyvinylpyrrolidon 20,0 g (250,0 mg) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3) Wasser für Injektionszwecke
Rest bis 0,4 Liter (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Durchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Polyvinylpyrrolidon wurde zugesetzt und unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 25 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwek-ke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 |im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der 30 Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
35 Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbe-40 wahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 4 wiedergegeben:
45
Tabelle 4
Anfangswerte
Konzentration: 1,973 mg/ml pH = 2,71 Relative Analyse (%): 100,0
Zeit TEMPERATUR
(Wochen) 4°C 35 °C 45 °C 55 °C
Konz. Rei. Konz. Rei. Konz. Rei. Konz. Rei.
mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal.
(%) (%) (%) (%)
1
2,028
102,8
1,944
98,5
1,791
90,8
1,477
74,9
2
1,885
95,5
1,582
80,2
0,972
49,3
3
1,840
93,2
1,402
71,0
0,632
32,0
4
1,913
97,0
1,853
93,9
1,273
64,5
8 1,972 99,9
t9o (Tage), extrapoliert-gemäss der Arrhenius-Geichung: t9o bei 4 °C = 5560 Tage t9o bei 8 °C = 2670 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lö- hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-sungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin- epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-Desoxy-4'-iod-
668 911
doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubi-cin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 5
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl 8,00 g (100,0 mg)
N,N-Dimethyl-
acetamid 0,12 Liter (1,5 ml)
Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3)
Wasser für Injektionszwecke
Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (8,00 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren und Durchperlenlas-sen von Stickstoff zugesetzt. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
s Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 (im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit io Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 15 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit 20 erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 5 wiedergegeben:
Tabelle 5
Anfangswerte
Konzentration: 19,32 mg/ml pH = 2,96 Relative Analyse (%): 100,0
Zeit TEMPERATUR
(Wochen)
4°C
35 °C
45 °C
55 °C
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
(%)
(%)
(%)
(%)
1
20,1
103,5
19,14
99,1
17,34
89,8
15,57
80,6
2
19,20
99,4
15,77
81,6
12,94
67,0
3
18,06
93,5
14,85
76,9
11,61
60,1
4
20,03
103,7
17,81
92,2
13,78
71,3
8 19,99 103,5
t9o (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: t9obei4°C = 1310 Tage t9o bei 8 °C = 770 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können für analoge Lösungen beobachtet werden, die 4'-epi-Doxorubicin oder 4'-Desoxy-doxorubicin als Hydrochloride bei der gleichen Konzentration von 20 mg/ml enthalten.
Beispiel 6
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl 0,80 g (10,0 mg)
Ethanol 0,12 Liter (1,5 ml) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3) Wasser für Injektionszwecke
Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Ethanol wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1-normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde so schliesslich zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 |im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit ei-55 nem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde ge-6o testet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 12 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
65 Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 6 wiedergegeben:
9
Tabelle 6
668911
Anfangswerte
Konzentration: 1,979 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0
Zeit
(Wochen)
pH = 3,11
TEMPERATUR 4°C
Konz. Rei. mg/ml Anal.
(%)
35 °C
Konz. Rei. mg/ml Anal.
(%)
45 °C
Konz. Rei. mg/ml Anal.
(%)
55 °C
Konz. Rei.
mg/ml Anal.
(%)
1
2,010
101,6
1,965
99,3
1,947
98,4
1,750
88,4
2
1,957
98,9
1,910
96,5
1,645
83,1
3
1,895
95,8
1,737
87,8
1,356
68,5
4
1,927
97,3
1,818
91,9
1,678
84,8
12
1,939
97,9
t9o (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: t9o bei 4 °C = 1270 Tage tgo bei 8°C = 780 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubi-cin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 7
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl
N,N-Dimethyl-
acetamid
Propylenglycol
Ethanol
Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke Rest bis
8,000 g
0,060 Liter 0,048 Liter 0,012 Liter pH = 3
0,400 Liter
(100,00 mg)
(0,75 ml) (0,60 ml) (0,15 ml)
(pH = 3)
(5,00 ml)
Doxorubicin.HCl (8,000 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-
20
sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das N,N-Dimethylacetamid, das Propylenglycol und das Ethanol wurden anschliessend unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Die Salzsäure wurde dann tropfen-25 weise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,400 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mi-30 kroporöse 0,22 nm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminium-35 kappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang 40 (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 45 7 wiedergegeben:
Tabelle 7
Anfangswerte
Konzentration: 20,07 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0
Zeit
(Wochen)
pH=2,99
TEMPERATUR 4°
Konz. Rei.
mg/ml Anal. (%)
35°
Konz.
mg/ml
Rei. Anal.
(%)
45°
Konz.
mg/ml
Rei.
Anal. (%)
55°
Konz.
mg/ml
Rei.
Anal. (%)
1
19,14
95,4
17,81
88,7
14,84
73,9
2
19,97
99,5
19,07
95,0
16,27
81,1
12,36
61,6
3
18,08
90,1
14,62
72,9
10,04
50,0
4
8
20,06 19,69
99,9 98,1
18,03
89,8
13,20
65,8
t9o (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: tgo bei 4 °C = 846 Tage tço bei 8 °C = 505 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können für analoge Lösungen doxorubicin als Hydrochloride bei der gleichen Konzentra-beobachtet werden, die 4'-epi-Doxorubicin oder 4'-Desoxy- tion von 20 mg/ml enthalten.
668911
10
Beispiel 8
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl Polyvinylpyrrolidon Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke Rest bis
8,0 g 20,0 g pH = 3
0,4 Liter
(100,0 mg) (250,0 mg)
(pH = 3)
(5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (8,0 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Polyvinylpyrrolidon wurde zugesetzt und unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 |im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der s Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
io Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbe-15 wahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 8 wiedergegeben:
20
Tabelle 8
Anfangswerte
Konzentration: 19,57 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0
Zeit pH = 2,62
TEMPERATUR
(Wochen)
4°C
35 °C
45 °C
55 °C
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
(%)
(%)
(%)
(%)
1
19,54
99,9
19,11
97,6
16,88
86,2
12,48
63,8
2
18,43
94,2
14,13
72,2
6,00
30,7
3
18,02
92,1
11,57
59,1
2,61
13,3
4
19,58
100,1
17,36
88,7
9,23
47,2
8 19,34 98,8
tgo (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: tgo bei 4°C = 2540 Tage t9o bei 8 °C = 1290 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können für analoge Lösungen beobachtet werden, die 4'-epi-Doxorubicin oder 4'-Desoxy-doxorubicin als Hydrochloride bei der gleichen Konzentration von 20 mg/ml enthalten.
Beispiel 9
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl 0,80 g (10,0 mg)
N,N-Dimethyl-
acetamid 0,12 Liter (1,5 ml)
Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3)
Wasser für Injektionszwecke
Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das N,N-Dimethylacetamid wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1-normale 45 Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schliesslich wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mi-50 kroporöse 0,22 (im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminium-55 kappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang 60 (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 65 9 wiedergegeben:
11
Tabelle 9
668911
Anfangswerte
Konzentration: 1,826 mg/ml
PH =
3,14
Relative Analyse (%): 100,0
■
Zeit
TEMPERATUR
(Wochen)
4°C
35 °C
45 °C
55 °C
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
mg/ml
Anal. (%)
mg/ml
Anal. (%)
mg/ml
Anal. (%)
mg/ml
Anal. (%)
1
1,830
100,2
1,812
99-,2
1,784
97,7
1,605
87,9
2
1,818
99,6
1,781
97,5
1,554
85,1
1,292
70,8
3
1,743
95,4
1,409
77,2
1,018
55,7
4
8
1,823 1,792
99,8 98,2
1,734
95,0
1,369
75,0
t9o (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: t9o bei 4°C = 5815 Tage t9o bei 8 °C = 2920 Tage
Ähnliche Stabilitäfsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-epi-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-dauno-rubicin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 10
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl Propylenglycol Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke Rest bis
0,80 g 0,12 Liter pH = 3
0,40 Liter
(10,0 mg) (1,5 ml)
(pH = 3) (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Propy-
20
lenglycol wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1-normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schliesslich wurde entlüftetes Wasser für Injek-25 tionszwecke zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 nm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit ei-30 nem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, geschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde ge-35 testet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 4 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
40 Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 10 wiedergegeben:
Tabelle 10
Anfangswerte
Konzentration: 1,982 mg/ml pH = 3,11 Relative Analyse (%): 100,0
Zeit TEMPERATUR
(Wochen) 4°C 35 °C 45 °C 55 °C
Konz. Rei. Konz. Rei. Konz. Rei. Konz. Rei.
mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal.
(%) (%) (%) (%)
1
1,972
99,5
1,934
97,6
1,889
95,3
1,705
86,0
2
1,952
98,5
1,795
90,6
1,483
74,8
3
1,935
97,6
1,699
85,7
1,153
58,2
4
2,056
103,7
1,788
90,2
1,460
73,7
t9o (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: t9obei4°C = 1794 Tage t9o bei 8 °C = 1025 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-Desoxy-4'-iod-
65 doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubi-cin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
668911
12
Beispiel 11
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl 0,80 g (10,0 mg)
Polyethylenglycol 400 0,12 Liter (1,5 ml) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3)
Wasser für Injektionszwecke
Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Polyethylenglycol 400 wurde unter Rühren und Durchperlenlas-sen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1-normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schliesslich wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 |xm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der s Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
io Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 4 Wochen lang (4 °C) aufbe-i5 wahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 11 wiedergegeben:
Tabelle 11
Anfangswerte
Konzentration: 1,907 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0
Zeit pH = 3,07
TEMPERATUR
(Wochen)
4°C
35 °C
45 °C
55 °C
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
Konz.
Rei.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
mg/ml
Anal.
(%)
(%)
(%)
(%)
1
1,871
98,1
1,797
94,2
1,668
87,5
1,484
77,8
2
1,710
89,7
1,608
84,3
1,237
64,9
3
1,739
91,2
1,551
81,3
1,007
52,8
4
1,873
98,2
1,693
88,8
1,453
76,2
t9o (Tage), extrapoliert gemäss der Arrhenius-Gleichung: t9obei4°C = 1130 Tage t9o bei 8 °C = 680 Tage
Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubi-cin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 12
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen)
Doxorubicin.HCl 0,8 g (10 mg)
Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3)
Wasser für Injektionszwecke
Rest bis 0,4 Liter (5 ml)
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90% der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlas-sen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 |im-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit ei-
40 nem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde ge-45 testet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 4 °C und 8 °C bis zu 6 Monate lang aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchro-matographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 12 so wiedergegeben:
Tabelle 12
55
Anfangswerte
Konzentration: 2,039 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0
pH = 3,06
Zeit
(Monate)
60
TEMPERATUR 4°C
Konz. Rei.
mg/ml Analyse (%)
8°C
Konz.
mg/ml
Rei.
Analyse (%)
1.983
1.984 2,012
97,3 97,3 98,7
1,959 1,983 2,002
96.1 97,3
98.2
65 Unter den gleichen Bedingungen können im allgemeinen ähnliche Stabilitätsdaten auch für die anderen in den vorhergehenden Beispielen erwähnten Lösungen beobachtet werden.
s
Claims (24)
- 668911PATENTANSPRÜCHE1. Sterile, pyrogenfreie Anthracyclinglycosidlösung, die im wesentlichen aus einem in einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel dafür gelösten physiologisch unbedenklichen Salz eines Anthracyclinglycosides besteht und die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert worden ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine physiologisch unbedenkliche Säure oder ein physiologisch unbedenklicher Puffer vorhanden ist, so dass sich eine Lösung mit einem pH-Wert von 2,5 bis 5,0 ergibt.
- 2. Lösung nach Anspruch 1 in einem abgedichteten Behälter.
- 3. Lösung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, da:ss das Anthracyclinglycosid aus der Gruppe gewählt ist, die aus Doxorubicin, 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Des-oxy-doxorubicin, 4'-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunoru-bicin und 4-Desmethoxy-daunorubicin besteht.
- 4. Lösung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Anthracyclinglycosid Doxorubicin ist.
- 5. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch unbedenkliche Salz des Anthracyclinglycosides das Salz mit einer physiologisch unbedenklichen Säure ist, die aus der Gruppe gewählt ist, die aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure besteht.
- 6. Lösung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch unbedenkliche Salz des Anthracyclinglycosides das Salz mit Salzsäure ist.
- 7. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert von 2,62 bis 3,14 hat.
- 8. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pH-Wert von 3 oder einen pH-Wert von 5 hat.
- 9. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch unbedenkliche Säure eine anorganische Mineralsäure ist.
- 10. Lösung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure ist.
- 11. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die physiologisch unbedenkliche Säure eine organische Säure ist.
- 12. Lösimg nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure ist.
- 13. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer ein Chloridpuffer, ein Ace-tatpuffer oder ein Phosphatpuffer ist.
- 14. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel für das Anthracyclinglycosid aus der Gruppe gewählt ist, die aus Wasser, Ethanol, Polyethylenglycol, Dime-thylacetamid und Gemischen davon besteht.
- 15. Lösimg nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel Wasser ist.
- 16. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Anthracyclinglycosides 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml beträgt.
- 17. Lösung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Anthracyclinglycosides 0,1 mg/ ml bis 50 mg/ml beträgt.
- 18. Lösung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Anthracyclinglycosides 1 mg/ml bis 20 mg/ml beträgt.
- 19. Lösung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Anthracyclinglycosid Doxorubicin bei einer Konzentration von 2 mg/ml bis 20 mg/ml ist.
- 20. Lösung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, 5 dass die Konzentration des Doxorubicins 2 mg/ml oder5 mg/ml beträgt.
- 21. Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie auch eine oder mehrere zusätzliche Komponenten enthält, die aus Cosolubilisierungsmitteln,io Tonizitätseinstellungsmitteln und Konservierungsmitteln gewählt ist.
- 22. Lösung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie Dextrose, Lactose oder Mannit als Tonizitätseinstel-lungsmittel enthält.15 23. Lösung nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie Polyvinylpyrrolidon als Cosolubilisie-rungsmittel enthält.
- 24. Verfahren zur Herstellung einer sterilen, pyrogen-freien Anthracyclinglycosidlösung nach einem der Ansprü-20 che 1 bis 23, das im wesentlichen daraus besteht, dass man ein physiologisch unbedenkliches Salz des Anthracyclinglycosides, welches Salz nicht in Form eines Lyophilisates vorliegt, in einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel dafür auflöst und die resultierende Lösung durch ein sterili-25 sierendes Filter leitet, dadurch gekennzeichnet, dass man, bevor man die Lösung durch das Filter leitet, eine physiologisch unbedenkliche Säure oder einen physiologisch unbedenklichen Puffer zusetzt, um den pH-Wert innerhalb des Bereiches von 2,5 bis 5,0 einzustellen.30 25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass man der Lösung eine zusätzliche Komponente, die aus Cosolubilisierungsmitteln, Tonizitätseinstellungsmitteln und Konservierungsmitteln gewählt ist, zusetzt, ehe man die Lösung durch ein sterilisierendes Filter leitet. 35 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Tonizitätseinstellungsmittel Dextrose, Lactose oder Mannit ist.
- 27. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Cosolubilisierungsmittel Polyvinyl-40 pyrrolidon ist.45 BESCHREIBUNG
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Family Applications Before (1)
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|---|---|---|---|
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