JPH0655667B2 - アントラサイクリングリコシド溶液 - Google Patents
アントラサイクリングリコシド溶液Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は抗腫瘍性アントラサイクリングリコシドたとえ
ばドキソルビシン、の即時に使用できる安定な静脈内注
射溶液、そのような溶液の製造法、およびそのような溶
液を密封容器に入れて提供すること、および上記の即時
使用可能な溶液を使用した腫瘍の治療方法に関する。
ばドキソルビシン、の即時に使用できる安定な静脈内注
射溶液、そのような溶液の製造法、およびそのような溶
液を密封容器に入れて提供すること、および上記の即時
使用可能な溶液を使用した腫瘍の治療方法に関する。
アントラサイクリングリコシド化合物は抗新生物剤とし
てよく知られた化合物群であり、ドキソルビシンは典型
的で最も広く使用されている。代表例はドキソルビシン
(Doxorubicin)である。「抗癌性抗生物質(Anticancer A
ntibiotics)」フエデリコアルカモン(Federico Arcamon
e)氏著、１９８１年アカデミツクプレス社発行（ニユー
ヨーク）「アドリアマイシンレビユー(Adriamycin Revi
ew)、」、イーアールオーテイーシー国際シンポジウム
（ブルツセル）１９７４年５月、エムスタキユート氏編
(M.Staquet)、ヨーロツパプレスメデイコン社発行（ゲ
ント、ベルギー）「アドリアマイシン治療の結果(Resul
ts of Adriamycin Therapy)」アドリアマイシンシンポ
ジウム、（フランクフルト／メイン）、１９７４年、エ
ムギオン、ゼイフエツアーおよびエイチメイア氏編(M.G
hione、J.FetzerおよびH.Maier)、スプリンガー社発行
（ニユーヨーク） 現在では抗腫瘍剤であるアントラサイクリングリコシド
特にたとえばドキソルビシンは凍結乾燥製剤の形態で単
独に入手することができるが、それは投与前に再調製す
る必要がある。
てよく知られた化合物群であり、ドキソルビシンは典型
的で最も広く使用されている。代表例はドキソルビシン
(Doxorubicin)である。「抗癌性抗生物質(Anticancer A
ntibiotics)」フエデリコアルカモン(Federico Arcamon
e)氏著、１９８１年アカデミツクプレス社発行（ニユー
ヨーク）「アドリアマイシンレビユー(Adriamycin Revi
ew)、」、イーアールオーテイーシー国際シンポジウム
（ブルツセル）１９７４年５月、エムスタキユート氏編
(M.Staquet)、ヨーロツパプレスメデイコン社発行（ゲ
ント、ベルギー）「アドリアマイシン治療の結果(Resul
ts of Adriamycin Therapy)」アドリアマイシンシンポ
ジウム、（フランクフルト／メイン）、１９７４年、エ
ムギオン、ゼイフエツアーおよびエイチメイア氏編(M.G
hione、J.FetzerおよびH.Maier)、スプリンガー社発行
（ニユーヨーク） 現在では抗腫瘍剤であるアントラサイクリングリコシド
特にたとえばドキソルビシンは凍結乾燥製剤の形態で単
独に入手することができるが、それは投与前に再調製す
る必要がある。
その抗腫瘍物質が毒性を有するゆえにそのような製剤の
製造および再調製の両方によりそれにたずさわる人々
（労働者、薬剤師、医療織員、看護婦）は特に重大な汚
染の危険にさらされる。
製造および再調製の両方によりそれにたずさわる人々
（労働者、薬剤師、医療織員、看護婦）は特に重大な汚
染の危険にさらされる。
マーチンダールのエキストラ薬局方(Martindale Extra
Pharmacopoeia)第２８版第１７５頁左欄には実際に抗新
生物剤の副作用についての記載がされており、「細心の
注意をもつて取り扱わなければならないし、皮膚および
眼との接触は避けるべきであり、吸入すべきではない。
疼痛および組織の損傷が生起する可能性があるので透過
を避けるように注意しなければならない」との勧告がな
されている。
Pharmacopoeia)第２８版第１７５頁左欄には実際に抗新
生物剤の副作用についての記載がされており、「細心の
注意をもつて取り扱わなければならないし、皮膚および
眼との接触は避けるべきであり、吸入すべきではない。
疼痛および組織の損傷が生起する可能性があるので透過
を避けるように注意しなければならない」との勧告がな
されている。
同様に「スカンド、ゼイワークエンバイロンヘルス」(S
cand.J.Work Environ.Health)第１０巻第２号第７１〜
７４頁（１９８４年）、ならびに「化学工業に関する報
告」(Articles on Chemistry Industry)１９８３年７月
４日発行、第４８８頁、および「ドラツグトピツクスメ
デイカルエコノミツクス社」(Drug-Topics-Medical-Eco
nomics-Co)１９８３年２月７日発行、第９９頁にはドキ
ソルビシンを含めた細胞増殖抑制剤の使用にさらされた
医療従事者において観察された重篤な副作用に関して記
載されている。
cand.J.Work Environ.Health)第１０巻第２号第７１〜
７４頁（１９８４年）、ならびに「化学工業に関する報
告」(Articles on Chemistry Industry)１９８３年７月
４日発行、第４８８頁、および「ドラツグトピツクスメ
デイカルエコノミツクス社」(Drug-Topics-Medical-Eco
nomics-Co)１９８３年２月７日発行、第９９頁にはドキ
ソルビシンを含めた細胞増殖抑制剤の使用にさらされた
医療従事者において観察された重篤な副作用に関して記
載されている。
凍結乾燥製剤を投与するためには、その薬剤を二重に取
り扱う必要がある。最初に凍結乾燥したケークを再調製
しなければならないし、つぎに投与し、さらに場合によ
つては溶解度に問題があるために粉末を完全に溶解する
のに長時間振盪する必要がある。
り扱う必要がある。最初に凍結乾燥したケークを再調製
しなければならないし、つぎに投与し、さらに場合によ
つては溶解度に問題があるために粉末を完全に溶解する
のに長時間振盪する必要がある。
薬剤の即時使用可能な溶液が得られるならば凍結乾燥剤
の製造および再調製に関連した危険性は極めて減少する
であろうから、本発明者はその製造および投与が凍結乾
燥または再調製を必要としないような、アントラサイク
リングリコシド薬剤たとえばドキソルビシンの安定な治
療上許容しうる静脈内注射溶液を開発した。
の製造および再調製に関連した危険性は極めて減少する
であろうから、本発明者はその製造および投与が凍結乾
燥または再調製を必要としないような、アントラサイク
リングリコシド薬剤たとえばドキソルビシンの安定な治
療上許容しうる静脈内注射溶液を開発した。
本発明により、生理学的に許容しうる溶媒に溶解された
アントラサイクリングリコシドの本質的に生理学的に許
容しうる塩を含み、凍結乾燥製剤から再調製する必要が
なく、そして2.5〜6.5のpHを有する、滅菌され、発熱物
質を含まないアントラサイクリングリコシド溶液が提供
される。
アントラサイクリングリコシドの本質的に生理学的に許
容しうる塩を含み、凍結乾燥製剤から再調製する必要が
なく、そして2.5〜6.5のpHを有する、滅菌され、発熱物
質を含まないアントラサイクリングリコシド溶液が提供
される。
好ましくは本発明の溶液は密封容器に入れて提供され
る。
る。
好ましくはアントラサイクリングリコシドはドキソルビ
シン、４′−エピ−ドキソルビシン（すなわちエピルビ
シン）、４′−デスオキシ−ドキソルビシン（すなわち
エソルビシン）、４′−デスオキシ−４′−ヨード−ド
キソルビシン、ダウノルビシンおよび４−デメトキシダ
ウノルビシン（すなわちイダルビシン）からなる群中よ
り選ばれる。
シン、４′−エピ−ドキソルビシン（すなわちエピルビ
シン）、４′−デスオキシ−ドキソルビシン（すなわち
エソルビシン）、４′−デスオキシ−４′−ヨード−ド
キソルビシン、ダウノルビシンおよび４−デメトキシダ
ウノルビシン（すなわちイダルビシン）からなる群中よ
り選ばれる。
特に好ましいアントラサイクリングリコシドはドキソル
ビシンである。
ビシンである。
アントラサイクリングリコシドの生理学的に許容しうる
塩は本発明の溶液を製造するために使用することができ
る。適当な塩の例はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、硝酸などの無機の鉱酸との塩、およびある種の有
機酸たとえば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコルビン
酸、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸などとの塩であつてもよい。塩
酸との塩は特にアントラサイクリングリコシドがドキソ
ルビシンの場合に特に好ましい塩である。
塩は本発明の溶液を製造するために使用することができ
る。適当な塩の例はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐酸、硝酸などの無機の鉱酸との塩、およびある種の有
機酸たとえば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコルビン
酸、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸などとの塩であつてもよい。塩
酸との塩は特にアントラサイクリングリコシドがドキソ
ルビシンの場合に特に好ましい塩である。
生理学的に許容することができ、そしてアントラサイク
リングリコシドの塩を溶解することができる任意の溶媒
を使用することができる。本発明の溶液はまた、１種ま
たは数種の別の化合物たとえば共可溶化剤（溶媒と同一
であつてもよい）、浸透圧調節剤および防腐剤を含有す
ることもできる。本発明のアントラサイクリングリコシ
ド溶液を製造するために使用することができる溶媒、共
可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐剤の例は以下に記載
される。
リングリコシドの塩を溶解することができる任意の溶媒
を使用することができる。本発明の溶液はまた、１種ま
たは数種の別の化合物たとえば共可溶化剤（溶媒と同一
であつてもよい）、浸透圧調節剤および防腐剤を含有す
ることもできる。本発明のアントラサイクリングリコシ
ド溶液を製造するために使用することができる溶媒、共
可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐剤の例は以下に記載
される。
適当な溶媒および共可溶化剤はたとえば水、生理食塩
水、脂肪族アミドたとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−ヒドロキシ−２−エチル−ラクタミドなど、ア
ルコールたとえばエタノール、ベンジルアルコールな
ど、グリコールおよびポリアルコールたとえばプロピレ
ングリコール、グリセリンなど、ポリアルコールのエス
テルたとえばジアセチン、トリアセチンなど、ポリグリ
コールおよびポリエーテルたとえばポリエチレングリコ
ール400、プロピレングリコールメチルエーテルなど、
ジオキソランたとえばイソプロピリデングリセリンな
ど、ジメチルイソソルビド、ピロリドン誘導体たとえば
２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリビ
ニルピロリドン（共可溶化剤のみ）など、ポリオキシエ
チレン化された脂肪族アルコールたとえばブリジユ(Bri
jR)など、ポリオキシエチレン化された脂肪酸のエステ
ルたとえばクレモホア(CremophorR)、ミルジユ(MyrjR)
など、ポリソルベートたとえばツイーン(TweensR)、ポ
リプロピレングリコールのポリオキシエチレン誘導体た
とえばプルロニクス(PluronicsR)であつてもよい。
水、脂肪族アミドたとえばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−ヒドロキシ−２−エチル−ラクタミドなど、ア
ルコールたとえばエタノール、ベンジルアルコールな
ど、グリコールおよびポリアルコールたとえばプロピレ
ングリコール、グリセリンなど、ポリアルコールのエス
テルたとえばジアセチン、トリアセチンなど、ポリグリ
コールおよびポリエーテルたとえばポリエチレングリコ
ール400、プロピレングリコールメチルエーテルなど、
ジオキソランたとえばイソプロピリデングリセリンな
ど、ジメチルイソソルビド、ピロリドン誘導体たとえば
２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリビ
ニルピロリドン（共可溶化剤のみ）など、ポリオキシエ
チレン化された脂肪族アルコールたとえばブリジユ(Bri
jR)など、ポリオキシエチレン化された脂肪酸のエステ
ルたとえばクレモホア(CremophorR)、ミルジユ(MyrjR)
など、ポリソルベートたとえばツイーン(TweensR)、ポ
リプロピレングリコールのポリオキシエチレン誘導体た
とえばプルロニクス(PluronicsR)であつてもよい。
特に好ましい共可溶化剤はポリビニルピロリドンであ
る。
る。
適当な浸透圧調節剤はたとえば塩化ナトリウム、デキス
トロース、乳糖、マンニトールなどの生理学的に許容し
うる無機のクロリドである。
トロース、乳糖、マンニトールなどの生理学的に許容し
うる無機のクロリドである。
生理学的投与に適当な防腐剤はたとえばｐ−ヒドロキシ
安息香酸のエステル（たとえばメチル、エチル、プロピ
ルおよびブチルエステルまたはそれらの混合物）、クロ
ロクレゾールなどであつてもよい。
安息香酸のエステル（たとえばメチル、エチル、プロピ
ルおよびブチルエステルまたはそれらの混合物）、クロ
ロクレゾールなどであつてもよい。
上記の溶媒および共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤は単独でか、またはそれらの２種あるいは数種の混合
物として使用することができる。
剤は単独でか、またはそれらの２種あるいは数種の混合
物として使用することができる。
好ましい溶媒の例は水、エタノール、ポリエチレングリ
コールおよびジメチルアセトアミドならびに種々の割合
のこれらの溶媒混合物である。水は特に好ましい溶媒で
ある。
コールおよびジメチルアセトアミドならびに種々の割合
のこれらの溶媒混合物である。水は特に好ましい溶媒で
ある。
所望によりpHを2.5から約5.0までの範囲内に調節するた
めに生理学的に許容しうる酸を加えてもよい。酸は任意
の生理学的に許容しうる酸たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸、硝酸などの無機の鉱酸、または有機酸たと
えば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコルビン酸、くえん
酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸など、または酸性の生理学的に許容しうる
緩衝液たとえば塩化物緩衝液、酢酸塩緩衝液、燐酸塩緩
衝液であつてもよい。
めに生理学的に許容しうる酸を加えてもよい。酸は任意
の生理学的に許容しうる酸たとえば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、燐酸、硝酸などの無機の鉱酸、または有機酸たと
えば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコルビン酸、くえん
酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸など、または酸性の生理学的に許容しうる
緩衝液たとえば塩化物緩衝液、酢酸塩緩衝液、燐酸塩緩
衝液であつてもよい。
約５〜約5.5のpHを得るためには通常酸を添加する必要
はなく、所望により単に、生理学的に許容しうる緩衝液
たとえば上記の緩衝液の一つを添加するだけでよい。
はなく、所望により単に、生理学的に許容しうる緩衝液
たとえば上記の緩衝液の一つを添加するだけでよい。
約5.5〜6.5のpH値を得るためには生理学的に許容しうる
アルカリ化剤たとえば水酸化ナトリウム、モノ、ジまた
はトリエタノールアミンなど、あるいは好ましくは緩衝
液たとえば燐酸塩緩衝液、トリス(TRIS)緩衝液などを添
加する必要がある。
アルカリ化剤たとえば水酸化ナトリウム、モノ、ジまた
はトリエタノールアミンなど、あるいは好ましくは緩衝
液たとえば燐酸塩緩衝液、トリス(TRIS)緩衝液などを添
加する必要がある。
本発明の即時使用可能な溶液に対して好ましいpH範囲は
2.5〜5.5、特に約３〜約5.2であり、約３のpHおよび約
５のpHが特に好ましい値である。
2.5〜5.5、特に約３〜約5.2であり、約３のpHおよび約
５のpHが特に好ましい値である。
本発明の溶液においてアントラサイクリングリコシドの
濃度は広い範囲で、好ましくは0.1mg／ml〜１００mg／m
l、特に0.1mg／ml〜５０mg／ml、最も好ましくは１mg／
ml〜２０mg／mlの間で変えることができる。
濃度は広い範囲で、好ましくは0.1mg／ml〜１００mg／m
l、特に0.1mg／ml〜５０mg／ml、最も好ましくは１mg／
ml〜２０mg／mlの間で変えることができる。
好ましい濃度範囲は種々のアントラサイクリングリコシ
ドでわずかに異なる。従つてたとえばドキソルビシンの
好ましい濃度は約２mg／ml〜５０mg／ml、好ましくは２
mg／ml〜２０mg／mlであり、特に適当な値は２mg／mlお
よび５mg／mlである。同様の濃度は４′−エピ−ドキソ
ルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシンおよび
４′−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシンに対
しても好ましい。ダウノルビシンおよび４−デメトキシ
−ダウノルビシンに対して好ましい濃度範囲は0.1mg／m
l〜５０mg／ml、好ましくは１mg／ml〜２０mg／mlであ
り、１mg／mlおよび５mg／mlの濃度が特に適当である。
ドでわずかに異なる。従つてたとえばドキソルビシンの
好ましい濃度は約２mg／ml〜５０mg／ml、好ましくは２
mg／ml〜２０mg／mlであり、特に適当な値は２mg／mlお
よび５mg／mlである。同様の濃度は４′−エピ−ドキソ
ルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシンおよび
４′−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシンに対
しても好ましい。ダウノルビシンおよび４−デメトキシ
−ダウノルビシンに対して好ましい濃度範囲は0.1mg／m
l〜５０mg／ml、好ましくは１mg／ml〜２０mg／mlであ
り、１mg／mlおよび５mg／mlの濃度が特に適当である。
アントラサイクリングリコシド溶液に対して適当な包装
は非経口的に使用するように意図されたすべての公認さ
れた容器たとえばプラスチツク製およびガラス製の容
器、即時使用可能な注射器などであつてもよい。好まし
い容器は密封されたガラス製の容器、たとえばバイアル
またはアンプルである。
は非経口的に使用するように意図されたすべての公認さ
れた容器たとえばプラスチツク製およびガラス製の容
器、即時使用可能な注射器などであつてもよい。好まし
い容器は密封されたガラス製の容器、たとえばバイアル
またはアンプルである。
本発明の特に好ましい特徴により、生理学的に許容しう
る溶媒に溶解されたドキソルビシンの生理学的に許容し
うる塩を本質的に含有し、凍結乾燥製剤から再調製する
必要がなく、2.5〜6.5のpHを有する滅菌され、発熱物質
を含まないドキソルビシンの溶液が提供される。
る溶媒に溶解されたドキソルビシンの生理学的に許容し
うる塩を本質的に含有し、凍結乾燥製剤から再調製する
必要がなく、2.5〜6.5のpHを有する滅菌され、発熱物質
を含まないドキソルビシンの溶液が提供される。
上記に示された本発明の好ましい特徴において、ドキソ
ルビシンの生理学的に許容しうる塩は、無機の鉱酸たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの塩、ま
たは有機酸たとえば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコル
ビン酸、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸などとの塩であつてもよ
い。塩酸塩は特に好ましい塩である。
ルビシンの生理学的に許容しうる塩は、無機の鉱酸たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの塩、ま
たは有機酸たとえば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコル
ビン酸、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸などとの塩であつてもよ
い。塩酸塩は特に好ましい塩である。
本発明の好ましい特徴として、上記に示された溶液に対
して適当な溶媒、共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤は本明細書中前記に列挙されたものと同一であつても
よい。水は特に好ましい溶媒である。
して適当な溶媒、共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤は本明細書中前記に列挙されたものと同一であつても
よい。水は特に好ましい溶媒である。
また所望によりpHを2.5〜約５に調節するために加える
ことができる生理学的に許容しうる酸、および所望によ
りpHを約5.5〜6.5の値に調節するために加えることがで
きるアルカリ化剤は、前記に記載されたものの一つであ
つてもよい。上記の好ましい溶液のpHを2.5〜約５の値
に調節することが所望される場合には、塩酸は特に好ま
しい酸である。本発明による上記の好ましい溶液に対す
る好ましいpH値は2.5〜5.5、特に約３〜約5.2であり、
３および５のpH値が特に好ましい。
ことができる生理学的に許容しうる酸、および所望によ
りpHを約5.5〜6.5の値に調節するために加えることがで
きるアルカリ化剤は、前記に記載されたものの一つであ
つてもよい。上記の好ましい溶液のpHを2.5〜約５の値
に調節することが所望される場合には、塩酸は特に好ま
しい酸である。本発明による上記の好ましい溶液に対す
る好ましいpH値は2.5〜5.5、特に約３〜約5.2であり、
３および５のpH値が特に好ましい。
上記の好ましい特徴においてドキソルビシンの濃度は、
0.1mg／ml〜１００mg／mlの広い範囲内で変えることが
できるが、好ましい濃度は２mg／ml〜５０mg／mlであ
り、最も好ましくは２mg／ml〜２０mg／mlである。特に
好ましいドキソルビシン濃度の例は２mg／mlおよび５mg
／mlである。
0.1mg／ml〜１００mg／mlの広い範囲内で変えることが
できるが、好ましい濃度は２mg／ml〜５０mg／mlであ
り、最も好ましくは２mg／ml〜２０mg／mlである。特に
好ましいドキソルビシン濃度の例は２mg／mlおよび５mg
／mlである。
また本発明により2.5〜6.5のpHを有する滅菌され、発熱
物質を含まないアントラサイクリングリコシドの溶液の
製造法が提供され、その方法は凍結乾燥製剤の形態では
ないアントラサイクリングリコシドの生理学的に許容し
うる塩を生理学的に許容しうる溶媒に溶解し、場合によ
りそのpHを所望される上記の範囲内に調節するために生
理学的に許容しうる酸または緩衝液を加え、そして得ら
れる溶液を滅菌過器に通すことからなる。
物質を含まないアントラサイクリングリコシドの溶液の
製造法が提供され、その方法は凍結乾燥製剤の形態では
ないアントラサイクリングリコシドの生理学的に許容し
うる塩を生理学的に許容しうる溶媒に溶解し、場合によ
りそのpHを所望される上記の範囲内に調節するために生
理学的に許容しうる酸または緩衝液を加え、そして得ら
れる溶液を滅菌過器に通すことからなる。
その溶液を滅菌過器に通すまえに、１種または数種の
他の成分たとえば共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤たとえば前記の種類のものをその溶液に加えることが
できる。
他の成分たとえば共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤たとえば前記の種類のものをその溶液に加えることが
できる。
本発明の溶液の場合には、活性物質であるアントラサイ
クリングリコシドの濃度５０mg／mlおよびそれ以上でさ
えあるような極めて高濃度の組成物を得ることができ
る。このことにより現在入手可能な凍結乾燥製剤を使用
するよりもはるかに有利になる。後者の場合には主とし
て食塩水を使用して再調製を行う際に溶解度の問題に遭
遇するので、高濃度のアントラサイクリングリコシドを
難なく得ることはできない。凍結乾燥ケーク中に賦形剤
たとえば乳糖が存在することを、そして活性物質に対し
て一般的にその割合が高いこと（活性物質１部あたり賦
形剤５部までの場合でさえ）は溶解度に対して負の作用
を及ぼすので、特にアントラサイクリングリコシドの濃
度が２mg／mlよりも高い場合には凍結乾燥ケークを溶解
する際に困難を生じるであろう。
クリングリコシドの濃度５０mg／mlおよびそれ以上でさ
えあるような極めて高濃度の組成物を得ることができ
る。このことにより現在入手可能な凍結乾燥製剤を使用
するよりもはるかに有利になる。後者の場合には主とし
て食塩水を使用して再調製を行う際に溶解度の問題に遭
遇するので、高濃度のアントラサイクリングリコシドを
難なく得ることはできない。凍結乾燥ケーク中に賦形剤
たとえば乳糖が存在することを、そして活性物質に対し
て一般的にその割合が高いこと（活性物質１部あたり賦
形剤５部までの場合でさえ）は溶解度に対して負の作用
を及ぼすので、特にアントラサイクリングリコシドの濃
度が２mg／mlよりも高い場合には凍結乾燥ケークを溶解
する際に困難を生じるであろう。
本発明の溶液は良好な安定性を特徴とする。異なつたpH
および濃度を有する種々の溶媒中の溶液は薬学的製剤の
貯蔵に対して認められている温度で長期間安定であるこ
とが見い出された。このことは以下の実施例で説明され
る。
および濃度を有する種々の溶媒中の溶液は薬学的製剤の
貯蔵に対して認められている温度で長期間安定であるこ
とが見い出された。このことは以下の実施例で説明され
る。
活性剤であるアントラサイクリングリコシドの抗腫瘍活
性はよく知られているので、本発明の薬学的組成物は人
および動物の両方において腫瘍を治療するのに有用であ
る。治療することができる腫瘍の例はたとえば骨形成性
および軟質組織の肉腫を含めて肉腫、癌たとえば乳房、
肺、膀胱、甲状線、前立腺および卵巣の癌、ホジキンお
よび非ホジキンリンパ腫を含めてリンパ腫、神経芽腫、
黒色腫、骨髄腫、ウイルムス腫瘍および急性リンパ芽球
白血病および急性骨髄芽球白血病を含めて白血病であ
る。
性はよく知られているので、本発明の薬学的組成物は人
および動物の両方において腫瘍を治療するのに有用であ
る。治療することができる腫瘍の例はたとえば骨形成性
および軟質組織の肉腫を含めて肉腫、癌たとえば乳房、
肺、膀胱、甲状線、前立腺および卵巣の癌、ホジキンお
よび非ホジキンリンパ腫を含めてリンパ腫、神経芽腫、
黒色腫、骨髄腫、ウイルムス腫瘍および急性リンパ芽球
白血病および急性骨髄芽球白血病を含めて白血病であ
る。
治療することができる特定の腫瘍の例はメロニイサルコ
ーマウイルス(Meloney Sarcoma Virus)サルコーマ１８
０アシテス(Sarcoma 180 Ascites)、ソリツドサルコー
マ１８０(Solid Sarcoma 180)、移植可能なグロス白血
病、Ｌ１２１０白血病およびリンパ性Ｐ３８８白血病で
ある。
ーマウイルス(Meloney Sarcoma Virus)サルコーマ１８
０アシテス(Sarcoma 180 Ascites)、ソリツドサルコー
マ１８０(Solid Sarcoma 180)、移植可能なグロス白血
病、Ｌ１２１０白血病およびリンパ性Ｐ３８８白血病で
ある。
従つて本発明により、また腫瘍特に上記の腫瘍の一つの
成長を抑制する方法が提供され、それは上記の腫瘍にか
かつている患者に、その腫瘍の成長を抑制するのに充分
な量の活性物質を含有する本発明の注射溶液を投与する
ことからなる。
成長を抑制する方法が提供され、それは上記の腫瘍にか
かつている患者に、その腫瘍の成長を抑制するのに充分
な量の活性物質を含有する本発明の注射溶液を投与する
ことからなる。
本発明の注射溶液は種々の可能な投与計画に従つて迅速
な静脈内注射または注入により投与される。ドキソルビ
シンに対する適当な投与計画は１回の迅速な注入として
体表面m2あたり活性物質６０〜７５mgを投与し、そして
２１日間くり返す。別の計画では１日あたり３０mg／m2
を静脈内経路により３日間投与し、２８日ごとにくり返
す。４′−エピ−ドキソルビシンおよび４′−デスオキ
シ−ドキソルビシンに対する適当な投与量はたとえば１
回の注入で投与する場合７５〜９０mg／m2であり２１日
目にくりかえされる。同様の投与量はまた４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシンに対しても有用で
ある。
な静脈内注射または注入により投与される。ドキソルビ
シンに対する適当な投与計画は１回の迅速な注入として
体表面m2あたり活性物質６０〜７５mgを投与し、そして
２１日間くり返す。別の計画では１日あたり３０mg／m2
を静脈内経路により３日間投与し、２８日ごとにくり返
す。４′−エピ−ドキソルビシンおよび４′−デスオキ
シ−ドキソルビシンに対する適当な投与量はたとえば１
回の注入で投与する場合７５〜９０mg／m2であり２１日
目にくりかえされる。同様の投与量はまた４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシンに対しても有用で
ある。
イダルビシンすなわち４−デメトキシ−ダウノルビシン
はたとえば非乳頭腫を治療する場合には１３〜１５mg／
m2の１回投与量で２１日ごとに静脈内に投与することが
できるが、白血病を治療する場合には好ましい投与計画
はたとえば１日あたり１０〜１２mg／m2を３日間静脈内
経路により投与し、１５〜２１日ごとにくり返すことで
ある。同様の投力量はたとえばダウノルビシンにも適用
することができる。
はたとえば非乳頭腫を治療する場合には１３〜１５mg／
m2の１回投与量で２１日ごとに静脈内に投与することが
できるが、白血病を治療する場合には好ましい投与計画
はたとえば１日あたり１０〜１２mg／m2を３日間静脈内
経路により投与し、１５〜２１日ごとにくり返すことで
ある。同様の投力量はたとえばダウノルビシンにも適用
することができる。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。
あげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。
実施例に関して即時使用可能な溶液の安定性の対照は以
下の実験条件で高速液体クロマトグラフイー(HPLC)によ
り行われた。
下の実験条件で高速液体クロマトグラフイー(HPLC)によ
り行われた。
液体クロマトグラフ バリアン５０１０型 分光光度計 ナウエル８７００型 積分記録計 バリアンCDS４０１型 注入バルブ １０mclのサンプルチユーブを
有するレオダイン７１２５型 クロマトグラフカラム ウオーターズ社のμ−ボンダパ
ツクＣ１８（長さ３００mm、内径3.9mm、平均粒子サイ
ズ１０mcm） カラム温度 周囲温度（約２２℃±２℃） 移動相 水：アセトニトリル（６９：３１
v/v）、燐酸でpH２に調節し、過し（グラスフイルタ
ー、１mcmまたはそれより細かい多孔度を有するも
の）、そして脱気したもの、 移動相の流量 1.5ml／min 分析波長 ２５４±１nm 積分計の感度 ５１２ チヤート速度 １cm／min これらの条件下でアントラサイクリングリコシドのピー
クは約６分の保持時間を示した。得られた結果は実施例
に添付された表に記載されている。初期アツセイの９０
％が期待できる時間（t90値）を決定するためにアレニ
ウスのプロツトに従つて分析データの外挿が行われた。
この分析データの処理方法はよく知られていて、広く使
用されており、そして当業において記載されている。た
とえば「薬剤の化学的安定性(Chemical Stability of P
harmaceuticals)」ケネツトエイコナーズ、ゴードンエ
ルアミドン、ロイドケノン(Kennet A.Connors、Gordon
L.Amidon、Lloyd Kennon)氏著、ジヨンワイリーアンドサ
ンズ社発行（ニユーヨーク）１９７９年を参照された
い。
有するレオダイン７１２５型 クロマトグラフカラム ウオーターズ社のμ−ボンダパ
ツクＣ１８（長さ３００mm、内径3.9mm、平均粒子サイ
ズ１０mcm） カラム温度 周囲温度（約２２℃±２℃） 移動相 水：アセトニトリル（６９：３１
v/v）、燐酸でpH２に調節し、過し（グラスフイルタ
ー、１mcmまたはそれより細かい多孔度を有するも
の）、そして脱気したもの、 移動相の流量 1.5ml／min 分析波長 ２５４±１nm 積分計の感度 ５１２ チヤート速度 １cm／min これらの条件下でアントラサイクリングリコシドのピー
クは約６分の保持時間を示した。得られた結果は実施例
に添付された表に記載されている。初期アツセイの９０
％が期待できる時間（t90値）を決定するためにアレニ
ウスのプロツトに従つて分析データの外挿が行われた。
この分析データの処理方法はよく知られていて、広く使
用されており、そして当業において記載されている。た
とえば「薬剤の化学的安定性(Chemical Stability of P
harmaceuticals)」ケネツトエイコナーズ、ゴードンエ
ルアミドン、ロイドケノン(Kennet A.Connors、Gordon
L.Amidon、Lloyd Kennon)氏著、ジヨンワイリーアンドサ
ンズ社発行（ニユーヨーク）１９７９年を参照された
い。
「テフロン(teflon)」という用語はテフロンTM(Teflon
TM)を表わす。
TM)を表わす。
実施例１ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（0.8ｇ）を溶解した。つぎに
塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節した。つぎに脱
気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその最終容量
（0.4）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（0.8ｇ）を溶解した。つぎに
塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節した。つぎに脱
気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその最終容量
（0.4）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを5/7mlの容量を有するタイプＩ
の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイアル
をクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さら
にアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを5/7mlの容量を有するタイプＩ
の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイアル
をクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さら
にアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および１２週間まで
（４℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および１２週間まで
（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表１に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表１に記
載される。
５mg／mlの濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２mg
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシン塩酸塩として含有
する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得るこ
とができる。
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシン塩酸塩として含有
する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得るこ
とができる。
実施例２ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（8.0ｇ）を溶解した。つぎに
塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節した。つぎに脱
気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその最終容量
（0.4）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（8.0ｇ）を溶解した。つぎに
塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節した。つぎに脱
気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその最終容量
（0.4）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および１２週間まで
（４℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および１２週間まで
（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表２に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表２に記
載される。
同じ２０mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシンま
たは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩として
含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得
ることができる。
たは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩として
含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得
ることができる。
実施例３ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（0.800ｇ）を溶解した。窒素
を吹き込みながら撹拌下で順次にＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、プロピレングリコールおよびエタノールを加
えた。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節し
た。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液を
その最終容量（0.400）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（0.800ｇ）を溶解した。窒素
を吹き込みながら撹拌下で順次にＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、プロピレングリコールおよびエタノールを加
えた。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節し
た。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液を
その最終容量（0.400）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表３に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表３に記
載される。
５mg／mlの濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２mg
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩として含
有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得る
ことができる。
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩として含
有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得る
ことができる。
実施例４ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（0.8ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でポリビニルピロリドンを加えて
溶解した。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調
節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶
液をその最終容量（0.4）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（0.8ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でポリビニルピロリドンを加えて
溶解した。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調
節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶
液をその最終容量（0.4）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表４に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表４に記
載される。
５mg／mlの濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２mg
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩として含
有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得る
ことができる。
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩として含
有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得る
ことができる。
実施例５ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩(8.00ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
を加えた。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調
節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶
液をその最終容量（0.40）にした。
にドキソルビシン塩酸塩(8.00ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
を加えた。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調
節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶
液をその最終容量（0.40）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表５に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表５に記
載される。
同じ２０mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシンま
たは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩として
含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得
ることができる。
たは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩として
含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得
ることができる。
実施例６ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（0.80ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でエタノールを加えた。つぎに0.
1Ｎ塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節した。つぎ
に脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその最終
容量（0.40）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（0.80ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でエタノールを加えた。つぎに0.
1Ｎ塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節した。つぎ
に脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその最終
容量（0.40）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および１２週間まで
（４℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および１２週間まで
（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトブラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表６に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表６に記
載される。
５mg／mlの濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２mg
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩として含
有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得る
ことができる。
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩として含
有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得る
ことができる。
実施例７ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（8.000ｇ）を溶解した。窒素
を吹き込みながら撹拌下で順次にＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、プロピレングリコールおよびエタノールを加
えた。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節し
た。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液を
その最終容量（0.400）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（8.000ｇ）を溶解した。窒素
を吹き込みながら撹拌下で順次にＮ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、プロピレングリコールおよびエタノールを加
えた。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節し
た。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液を
その最終容量（0.400）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃および３５℃の温度で（加速した安定
性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４週
間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃および３５℃の温度で（加速した安定
性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４週
間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表７に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表７に記
載される。
同じ２０mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシンま
たは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩として
含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得
ることができる。
たは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩として
含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得
ることができる。
実施例８ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（8.0％）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でポリビニルピロリドンを加えて
溶解した。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調
節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶
液をその最終容量（0.4）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（8.0％）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でポリビニルピロリドンを加えて
溶解した。つぎに塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調
節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶
液をその最終容量（0.4）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃））および８週間まで
（４℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃））および８週間まで
（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表８に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表８に記
載される。
同じ２０mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシンま
たは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩として
含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得
ることができる。
たは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩として
含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得
ることができる。
実施例９ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（0.80ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
を加えた。つぎに0.1Ｎ塩酸を滴加してそのpHを３に調
節した。最後に脱気した注射用水を加えてこの溶液をそ
の最終容量（0.40）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（0.80ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
を加えた。つぎに0.1Ｎ塩酸を滴加してそのpHを３に調
節した。最後に脱気した注射用水を加えてこの溶液をそ
の最終容量（0.40）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表９に記
載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表９に記
載される。
５mg／mlの濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２mg
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−エピ．
デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノル
ビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−エピ．
デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノル
ビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
実施例１０ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩(0.80ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でプロピレングリコールを加え
た。つぎに0.1Ｎ塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調
節した。最後に脱気した注射用水を加えてこの溶液をそ
の最終容量（0.40）にした。
にドキソルビシン塩酸塩(0.80ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でプロピレングリコールを加え
た。つぎに0.1Ｎ塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調
節した。最後に脱気した注射用水を加えてこの溶液をそ
の最終容量（0.40）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速して安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および４週間まで（４
℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速して安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および４週間まで（４
℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表１０に
記載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表１０に
記載される。
５mg／mlの濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２mg
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオキ
シ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシンま
たは４−デメトキシダウノルビシン塩酸塩として含有す
る同様の溶液に対して同様の安定性データを得ることが
できる。
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオキ
シ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシンま
たは４−デメトキシダウノルビシン塩酸塩として含有す
る同様の溶液に対して同様の安定性データを得ることが
できる。
実施例１１ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（0.80ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でポリエチレングリコール４００
を加えた。つぎに0.1Ｎ塩酸を滴加してその溶液のpHを
３に調節した。最後に脱気した注射用水を加えてこの溶
液をその最終容量（0.40）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（0.80ｇ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら撹拌下でポリエチレングリコール４００
を加えた。つぎに0.1Ｎ塩酸を滴加してその溶液のpHを
３に調節した。最後に脱気した注射用水を加えてこの溶
液をその最終容量（0.40）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および４週間まで（４
℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および４週間まで（４
℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表１１に
記載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表１１に
記載される。
５mg／mlの濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２mg
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩として含
有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得る
ことができる。
／mlおよび５mg／mlの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デスオ
キシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシン
または４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩として含
有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを得る
ことができる。
実施例１２ 窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキソルビシン塩酸塩（0.8ｇ）を溶解した。つぎに
塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節した。つぎに脱
気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその最終容量
（0.4）にした。
にドキソルビシン塩酸塩（0.8ｇ）を溶解した。つぎに
塩酸を滴加してその溶液のpHを３に調節した。つぎに脱
気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその最終容量
（0.4）にした。
この溶液を窒素加圧下で0.22μの微孔性の膜に通して
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
過した。その溶液５mlを５／７mlの容量を有するタイプ
Ｉの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイア
ルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さ
らにアルミニウムキヤツプで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。バイアル
を４℃および８℃の温度で６ケ月間貯蔵した。
を４℃および８℃の温度で６ケ月間貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフイー(HPL
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表１２に
記載される。
C)を使用して得られた安定性のデータはつぎの表１２に
記載される。
一般的に同様の条件下で前記の実施例に記載された他の
溶液に対してもまた同様の安定性データを得ることがで
きる。
溶液に対してもまた同様の安定性データを得ることがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カルロ・コンフアロニエリ イタリア国クサノミラニーノ／ミラノ・ヴ イアテイチーノ５ (72)発明者 ルチアーノ・ガンビーニ イタリア国コルナレド／ミラノ．ヴイアピ アーヴエ16 (72)発明者 ロベルト・デ・ポンテイ イタリア国ミラノ．ヴイアデリアストリ22
Claims (18)
- 【請求項１】凍結乾燥製剤から再調製する必要がなく、
そしてアントラサイクリングリコシド濃度0.1〜50mg／m
lで生理学的に許容しうる水性溶媒中に溶解されたアン
トラサイクリングリコシドの生理学的に許容しうる塩を
本質的に含有する、滅菌され且つ発熱物質を含まない即
時使用可能な注射用アントラサイクリングリコシド溶液
において、単に生理学的に許容しうる酸を用いることに
よって該溶液のpHを2.5〜5.0に調整することを特徴とす
る上記のアントラサイクリングリコシド溶液。 - 【請求項２】2.62〜3.14のpHを有する特許請求の範囲第
１項記載の溶液。 - 【請求項３】約３のpHを有する特許請求の範囲第１項記
載の溶液。 - 【請求項４】生理学的に許容しうる酸が無機鉱酸または
有機酸である前記特許請求の範囲各項のいずれか１項に
記載の溶液。 - 【請求項５】酸が塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、こはく酸、
酒石酸、アスコルビン酸、くえん酸、グルタミン酸、メ
タンスルホン酸またはエタンスルホン酸である特許請求
の範囲第４項記載の溶液。 - 【請求項６】酸が塩酸である特許請求の範囲第５項記載
の溶液。 - 【請求項７】アントラサイクリングリコシドがドキソル
ビシン、４′−エピ−ドキソルビシン、４′−デスオキ
シ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビシンお
よび４−デメトキシ−ダウノルビシンからなる群より選
ばれる、前記特許請求の範囲各項のいずれか１項に記載
の溶液。 - 【請求項８】アントラサイクリングリコシドがドキソル
ビシンである特許請求の範囲第７項記載の溶液。 - 【請求項９】アントラサイクリングリコシドの生理学的
に許容しうる塩が塩酸との塩である前記特許請求の範囲
各項のいずれか１項に記載の溶液。 - 【請求項１０】溶媒が水であるか、または水並びにエタ
ノール、ポリエチレングリコールおよびジメチルアセト
アミド１種以上との混合物である前記特許請求の範囲各
項のいずれか１項に記載の溶液。 - 【請求項１１】溶媒が生理食塩水である特許請求の範囲
第１〜９項のいずれか１項に記載の溶液。 - 【請求項１２】アントラサイクリングリコシドの濃度が
１mg／ml〜20mg／mlである前記特許請求の範囲各項のい
ずれか１項に記載の溶液。 - 【請求項１３】アントラサイクリングリコシドがドキソ
ルビシンでありそして該ドキソルビシンの濃度が２mg／
ml〜20mg／mlである特許請求の範囲第12項記載の溶液。 - 【請求項１４】ドキソルビシン濃度が２mg／mlまたは５
mg／mlである特許請求の範囲第13項記載の溶液。 - 【請求項１５】共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐剤
から選ばれた添加成分を１種以上さらに含有する前記特
許請求の範囲各項のいずれか１項に記載の溶液。 - 【請求項１６】デキストロース、ラクトースおよびマン
ニトールから選ばれた浸透圧調節剤を含有する特許請求
の範囲第15項記載の溶液。 - 【請求項１７】密封容器に入れられた前記特許請求の範
囲各項のいずれか１項に記載の溶液。 - 【請求項１８】凍結乾燥製剤の形態ではないアントラサ
イクリングリコシドの生理学的に許容しうる塩を、アン
トラサイクリングリコシドの濃度が0.1〜50mg／mlであ
るようにして生理学的に許容しうる水性溶媒中に溶解し
次いで得られた溶液を滅菌濾過器に通すことからなる、
滅菌され且つ発熱物質を含まない、貯蔵安定で即時使用
可能な注射用アントラサイクリングリコシド溶液の製造
において、溶液を滅菌濾過器に通す前に単に生理学的に
許容しうる酸を加えることによって溶液のpHを2.5〜5.0
に調整することを特徴とする上記の製造方法。
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