CH669788A5

CH669788A5 -

Info

Publication number: CH669788A5
Application number: CH3340/86A
Authority: CH
Inventors: Claudio Semeraro; Dino Micheli; Daniele Pieraccioli; Giovanni Gaviraghi; Alan David Borthwick
Original assignee: Glaxo Spa
Priority date: 1985-08-21
Filing date: 1986-08-20
Publication date: 1989-04-14
Also published as: CY1554A; NL8602117A; DK397686D0; AT394043B; SG40890G; BE905297A; DK397686A; ATA223986A; NL192385C; AU6166886A; FR2586417A1; ES2001104A6; GB2181127A; JPS6296467A; SE8603517D0; US5162345A; IE59632B1; CA1337295C; FR2586417B1; JPH0696552B2

Description

BESCHREIBUNG Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Derivate, die eine Wirkung auf die transmembranale Zufuhr von Calciumionen in die Zellen des Herzmuskels und der glatten Muskulatur haben, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten.

669 788

4

Die Rolle der intrazellulären Calciumionen bei der Kontrolle des kontraktilen Systems von Herzmuskel und glatter Muskulatur ist bekannt. Es wurde gezeigt, dass Verbindungen, welche die intrazelluläre Calciumionenkonzentration durch Verhinderung oder Verringerung der Zufuhr trans-membranaler Calciumionen in die Zellen des kontraktilen Systems von Herzmuskel und glatter Muskulatur begrenzen, brauchbar bei der Behandlung von Kreislaufstörungen sind.

Es wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, welche die intrazelluläre Calciumionenkonzentration durch Begrenzung der transmembranalen Calciumio-nenzufuhr verringern und daher brauchbar zur Behandlung von Kreislaufstörungen, z.B. Bluthochdruck, Angina pectoris, Myokardischämie, Schlaganfall, cerebrale Gefässschäden und periphere Schäden, sein können. Derartige Verbindungen können auch zur Behandlung von Krankheiten brauchbar sein, welche durch reversible Verstopfung der Luftwege gekennzeichnet sind, wie Asthma und chronische Bronchitis.

Die Erfindung stellt somit Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

// \

W / \ i

ß 7

CH=CC02ß6

Ri,°2C\ /\ /C02R3

II

0 / \ / \

Rs Jj AlkNR XR 2

10

15

20

25

(I)

30

35

40

45

und deren physiologisch verträgliche Salze bereit, worin

R, Wasserstoff-oder eine C^-Alkylgruppe bedeutet, R2 Wasserstoff, eine Ci_6-Alkylgruppe oder eine Phenyl-(Ci_3)-alkylgruppe, worin der Phenylring durch eine Nitrogruppe, Ci_3-Alkylgruppe, C^-Alkoxygruppe oder Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, darstellt, oder R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethy-lenimino-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Thiamorpholi-no-S-oxid-, Thiamorpholino-S,S-dioxid-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- oder N-Phenylpiperazinoring bilden;

Alk eine Methylen- oder Ethylenkette darstellt; R3 und R4 unabhängig voneinander eine geradkettige oder ver-zweigtkettige Ci_6-Alkyl- oder -Alkoxyalkylgruppe bedeuten;

R5 eine C^-Alkylgruppe darstellt;

R6 eine CM3-Alkylgruppe oder eine C5_8-Cycloalkylgrup' pe, die durch C^-Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet; und

R7 ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Ci_3-A1-kylgruppe bedeutet.

Die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen können in mehr als einer isomeren und/oder enantiomeren Form vorliegen, und die Erfindung umfasst all diese Isomeren, Enantiomeren und deren Gemische. 60

Der Ausdruck «Alkyl» als eine Gruppe bedeutet, dass die Gruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist.

Die Verbindungen der Formel (I) bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren, und die Erfindung umfasst derartige Salze. Besonders brauchbare Salze sind dieje- 65 nigen von physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren und umfassen Hydrochloride, Hydrobro-mide, Sulfate, Tosylate, Methansulfonate, Acetate, Maleate,

Fumarate, Formiate, Succinate, Phosphate, Citrate, Benzoa-te, Tartrate und Dibenzoyltartrate. Die Hydrochlorid- und Hydrobromid-salze werden bevorzugt.

Wenn Rt eine C^-Alkylgruppe bedeutet und/oder R2 eine C]_6-Alkylgruppe bedeutet, können sie unabhängig voneinander beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopro-pylgruppen sein.

Beispiele für geeignete Gruppen für R3 und R4 umfassen unabhängig voneinander Ci_4-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Isobutyl- oder tertiär-Butylgruppen oder C^-AIkylgruppen (wie Ethylgruppen), die durch C]._3-Alk-oxygruppen (z.B. Methoxy- oder Propoxygruppen) substituiert sind.

Beispiele für geeignete Gruppen für R5 umfassen Methyl-und Ethylgruppen.

Wenn die Gruppe R6 eine CM3-Alkylgruppe bedeutet, kann dies z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tertiär-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Neopen-tyl-, Hexyl-, 2,6-Dimethyl-4-heptyl- oder Octylgruppe sein. Wenn R6 eine Cycloalkylgruppe bedeutet, stellt sie bequemerweise eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, oder Cycloheptyl-gruppe dar, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann.

Wenn die Gruppe R7 eine Q_3-Alkylgruppe bedeutet, kann dies z.B. eine Methyl-, Ethyl- oder n-Propylgruppe sein. Wenn die Gruppe R7 ein Halogenatom bedeutet, kann dies z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

Die Gruppe -CH=CR7C02R6 in den Verbindungen der Formel (I) kann in der eis- oder trans-Konfiguration vorliegen. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen das Wasserstoffatom und die Gruppe R7 in der trans-Konfigura-tion zueinander vorliegen, und diese Isomeren werden hier als trans-Isomere bezeichnet.

Die Verbindungen der Erfindung haben ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 4-Stellung in dem Dihydropyridin-ring, und die Formel I umfasst sowohl die Enantiomeren als auch Gemische daraus. Die beiden individuellen Enantiomeren können durch die Formel (Ia) und (Ib) dargestellt werden, und das durch die Formel (Ib) dargestellte Enantiomere wird hier anschliessend als das S-Enantiomere bezeichnet und bevorzugt. Das durch die Formel (Ia) dargestellte Enantiomere wird hier anschliessend als das R-Enantiomere bezeichnet.

/A f7 ™ »

î ; //—c° 2"s

\\ /

50 I .H

R>»02C\ /C02R3

(Ia)

55

1 1 • •

Rs/ \/ \CH2) NR iR2 H n

?7 //*>

Rs02c—I

• • c

\\ /

H\|

R3°2C\ /C07Rk

• •

I II

• c

R JR2N(CH2) ' \/

■ n H 5

(Ib)

5 669 788

Bevorzugte Verbindungen der Formel (a) sind diejenigen, oxo-l-propenyl)-phenyl)-6-methyl-l ,4-dihydropyridin-3,5-

bei denen R] vorzugsweise Wasserstoff oder eine Methyl- dicarbonsäure-diethylester;

gruppe bedeutet und R2 vorzugsweise Wasserstoff oder eine 2-Methylaminomethyl-4-(2-(3-( 1,1 -dimethylethoxy)-3-

Ci_4-Alkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder oxo-l-propenyl)-phenyl)-6-methyl-l,4-dihydropyridin-3,5-

Isopropylgruppe bedeutet. 5 dicarbonsäure-methylester-ethylester;

Wenn R] und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-propoxy-3-

das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, oxo-2-methyl-l-propenyl)phenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

ist dies vorzugsweise ein Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho- dicarbonsäure-diethylester;

lino-, Piperazino- und Thiomorpholinoring. 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-

R3 und R4 stellen vorzugsweise unabhängig voneinander 10 2-methyl-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar-

Cut-Alkylgruppen, z.B. Methyl- oder Ethylgruppen dar. bonsäure-diethylester; und ganz besonders deren trans-(E)-

R5 bedeutet vorzugsweise eine Methylgruppe. Isomere und S-Enantiomere und deren physiologisch ver-

R6 bedeutet vorzugsweise eine C2_9-Älkylgruppe, z.B. ei- trägliche Salze.

ne Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, tertiär-Butyl-, Pentyl- oder Die Fähigkeit der erfindungsgemässen Verbindungen zur

Octylgruppe oder eine C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine 15 Begrenzung oder Hemmung der Wirkung von Calciumionen

C] _3-AlkyIgruppe substituiert sein kann, z.B. eine Cyclohe- auf den Tonus der glatten Muskulatur der Gefasse wurde xylgruppe. unter Verwendung einer depolarisierten Arterie eines Kanin-

R7 bedeutet vorzugsweise ein Brom- oder Wasserstoff- chenohres bestimmt, welche nach der Methode von R. To-

atom oder eine Cj^-Alkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder wart u.a., Br. J. Pharmacol, 1982, 75, 1508, hergestellt

Ethylgruppe. 20 wurde.

Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen der Die blutdrucksenkende Wirksamkeit der erfindungsge-

vorliegenden Erfindung sind diejenigen der Formel (I), wor- mässen Verbindungen wurde durch intravenöse und/oder in R]R2N eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopro- orale Verabreichung der Verbindung an männliche Ratten pylamino-, Dimethylamino- oder Morpholinogruppe bedeu- mit spontanem Bluthochdruck gezeigt.

tet, Alk eine Ethylen- oder besonders bevorzugt eine Methy- 25 jn diesen Versuchen wurde gefunden, dass die erfin-lenkette darstellt, R3 und R4 unabhängig voneinander Me- dungsgemässen Verbindungen ein besonders vorteilhaftes thyl- oder Ethylgruppen, besonders bevorzugt Ethylgruppen, Wirksamkeitsprofil einschliesslich einer relativ langen Wirbedeuten, R5 eine Methylgruppe darstellt, R6 eine Cyclohe- kungsdauer aufweisen.

xyl- oder C2_9-Alkylgruppe, z.B. eine Ethyl-, Propyl-, Isopro- Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher von pyl-, tertiär-Butyl-, Pentyl- oder Octylgruppe darstellt, und 30 Interesse für die Behandlung von Bluthochdruck und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe Krankheiten, die durch eine reversible Verstopfung der Luftbedeutet. wege gekennzeichnet sind, wie Asthma und chronische Bron-

Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von Verbin- chitis.

düngen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbin- Sie sind auch potentiell brauchbar für die Behandlung düngen der Formel (I), worin R[R2N eine Methylamino-, 35 anderer Kreislaufstörungen einschliesslich Angina pectoris,

Isopropylamino-, Dimethylamino- oder Morpholinogruppe Myocardischämie, Schlaganfall, Störungen der cerebralen bedeutet, Alk eine Methylenkette darstellt, R3 und R4 unab- Gefässe und periphere Störungen.

hängig voneinander eine Ethyl- oder Methylgruppe bedeu- Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf übli-

ten, R5 eine Methylgruppe darstellt und R6 eine Isopropyl- che Weise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trä-

oder besonders bevorzugt eine tertiär-Butylgruppe darstellt, 40 gern oder Exzipienten für die Anwendung formuliert wer-wenn R7 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R6 eine C2_6-Al- den.

kylgruppe, besonders bevorzugt eine Ethyl-, Isopropyl-, Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst somit phar-

Propyl-, tertiär-Butyl- oder Pentylgruppe bedeutet und R7 ei- mazeutische Zubereitungen der Verbindungen der Formel (I)

ne Methyl- oder Ethylgruppe darstellt. Besonders bevorzugte und/oder ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze.

Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind: 45 Sie eignen sich zur oralen, sublingualen, transdermalen, par- :

2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethyI- enteralen oder rektalen Verabreichung oder für eine Verab- '

ethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- reichung durch Inhalation oder durch Einblasen formuliert dicarbonsäure-diethylester; und besonders das trans-(E)-Iso- sind.

mere und die S-Enantiomeren davon und deren physiolo- Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische gisch verträglichen Salze, besonders das Hydrobromid- oder 50 Zubereitung die Form von beispielsweise Tabletten, die das Hydrochloridsalz. durch einen Überzug oder Zucker überzogen sein können,

Andere bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung Kapseln, Pulvern, Granulat, Lösungen einschliesslich Si-

sind 2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l,l-dimethyl- rups, oder Suspensionen aufweisen, die in üblicher Weise mit ethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5- verträglichen Exzipienten hergestellt werden. Für die sublin-

dicarbonsäure-diethylester; 55 guale Verabreichung kann die Zubereitung die Form von

2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-( 1,1 -dimethylethoxy)-3- Tabletten oder Pastillen aufweisen, die in üblicher Weise for- '

oxo-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- muliert sind.

säure-diethylester; Für die parenterale Verabreichung können die Verbin-

2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l, 1-dimethyl- düngen der Formel (I) als eine Bolusinjektion oder durch ethoxy)-3-oxo-l-propenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- 60 kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Die Zuberei-

säure-diethylester; tungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen

2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-ethoxy-3-oxo-2- oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Trägern aufweisen methyl-l-propenyl)-phenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dicar- und können Formulierungsmittel, wie Suspensions-, Stabili-

bonsäure-diethylester; sations- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Zur Verabrei-

2-Methylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-ethoxy-3-oxo-2- 65 chung durch Injektion können sie die Form einer Einheits-

ethyl-1 -propenyl)-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbon- dosierungsform oder einer Mehrfachdosierungsform, vor-

säure-diethylester; zugsweise mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, auf-

2-Propylaminomethyl-4-(2-(3-(l,l-dimethylethoxy)-3- weisen.

669 788

6

Wahlweise kann für die parenterale Verabreichung der wirksame Bestandteil auch in Pulverform vorliegen, um mit einem geeigneten Träger rekonstituiert zu werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können für die transdermale Verabreichung als Salben und Cremes und für die rektale Verabreichung als Suppositorien oder Retentionskli-stier formuliert werden.

Für die Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der Formel (I) so formuliert, dass sie in Form einer sehr feinen Ärosol/Pulver-Dispersion inhaliert werden können.

Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung der wirksamen Verbindung der Erfindung für die Behandlung von Menschen hegt im Bereich von 0,03 bis 100 mg, die zweckmässig in einer oder in mehreren Dosen verabreicht werden kann. Die genaue Dosis, die angewendet wird, hängt ab von dem Alter und dem Zustand des Patienten sowie von dem Verabreichungsweg.

Für die orale Anwendung werden die Verbindungen der Erfindung zweckmässig in einer Dosis im Bereich von 0,3 bis 40 mg pro Tag an den menschlichen Patienten verabreicht. Für die parenterale Anwendung werden die Verbindungen der Erfindung zweckmässig in einer Dosis im Bereich von 0,01 bis 2 mg, insbesondere von 0,03 bis 1 mg pro Tag verabreicht.

Für die Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der Erfindung zweckmässig in einer Dosis im Bereich von 0,1 bis 10 mg pro Tag an den menschlichen Patienten verabreicht.

Für die orale Anwendung wird die Verbindung vorzugsweise zweimal oder insbesondere einmal am Tag verabreicht. Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in den Ansprüchen 11-18 definiert. Nachstehend werden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) beschrieben, und in den nachstehend beschriebenen Zwischenprodukten haben R1-R7 und Alk die vorstehend für die Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Bedeutungen oder sind solche Gruppen in einer geschützten Form, wenn nichts anderes angegeben ist.

Verbindungen der Formel (I), in denen Alk eine Methylengruppe bedeutet, können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (II), worin X eine abspaltbare Gruppe, z.B. ein Halogenatom, bedeutet

//'\

10

und dem geeigneten Amin R^NH. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. einem Halogenkohlenwasserstoff wie Chloroform, Dichlormethan oder 1,1,1-Trichlorethan, und bei einer Temperatur im Bereich von —20 bis +20 °C, besonders bevorzugt unterhalb 0 °C, durchgeführt. Die Umsetzung kann zweckmässig auch in Gegenwart einer zusätzlichen Base, z.B. Pyridin, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (II) werden zweckmässig in situ aus den Verbindungen der Formel (III) hergestellt.

So können die Verbindungen der Formel (III) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, z.B. Chlor, Brom, N-Chlorsuccinimiden oder N-Bromsuccinimid oder besonders Pyridin-hydrobromid-perbromid, behandelt werden. Die 15 Halogenierung kann zweckmässig in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Chloroform, oder zweckmässiger Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von —20 bis 40 °C, vorzugsweise von —15 bis 20 °C, durchgeführt werden. Verbindungen der Formel (II), worin X Jod bedeu-20 tet, können durch Ionenaustausch aus dem entsprechenden Bromid hergestellt werden.

Die trans-Isomeren der Verbindungen der Formel (I), bei denen R] und/oder R2 nicht Wasserstoff sind und R7 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, können auch aus 25 Verbindungen der Formel (IV)

//\

30

35

\\ / \

Hai

M2\ /\ /C02R3 • «

Il II # •

/ \ / \

(iv)

3 H

N Alk NF^Rj

40

45

(worin Hai Brom oder Jod bedeutet) durch Umsetzung mit einem Acrylester ch2=c co2r6

\\ / \

r"°2C\ /\ r2^3

CH=CC02R6 C0,R:

• •

/ \ / \ Rs N CH-X 5 H 2

// \ • •

\\ /'\ Ï7

CHrCCO 2R 6

M2cx /\ /Co2R3

Rs V XcH3

worin R7 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden.

Die Umsetzung findet in Gegenwart einer katalytischen (II)50 Menge eines Palladiumsalzes, z.B. Palladiumacetat, in Gegenwart einer geeigneten organischen Base, z.B. eines Trial-kylamins, wie Triethylamin oder Tri-n-butylamin, statt. Die Umsetzung wird vorzgusweise auch in Gegenwart eines Tri-arylphosphins, z.B. Tri-o-tolylphosphin oder Triphenylphos-55 phin, durchgeführt.

Die Umsetzung wird zweckmässig in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Xylol oder t-Butylacetat oder zweckmässiger in Dimethylacetamid, Dimethylformamid oder in ei- • nem Gemisch von Lösungsmitteln, z.B. Xylol/Dimethyl-60 formamid, vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von 60 bis 150 °C, besonders bevorzugt von 80 ( ) bis 110 °C, erhitzt.

Wahlweise können die Verbindungen der Formel (I), bei 65 denen Alk eine Ethylengruppe bedeutet, aus Verbindungen der Formel (III) durch Aminomethylierung unter Umsetzung mit einem Amin R^NH oder einem Salz davon und Formaldehyd, hergestellt werden. Die Umsetzung kann

7

669 788

durchgeführt werden, indem man eine wässrige Lösung des Amins mit wässrigem Formaldehyd und der Verbindung (III) in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Eisessig, unter Erhitzen, vorzugsweise auf einen Bereich von 80 bis 100 °C, umsetzt. Wahlweise kann die Umsetzung, wenn das Amin in Form seines Hydrochloridsalzes eingesetzt wird, unter Verwendung eines Alkanols, wie Ethanol, als Lösungsmittel in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure unter Rückfluss durchgeführt werden.

In einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren können die Verbindungen der Formel (I) durch Veresterung der entsprechenden Säure der Formel (I), worin R6 Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden. So können in einer Ausführungsform dieses Verfahrens Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung einer Verbindung der Formel (I), in der RÄ Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylierungsmittel R6X,

worin R6 die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweist und X eine abspaltbare Gruppe, z.B. ein Halogenatom oder Mesylat bedeutet, hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. einem Alkalioder Erdalkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylform-amid oder Dimethylsulfoxid, gegebenenfalls unter Erhitzen durchgeführt. So kann die Umsetzung z.B. bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 100 °C durchgeführt werden.

In einer weiteren Ausführungsform dieses Verfahrens können Verbindungen der Erfindung aus der entsprechenden Carbonsäure der Formel (I), worin R6 Wasserstoff bedeutet, über ein aktiviertes Derivat dieser Säure, z.B. ein gemischtes Anhydrid, durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkohol 30 R6OH, worin R6 die für die Formel (I) angegebene Bedeu10

15

20

25

tung hat, oder dessen entsprechendem Alkoxid, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (I), worin R6 Wasserstoff bedeutet, können durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I), worin R6 eine tertiäre Butylgruppe bedeutet, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei niedrigen Temperaturen, z.B. —78 bis —35 °C, durchgeführt.

Die Carbonsäuren, die durch die Verbindungen der Formel (I) dargestellt sind, worin Rg Wasserstoff bedeutet, sind neue Verbindungen und brauchbare chemische Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

Verbindungen der Formel (I), in denen die Gruppe -CH = CR7C02R6 sich in cis-Konfiguration befindet, können durch Bestrahlung einer Lösung des entsprechenden trans-Isomeren hergestellt werden. Wenn also eine Lösung des trans-Isomeren in Dichlormethan unter einer Stickstoffatmosphäre Tageslicht ausgesetzt wird, erhält man ein Gemisch der eis- und trans-Isomeren, und diese können nach Standardverfahren, wie fraktionierte Kristallisation und/ oder Chromatographie, getrennt werden.

Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzung der Verbindung (VI) mit dem Phosphoran Ph3P = CR7C02R6 in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Toluol hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Erhitzen, beispielsweise auf 40 bis 120 °C, und zweckmässig unter Rückfluss durchgeführt.

/ \\

r 4 0 2 c

\ //

1

\ / \ i • •

11 11

-ch0

co2r3

\ // [

.-chcor 8)2

r4o2c i c02r3

2 \ / \ /

• •

/ \ / \ R= N AlkNR,R, h 12

/ \ / \ R c N AlkNR,R, h 1 *

/ \ » •

ä I \ //*

•

I

ch0

-ch(0r -)

8 ' 2

(VI)

(VII)

(VIII)

Das Zwischenprodukt (VI) kann durch wässrigsaure Hydrolyse des entsprechenden Acetals (VII), worin R8 eine Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden.

Die Verbindung der Formel (VII) kann aus dem Aldehyd

(VIII) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (XI) und/oder (XIII) unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (III) aus dem Zwischenprodukt (XI) hergestellt werden. Das Zwischenprodukt (VIII) kann aus dem Brombenzolderivat

(IX) durch Umsetzung mit Butyllithium in einem Lösungsmittel mit anschliessendem Zusatz von Dimethylformamid hergestellt werden.

50

// \ /

ch(or-)

8 ' 2

(IX)

W / \

Br

Verbindungen der Formel (III) können durch Umsetzung des a, ß-ungesättigten Ketons (IX) mit dem Aminoester (X)

hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, und vorzugsweise unter Erhitzen, z.B. auf 40 bis 150 °C durchgeführt.

/ \\

55

\ //

• -ch = cc0 ,r

2n 6

r14o2cx 7/ch

(x)

60

r5

/c\\

65

h 2n-c

// \

chc0

2R 3

(xi)

ch

669 788

8

Das a, ß-ungesättigte Keton (X) kann durch Umsetzung des Aldehyds (XII) mit dem Ketoester (XIII) in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, vorzugsweise unter Erhitzen hergestellt werden. Zweckmässig wird diese Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Pyridinacetat durchgeführt.

beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (XII) können auch durch Umsetzung des Bis-aldehyds (XV) mit dem Triphenylphos-phoran Ph3P=CR7C02R6 in einem Lösungsmittel, wie Chlormethan, Dichlormethan oder Toluol, hergestellt werden.

// \

II

P7

.ch 2c0 2r w

/ 10

\\ / \ i

T CH=CC02Ri CHO

(XII)

c/ 5

// \ • •

I II • •

\\ / \ •

I

CHO

(XV)

CHO

15

(XIII)

In einer Modifizierung dieses Verfahrens kann der Aldehyd (XII) mit einem Gemisch des Aminoesters (XI) und des Ketoesters (XIII) unter den zuvor für die Umsetzung des a, ß-ungesättigten Ketons (X) mit dem Aminoester (XI) beschriebenen Bedingungen umgesetzt werden.

Verbindungen der Formel (III), in denen R3 und R4 gleich sind und R5 eine Methylgruppe bedeutet, können durch Umsetzung des Aldehyds (XII) mit dem Aminoester (XI) in Gegenwart eines geeigneten sauren Katalysators hergestellt werden. Beispiele für geeignete saure Katalysatoren umfassen organische Säuren, wie Oxalsäure, Alkansäuren, z.B. Essigsäure, oder Halogenalkansäuren, wie Trichlores-sigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Pyridiniumsalze davon oder eine Sulfonsäure, wie eine Alkansulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, oder eine Arylsulfonsäure, z.B. Benzol-sulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine Tetrahalogenborsäure, wie Tetrafluorborsäure, Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von —70 bis 30 °C, insbesondere bei — 30 bis 20 °C, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Umsetzung umfassen aprotische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, z.B. Hexan oder Cyclohexan, Acetonitril oder Ether, wie tertiär-Butyl-methylether, Di-oxan oder Tetrahydrofuran oder protische Lösungsmittel, wie ein Alkanol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol.

Verbindungen der Formel (XII), bei denen R7 die angegebenen Bedeutungen ausser einem Halogenatom aufweist, können durch Umsetzung eines 2-Halogenbenzaldehyds (XIV)

20

Die Verbindungen der Formel (IV) können aus Verbindungen der Formel (XVI)

//\

• •

I II • •

A / \

!5""°2C\ A ,

Hai C0-2R 3

- (XVI)

30

/ \ / \ r5 n ch3

// \ I !

W / Y •

I

cho unter Anwendung der vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen Aminierungsund Aminomethylierungsverfahren hergestellt werden. 35 Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzung des a, ß-ungesättigten Ketons (X) mit dem Diaminoester (XVII) hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, und vorzugsweise unter Erhitzen, 40 z.B. auf 40 bis 150 °C, durchgeführt.

/A ï ii

45 \\ A 17

i ch=c-c02rg r^2cv /h

(X)

50

(XIV)

Hai

A\

Rc 0

(worin Hai Brom oder Jod bedeutet) mit einem Acrylsäure-ester r7

I

ch2=cco2r6

unter den für die Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel (IV) mit dem Acrylester r7

I

ch2=cco,r5

55

60

CH-

-co 2r 3

c

/ Y

2N CCH2) -NR1R0

n

(XVII)

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R] und/oder R2 ein Wasserstoffatom bedeuten, ist es sodann erforderlich, einen Diaminoester der Formel (XVII) zu verwenden, worin R] und R2 eine Gruppe bedeuten, die 65 unter Bildung eines Wasserstoffatoms entfernt werden kann. So können Verbindungen der Formel (I), worin R, und R2 . beide Wasserstoff bedeuten, unter Verwendung eines Diaminoesters (XVII) hergestellt werden, worin die Gruppe NRiR2

eine Phthalimidogruppe ist. Die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin RtR2N eine Phthalimidogruppe bedeutet, kann dann in die Verbindung, worin Ri und R2 Wasserstoff bedeuten, durch Behandlung mit Hydrazin in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, umgewandelt wer- 5 den. Die Zwischenprodukte der Formel (XVI) können aus Verbindungen der Formeln (XI), (XIII) und (XVI) in einer analogen Reaktion zu der vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) aus Verbindungen der Formel (XI), (XII) und (XIII) beschriebenen, hergestellt 10 werden.

Verbindungen der Formel I, worin eine der Gruppen Ri oder R2 Wasserstoff bedeutet, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin die geeignete Gruppe Rj oder R2 eine Benzylgruppe ist, mit einem ge- 15 eigneten Ester der Chlorameisensäure und anschliessende Hydrolyse des erhaltenen Carbamatderivates hergestellt werden. Geeignete Ester der Chlorameisensäure umfassen Halo-genethylchlorformiate, z.B. Trichlorethylformiat, und zweckmässig wird diese Stufe der Umsetzung in einem Lö- 20 sungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, wie To-luol, und vorzugsweise unter Erhitzen durchgeführt. Die Hydrolyse des erhaltenen Carbamates, z.B. Trichlorethylcarba-mat kann unter Verwendung von Zink in einer geeigneten Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, und gegebenen- 25 falls in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchgeführt werden.

In den vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) beschriebenen allgemeinen Verfahren kann das geforderte Produkt in Form eines Salzes, zweckmässig in 30 Form eines physiologisch verträglichen Salzes, erhalten und/ oder isoliert werden. Gewünschtenfalls können solche Salze in die entsprechende freie Base der Formel (I) unter Anwendung üblicher Verfahren umgewandelt werden.

35

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Ethylacetat oder ein Alkanol, z.B. Ethanol, hergestellt werden. 40

Wenn ein spezifisches Enantiomeres der Formel (Ia) oder (Ib) gefordert wird, so kann dieses durch Lösen eines Gemisches der Enantiomeren der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Anwendung üblicher Metho- 45 den erhalten werden. So kann in einem Beispiel eine geeignete optisch aktive Säure zur Bildung von Salzen mit einem Gemisch der Enantiomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden. Das erhaltene Gemisch der isomeren Salze kann beispielsweise durch fraktionierte Kri- 50 stallisation in die einzelnen diastereoisomeren Salze getrennt werden, aus denen das geforderte Enantiomere der Formel (Ia) oder (Ib) entweder als freie Base oder als ein anderes Salz isoliert werden kann.

Die Verbindungen der Formeln (V), (IX), (XI), (XIII), 55 (XIV), (XVI) und (XVII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach analogen Verfahren zu denjenigen, die für die bekannten Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden.

60

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen werden in °C angegeben. In den gesamten Beispielen bedeutet ein Hinweis auf t.l.c. Dünnschichtchromatographie auf Silicagelplatten und, wenn nichts anderes angegeben ist, unter Anwendung von Ethylacetat/Cyclohexan/Methanol 65 (7:3:2) als Lösungsmittel. Säulenchromatographie wurde an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Cyclohexan/Metha-nol (7:3:2) durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist.

669 788

Zwischenprodukt 1

4-(2- Bromphenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl-3,5-pyridincar-bonsäure-diethylester

Zwischenprodukt 2

(E)-3-(2- Formylphenyl) -2-propensäure -1,1-dimethylethyl-ester

Zwischenprodukt 3

(E)-4-(2-(3- (1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo -l-propenyl)phe-nyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

Zwischenprodukt 4

(a) (E)-3- (2-Formylphenyl) -2-methyl -2-propensäure-ethylester

Eine Lösung von 8 g 2-(Triphenylphosphoraniliden)-pro-pansäure-ethylester in trockenem Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 2,9 g ortho-Phthalaldehyd in 10 ml trockenem Dichlormethan bei 0 °C gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Öl in Diethylether aufgenommen. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde filtriert, mit Ether gewaschen, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, um ein farbloses Öl zu erhalten, welches über einer Silicagelsäule (Diethylether/Petrolether, 1:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 4,3 g.

Auf ähnliche Weise wurde hergestellt:

(b) (E)-3- (2-Formylphenyl) -2-methyl-2-propensäure -1,1-dimethylethy lester aus 2-(Triphenylphosphoranyliden) -propansäure -1,1-dime-thylethylester und ortho-Phthalaldehyd.

(c) (E)-3-(2-Formylphenyl) -2-ethyl-2-propensäure-ethyl-ester

Eine Lösung von 5,6 g 2-(Triphenylphosphoranyliden)-butansäure-ethylester in 10 ml trockenem Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 2 g ortho-Phthalaldehyd in 10 ml trockenem Dichlormethan bei 0 °C gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Öl wurde in Diethylether aufgenommen. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, welches über einer Silicagelsäule (Petrolether/Ethyl-acetat, gesteigert von 9:1 bis 8:2) eluiert wurde, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 3 g.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:

(d) (E)-3-(2-Formylphenyl) -2-propyl-2-propensäure-ethylester als farbloses Öl aus o-Phthalaldehyd und 2-(Triphenylphos-phoranyliden)-pentansäure-ethylester.

(e) (E)-3-(2-Formylphenyl) -2-ethyl -2-propensäure-1,1-dimethylethylester aus o-Phthalaldehyd und 2-(Triphenylphosphoranyliden)-butansäure-1,1 -dimethylethylester.

Zwischenprodukt 5

(a) (E)-4-(2- (3-Ethoxy -3-oxo -2-methyl-1-propenyl)-phenyl -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

3-Amino-2-butensäure-ethylester wurde in 3 ml Essigsäure gelöst und mit einer Lösung von 3 g Zwischenprodukt 4(a) in 5 ml Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 5%iger NaHC03-Lösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein

669 788

gelbes Öl erhalten, welches zweimal an einer Silicagelsäule (Petrolether/Ethylacetat, 7:3) eluiert wurde, um einen gelben Feststoff zu erhalten. Dieser wurde aus Petrolether/Diethyl-ether (1:1) umkristallisiert, um die Titelverbindung als blassgelben Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106 °C zu erhalten. Die Ausbeute betrug 0,45 g.

Auf gleiche Weise wurde erhalten:

(b) (E)-4-(2- (3- (1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo -2-me-thyl-l-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-py-ridindicarbonsäure-diethylester mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131 °C aus Zwischenprodukt 4(b) und 3-Amino-2-butansäure-ethylester.

(c) (E)-4-(2- (3-Ethoxy -3-oxo -2-ethyl -1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

Eine Lösung von 6 g des Zwischenproduktes 4(c) in 50 ml Ethanol wurde auf —10 °C gekühlt und dann mit 4 ml Trifluoressigsäure und anschliessend einer Lösung von 17 g 3-Amino-2-butensäure-ethylester in 50 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei —10 °C gerührt, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 10%iger HCl (3 x 50 ml) und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, welches durch Säulenchromatographie über Silicagel (Petrol-ether/Diethylether steigend 7:3 bis 3:7) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94 °C zu erhalten.

Auf gleiche Weise wurden hergestellt:

(d) (E)-4-(2- (3-Ethoxy -3-oxo -2-propyl -1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95 °C aus Zwischenprodukt 4(d) und 3-Amino-2-butensäure-ethylester.

(e) (E)-4-(2- (3- ( 1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo-2-ethyl-1 -propyl) -phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindi-carbonsäure-diethylester mit einem Schmelzpunkt von 99 vis 101 °C aus Zwischenprodukt 4(e) und 3-Amino-2-butensäure-ethylester.

Zwischenprodukt 6

(a) (E)-4-(2- (2-Carboxy -l-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

Eine Lösung von 5 g Zwischenprodukt 5(b) in 30 ml Dichlormethan wurde bei —78 °C langsam mit einer Lösung von 15 ml 33%iger Essigsäure/HBr in 30 ml Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wurde anschliessend auf — 30 °C erwärmt und 20 Minuten bei —30 °C gerührt. Dann wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen, mit 5 g NaHC03 versetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der aus Petrolether/Ethylacetat (1:1) umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen weissen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 207 °C zu erhalten. Die Ausbeute betrug 3,5 g.

(b) In gleicher Weise wurde (E)-4-(2- (2-Carboxy-l-bu-tenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicar-bonsäure-diethylester aus dem Zwischenprodukt 5(e) hergestellt.

Zwischenprodukt 7

(a) (E)-4-(2- (3-Propoxy -3-oxo -2-methyl -1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

Eine Suspension von Zwischenprodukt 6(a), Propylbro-mid und Kaliumcarbonat in Dimethylformamid wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde

10

in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, anschliessend sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, welches mit Petrolether zerrieben und aus 5 Petrolether umkristallisiert wurde, wobei die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 110 °C erhalten wurde.

(b) (E)-4-(2- (3-Pentyloxy -3-oxo -2-methyl- 1-prope-nyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridincarbon-

10 säure-diethylester mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 127 °C wurde aus dem Zwischenprodukt 6(a) und 1-Brompentan hergestellt.

(c) (E)-4-(2- (3-Propoxy -3-oxo -2-ethyl -1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-

15 diethylester wurde aus dem Zwischenprodukt 6(b) und Propylbromid hergestellt.

(d) (E)-4-(2- (3-Pentyloxy -3-oxo -2-ethyl -1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-

20 diethylester wurde aus dem Zwischenprodukt 6(b) und 1-Brompentan hergestellt.

Zwischenprodukt 8 25 4-(2-Formylphenyl) -1,4-dihydro -2-dimethylamino-me-thyl -6-methyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester

3,2 g Pyridinhydrobromid-perbromid wurden bei 0 C zu einer Lösung von 3,15 g 4-(2-Formylphenyl) 1,4-dihydro-2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester und 30 1,3 ml Pyridin in 100 ml Dichlormethan gegeben und 0,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde anschliessend auf —10 °C gekühlt, mit 10,6 ml Dimethylamin behandelt und 1 Stunde bei —10 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenom-35 men. Der Feststoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, um ein rotes Öl zu erhalten, welches über einer Silicagelsäule (Ethylacetat/Petrolether/Me-thanol, 7:3:1) eluiert wurde, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (aus Petrolether) mit einem Schmelz-40 punkt von 115 bis 120 °C zu erhalten. Die Ausbeute betrug 2,3 g. T.l.c. (CH2Cl2/Methanol, 95:5) Rf=0,38.

Zwischenprodukt 9

2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- (E)- (4- (2- (2-carb-45 oxyethenyl) -phenyl) -1,4-dihydro -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrobromid (1)

Methode (A)

Pyridinhydrobromid-perbromid wurde zu einer Lösung 50 von 3,5 g (E)-4- (2- (2-Carboxyethenyl)-phenyl) -1,4-dihydro- 2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester und 2 ml Pyridin in 100 ml Dichlormethan bei 0 °C gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann auf —10 °C gekühlt und langsam mit 10,6 ml Dimethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei —10 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschliessend abgedampft, und der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu erhalten, der aus Petrolether/Metha-60 noi (8:2) umkristallisiert wurde. Es wurden 2,7 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 150 °C (unter Zersetzung) erhalten. T.l.c. (CH2Cl2/Methanol, 8:2) Rf=0,50.

65 Methode (B)

Eine Lösung von 1 g der Verbindung von Beispiel 3 in 10 ml Dichlormethan wurde bei —70 °C langsam mit einer Lösung von 3 ml 33%igem Bromwasserstoff in Essigsäure in

55

11

669 788

5 ml Dichlormethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf —35 C erwärmt und nach 10 Minuten in Eis/Wasser gegossen. Der pH-Wert wurde auf 6 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert,'mit Wasser gewaschen und über CaCl2 getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde die freie Base der Titelverbindung als ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 145 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 0,5 g erhalten. T.l.c. (CH2Cl2/Methanol, 8:2) Rf = 0,50.

Zwischenprodukt 10

(a) 3-Amino-4-dimethylamino -2-butensäure-ethylester

48 g Pyridinhydrobromid-perbromid wurden bei Raumtemperatur im Verlauf von 20 Minuten zu einer Lösung von 19,4 g Ethylacetoacetat in 500 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und dann tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde bei —15 bis 0 °C zu einer Lösung von 48,8 g Dimethylamin in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf —20 °C gekühlt, und man liess Ammoniak unter Rühren durch das Gemisch perlen, und zwar 1 Stunde bei dieser Temperatur und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Umsetzung wurde durch Stehenlassen des Gemisches über Nacht bei etwa 5 C zur Vollständigkeit gebracht. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether behandelt, der Feststoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde eingedampft, wobei ein braunes Öl erhalten wurde, welches durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Die Ausbeute betrug 10,8 g. T.l.c.

Rf=0,4.

In gleicher Weise wurde

(b) 3-Amino-4-dimeihylamino-2-butensäure-methylester aus 16,2 ml Methylacetoacetat und 60 ml Dimethylamin als ein rotes Öl erhalten. (T.l.c. Rf = 0,38).

Zwischenprodukt 11

3-(2-Formylphenyl)-2-brom-2-propensäure-ethylester

Eine Lösung von 15 g 2-Brom-2-(triphenylphosphorany-liden)-essigsäure-ethylester in 30 ml trockenem Dichlormethan wurde bei 0 °C zu einer Lösung von 4,7 g o-Phthalaldehyd in 30 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das erhaltene Öl wurde in Diethylether aufgenommen. Das feste Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, und die Lösung wurde zur Trockene eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wurde, welches über einer Silicagelsäule (Petrolether/Ethylacetat, steigend 8:2 -»■ 6:4) eluiert wurde, um die Titelverbindung in einer Menge von 6,2 g als ein farbloses Öl zu erhalten. T.l.c. (Petrolether/Ethylacetat, 7:3) Rf=0,41.

Zwischenprodukt 12

(Z)-4- (2- (3-Ethoxy -3-oxo -2-brom -l-propenyl)-phenyl)-1,4-dihydro -2,6-dimethyl -3,5-pyridindicarbonsäure-diethyl-ester

Eine Lösung von 5,5 g des Zwischenproduktes 11 in 50 ml Ethanol wurde auf —10 °C gekühlt und dann mit 4 ml Trifluoressigsäure und anschliessend mit einer Lösung von 12,3 g 3-Amino-2-butensäure-ethylester in 50 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei —10 °C gerührt, im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 10%iger HCl und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten. Die Reinigung des Öles durch Säulenchromatographie (Diethyl-ether/Petrolether, steigend 8:2 -> 9:1) ergab die Titelverbindung als einen weissen Feststoff in einer Menge von 3,2 g mit einem Schmelzpunkt von 137 C. T.l.c. (Petrolether/ Ethylacetat, 1:1) Rf=0,38.

Zwischenprodukt 13

(a) 2-(2- (3- (1,1-Dimethylethoxyj -3-oxo -1-propenylj-phenyl) -methylen -3-oxo-butansäure-methylester

Eine Lösung von 0,11 g Piperidin und 0,078 g Essigsäure in 1 ml Isopropanol wurde zu einer Lösung von 5,2 g des Zwischenproduktes 2 und 2,55 g Methylacetoacetat in 15 ml Isopropanol gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 60 °C gerührt, anschliessend wurde das Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde mit 100 ml Ether aufge-nomen. Die Lösung wurde mit IN HCl, Wasser, gesättigter Bicarbonatlösung und dann erneut mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, welches durch Säulenchromatographie (Petrolether/Ether, steigend 7:1 bis 1:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als blasses Öl zu erhalten. Die Ausbeute betrug 4,2 g. Es wurde ein Gemisch der E/Z-Isomeren erhalten.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise hergestellt.

(b) 2-(2- (3- ( 1,1-Dimethylethoxy) -3-oxo -1-propenyl)-phenyl) -methylen -3-oxo-butansäure-ethylester wurde aus dem Zwischenprodukt 2 und Ethylacetoacetat hergestellt.

(c) 2-(2- (3-Ethoxy -3-oxo -2-ethyl- 1-propenyl)-phenyl)-methylen -3-oxo-butansäure-methylester wurde aus dem Zwischenprodukt 4(c) und Methylacetoacetat hergestellt.

Beispiel 1

2-Aminomethyl -6-methyl -4(E)-(2- (3- ( 1,1-dimethyleth-oxy) -3-oxo -l-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrobromid

13,5 g Pyridinhydrobromid-perbromid wurden im Verlauf von 10 Mintuen bei 0 °C zu einer Lösung von 15,4 g des Zwischenproduktes 3 und 5 ml Pyridin in 350 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 3 °C gerührt und dann tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten bei —10 °C in 180 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methylenchlorid gegeben. Anschliessend liess man unter Rühren Ammoniak durch das erhaltene Gemisch perlen, und zwar 1,3 Stunden bei —10 bis — 5 ~C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das feste Pyridinhydrobromid wurde abfiltriert, und die Lösung wurde mit 0,1N HBr und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, um 4,2 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 168 °C zu erhalten. T.l.c. Rf= 0,2.

Beispiel 2

2a 2-Isopropylaminomethyl -6-methyl -4 (E)- (2- (3-(1,1-dimethylethoxy) -3-oxo -l-propenyl)-phenyl) 1,4-dihydro -3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrobromid

4,5 g Pyridinhydrobromid-perbromid wurden im Verlauf von 10 Minuten bei 0 °C zu einer Lösung von 5,1 g des Zwischenproduktes 3 und 1,75 ml Pyridin in 125 ml wasserfreiem Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 3 °C gerührt und dann tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten bei 0 °C in eine Lösung von 6,5 ml Isopro-pylamin in 50 ml Methylenchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde mit 0,1N HBr und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat/Ethyl-ether behandelt, um einen gelben Niederschlag der Titelver5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

669 788

12

bindung in einer Menge von 3,1 g mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 °C zu erhalten. T.l.c. Rf=0,28.

Die freie Base der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137 °C wurde durch Behandlung des Hy-drobromids mit einer anorganischen Base erhalten.

Mikroanalyse für C29H4oN206:

Erfordert: C 67,94; H 7,86; N 5,46 Gefunden: C 68,21; H 7,84; N 5,49%.

Die Behandlung der freien Base mit einer äquimolaren Menge Chlorwsserstoffsäure ergab das entsprechende Hy-drochlorid mit einem Schmelzpunkt von 204-205 °C.

Auf gleiche Weise wurden hergestellt:

2b 2-Methylaminomethyl -6-methyl -4(E)-(2- (3-( 1,1-di-methylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl) -phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrobromid aus 10,2 g des Zwischenproduktes 3 und 10 ml Methylamin in einer Menge von 5,5 g mit einem Schmelzpunkt von 208-210 °C. T.l.c. Rf= 0,125.

Die freie Base der Titelverbindung wurde durch Behandlung des Hydrobromids mit einer Lösung von Natriumhydroxid erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 151 bis 153 °C.

2c 2-Dimethylaminomethyl -6-methyl-4(E)-(2- (3-( 1,1-dimethylethoxy)- 3-oxo -1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrobromid aus 5,1 g des Zwischenproduktes 3 und 5 ml Dimethylamin in einer Menge von 1,6 g mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 194 °C. T.l.c. Rf=0,33.

2d 2-Methylaminomethyl -6-methyl -4(E)-(2- (3-ethoxy-3-oxo- -2methyl -1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -3,5-pyri-dindicarbonsäure-diethylester aus 5,08 g des Zwischenproduktes 5a und 7 ml Methylamin in einer Menge von 3 g mit einem Schmelzpunkt von 96 bis 98 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Methanol, 1:1) Rf=0,22.

Das entsprechende Hydrobromidsalz wurde durch Behandlung einer Lösung von 940 mg der freien Base in Me-thanol/Aceton (3:1) mit 20 ml 0,1N HBr erhalten. Das Gemisch wurde im Vakuum getrocknet und mit Diethylether behandelt, wobei das Hydrobromid in einer Menge von 850 mg mit einem Schmelzpunkt von 245 bis 247 °C erhalten wurde. Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232 °C erhalten.

2e 2-Isopropylaminomethyl -6-methyl -4(E)-(2- (3-eth-oxy- 3-oxo- 2-methyl- 1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester wurde aus 3,15 g des Zwischenproduktes 5a und 4,82 ml Iso-propylamin in einer Menge von 850 mg erhalten.

Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 128 °C erhalten.

2f 2-Dimethylaminomethyl -6-methyl -4(E)-(2- (3-eth-oxy- 3-oxo -2-methyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester wurde aus 2,74 g des Zwischenproduktes 5a und 3,1 ml Di-ethylamin in einer Menge von 1,15 g erhalten. Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210 °C erhalten.

2g 2-Dimethylaminomethyl -6-methyl -4(E)-(2- (3-eth-oxy-3-oxo -2-ethyl -1-propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester aus 3 g des Zwischenproduktes 5c und 3,1 ml Dimethylamin in einer Menge von 1,5 g. Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde mit einem Schmelzpunkt von 185-187 °C erhalten.

2h 2-Dimethylaminomethyl -6-methyl -4(E)- (2- (3-eth-oxy- 3-oxo- 2-propyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 2,7 g des Zwischenproduktes 5d und 2,8 ml Dimethylamin mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 120 C.

2i 2-Dimethylaminomethyl -6-methyl- 4(E) -2-(2-(3-prop-

oxy-3-oxo-2-methyl- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 2,6 g des Zwischenproduktes 7a und 2,7 ml Dimethylamin mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 199 °C. 5 T.l.c. Rf=0,50.

2j 2-Propylaminomethyl -6-methyl -4(E)- (2- (3- ( 1,1-di-methylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester aus 4,55 g des Zwischenproduktes 3 und 5,1 ml Propylamin 10 in einer'Menge von 2,7 g mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 75°C. T.l.c. Rf=0,34. Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde durch Behandlung einer Lösung von 2,6 g der freien Base in 50 ml Aceton mit 26 ml 0,2N HCl erhalten. Das Gemisch wurde im Vakuum getrocknet und mit Diethylether 15 behandelt, wobei das Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184 °C erhalten wurde. T.l.c. Rf=0,33.

2k 2-Pyrrolidinomethyl- 6-methyl- 4(E)- (2- (3-(l,l-di-methylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid 20 aus 4,55 g des Zwichenproduktes 3 und 4,15 ml Pyrrolidin in einer Menge von 1,2 g mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 213 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Methanol, 1:1) Rf=0,44.

212-Piperazinomethyl -6-methyl- 4(E)- (2- (3- (1,1-di-methylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl)-1,4-dihydro-3,5-25 pyridindicarbonsäure-diethylester-dihydrochlorid aus 6,8 g des Zwischenproduktes 3 und 0,75 g Piperazin in einer Menge von 3,6 g mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 200 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/Methanol/20% NH4OH, 7:3:2:0,3) Rf=0,34.

30 2m 2-Methylaminomethyl -6-methyl -4(E)- (2- (3-octyl-oxy- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridindi-carbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 3,1 ml Methylamin und 5,4 g (E)-4-(2- (3-Octyloxy-3-oxo- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-35 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester in einer Menge von 0,75 g mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202 C. T.l.c. wie in Beispiel 21: Rf=0,43.

2n 2-Methylaminomethyl- 6-methyl- 4(E)- (2- (3-cyclo-hexyloxy- 3-oxo- l-propenyl)-phenyI)-1,4-dihyhdro- 3,5-pyri-40 dindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 3,45 ml Methylamin und 5,65 g (E)-4- (2- (3-Cyclohexyl-oxy- 3-oxo- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester in einer Menge von 0,40 g mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211 C. T.l.c. 45 (Ethylacetat/Cyclohexan/Methanol/20% NH4OH, 7:3:2:0,2) Rf=0,18.

2o 2-Methylaminomethyl -6-methyl- -(E)- (2- (3-isopro-pyloxy- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid 50 aus 3,1 ml Methylamin und 4,66 g (E)-4- (2- (3- (1-Methyl-ethoxy)- 3-oxo- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 2,6-dimethyl- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester in einer Menge von 1,1g mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 C. T.l.c. wie im Beispiel 2n: Rf = 0,24. 55 2p 2-( 1-Morpholinomethyl)- 6-methyl- 4(E)-2-(3-( 1,1-di-methylethoxy)- 3-oxo- 1-propenylj-phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 6,83 g Zwischenprodukt 3 und 9,1 ml Morpholin in einer Menge von 3,5 g mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 60 212 "C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan, 7:3) Rf=0,23.

2q 2-Dimethylaminomethyl- 6-methyl- 4(E)- (2- (3-pen-tyloxy- 3-oxo- 2-methyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 1,3 g des Zwischenproduktes 7b und 1,3 ml Dimethyl-65 amin in einer Menge von 0,38 g mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157 C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH, 7:3:1) Rf= 0,33.

. 2r 2-( 1-Morpholinomethyl)- 6-methyl- 4(E)- (2- (3-eth-

oxy)- 3-oxo- 2-methyl- 1-propenyl)-phenyl- 1,4-dihydro-

3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 3 g des Zwischenproduktes 5a und 4,4 ml Morpholin in einer Menge von 1,21 g mit einem Schmelzpunkt von 14 °C.

T.l.c. (Ethylacetat/CH2C12,1:1) Rf=0,45.

2s 2-Methylaminomethyl- 6-4(E)- (2- (3-pentyloxy-3-oxo- 2-methyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyri-dindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 1,4 g des Zwischenproduktes 7b und 1,0 ml Methylamin in einer Menge von 3 g mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 186 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH, 7:3:2), Rf=0,25.

2t 2-Methylaminomethyl-6-methyl -4(E)- (2- (3-propoxy-3-oxo- 2-methyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyri-dindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 2,66 g des Zwischenproduktes 7a und 1,9 ml Methylamin in einer Menge von 0,67 g mit einem Schmelzpunkt von 206 bis 208 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH, 7:3:2) Rf=0,21.

2u 2-Ethylaminomethyl-6-methyl -4(E)- (2- (3-ethoxy-3-oxo-2-ethyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 5,63 g des Zwischenproduktes 5c und 5 ml Ethylamin in einer Menge von 1,7 g mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 153 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH/NH4OH 20%, 7:3:2:0,3) Rf=0,6.

2v 2-Methylaminomethyl-6-methyl -4(E)- (2- (3-prop-oxy- 3-oxo- 2-ethyl- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-py-ridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus 3,1 ml Methylamin und 5,0 g des Zwischenproduktes 7c in einer Menge von 0,98 g mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 190 °C. T.l.c. (1,1,1 -Trichlorethan/MeOH/NH4OH 20%, 8:1:0,5) Rf= 0,45.

2w 2-Methylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- 2- (2- (3-( 1,1-dimethylethoxy)- 3-oxo- 2-ethyl- l-propenyl)phenyl)-

1.4-dihydro- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlo-rid aus 3,1 ml Methylamin und 5,13 g des Zwischenproduktes 5e in einer Menge von 1,2 g mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 200 °C. T.l.c. (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH/ NH4OH 20%, 7:3:2:0,3) Rf=0,61.

2x 2-Methylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- (2- (3-pentyl-oxy- 3-oxo- 2-ethyl- 1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-py-ridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid,

Schmelzpunkt 190 bis 200 °C, Dünnschichtchromatographie, vom Zwischenprodukt 7d (1,8 g) und Methylamin (3,1 ml).

2y 2-Piperidinomethyl-6-methyl-4(E)- (2- (3- (1,1-di-methylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro-

3.5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid,

(2,98 g), Schmelzpunkt 218 bis 220 °C, Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan/Aceton/MeOH 7:2:1) Rf=0,42, aus Zwischenprodukt 3 (6,8 g) und Piperidin (10,3 ml).

Beispiel 3

2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- (2- (3- (1,1-dime-thylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-py-ridin-dicarbonsäure-diethylester

(i) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- 4-(2-bromphenyl)-1,4-dihydro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester

Eine Lösung des Zwischenproduktes 1 (6,86 g) und Pyridin (2,6 ml) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) wurde bei 0 °C binnen 10 Minuten mit Pyridinhydrobromidperbro-mid (7,68 g) versetzt. Das Gemisch wurde bei 0 °C 40 Minuten gerührt und einer Lösung von Dimethylamin (6,3 g) in Methylenchlorid (50 ml) bei 0 °C binnen 20 Minuten zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt, der Feststoff abfiltriert und das Lösungsmittel

13 669 788

verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit 0,1N Natriumhydroxid und Wasser gewaschen. Nach der Verdampfung des Ethylacetats wurde der Rückstand an einer Silicagelsäure eluiert (Ethylacetat/Cyclohexan 3:7) und 5 ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (4 g). Schmelzpunkt 142 bis 143 °C, Dünnschichtchromatographie Rf=0,36.

(ii) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- 4(E)-(2- (3-( 1,1-dimethylethoxy)- 3-oxo- l-propenyl)phenyl)- 1,4-dihy-10 dro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester

Ein Gemisch aus dem Produkt aus Stufe (i) (3,71 g), tert.-Butylacrylat (1,21 ml), Tri-n-butylamin (3 ml), Palla-diumacetat (0,0225 g), Triphenylphosphin (0,05 g) und Te-trahydrofuran (5 ml) wurde unter Rühren 72 Stunden lang 15 auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, filtriert und unter Vakuum eingeengt unter Bildung eines braunen Öles, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde unter Verwendung von Silicagel und mit Ethylacetat/Methanol 9:1 eluiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Bei-20 spiels als ein gelber Feststoff (1,15 mg), Schmelzpunkt 146 bis 148 °C, Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Methanol 9:1) Rf=0,38. Die Titelverbindung mit Maleinsäure ergab das Maleatsalz, Schmelzpunkt 154-156 °C.

25 Beispiel 4

(a) 2-(2-N,N-Dimethylamino)ethyl) -4(E)- (2-(3-(l,l-dimethylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)phenyl)- 6-methyl-l,4-dihydro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester

Ein Gemisch des Zwichenprodukts 3 (4,6 g), einer 30 35%igen Lösung Dimethylamin (3 ml), einer 40%igen Lösung Formaldehyd (1,15 ml) und Essigsäure (10 ml) wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 150 ml Wasser und anschliessend 10%ige NaOH zugesetzt, bis ein pH-Wert von 9 erzielt wur-35 de. Der dabei erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und an einer Silicagelsäule eluiert (1,1,1-Trichlor-ethan/MeOH 1:1) und ergab nach Kristallisation aus Di-ethylether/n-Hexan die Titelverbindung dieses Beispiels (0,9 g), Schmelzpunkt 150 bis 151 °C, Dünnschichtchroma-40 tographie (1,1,1-Trichlorethan/MeOH 1:1) Rf=0,21.

(b) 2-(2-(N-Morpholino)ethyl) -4(E)- (2- (3- (1,1-di-methylethoxy)- 3-oxo- l-propenyl)phenyl)- 6-methyl- 1,4-di-hyd.ro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester

Ein Gemisch des Zwischenprodukts 3 (9,2 g), Morpholin 45 (4,35 ml), einer 40%igen Lösung Formaldehyd (3,8 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurden etwa 250 ml Wasser und anschliessend 10%ige NaOH bis zu einem pH-Wert von 9 zugesetzt. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extra-50 hiert und die organische Schicht mit Salzwasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt und ergab nach Kristallisation aus Methanol die Titelverbindung dieses Beispiels (1,6 g), Schmelzpunkt 170 bis 172 °C, Dünnschicht-55 Chromatographie Rf=0,5.

(c) 2-(2-(N,N-Dimethylamino)ethyl- 6-methyl- 4(E)- (2-(3-ethoxy- 3-oxo- 2-methyl- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihy-dro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester

Ein Gemisch des Zwischenprodukts 5(a) (10 g), einer 60 35%igen Lösung Dimethylamin (4,55 ml), einer 40%igen Lösung Formaldehyd (2,34 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen der Essigsäure im Vakuum erhielt man einen Rückstand, der mit Ethylacetat behandelt und mit 10%iger NaOH und 65 Wasser gewaschen wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt (Ethylacetat/Methanol 7:3) und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (3 g), Schmelzpunkt

669 788

14

109 °C, Dünnschichtchromatographie (1,1,1-Trichlorethan/ Methanol 1:1) Rf=0,46.

Beispiel 5

5a 2-Methylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- (2- (3-ethoxy-3-oxo- 2-ethyl- 1-propenyl)phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridin-carbonsâure-diethylester

Pyridinhydrobromidperbromid (3,2 g) wurde langsam einer Lösung des Zwischenprodukts 5c (4 g) und Pyridin (1,3 ml in Methylenchlorid (100 ml) bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt. Die kalte Lösung wurde dann tropfenweise einer Lösung von Methylamin (5 g) in Methylenchlorid (30 ml) bei —30 °C binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde lang gerührt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 0 °C stieg, und dann in ein Eiswasserge-misch gegossen. Die wässrige Lösung wurde durch Zugabe von 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase getrocknet (Na2S04). Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl (4,5 g), das an einer Silicagelsäule eluiert wurde, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels erhielt (3 g), Schmelzpunkt 78 bis 80 °C.

5b 2-Methylaminomethyl-6-methyl- 4(E)~ (2- (3-ethoxy-3-oxo- 2-ethyl- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid

Die Verbindung des Beispiels 5a (2,7 g) wurde in Aceton gelöst (25 ml) und mit IN Salzsäure (5,5 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt, dann wurde Aceton zugesetzt und das Gemisch bei 0 °C 20 Stunden lang gerührt. Der weisse Feststoff (2,7 g) wurde abfiltriert und aus Ethylacetat/Methanol (8:2) umkristallisiert und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (2 g) als weissen Feststoff, Schmelzpunkt 210 bis 212 °C.

5c 2-Methylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- (2- (3-ethoxy-3-oxo- 2-ethyl- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrobromid

Ein Gemisch aus der Verbindung des Beispiels 5a (1 g), 5 ml Bromwasserstoff (48%) in Ethylacetat (30 ml) und Wasser (5 ml) in Ethylacetat (30 ml) und Wasser (50 ml) wurde 10 Mintuen lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels (0,6 g) als einen gelben Feststoff, Schmelzpunkt 231 bis 233 °C.

Die nachfolgenden Salze wurden auf gleiche Weise aus der Verbindung des Beispiels 5a und der entsprechenden Säure hergestellt.

5d 2-Methylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- (2- (3-ethoxy-3-oxo- 2-ethyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-tosylat, Schmelzpunkt 160 °C.

5e 2-Methylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- (2- (3-ethoxy-3-oxo- 2-ethyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridin-dicarbonsäure-diethylester-formiat Schmelzpunkt 184 bis 185 °C.

Beispiel 6

2-(N-Benzyl-N-methyl)aminomethyl -6-methyl- (E)-4- (2-(3- ( 1,1-dimethylethoxy)-3-oxo- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-di-hydro- 3,5-pyridindicarbonsäure- 3-ethylester- 5-methylester

Eine Lösung von Zwischenprodukt 13a (12 g) und

3-Amino-4-(N-benzyl- N-methylamino)- 2-butensäureethyl-ester (7,5 g) in Ethanol (100 ml) wurde unter Rückfluss 22 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und das rohe Öl wurde an einer Silicagelsäule eluiert (Ethyl-acetat/Petrolether 7:3) und ergab die Titelverbindung dieses Beispiels als ein blassgelbes Öl (3,7 g), Dünnschichtchromatographie (Petrolether/Ethylacetat 7:3) Rf = 0,27.

Beispiel 7

2-Methylaminomethyl-6-methyl- (E)-4- (2- (3- (1,1-dime-thylethoxy)- 3-oxo- l-propenyl)-phenyl)~ 1,4-dihydro- 3,5-py-ridindicarbonsäure- 3-ethylester- 5-methylester-hydrochlorid 5 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat (1,0 ml) wurde einer Lösung des Beispiels 6 (3,6 g) in trockenem Toluol (35 ml) zugesetzt und das Gemisch 45 Minuten lang auf 50 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand (3 g) wurde in Dimethylformamid (40 ml) gelöst und mit 10 Ameisensäure (0,7 g) behandelt. Es wurden 1,2 g Zink danach bei 0 °C zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde (Cy-clohexan/Ethylacetat/Methanol, 7:3:2), das ein farbloses Öl 15 (3,2 g) ergab, das in Ethylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Feststoff aus Ethylether umkristallisiert unter Bildung eines gelben Feststoffs, der dann mit Salzsäure in Methanol gewaschen wurde und die Titelverbindung dieses 20 Beispiels als gelben Feststoff ergab (0,6 g), Schmelzpunkt 208 bis 210 °C, Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/ Methanol 1:1) Rf= 0,22.

Beispiel 8

25 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- (2- (3- (1,1-dime-thylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-py-ridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid

Einer Lösung des Zwischenprodukts 3 (10 g) in Methylenchlorid (120 ml), das auf —20 JC abgekühlt worden war, 30 wurden Pyridin (1,7 g) und Pyridinbromidperbromid

(6,68 g) zugesetzt. Man liess die Temperatur der Lösung binnen 1,5 Stunden auf +4 °C ansteigen und kühlte sie dann wieder auf —20 °C. Dann wurde N,N-Dimethylamin (4,9 g) zugesetzt, und man liess die Temperatur binnen 1 Stunde auf 35 +15 °C ansteigen. Die Lösung wurde auf Eis/Wasser (etwa 200 ml) gegossen, die organische Schicht abgetrennt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und zweimal mit 10%igem Natriumhydroxid (2 x 50 ml) und Wasser (2 x 200 ml) gewaschen. Die wässrige 40 Phase wurde über Na2S04 getrocknet und dann unter Vakuum eingeengt unter Bildung eines roten Öles, das dann in Ethylacetat (25 ml) aufgenommen und mit einer 1,2M Lösung Salzsäure in Ethylacetat (20 ml) behandelt wurde. Man liess das Gemisch 1 Tag lang bei 0 °C stehen, filtrierte es, 45 wusch den dabei entstehenden gelben Feststoff mit Ethylacetat (5 ml) und trocknete ihn unter Vakuum, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels als gelben Feststoff erhielt (7,6 g), Schmelzpunkt 190 bis 193 °C, Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Methanol 8:2) Rf=0,43.

50

Beispiel 9

2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- (2- (3- (1,1-dime-thylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-py-55 ridin-dicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid

Zwischenprodukt 10a (6,25 g) wurde einer Lösung des Zwischenprodukts 13b (5 g) in Isopropylalkohol (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 48 Stunden lang auf 40 bis 45 °C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen 60 unter Vakuum entfernt, wobei man einen orangefarbenen Rückstand erhielt, der in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und zweimal mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Silicagelsäule 65 (Ethylacetat/Methanol 9:1) eluiert, wobei man die Titelverbindung dieses Beispiels als einen gelben Feststoff erhielt (0,9 g); Schmelzpunkt 190 bis 193 °C; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Ethanol 8:2) Rf=0,43.

15

669 788

Beispiel 10

(a) ( — )(S)-(E) -4- (2- (3- ( 1,1-Dimethylmethoxy)-3-oxo- l-propenyl)-phenyl)- 2-climethylaminomethyl- 6-methyl- 1,4-dihydro- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hy-drochlorid

(—)-Dibenzoyl-L-weinsäuremonohydrat (8,0 g) wurde einer Lösung von (E)-4- (2- (3- (1,1-Dimethylethoxy)- 3-oxo-l-propenyl)-phenyl)- 2-dimethylaminomethyl- 6-methyl- 1,4-dihydro- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester (Beispiel 3) (10,6 g) in Isopropanol (360 ml) zugesetzt, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Stunden lang gerührt. Die gelben Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dreimal durch Umkristallisation aus Isopropanol gereinigt. Der Feststoff (1,5 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit 10%igem Natriumhydroxid (40 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgedampft, der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst und mit Salzsäure in Ethylacetat 1,2N (2 ml) angesäuert. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (0,63 g), Schmelzpunkt 202 bis 203 °C; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Methanol 8:2) Rf=0,43; a q° -69,2 (c= 1,04 in Ethanol 95%).

Auf ähnliche Weise wurde:

(b) f + J(R)-(E) -4- (3- ( 1,1-DimethylethoxyJ- 3-oxo-I-propenyl)-phenylj- 2-dimethylaminomethyl- 6-methyl-1,4-dihydro- 3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid aus der Verbindung des Beispiels 3 (10,6 g) mit (+)-Diben-zoyl-D-weinsäuremonohydrat (8,0 g) in einer Ausbeute von 0,65 g erhalten; Schmelzpunkt 203 C; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Methanol 8:2) Rf=0,43; a §* +68,5 (c=l,04 in EtOH 95%).

Beispiel 13

(a) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- 4(Ej- (2-(3-( 1,1-dimethylethoxy)- 3-oxo-propenylJ-phenyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsciure- 3-ethyl- 5-methyleter

5 Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 13(a) (18,33 g) und dem Zwischenprodukt 10(a) (5,1 g) in Isopropanol wurde 24 Stunden lang gekocht. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an einer Silicagelsäule eluiert (Ethylacetat/Cyclohexan/MeOH 7:3:2). Das isolierte Dihy-10 dropyridin (3,5 g) wurde durch Kristallisation aus Petrolether gereinigt unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als einem gelben Feststoff (2 g); Schmelzpunkt 126 bis 128 C.

Auf gleiche Weise wurde

15

(b) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-4(E)- (2-(3-( 1,1-dimethylethoxy)- 3-oxo-propenyl) -phenyl) 1,4-dihydro-3,5-pyridindicarbonsäure- 3-methyl- 5-ethylester aus dem Zwischenprodukt 13b (15,7 g) und dem Zwischen-20 produkt 10b (4,2 g) als ein weisser Feststoff (1,2 g) mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133 °C erhalten; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Cyclohexan) MeOH/NH4OH 20%, 7:3:2:0,3) Rf= 0,7; und

(c) 2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- 4(E)- 2- (2- (3-eth-25 oxy- 3-oxo- 2-ethyl- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-py-

ridindicarbonsäure- 3-ethyl- 5-methylester aus dem Zwischenprodukt 13c (3,9 g) und Zwischenprodukt 10a (1,9 g) als ein weisser Feststoff (0,51 g) mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 99 C erhalten; Dünnschichtchro-30 matographie (EthyIacetat/'Cyclohexan/MeOH/NH4OH 20%, 7:3:2:0,3) Rf= 0,32.

Beispiel 11

2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-(E)- 4- (2- (3- (1,1-dime-thylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl-1,4-dihydro- 3,5-py- 35 ridindicarbonsäure-diethylester

Einer Lösung des Zwischenprodukts 8 (2,3 g) in Toluol (20 ml) wurde Triphenylphosphoranylidenessigsäure-1,1-dimethylethylester (0,38 g) zugesetzt und das Gemisch 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Es wurde weiteres 40 Phosphoran zugesetzt (0,38 g) und das Gemisch 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels als ein gelber Feststoff 45 (0,1 g) (aus Petrolether/Ether 8:2); Schmelzpunkt 146 bis 148 'C; Dünnschichtchromatographie (Dichlormethan/Methanol 95:5) Rf=0,30; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Methanol 9:1) Rf=0,38.

50

Beispiel 12

2-Dimethylaminomethyl-6-methyl-(E) -4- (2- (3- (1,1-dime-thylethoxy)- 3-oxo- 1-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-py-ridindicarbonsäure-diethylester-hydrochlorid

Eine Suspension des Zwischenprodukts 9 (0,1 g) und Ka-liumcarbonat (1 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde mit kleinen Mengen tert.-Butylbromid (2,74 g) unter heftigem Rühren bei Raumtemperatur binnen 4 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden 60 lang gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert, sorgfältig mit Wasser gewaschen und über Na?S04 getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl (0,07 g). Eine Probe der Base wurde mit HCl/MeOH in Ethylether behandelt unter Bildung der Titelverbindung die- 65 ses Beispiels als einen gelben Feststoff; Schmelzpunkt 190 bis 193 °C; Dünnschichtchromatographie (Ethylacetat/Methanol 8:2) Rf=0,43.

Beispiel 14

(Z)-2-Dimethylaminomethyl-6-methyl- 4-(3-ethoxy- 3-oxo-2-brom- l-propenyl)-phenyl)- 1,4-dihydro- 3,5-pyridindicar-bonsäure-diethylester-hydrochlorid

Pyridinhydrochloridperbromid (1,7 g) wurde langsam einer Lösung des Zwischenprodukts 12 (2,3 g) und Pyridin (0,8 ml) in trockenem Dichlormethan (50 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt und dann tropfenweise einer Lösung von Dimethylamin (2,2 ml) in Dichlormethan (20 ml) bei 0 °C zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 0 °C gerührt, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit 10%iger HCl,

10%igem MeOH und Salzwasser gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das an einer Silicagelsäule eluiert wurde unter Bildung der Titelverbindung dieses Beispiels (1,4 g) (aus Petrolether/Diethylether 8:2) nach Behandlung mit 0,1N HCl; Schmelzpunkt 193 bis 195 °C; Dünnschichtchromatographie (Methylenchlorid/Methanol 9:1) Rf=0,42.

55

Pharmazeutische Mittel (a) Tabletten

Beispiel 15

(I)

Wirkstoff

Polyvinylpyrrolidon (PVP) Lactose B.P. Magnesiumstearat B.P. Pressgewicht mg/Tablette

1

20 127

2 150

Der Wirkstoff wurde granuliert mit Hilfe einer Lösung von PVP in Ethanol, mit den Excipientien vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln gepresst.

669 788

16

(II) mg/Tablette

Wirkstoff 1

mikrokristalline Cellulose BPC 40

Lactose B.P. 100

Natriumcarboxymethylcellulose 8

Magnesiumstearat B.P. 1

Pressgewicht 150

Der Wirkstoff wurde durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Excipientien vermischt und unter Verwendung von geeigneten Stempeln gepresst.

Tabletten anderer Festigkeiten lassen sich herstellen durch Veränderung des Pressgewichts und Verwendung geeigneter Stempel. Die Tabletten können überzogen sein mit geeigneten filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose, Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose unter Anwendung üblicher Techniken. Ferner können die Tabletten mit Zucker überzogen sein.

(b) Weichgelatinekapseln

Wirkstoff

Polyethylenglykol (PEG) 400 Füllgewicht

Der Wirkstoff wurde im PEG 400 unter Rühren gelöst und die Mischung in Weichgelatinekapseln gefüllt unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine. Andere Dosen lassen sich herstellen durch Änderung des Füllgewichts und, 5 falls erforderlich, durch Veränderung der Kapselgrösse, um sie dem veränderten Füllgewicht anzupassen.

Injektion

10 Menge/Ampulle

Wirkstoff* 1,0 mg

Wasser zur Injektion auf 2,0 ml

* Menge ausgedrückt als freie Base

15

Der Wirkstoff wurde in Wasser zur Injektion unter Rühren gelöst. Die Lösung wurde steril filtriert und unter sterilen Bedingungen in Glasampullen gefüllt. Andere Dosen lassen sich herstellen durch Veränderung des Füllvolumens oder 20 der Konzentration des Wirkstoffs.

In vorstehenden pharmazeutischen Beispielen wurden als Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet, jedoch vorzugsweise 2-Dimethylami-nomethyl-6-methyl-4- (2- (3- (1,1-dimethylethoxy) -3-oxo -1-25 propenyl)-phenyl) -1,4-dihydro -3,5-pyridindicarbonsäure-diethylester und insbesondere das E-Isomere und die S-Enantiomeren davon.

mg/Kapsel 1

199

200

C

Claims

669 788

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

/A

\ ij
2 3

(iii)

35

r

/ \ ./ \ ; n ch -5 h •=

40

worin r3-r7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin R|R2NH oder dessen Salz und Formaldehyd umsetzt und gewünchtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt. 45

\\ / 2 6

(x)

r,02cx y:h c

i

/ w

Rr 0

worin R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem Diaminoester (XVII)

/

co 2h 3

\\ / \ I

r7

30

R ^ 0 2 C

ch=cco2r6

h2n \ch2) nr'ir'2

(XVII)

\ / \ /

CO -,R

2 3

2

2-Methylaminomethyl -6-methyl -4-(2- (3-propoxy -3-oxo-2- methyl-1- propenyI)phenyl) -1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure-diethylester und deren physiologisch verträgliche Salze als Verbindungen nach Anspruch 1.

2-Dimethylaminomethyl -6-methyl -4-(2- (3-propoxy-3-oxo -2-methyl -l-propenyl)phenyl) -1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäurediethylester;

2-Methylaminomethyl -4-(2- (3-(l,l-dimethylethoxy) -3-oxo -l-propenyl)phenyl) -6-methyl -1,4-dihydropyridin -3,5-dicarbonsäure-methylester-ethylester;

2-Propylaminomethyl -4-(2- (3-(l,l-dimethylethoxy)-

2-ethyl -l-propenyl)phenyl) -1,4-dihydropyridin -3,5-dicar-bonsäure-diethylester;

2-Methylaminomethyl -6-methyl -4-(2- (3-ethoxy -3-oxo-

2-Methylaminomethyl- 6-methyl- 4-(2-(3-ethoxy- 3-oxo-2-methyl- l-propenyl)phenyl) -1,4-dihydropyridin -3,5-dicar-bonsäure-diethylester;

2-Isopropylaminomethyl-6-methyl-4-(2-(3-(l, 1-dimethyl-ethoxy) -3-oxo -l-propenyl)phenyl) -l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester;

2-Aminomethyl -6-methyl -4-(2- (3-(l,l-dimethylethoxy)-3-oxo -l-propenyl)phenyl) -1,4-dihydropyridin -3,5-dicar-bonsäure-diethylester;

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R! Wasserstoff oder Methyl und R2 Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe bedeuten oder Rt und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder Thiamorpholinogruppe bilden, R3 und R4 unabhängig voneinander C, 4-Alkyl, R5 Methyl, R6 eine C2_9-Alkylgrup-pe oder eine C5_7-Cycloalkylgruppe, die durch eine Cj_3-A1-kylgruppe substituiert sein können, und R7 ein Brom- oder Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe bedeuten.
3

669 788

// \

\\ / \

R^OjC

\ / \ /

Hai co 0r

(IV)

3-oxo -l-propenyl)phenyl) -6-methyl -1,4-dihydro-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester;

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R3 und R4 unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R|R2N eine Amino-, Methylamino-, Ethylamino-, Isopro-pylamino-, Dimethylamino- oder Morpholinogruppe, R3 und R4 unabhängig voneinander Methyl oder Ethyl, R5 Methyl, R6 Ethyl, Propyl, Isopropyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Octyl oder Cyclohexyl und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeuten.
5

5 h 2

worin X eine abspaltbare Gruppe ist und R3-R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin R)R2NH, worin Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physilo-gisch verträgliches Salz überführt.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin RiR2N eine Methylamino-, Isopropylamino-, Dimethylamino- oder Morpholinogruppe, Alk eine Methylenkette, R3 und R4 Methyl oder Ethyl, R5 Methyl, R6 Isopropyl oder tertiäres Butyl und R7 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R6 eine Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- oder Pentyl-gruppe bedeutet und R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R6 eine tertiäre Butylgruppe bedeutet.
7. 2-Dimethylaminomethyl -6-methyl -4-(2- (3-(l,l-dime-thylethoxy) -3-oxo -l-propenyl)phenyl -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester und deren physiologisch verträgliche Salze als Verbindung nach Anspruch 1.

\\ / \ ?7

t CH=CC02Ré

r"°2C\ / \ Z"2"3

]l 'I .

/ \ / \

r5 n aiknr 2 h und deren physiologisch verträgliche Salze, worin

R.! Wasserstoff oder C14-Alkyl, R2 Wasserstoff, C]_6-Al-kyl oder Phenyl-tQ _3)-alkyl, worin der Phenylrest substituiert sein kann durch eine Nitro-, C13-Alkyl-, Ci ,3-Alkoxy-oder Hydroxylgruppe oder durch ein Halogenatom, oder R[ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimi-no-, Morpholino-, Thiamorpholino-, Thiamorpholino-S-oxid-, Thiamorpholino-S,S-dioxid-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino- oder N-Phenylpiperazinoring bilden, Alk eine Methylen- oder Ethylenkette,

R3 und R4 unabhängig voneinander eine C16-gerad- oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxyalkylgruppe;

R5 eine Q 4-Alkylgruppe;

R6 eine Q.^-Alkylgruppe oder eine C5_8-Cycloalkylgrup-pe, die durch eine C, 3-Alkylgruppe substituiert sein kann, und

R7 ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Ci_3-A1-kylgruppe bedeuten.
8. 2-Methylaminomethyl -6-methyl -4-(2-(3-(l,l-dime-thylethoxy) -3-oxo -l-propenyl)phenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester;
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Form ihrer trans-Isomere.
10

R

/ \ / \ ; N

AlkNR j R 2

worin R1-R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit dem Triphenylphosphoran Ph3P=CR7C02R6, worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.

10

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form ihrer S-Enantiomere.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Alk Methylen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

//\

• •

I II

* • R "7

w / \ i7

• ch=cco2r6

R"°2C\ / \ z1"2"3 <n>

• •

li II • •

/ \ / \

r5 n ch,x
12

worin R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R'i C| 4-Alkyl oder eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet und RS ausser Wasserstoff die im Anspruch 1 für R[ angegebene Bedeutung hat oder eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeutet, umsetzt, wenn R'i und/oder R'2 eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe bedeuten, letztere durch Wasserstoff ersetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.

12. Verfahren zur Herstellung der trans-Isomeren der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R] und/oder R2 kein Wasserstoff sind und R7 Wasserstoff oder C]_3-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (IV)
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin Alk Ethylen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der For- 25 mei (III)

/A

• -ch = c-c0 «>r c
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R6 Wasserstoff bedeutet, gemäss der im Anspruch 1 gegebenen Bedeutung von R6 verestert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For mei (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)

/A

50

55

\\ / \

60

r^O2C

\ / \ /

CH0 cd 2^ 3

(v)

65

» / X \

Rr N AI kNR 1R

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65
16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (X)

/A

worin R|-R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hai Brom oder Jod bedeutet, mit einem Acrylsäure-ester CH: = CR7C02R6, worin R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R7 Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, in Gegenwart eines Palladiumsalzes und einer organischen Base umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Ver- 20 bindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
17. Verfahren zur Herstellung des cis-Isomeren einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung des entsprechenden trans-Isomeren der Formel (I) bestrahlt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
18. Verfahren zur Herstellung der getrennten S und/oder R-Enantiomeren einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes eis- oder trans-Isomeres einer Verbindung der Formel (I) unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung aufspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder deren Salz in ein physiologisch verträgliches Salz überführt.
19. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.