DD299430A5 - Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung Download PDFInfo
- Publication number
- DD299430A5 DD299430A5 DD90343362A DD34336290A DD299430A5 DD 299430 A5 DD299430 A5 DD 299430A5 DD 90343362 A DD90343362 A DD 90343362A DD 34336290 A DD34336290 A DD 34336290A DD 299430 A5 DD299430 A5 DD 299430A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- general formula
- oxo
- oxa
- methylene
- spiro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- SEUNTAIZLCAWDW-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-2-one Chemical class O1C(=O)CCC11CCNCC1 SEUNTAIZLCAWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 48
- -1 [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] - Chemical class 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- CYCSGNGCLXFNFZ-UHFFFAOYSA-N (4-ethynylpiperidin-4-yl) carbamate Chemical class NC(=O)OC1(C#C)CCNCC1 CYCSGNGCLXFNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 9
- DTNXRKYDRUCILN-UHFFFAOYSA-N (4-acetylpiperidin-4-yl) carbamate Chemical class NC(=O)OC1(C(=O)C)CCNCC1 DTNXRKYDRUCILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- GVZFMFFUAZKMOB-UHFFFAOYSA-N 4-ethynylpiperidin-4-ol Chemical class C#CC1(O)CCNCC1 GVZFMFFUAZKMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VWADBHVASFOEHX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxypiperidin-4-yl)ethanone Chemical class CC(=O)C1(O)CCNCC1 VWADBHVASFOEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NDLFHDGJNUXKRA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(C)C(=O)OC11CCNCC1 NDLFHDGJNUXKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JIQHHWDRYBKJQM-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-4-methylidene-1,3-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1OC(=O)OC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 JIQHHWDRYBKJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims 2
- UPXUBCQBJWDOCP-UHFFFAOYSA-N 3-decyl-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound CC1(O)N(CCCCCCCCCC)C(=O)OC11CCNCC1 UPXUBCQBJWDOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XKTKXGWJROBOEL-UHFFFAOYSA-N 3-heptyl-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound CC1(O)N(CCCCCCC)C(=O)OC11CCNCC1 XKTKXGWJROBOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical class C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 91
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 2
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- LWUMZEBRKKPBIR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-2-one Chemical class O1C(=O)OCC11CCNCC1 LWUMZEBRKKPBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKGCHBGIBOPGHV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-2-imine Chemical compound N=C1OCCO1 SKGCHBGIBOPGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZAHPFFZWEUCL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl ZQZAHPFFZWEUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IBRSSZOHCGUTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPYWDKMSAFUEOI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1C(O)(C)C2(CCNCC2)OC1=O DPYWDKMSAFUEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYBPAQQDTWHES-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-n-tert-butyl-4-hydroxy-4-methyl-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NC(C)(C)C)CCC21C(O)(C)N(CC=1C=CC=CC=1)C(=O)O2 CTYBPAQQDTWHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INHHEONCXPTVPX-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CCCC)C(=O)OC11CCNCC1 INHHEONCXPTVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRGTMUESFEVHU-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-4-methylidene-8-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N1CCC2(C(N(C3CCCCC3)C(=O)O2)=C)CC1 KDRGTMUESFEVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRXCQKVRDUOKED-UHFFFAOYSA-N 3-decyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CCCCCCCCCC)C(=O)OC11CCNCC1 FRXCQKVRDUOKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCMQWLSBRYYXAE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-methylidene-8-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CC)C(=O)OC11CCN(C(=O)N2CCN(C)CC2)CC1 KCMQWLSBRYYXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMYYUXPQLZSDTN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-methylidene-8-(morpholine-4-carbonyl)-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CC)C(=O)OC11CCN(C(=O)N2CCOCC2)CC1 VMYYUXPQLZSDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYDKGZAWDXGPD-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-8-[4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carbonyl]-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(C(C)(C)C)C(=O)OC11CCN(C(=O)N2CCN(CCO)CC2)CC1 RWYDKGZAWDXGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical class C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKREDBGQKVDDB-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-3-phenyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC11CCNCC1 UJKREDBGQKVDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFJKVAQYLKRRBW-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-8-(morpholine-4-carbonyl)-3-propyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CCC)C(=O)OC11CCN(C(=O)N2CCOCC2)CC1 IFJKVAQYLKRRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical class O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUATTFWRCXEJC-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-3-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(=O)OC1(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 BTUATTFWRCXEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUNQMMHRSXFGEL-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-3-decyl-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound CC1(O)N(CCCCCCCCCC)C(=O)OC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QUNQMMHRSXFGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDQLIRJXZXMSP-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-3-decyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CCCCCCCCCC)C(=O)OC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 JFDQLIRJXZXMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAAPZHSSYBTFHO-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-3-ethyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CC)C(=O)OC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 WAAPZHSSYBTFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZSWBXGFDGAYGK-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-3-heptyl-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound CC1(O)N(CCCCCCC)C(=O)OC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 DZSWBXGFDGAYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGOCOOPDSVEFW-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-3-heptyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CCCCCCC)C(=O)OC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ULGOCOOPDSVEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNICDTHADOUIOK-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-3-methyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(C)C(=O)OC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KNICDTHADOUIOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPOQSUDQMLRBPJ-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-3-tert-butyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(C(C)(C)C)C(=O)OC11CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 QPOQSUDQMLRBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KOMQFNBHXBSFSM-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(OC2(C1=C)CCNCC2)=O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)N1C(OC2(C1=C)CCNCC2)=O KOMQFNBHXBSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- FOVRVVUZNQXVOH-UHFFFAOYSA-N O=C1CNCC11CCNCC1 Chemical compound O=C1CNCC11CCNCC1 FOVRVVUZNQXVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecane Chemical class C1CCCC21CCNCC2 AXMNGEUJXLXFRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N benzene;chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl.C1=CC=CC=C1 OWAQXCQNWNJICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N chloroform;n,n-diethylethanamine Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC MMFVFNVXXDFELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical class CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NVDAUPPYVYONAF-UHFFFAOYSA-N decane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCCCC NVDAUPPYVYONAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- XZEVJXZRBNDXQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-acetyl-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(O)(C(C)=O)CC1 XZEVJXZRBNDXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;sodium Chemical compound [Na].COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KRCMKUNIILUXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical compound COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- WRHKUEIRCPSNDZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridine-3-carbonyl)-3-cyclohexyl-4-methylidene-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC(=O)N1CCC2(C(N(C3CCCCC3)C(=O)O2)=C)CC1 WRHKUEIRCPSNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWJXOYAIZNZLKE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-methylidene-2-oxo-3-phenyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NCC)CCC21C(=C)N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)O2 ZWJXOYAIZNZLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical group 0.000 description 1
- WKMXSWXNYKBCFQ-UHFFFAOYSA-N phenyl 3-(4-chlorophenyl)-4-methylidene-2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=C)C2(CCN(CC2)C(=O)OC=2C=CC=CC=2)OC1=O WKMXSWXNYKBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical class OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Gegenstand der Erfindung sind neue * der allgemeinen Formel * worin X fuer Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR steht und in der letzteren R Wasserstoffatom, eine C1-12-Alkyl- oder C3-6Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C6-10-Aryl oder eine carbozyklische * ist, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppe oder Trihalogenmethylgruppe substituiert sein koennen, oder R Tosylgruppe ist, R1 und R2 zusammen fuer Methylengruppe stehen, oder wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel NR, worin R die obige Bedeutung hat, ist, dann kann einer der Substituenten R1 und R2 fuer Hydroxylgruppe, der andere hingegen fuer Methylgruppe stehen, und R3 fuer Wasserstoffatom, Benzyl-, (C1-4-Alkoxy)-carbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxy-carbonyl-, Formyl-, * * * * * oder eine C1-6-Alkylcarbamoylgruppe steht - sowie die Saeureadditions- und Quarternaersalze dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel * worin X, R, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, und ihrer Saeureadditions- und Quarternaersalze. Die erfindungsgemaeszen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nuetzliche Zwischenprodukte bei der Synthese von therapeutisch wirksame Spirodekan-Derivaten und sind auch selbst biologisch aktiv. Formel (I)
Description
R3—N
(I)
carbozyklische C»-io-Aryl-(C|_,)-alkylgruppe ist, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppe oder
oder R Tosylgruppe ist, R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, oder wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel > NR, worin R die obige
und R3 für Wasserstoffatom, Benzyl-, (C(^-Alkoxy)-carbonyl·, Phenoxycarbonyl-, Benzyloxy-carbonyl-, Formyl-,
[(Piperidin-i-yD-carbonyll-.KMorpholin^-yD-carbonyl)]-, K^Methylpiperazin-lyD-carbonyl]-, {(4-(2-Hydroxy-8thyl)-piperazln-1-ylJ-carbonyl}-, [(2-Chlor-3-nicotinoyl)-carbamoyll-, oder eine
deren therapeutisch verträgliche Säureadditions- und Quarternärsalze und diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittelpräparate. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und von diese Verbindungen enthaltenden Arzneimittelpräparaten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin die Behandlungsverfahren, bei denen eine wirksame Dosis bzw. Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - oder ihrer Säureadditions- oder Quarternärsalze - in den Organismus des Kranken gegeben werden, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erreichen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und so In verschiedenen Stereoisomer-Formen vorkommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können Basen, Säureadditionssalze, quarternäre Ammoniumsalze, Racemate, getrennte optische Isomere und deren Gemische sowie Solvate, z. B. Hydrate, der obigen sein.
In der Literatur werden zahlreiche therapeutisch wirksame 1-Oxa-2-oxo-3,8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate beschrieben. Beschreibungen solcher Verbindungen finden sich z.B. in den folgenden Publikationen:
C.A.;71,91359d(1969;C.A.,7e,719668t(1973);C.A.,78,23876q(1973);C.A.,81,33153c(1974);C.A.,81,105368b,(1974);C.A., 95,161765θ (1981); des weiteren die DE-PS Nr.2013729,2013668 und 2163000, die belgischen Patentschriften Nr. 775984, 774170,786631 und 825444, die GB-PSNr.1100281, die holländische Patentschrift Nr.7214689 sowie die US-PS Nr.3555033, 3594386,4244961 und 4255432.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unterscheiden sich von den bisher bekannten Derivaten grundlegend in der Natur der sich an die Stelle 4 des Spirodekan-Gerüstes bindenden Sauerstoff und weichen gegebenenfalls auch in der Hinsicht auf das Atom in Stellung 3 von diesen ab. ,
Erfindungsgemäß können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 zusammen für Methylengrupppe stehen, X, R und R3 die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (III),
R3-N
OH
(III)
worin R3 die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt,
dann das entstandene 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II),
R3H
0-CO-NHR
worin R und R3 die obige Bedeutung haben,
i) zur Herstellung von ale X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R', R3 und R3 die obige Bedeutung haben, In sauerem Medium zykllsiert und das In Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl),
R "I? /\ ι (Vi)
worin R und R3 die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder
worin R, R', R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in basischem Medium zyklisiert, oder
b) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 die obige Bedeutung besitzt und R1 und R3 zusammen für eine Methylengruppe stehen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R und R3 die obige Bedeutung besitzen, in sauerem Medium zyklisiert und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin R und R3 die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder
c) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel >NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, R und R3 die obige Bedeutung besitzen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R und R3 die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zyklisiert, oder
d) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel>NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin in den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R und R3 die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-hydroxy-plperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV),
OH
(IV)
C-CH3
II
worin R3 die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, dann das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V),
R3-N
R3-N
,0-CO-NHR
(V)
C-CH3 Il 3
worin R und R3 die obige Bedeutung haben, zyklisiert, oder
e) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel Z^NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht und die
die obige Bedeutung besitzen, zyklisiert,
dann gewünschtenfalls eine erhaltene, als X ein Sauerstoffatom enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R3 die obige Bedeutung hat, R1 und R2 für eine Methylengruppe stehen, zur Herstellung einer als X eine Gruppe der allgemeinen
umsetzt, und/oder
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in eine andere ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen
und/oder in ein Quarternärsalz überführt.
danach entsprechend dem Schritt i) oder ii) in sauerem oder basischem Medium zyklisiert werden.
Entsprechend Schritt i) wird das erhaltene 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-plperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II) in sauerem Medium zyklisiert, und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl) wird mit Wasser umgesetzt. Die Zyklisierungsreaktion erfolgt in einem wasserarmen, in Hinsicht auf die Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer geeigneten Säure, vorzugsweise von trockenem Wasserstoffhalogenid. Als Lösungsmittel können z.B. aliphatische oder azyklische Äther, wie Dläthyläther, Dilsopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aliphatische Carbonsäuren mit wenig Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, verwendet werden. Als Wasserstoffhalogenid kann Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluorwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, verwendet werden. Durch Behandlung des entstandenen 2-lmino-1,3-dioxolan-wasserstoffhalogenid-Salzes mit Wasser erhält man das 1 -Oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5|dekan-Derivat der allgemeinen Formel (I) in Form eines Salzes, aus dem gewünschtenfalls mit bekannten Methoden die Base freigesetzt werden kann.
Entsprechend Schritt H) werden die erhaltenen 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II) In Gegenwart einer Base zyklisiert. Beim Zyklisieren können als basischer Katalysator z. B. Alkalimetallacetate, -carbonate, •alkoholate, -hydroxyde und/oder organische Tertiärbasen, z. B. Pyridin, Tripropylamin, Pikolin, verwendet werden. Letztere können gleichzeitig auch als Lösungsmittel fungieren. Weitere geeignete Lösungsmittel sind z. B. die aliphatischen Alkohole, wie das Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol; die aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, z. B. das Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; die Säureamide, wie z. B. das Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon; die Äther, wie das Dibutyläther, Dioxan, die Säurenitrile, z. B. das Acetonitril; die Sulfoxyde, wie das Dimethylsulfoxyd, oder die Gemische der obigen Lösungsmittel. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel, z. B. in einer Schmelze, durchgeführt werden. Um die Zyklisation zu beschleunigen, ist eine Temperaturerhöhung von Vorteil, so wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 4O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische? vorgenommen. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B. In Argon oder Stickstoff, gearbeitet. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform, wenn die Bedeutung von R3 von [4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-carbonyl· und [(2-Chlor-3-nicotionyl)-carbamoyl]-gruppe abweicht, kann auch so vorgegangen werden, daß das während der Reaktion von des 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivates der allgemeinen Formel (III) und des Isocyanates der allgemeinen Formel R-NCO entstehende 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II) nicht isoliert wird, sondern im Reaktionsgemisch in Gegenwart einer entsprechenden Base direkt zyklisiert wird.
Im Verfahren d) wird ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO umgesetzt, dann wird das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V) zyklisiert. Die Kondensationsreaktion gemäß dem ersten Schritt wird auf an sich bekannter Weise durchgeführt (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VIII/3,137-147 [1952]). Das erhaltene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base zyklisiert. Bei der Zyklisation können die bei Verfahren a), Schritt ii) beschriebenen Reaktionsbedingungen angewandt werden. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens kann auch so vorgegangen werden, daß das bei der Reaktion des 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivates der allgemeinen Formel (IV) und des Isocyanates der allgemeinen Formel R-NCO entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V) nicht isoliert wird, sondern in Gegenwart der entsprechenden Base direkt im Reaktionsgemisch zyklisiert wird.
Die in den Verfahren a)-e) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls unter Anwendung an sich bekannter Methoden in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I), die in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehören, überführt werden.
So erhält man beispielsweise in der Reaktion von als X ein Sauerstoffatom, als R1 und R2 eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH2 Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X für eine Gruppe der allgemeinen Formel>NR steht und von den Sauerstoff R1 und R2 der eine für Hydroxylgrqppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht. Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem geeigneten Lösungsmittel stattfinden. Geeignete Lösungsmittel können z.B. die aliphatischen, die alizyklischen oder die,araliphatischen Alkohole, wie die Äthanol, Butanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol, die aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie das Hexan, Heptan, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, die Äther, wie z. B. der Di-n-butyläther, Dioxan, die organischen Tertiärbasen, wie z. B. das Pikolin, Triethylamin, Pyridin, sein, es kann aber auch der Überschuß des Amins der allgemeinen Formel R-NH2 als Lösungsmittel genutzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen werden. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z. B, in Argon oder Stickstoff, gearbeitet.
Die als R1 und R2 eine Hydroxyl- und Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemein en Formel (I) können gewünschtenfalls in als R1 und R2 eine Methylengruppe enthaltende Verbindungen der allger leinen Formel (I) dehydratiert werden. Der Wasserentzug kann auf aus der Literatur allgemein bekannte Weise, bei atmosphärischem oder verringertem Druck erfolgen. Zum Dehydratieren können z. B. Isocyanate, aliphatische Carbonsäuren, aliphatische oder aromatische Carbonsäureanhydride, Lewis-Säuren, Schwefelsäure oder aromatische Sulfonsäuren verwendet werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel kommen in erster Linie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Äther, Wie Dioxan, Di-n-butyläther; aliphatische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, in Frage. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Reaktion wird zum Beispiel in einem Gemisch aus Eisessig und Essigsäureanhydrid gearbeitet, oder es wird in Xylol in Gegenwart von p-Toluol-sulfonsäure dehydratiert, wo nämlich das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird.
An die als R1 und R2 eine Methylengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann zur Herstellung von als R' und R2 eine Hydroxyl- und Methylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls Wasser additioniert werden. Die Hydratation erfolgt in wäßrigem Medium in Gegenwart von Mineral- und/oder organischen Säuren. Als Säure können z.B. Wasserstoffhalogenide, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, aromatische Sulfonsäuren, Oxalsäure, Trifluoressigsäure usw. verwendet werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 5°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Zur Herstellung von als R3 ein Wasserstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können von den erhaltenen, als R3 eine Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) diese Gruppen z. B. durch reduktives Abspalten entfernt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch katalytisches Hydrieren. Als hydrierender Katalysator können beispielsweise Metalle, wie Rutenium, Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kobalt, Chrom, Zink, Wolfram, Molybdän usw., sowie deren Oxyde und Sulfide verwendet werden. Die katalytisch^ Hydrierung kann auch in Gegenwart eines Katalysators, der vorher auf die Oberfläche eines Trägers ausgefällt wurde, stattfinden. Solche Träger können z.B. der Kohlenstoff, das Siliziumdioxyd, das Aluminiumoxyd, die Carbonate und Sulfonate von Alkalierdmetallen sein. Die Reduktion erfolgt zweckmäßigerweise durch eine in Gegenwart eines Knochenkohle-Palladium-Katalysators stattfindende Hydrierung in einem in Hinsicht auf die Reaktion neutralen Lösungsmittel. Als Lösungsmittel können z. B. aliphatlsche Alkohole mit kurzen Kohlenstoffketten, Äther, Ester, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder deren Gemische verwendet werden. Die Hydrierung kann bei atmosphärischem oder höherem Druck und bei einer Temperatur zwischen 2O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgen. Nach Ablauf der Reaktion wird der Katalysator herausfiltriert, das Filtrat eingedampft und das Produkt nötigenfalls z.B. durch Kristallisieren gereinigt. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsweise der Reduktion wird diese nicht mit Wasserstoffgas, sondern durch aus der Literatur gut bekannte katalytische Transfer-Hydrierung mit einem Wasserstoff-Donor, z. B. Ameisensäure, Hydrazin usw., in Gegenwart eines Knochenkohle-Palladium-Katalysators durchgeführt. Das Abspalten der an der Stelle R3 stehenden Formylgruppe kann reduktiv erfolgen oder aber mit Hydrazin oder Hydroxylamin, in Gegenwart einer schwachen Säure, z. B. Essigsäure. Die Reaktion kann in Hinsicht auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln, z. B. in Alkoholen,mit kurzer Kohlenstoffkette wie Methanol, Äthanol; in Säureamiden, z. B. Dimethylacetamid; in Äthern, z. B. Dioxan; oder in deren Gemisch durchgeführt werden. Das Reaktionsmedium kann auch Wasser enthalten. Um die Reaktion zu beschleunigen, wird vorzugsweise die Temperatur erhöht. So erfolgt die Reaktion zweckmäßigerweise boi einer Temperatur zwischen 40°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Das in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) an der Stelle R3 stehende Wasserstoffatom kann auf an sich bekannte Weise gegen eine andere Gruppe ausgetauscht werden, so z. B. gegen eine Benzylgruppe, wenn die Verbindung mit einem Benzylhalogenid, vorzugsweise Benzylchlorid oder -bromid, vorzugsweise in Gegenwart einer zur Bindung der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base, wie Alkalimetall- oder Alkaliermetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, organische Tertiärbasen oder in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel (I), umgesetzt wird. Zur Förderung der Reaktion kann als Promotor eine kleine Menge Alkalimetalljodid, z. B. Kaliumiodid, verwendet werden. Das an der Stelle R3 stehenden Wasserstoffatom kann durch Umsetzen mit einem eine solche Gruppe enthaltenden reaktiven Kohlensäure-Derivat gegen eine (C,^-Alkoxy)-carbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe ausgetauscht werden. Ein reaktives Kohlensäure-Derivat kann z. B. ein entsprechendes Chlorameisensäureester sein. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer zum Binden der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base durchgeführt. Hierfür eignen sich z. B. die oben aufgeführten Basen. Die Reaktion erfolgt in der aus der Literatur allgemein bekannten Weise. An die Stelle des an R3 stehenden Wasserstoffatomes kann mit einem reaktionsfähigen Ameisensäure-Derivat eine Formylgruppe eingebracht werden. Als reaktionsfähiges Derivat kann beispielsweise das Chlorid, Imidazolid oder ein gemischtes Anhydrid der Ameisensäure verwendet werden. Zur Formylierung der Verbindungen dor allger. einen Formel (I) kann z. B. das gemischte Ameisensäure-Essigsäure-Antiydrid verwendet werden. Die Reaktion kann aber aut ι mit jedem beliebigen anderen allgemein bekannten N-Acylierungsverfahren durchgeführt werden.
An die Stelle des an R3 stehenden Wasserstoffatomes kann durch Umsetzen mit dem entsprechend substituierten Chlorameisensäureamid oder Isocyanat eine Ci^-Alkyl-C3i bamoyl-, |(Piperidin-1-yl)-carbonyl)- oder [(2-Chlor-nlcotinoyl)-carbamoyll-gruppe eingebracht werden. Die Reaktion wird in einem geeigneten, in Hinsicht auf die Reaktion inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, in neutraler Gasatmosphäre, wie z. B. in Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Als Lösungsmittel können z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol, Xylol; Äther, wie z. B. Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform; Säurenitrile.z. B. Acetonitril; Säureamide, z. B. N-Methyl-2-pyrrolidon; organische Tertiärbasen, z. B. Pikoline, Triäthylamin oder Pyridin verwendet werden. Als Säurebindemittel eignen sich die bereits aufgezählten anorganischen und organischen Tertiärbasen. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen O0C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches erfolgen. Die Reaktion mit Acylisocyanat, z. B. mit dem (2-Chlor-3-nicotinoyl)-isocyanat, kann auch so erfolgen, daß das Isocyanat In situ hergestellt und dem das Isocyanat enthaltenden Reaktionsgemisch die zu acylierende Verbindung der allgemeinen Formel (I) zugesetzt wird.
Das (2-Chlor-3-nicotinoyl)-isocyanat kann z. B. durch Umsetzen von 2-Chlor-nicotinsäureamid und Oxaiyichlorid in einem inerten Lösungsmittel, z. B in 1,2-Dichloräthan, hergestellt werden.
Die an der Stelle R1 eine Phenoxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch aus an der Stelle R3 eine Benzylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden, indem man diese mit einem Chlorameisensäure-phenylester umsetzt. Bei Umsetzung von an der Stelle R3 eine Phenoxycarbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit 1-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin erhält man an der Stelle R3 eine [4-(2-HydroxyäthyD-piperazin-1-yl]-carbonylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalis in an sich bekannter Weise in Säureadditionssaize oder quarternäre Ammoniumsalze überführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können anorganische oder organische Säuren, z. B. Wasserstoffhalogenide wie Salzsäure und Bromwasserstoff; Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salizylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure; Alkylsulfonsäuren wie z.B. Methansulfonsäure; Arylsulfonsäuren wie z.B. p-Toluolsulfonsäure usw. verwendet werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise so erfolgen, daß man der mit einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, gebildeten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) die entsprechende Säure zusetzt und das Salz vorzugsweise mit einem sich nicht mit Wasser vermischenden organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, ausfällt. Zur Bildung des quartemären
vorgenommen werden. Die entstandenen Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze können beispielsweise durch
beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (III) (ζ. P. Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VII, 2a, 826-835 [1973]) oder durch Behandlung der entsprechenden 1,3-Dioxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate mit Basen hergestellt werden.
therapeutisch wirksamen Spirodekan-Derivaten (solche Verbindungen werden in den ungarischen Patentanmeldungen
lipidsenkende Wirkung).
eingeschränkt wird.
4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-1,3-dloxa-8-aza-splro[4,5]dekan
2,5-5 Stunden lang bei 20-25°C trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht lang stehengelassen, dann bei erniedrigtem Druck, an einem Wasserbad von 40-50°C eingedampft. Dem Eindampfrest werden 200ml Wasser zugegeben, und die Base wird mit Natriumhydrogencarbonat freigesetzt. Das feste Produkt wird filtriert, mit
errechnet: C = 69,48%; H = 6,61%; N = 5,40%;
gefunden: C = 69,65%; H = 6,51%; N = 5,63%.
4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-1,3-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dekan
5,16g 1-Benzyl-4-äthinyl-4-(carbamoy!oxy)-piperidtn werden bei Raumtemperatur in 30ml 30Gew.-%lger Eisessig-Bromwasserstoff-Lösung 6 Stunden lang gerührt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Dem Rest werden 50ml Wasser zugesetzt, und die Base wird mit Natriumhydrogencarbonat freigesetzt. Das feste Produkt wird filtriert, mit Wasser bromidfrei gewaschen, getrocknet, dann aus η-Hexan umkristallisiert. Die physikalischen Konstanten des Produktes stimmen mit denen in Beispiel 1 überein. Ausbeute: 59,3%.
Beispiel 3 .
1-Oxa-3-[2-(3,4-dlmethoxy-phenyl)-8thyl]-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-1,3-dloxa-8-aza-splro[4,5]dekan
werden unter Rühren 19,9g 2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthylamin zugesetzt, während die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 35-4O0C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht lang bei Raumtemperatur stehengelassen, dann wird das kristallisierte Reaktionsgemisch mit n-Heptan verdünnt und filtriert. Das feste Filtrat wird aus Äthanol umkristallisiert. Der
errechnet: C = 68,15%; H = 7,32%; N = 6,36%;
gefunden: C = 68,35%; H = 7,18%; N = 6,50%.
werden:
i-Oxa-a-decyM-hydroxy^-methyl-e-benzyl^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 111-1120C; 1-Oxa-3-heptyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 116-1170C; 1-Oxa-3-butyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 122-123T (das Hydrochloridsalz wird mit Äther-Chlorwasserstoff-Lösung abgetrennt, Zerfall ab 26O0C);
1 -Oxa-S-phenyM-hydroxy^-methyl-S-benzyl^-oxo-S.e-diaza-spiroKöJdekan, Schmelzpunkt: 203-2050C (das Hydrochloridsalz zerfällt bei 284-2860C).
Dio mit 130ml wasserfreiem Äther bereitete Lösung von 13,2 g 4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-1,3-dloxa-8-aza-spiro[4,5]-dekan wird unter Rühren zu 130ml flüssigem Ammoniak gegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3 Minuten lang gerührt, dann wird das Ammoniak erdampft. Das abgeschiedene kristalline Produkt wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 162-164"C. Ausbeute: 97,2%. Elementaranalyse auf die Formel Ci6HnN2O3 berechnet: errechnet: C = 65,19%; H = 7,29%; N = 10,14%; gefunden: C = 65,24%; H = 7,43%; N = 10,28%.
Die obige Reaktion kann auch mit 25%iger wäßriger Ammonlumhydroxydlösung vorgenommen werden. Die physikalischen Konstanten des erhaltenen Produktes stimmen mit denen des obigen Produktes überein.
1-Oxa-4-methylen-3,8-dlbenzyl-2-oxo-3,8-dloxa-splro[4,5]dekan
und 1,1 g Natriummethylat wird 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 30-60 Minuten lang auf 0°C gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, dann aus Methanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der
erhaltenen Titelverbindung beträgt 113-114°C. Ausbeute: 83%. «
errechnet: C = 75,83%; H = 6,94%; N = 8,04%;
gefunden: C = 75,71%; H = 7,03%; N = 8,20%.
1-Oxa-3-tert.-butyI-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8'dlaza-splro[4,5]dekan 8,3g i-BenzyM-acetyM-ltert.-butvl-carbamoyloxyj-piperidln Werden in 100ml äthanolischer Natriumäthylat-Lösung einer
wird Wasser zugegeben, das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Wasser chloridionfrei gewaschen, getrocknet und schließlich aus Benzol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 179-1810C. Ausbeute: 78%.
errechnet: C = 68,64%; H = 8,49%; N = 8,43%;
gefunden: C = 68,75%; H = 8,57%; N = 8,65%.
1-Oxa-3-n-heptyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
wird in Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang auf 160°C gehalten, während das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Dann wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird in Chloroform aufgefangen, die Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum eingedampft.
errechnet: C = 74,12%; H = 9,05%; N = 7,86%;
gefunden: .C = 74,33%; H = 9,14%; N = 7,68%.
3,8-diaza-sp!ro[4,5]dekan werden unter Rühren innerhalb von 20-30 Minuten 72ml wäßrige Salzsäurelösung einer
errechnet: C = 67,30%; H = 6,38%; N = 6,82%;
gefunden: C = 67.35%; H = 6,19%; N = 6,72%.
1-Oxa-3-Sthyl-4-hydroxy-4-methyl-8-[(2-chlor-nlcotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-8plro[4,5]dekan
11g i-Oxa-S-äthyl^-methylen-e-I^-löhlor-nicotinoyD-carbamoylj^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan werden bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in 116ml Salzsäurelösung einer Konzentration von 1 M/l gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch auf 3-50C abgekühlt und der pH-Wert des Reaktionsgomisches mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf 6-7 eingestellt. Der abgesetzte Niederschlag wird filtriert und mit Wasser chloridionfrei gewaschen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch aus
errechnet: C - 51,45%; H = 5,33%; Cl = 8,93%; N = 14,12%;
gefunden: C = 51,60%; H = 5,51%; Cl = 8,84%; N = 14,25%.
β^ρίΓοΓΛδΙαοΐΜη und die frei· Base 10g i-Oxa-S-cyclohexyM-methylen-e-benzyl^-oxo-S.e-dlaza-splroKBldekan werden bei Raumtemperatur in 100ml wäßriger Salzsäurelösung einer Konzentration von 0,03M/l 20 Minuten tang intensiv gerührt. Danach wird der Niederschlag herausfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und bei erniedrigtem Druck und Raumtemperatur an festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Die erhaltene Titelverbindung zerfällt bei 308-3100C. Ausbeute: 97%.
Aus dem Hydrochlorid wird die Base mit einer äquivalenten Menge wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung der Konzentration 1 M/l freigesetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei« erniedrigtem Druck eingedampft. Nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-Benzol-Gemisch liegt der Schmelzpunkt der Base bei 207-2080C. Ausbeute: 95%
Elementaranalyse auf die Formel CJ1H30N2O3 berechnet: errechnet: C = 70,36%; H = 8,43%; N = 7,81%; gefunden: C = 70,30%; H = 8,61%; N = 7,97%;
Durch die Wahl der entsprechenden Ausgangsstoffe können analog zu Beispiel 8,9 oder 10 die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1-Oxa-3,4-diäthyl-4-hydroxy-8-[2-(chlor-nicotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5|dekan, Schmelzpunkt:· 191-193"C; i-Oxa-S-tert.-butyl^-hydroxy^-methyl-e-iphenoxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKBjdekan, Schmelzpunkt: 164-165*C; 1 -Oxa-3-(4-chlorphenyl)-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan-hVdrochlorid, Schmelzpunkt: 298 bis 299-C;
i-Oxa-S-propyl^-hydroxy^-methyl-e-benzyl^-oxo-S.e-diaza-spiroM.Bldekan-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 256-2570C; 1-Oxa-3-benzyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(tert.-butvl-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 222-2240C; 1-Oxa-3-phenyl-4-hydroxy-4-methyl-8-(äthyl-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 234-1360C; i-Oxa-S-cyclohexyM-hydroxy^-methyl-e-lpropyl-carbamoyU^-oxo-S.e-diaza-spiroKöldekan, Schmelzpunkt: 210-2120C; i-Oxa-S-butyM-hydroxy^-methyl-e-lphenoxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKBJdekan, Schmelzpunkt: 136-1370C; 1-Oxa-3-äthyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-spiro[4,5]dekan-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 268-2690C.
1-Oxa-3-methyl-4-hydroxy-4-methyl-0-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-8piro[4,5]dekan-trifluoracetat und die freie Base
benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekanwird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 147-1480C.
Ausbeute: 97%.
errechnet: C = 66,18%; H = 7,64%; N = 9,65%;
gefunden: C = 66,32%; H = 7,58%; N = 9,78%.
1-Oxi-2-(4-chlorphenyl)-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekanundHydrogenfumaratsalz 12,90g 1-Benzyl-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidIn und 9,21 g 4-Chlorpenyl-isocyanat werden in Gegenwart von 0,4g wasserfreiem
bei erniedrigtem Druck eingedampft. Das als Eindampfrest erhaltene Rohprodukt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Der
errechnet: C = 68,38%; H = 5,74%; Cl = 9,61%; N = 7,59%;
gefunden: C = 68,53%; H = 5,81%; Cl = 9,55%; N = 7,63%.
1 -Oxa-3-n-butyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro-[4,5]dekan und das Dlhydrogencltratsalz 21,5g 1-Benzyl-4-hydroxy-4-äthinyl-piperidin und 12,9g n-Butyl-isocyanat werden in Gegenwart von 0,4g wasserfreiem
abdestilliert, der Rest wird in Benzol gelöst, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
eingedampft. Das Ruhprodukt wird aus n-Heptan umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der reinen Titelverbindung beträgt 57-580C.
Ausbeute: 78,5%.
errechnet: C = 72,58%; H = 8,33%; N = 8,91%;
gefunden: C = 72,55%; H = 8,53%; N = 9,06%.
von wasserfreier Zitronensäure zugesetzt, und die Lösung wird mit Äther verdünnt. Das Dihydrogencitratsalz scheidet sich kristallin ab. Das Salz wird filtriert und getrocknet. Schmelzpunkt: 148-15O0C.
werden:
i-Oxa-S-phenyl^-methylen-e-lbenzyloxy-carbonylJ^-oxo-S.e-diaza-spiroKöldekan, Schmelzpunkt: 145-1460C; i-Oxa-S-phenyM-methylen-e-fphenoxy-carbonyU^-oxo-S.e-diaza-spiroKöldekan, Schmelzpunkt: 208-2100C; i-Oxa-S-cyclohexyl^-methylen-e-benzyl^-oxo-S.e-diaza-spiroKöldekan-hydrochlorid, Schmelzpunkt: 128-13O0C;
1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 103-1040C; Schmelzpunkt des
1-Oxa-3-tert-butyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 116-117°C; Schmelzpunkt des
1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-8piro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 134-1350C; 1 -Oxa-3-i8opropyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-d!aza-splro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 96-97 0C; 1 •Oxa-3-mothyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,51dekan-hydrogenmaleat, Schmelzpunkt: 210-2110C; 1-Oxa-3-propyl-4-methylen-8-ben.zyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro(4,5)dekan-dihydrogencltrat, Schmelzpunkt: 168-1710C.
i-Oxa-a^-dlmethyM-hydroxy-e-lphenoxy-cerbonyD^-oxo-a.e-dlaza-iplroKBJdekan
exotherm. Nach dem Einwiegen wird das Reaktionsgemisch 2-3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Eindampfrest wird in Benzol aufgefangen, die Lösung wird mit Wasser neutral
gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt gemäß dem Titel wird durch Klären mit Knochenkohle aus Äthylacetat umkristallisiert. Das kristalline Produkt schmilzt bei 166-1680C. Ausbeute; 61 %.
errechnet: C = 59,99%; H = 6,29%; N = 8,74%;
gefunden: C = 60,17%; H = 6,18%; N = 8,86%.
yjlyylpW^ Das Gemisch aus 4,3g 1-(Äthoxy-carbonyl)-4-hydroxy-4-acetyl-piperidin, 6,0g tert.-Butyl-isocyanat und 1 ml Triäthylamin wird 6 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Abkühlen werden dem Reaktionsgemisch 50ml Chloroform zugesetzt, und die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Das als Eindampfrest erhaltene Rohprodukt wird aus Isopropyläther umkristallisiert. Schmelzpunkt: 104-1050C. Ausbeute: 44%. Elementaranalyse auf die Formel C15H]4N2O4 berechnet: errechnet: C = 60,79%; H = 8,16%; N = 9,45%; gefunden: C = 60,66%; H = 8,23%; N = 9,61%.
Der mit 180ml Methanol bereiteten Lösung von 20,0g 1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan wird bei 0-5°C in Stickstoffatmosphäre unter Rühren die mit 20 ml Wasser bereitete Suspension von 2 g 10%igem Knochenkohle-Palladium-Katalysator zugegeben. Danach läßt man bei Raumtemperatur 4,9ml wäßrige Hydrazin-Lösung (Konzentration: 48g/100ml) in die Lösung laufen, und das Reaktionsgemisch wird leicht am Rückfluß erhitzt. Der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Ablauf der Reaktion (10-15 Minuten) wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, der Katalysator herausfiltriert und mit Methanol durchgewaschen. Die methanolische Lösung wird mit der Waschflüssigkeit vereint, und das Lösungsmittel wird bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Der Rest wird aus einem Äthylacetai-Isopropyl-Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 92-93"C. Ausbeute: 94%. Elementaranalyse auf die Formel C8H14N2O2 berechnet: errechnet: C = 59,32%; H = 7,74%; N = 15,37%; gefunden: C = 59,55%; H = 7,76%; N = 15,49%.
1-Oxa-3-n-propyl-4-methylen-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden in Argonatmosphäre unter Rühren 0,5g eines in 5ml Wasser suspendierten 10%igen
laufen, das Reaktionsgemisch wird 10-15 Minuten lang erhitzt, dann erneut auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach
erhaltene Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 96-97°C, Ausbeute 95%.
errechnet: C = 62,83%; H = 8,63%; N = 13,32%;
gefunden: C = 63,00%; H = 8,57%; N = 13,47%.
Durch die entsprachende Wahl der Ausgangsverbindungen können analog zu Beispiel 16 oder 17 die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1 -Oxr.-3-äthyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 106-1080C; 1-Oxa-3-isopropy!-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 151-152°C; 1-Oxa-3-(1-naphthyl)-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 208-2090C; 1-Oxa-3-butyl-4-methylen-2-oxo"-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, öl;
1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro|4,5]dekan, Schmelzpunkt: 185-1860C; 1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5ldekan, Schmelzpunkt: 138-1390C; 1 -Oxa-3-heptyl-4-hydroxyl-4-methyl-2-oxo-3,8-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 139-14O0C; 1-Oxa-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-4-hydroxy-methyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 190-1910C; 1 -Oxa-3-benzyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 77-790C; 1 -Oxa-3-heptyl-4-methylen-2-oxo-3,8-dlaza-spiro[4,5]dekan, öl; 1 -Oxa-3-decyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, öl;
i-Oxa-S-cyclohexyl^-methylen^-oxo-S.e-diazfi-splroiASl-dekan, Schmelzpunkt: 141-1420C; 1-Oxa-3-[2-(3/4-dimethoxy-phenyl)-äthylJ-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 107-109°C.
1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
5,4g i-Oxa-3-phenyl-4-methylen-8-formyl-2-oxo-3,8-diaza-splrol4,6]dekan, 3,0g Hydrazin-monohydrat und 3,6g Essigsäure
werden in 54ml eovolumenprozentigem wäßrigem Äthanol in Argonatmosphäre bei 62-650C gerührt. Der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem
zugesetzt, die Chloroform-Phase wird isoliert, neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im
der erhaltenen Titelverbindung beträgt 185-1860C. Ausbeute: 41,0%.
errechnet: C = 68,83%; H = 6,60%; N = 11,47%;
gefunden: C = 68,85%; H = 6,71%; N = 11,35%.
1-Oxa-4-hydroxy-4-methyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
wird in Argonatmosphäre in Gegenwart von 0,75g Hydrazinhydrat und 0,42g 10%igem Knochenkohle-Palladium eine halbe
wird herausfiltriert, es wird mit Methanol gewaschen, und das mit der Waschflüssigkeit Vereinte Filtrat wird bei erniedrigtem
errechnet: C = 51,68%; H = 7,58%; N = 15,04%;
gefunden: C = 51,58%; H = 7,55%; N = 15,20%.
1-Oxa-3,4-dlmethyl-4-hydroxy-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan-hydrochlorld
3,8-diaza-spiroI4,5]dekan wird in Gegenwart von 3,4g Knochenkohle-Palladium-Katalysator bis zur Aufnahme der theoretischen
von etwa 10 ml eingedampft, und es werden 40 ml Aceton zugesetzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet.
errechnet: C = 53,98%; H = 8,05%; N = 13,99%;
gefunden: C = 54,16%; H = 8,15%; N = 14,20%.
1-Oxa-3-decy!-4-hydroxy-4-methyl-2-oxo-3,8-diaza-spIro[4,5]-dekan
4,0g 1-Oxa-3-decy!-4-methylen-8-benzy!-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan werden mit 4,0g eines 10%igen Knochenkohle-Palladium-Katalysators in 40ml 50%iger wäßriger Ameisensäure-Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Oann wird der Katalysator herausfiltriert, der Rest wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt, das feste Produkt wird filtriert. Nach Umkristallisieren aus einem Chloroform-n-Hexan-Gemisch beträgt der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung 139-14O0C. Ausbeute: 78,O0C
Elementaranalyse auf die Formel C1SH34N2O3 berechnet: errechnet: ,C = 66,22%; H = 10,50%; N = 8,58%; gefunden: C = 66,31%; H = 10,64%; N = 8,41%. ,
1-Oxa-3-(1-naphthyl)-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spIro[4,5]dekan
wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat, 0,5 g Kaliumiodid und 177 ml Methyläthylketon wird in Argonatomsphäre 18 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch wieder abgekühlt und das
eingedampft. Der Rest wird durch Klären mit Knochenkohle umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 130-1310C. Ausbeute: 84%.
errechnet: C = 78,10%; H = 6,29%; N = 7,29%;
gefunden: C = 78,19%; H = 6,37%; N = 7,37%.
1-Oxa-3-(4-toluol-sulfonyl)-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]deken
wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und die anorganischen Salze werden herausfiltriert. Das Filtrat wird bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Eindampfrest wird in 50 ml Benzol gelöst. Die Lösung in Benzol wird mit Wasser bromidfrei und neutral gewaschen, dann nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum eingedampft. Nach
errechnet: C = 64,05%; H = 5,86%; N = 6,79%; S = 7,77%;
gefunden: C = 64,15%; H = 5,84%; N = 6,88%; S = 7,64%.
i-Oxa-a-cyclohexyM-methylen-S-lbenzyloxy-carbonyO^-oxo-S.e-dlaza-splro^.Bjdekan
3,4 ml Triethylamin wird unter Rühren und Kühlen in Stickstoffatmosphäre die mit 6 ml Chloroform bereitete Lösung von 3,5 ml
gerührt. Danach wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugegeben, die Phasen werden getrennt und die Chloroform-Phase wird mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem.Druck
abdestilliert. Der Rest wird aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 104-1050C.
Ausbeute: 83%.
errechnet: C = 68,72%; H = 7.34%; N = 7,29%;
gefunden: C =»68,66%; H = 7,44%; N = 7,33%.
werden:
1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-(phenoxy-carbonyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 98-990C; 1 -Oxa-G-cyclohexyl^-methylen-S-lphenoxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 188-1890C; i-Oxa-S-butyM-methylen-S-tphenoxy-carbonyl^-oxo-S.S-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 94-950C.
1-Oxa-3-n-propyl-4-methylen-8-formyl-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekan
wird bei 0°C die mit 35ml Chloroform bereitete Lösung von 4,6g 1-Oxa-3-n-propyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,6]dekan getropft, dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitern 30 Minuten lang gerührt. Danach wird das
wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
errechnet: C = 60,48%; H = 7,61%; N = 11,76%;
gefunden: C = 60,54%; H = 7,73%; N = 11,80%.
werden:
1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-formyl-2-oxo-3,8-dlaza-spiro|4,5]dekan, Schmelzpunkt: 141-1420C; i-Oxa-S-cyclohexyl^-methylen-e-formyl^-oxo-S.e-diaza-spiroW.Fldekan, Schmelzpunkt: 212-213°C.
Beisplel26
i-Oxa-S-methyM-methylen-S-lbutyl-carbamoyll-Z^oxo-S.S-dlaza-splro^.Sldekan
wird durch Kühlung auf 25-30°C gehalten. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch bei erniedrigtem Druck eingedampft.
129-13,50C. Ausbeute: 91,3%.
errechnet: C = 59,76%; H = 8,24%; N = 14,94%; »
gefunden: C = 59,63%; H = 8,28%; N = 15,04%.
werden:
1 -Oxa-3-cyclohexyl-4-methylen-8-(propy l-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 157-1580C; 1-Oxa-3-phenyl-4-methylen-8-(äthyl-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 196-1970C; 1 -Oxa-3-benzyl-4-methylen-8-(tei1.-butyl-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 158-159 0C.
1 -Oxa-S^-dimethyl^-hydroxy-e-fbutyl-carbamoyU^-oxo-S.e-dieza-spiroM.ejdekan, Schmelzpunkt: 152-1530C.
1-Oxa-3-phenyM-methylen-8-[(4-methyl-plperazln-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan
carbonylchlorid zugesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wird die Chloroform-Phase mit Wasser chloridfrei gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Nach Umkristallisieren des Rohproduktes durch Klären mit Knochenkohle aus
errechnet: C = 64,84%; H = 7,07%; N = 15,12%;
gefunden: C = 64,88%; H = 7,23%; N = 15,01%.
werden:
1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4l5]dekan, Schmelzpunkt: 139-1400C; 1-Oxa-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan/
i-Oxa-a-propyM-methylen-S-fpiperidin-i-yl-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroM.Sjdekan, Schmelzpunkt: 105-1OS0C; 1 -Oxa-S-tert.-butyl^-methylen-e-fplperidin-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKBldekan, Schmelzpunkt: 149-15O0C; 1-Oxa-3-(4-chlorphenyl)-4-methylen-8-(morpholin-4-yl-carbonyl)-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 214-2150C; 1-Oxa-3-propyl-4-methylen-8-I(4-methyl-plperazln-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dflkan, Schmelzpunkt: 146-1470C; i-Oxa-S-butyM-methylen-e-IM-methyl-piperazin-i-yD-carbonyll^-oxo-S.e-diaza-spiroK^ldekan, Schmelzpunkt: 113-1140C.
1-Oxa-3-lsopropyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nlcotlnoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
unter Rühren 5,8g Oxalylchorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden lang auf 850C gehalten. Dann wird es auf 0-50C abgekühlt, und danach wird die mit 42ml wasserfreiem 1-Dichloräthan bereitete Lösung von 8,4g 1-Oxa-3-i3opropyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan so zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 20-300C liegt. Es wird weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wird das Reaktionsgemisch mit 200ml Natriumhydroxyd-Lösung (Konzentration: 1 M/l) und 100ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen Extrakte werden vereint, dann mit Essigsäure auf einen pH von 5-6 angesäuert und mit 1,2-Dichlora'than extrahiert. Die wäßrige Phase wird nach Waschen mit Wasser über wasserfreiem
die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 186-188'C. Ausbeute: 54%.
errechnet: C = 55,03%; H = 5,39%; Cl =9,02%; N = 14,26%;
gefunden: C = 55,15%; H = 5,57%; Cl = 9,14%; N = 14,12%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4/5|dekan, Schmelzpunkt: 196-1980C; 1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5Jdekan, Schmelzpunkt: 202-2040C; 1-Oxa-3-propyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5)dekan, Schmelzpunkt: 183-1840C; 1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl|-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5jdekan, Schmelzpunkt: 179-1810C; 1-Oxa-3-n-butyl-4-methylen-8-[{2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyll2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan, Schmelzpunkt: 166-1680C; 1-Oxa-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[(2-chlor-nicotinoyl)-carbamoyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 190-1920C.
1-Oxa-3-(4-chlor-phenyl)-4-methylen-8-{[4-(2-hydroxyathyl)-plperazln-1-yl]-carbonyl}2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
(2-Hydroxyäthyl)-piperazin und 20ml ortho-Xylol wird 60 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Abkühlen wird das
wäßriger Natriumchlorid-Lösung, danach mit gesättigter wäßriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Das Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 185-1860C. Ausbeute: 67%.
errechnet: C = 57,88%; H = 6,27%; Cl = 8,15%; N = 12,88%;
gefunden: C = 57,·»8%; H = 6,35%; Cl = 8,30%; N = 13,05%.
werden: «
1-Oxa-3-butyl-4-methylen-8-[4-(2-hydroxyäthyl)-p!perazin-1-yl]-carbonyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:
101,5-102,50C;
1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-{[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl)-carbonyl}-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa-3-cyclohexyl-4-methylen-8-((plperidin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 170-1710C; 1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-((morpholin-4-yl)-carbonyl)-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 160-1620C;
i-Oxa-S-phenyM-methylen-S-fimorpholin-^-yll-carbonylJ^-oxo-S^-diaza-spiroKsldekan, Schmelzpunkt: 215-216°C; i-Oxa-a-tert.-butyl^-methylen-e-Kmorpholin^-yl-carbonyll^-oxo-S.e-dlaza-spiroM^ldekan, Schmelzpunkt: 174-1750C; i-Oxa-S-cyclohexyl^-methylen-e-Kmorpholin^-yD-carbonyll^-oxo^.S-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 202-2030C; 1-Oxa-3-propyl-4-methylen-8-[(morpholin-4-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 146-1470C; i-Oxa-S-butyM-methylen-e-Kmorphölin^-yD-carbonylj^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 113-1140C; 1-Oxa-3-äthyl-4-methylen-8-[(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 140-1410C; 1-Oxa-3-tert.-butyl-4-methylen-8-|(4-methyl-piperazin-1-yl)-carbonyl]-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan,
1-Oxa-3'tert.-butyl-4-methylen-8-(phenoxy-carbonyl)-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
spiro[4,5]dekan wird in Argonatmosphäre bei O0C und unter Rühren die mit 5ml Dichlormethan bereitete Lösung von 3,6g
gerührt. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit 35ml Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydroxydlösung einer Konzentration einer Konzentration von 4 M/l extrahiert, dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über
wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Rest wird η-Hexan zugesetzt, und das feste Produkt wird filtriert, dann aus Isopropanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Titelverbindung beträgt 126-126'C. Ausbeute: 82%.
errechnet: C - ββ,2β%; H = 7,02%; N = 8,13%;
gefunden: 0 = 68,33%; H = 7,10%; N = 8,10%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
i-Oxa-S-benzyl^-methylen-e-lbenzyloxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroH.Sjdekan, öl; i-Oxa-S-butyl^-methylen-e-lbenzyloxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroM.Bldekan, Schmelzpunkt: 47-48°C; i-Oxa-S-methyM-methylen-S-läthoxy-carbonyll^-oxo-S.S-diaza-spiroH.Sldekan, Schmelzpunkt; 121-122°C; i-Oxa-S-O^-dichlor-phenyD^-methylen-e-tphenoxy-carbonyD^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 220-2220C; i-Oxa-S-methyM-methylen-e-fphenoxy-carbonyll^-oxo-S.e-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 118-1190C; i-Oxa-S-propyl^-methvlen-S-lphenoxy-carbonyD^-oxo-S^-diaza-spiroKSldekan, Schmelzpunkt: 96-930C.
i-Oxa-S-methyM-hydroxy^-methyl-S-benzyl^-oxo-S.e-dlaza-splroKBldekanunddas.Hydrochlorldsalz
hydrochloric! und 2,1 g wasserfreiom, pulverisiertem Kaliumcarbonat wird in Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt, dann eine Nacht lang stehengelassen. Am nächsten Tag wird dem Reaktionsgemisch Wasser zugesetzt, das kristalline Produkt wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus einem Aceton-Diisopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Die physikalischen Konstanten der erhaltenen Titelverbindung stimmen mit den Angaben zur Base des Beispiels 10 überein.
Ausbeute: 88%.
bei 277-279-C liegt.
werden:
1-Oxa-3-[2-(3,4-dihydroxy-phenyl)-äthyl)-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:
105-1060C, Schmelzpunkt des Hydrogenmaleatsalzes: 77°C.
1-Oxa-3-decyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-dlaza-splro[4,5]dekan
p-Toluol-sulfonsäure-monohydrat wird in einem mit Wasserabscheider-Aufsatz versehenen Kolben erhitzt, wobei das in der
die organische Phase wird mit 5-Gew.-%iger wäßrigei Natriumhydroxyd-Lösung extrahiert, dann mit Wasser neutral gewaschen. Die Lösung in Xylol wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der
errechnet: C = 75,33%; H = 9,61%; N = 7,03%;
gefunden: C = 75,41%; H = 9,69%; N = 7,15%.
Durch entsprechende Wahl der Ausgangsstoffe können analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt werden: »
1-Oxa-3-(2-(3,4-dimethoxy-pheriyl)-äthyl]-4-me'hylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 91-920C; 1-Oxa-3,8-dibenzyl-4-methylen-2-oxo-3,8-diaz8-spiro(4,5]-dekan, dessen physikalische Konstanten mit den in Beispiel 4 angegebenen übereinstimmen.
1-Oxa-4-methylen-8-benzyl-2-oxG-3,8-dlaza-sp!ro[4,5]dekan
errechnet: C = 69,74%; H = 7,02%; N = 10,84%;
gefunden: C = 69,92%; H = 7,18%; N = 10,78%.
1-Oxa-3-methyl-4-methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-sp!ro[4,5]dekan
In die mit 30ml Xylol bereitete Lösung von 13,0g 4-Methylen-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan läßt man unter Rühren die mit 35ml Xylol bereitete Lösung von 1,6g Methylamin (Temperatur der Lösung: O0C) laufen. Die Reaktion verläuft exotherm, die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt auf 55-6O0C an. Das heterogene Reaktionsgemisch wird au'100-102°C erwärmt lind 10 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Dann werden der Lösung 0,2 g p-Toluolsulfonsä ure-monohydrat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird erhitzt, wobei das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Nach Ablauf der Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5-Gew.-%iger Natriumhydroxyd-Lösung gewaschen und dann nach Abtrennen der Xylol-Phase mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck eingedampft. Der Rest wird durch Klären mit Knochenkohle
auseinem Äthanol-isopropyläther-Gemisch umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 96-970C.
Ausbeute: 96,7%.
errechnet: C = 70,56%; H = 7,40%; N = 10,29%; gefunden: C = 70,58%; H = 7,55%; N « 10,14%.
1-Oxa-propyl-4-methylen-8-benzyl-3-oxo-3,8-diaza-splro[4,5]dekan 9,6g 1-Oxa-3-propyl-4-hydroxy-4-methyl-8-benzyl-2-oxo-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan werden in einem Gemisch aus 96ml
pH-Wertes 10 zugesetzt, und es wird mit Benzol extrahiert. Dann wird die Benzol-Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach
errechnet: C = 71,97%; H = 8,05%; N = 9,33%; gefunden: C = 72,18%; H = 8,16%; N = 9,12%.
werden:
a) Tabletten
50,0g Wirkstoff, 92g Lactose, 40g Kartoffelstärke, 4 g Polyvinyl-pyrrolidon, 6g Talcum, 1 g Magnesiumstearat, 1 g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Ultraamylopectin werden miteinander vermischt. Dann werden nach Naßgranulieren und Pressen Tabletten hergestellt, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten.
b) Dragees
Die auf die obige Weise hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talcum bestehenden Schicht überzogen. Die Dragees werden mit einem Gemisch aus Bienenwachs und Karnaubawachs poliert. Masse eines Dragees: 250 mg.
c) Kapseln
100g Wirkstoff, 30g Natriumlaurylsulfat, 280g Stärke, 280g Lactose, 4g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt. Dann wird das Gemisch durchgesiebt und so in harte Gelatinekapseln gefüllt, daß eine Kapsel 100 mg Wirkstoff enthält.
d) Suppositorlen
Auf ein Zäpfchen berechnet werden 100,0mg Wirkstoff und 200,0mg Lactose gründlich miteinander vermischt. Dann werden 1700,0 mg Zäpfchengrundstoff (z. B. Witepsol 4) geschmolzen, erneut auf 350C abgekühlt, und darin wird mit Hilfe eines Homogenisators das Wirkstoff-Lactose-Gemisch verrührt. Das erhaltene Gemisch wird in gekühlte Zäpfchenformen gegossen. Masse eines Suppositoriums: 200 mg.
e) Suspension
96%iges Äthanol 1,00g
mit destilliertem Wasser auf 100,00ml aufgefüllt.
In die mit 24ml destilliertem Wasser bereitete Lösung von Nipagin und Zitronensäure wird unter intensivem Rühren in kleinen Teilen des Karbopol gegeben. Die Lösung wird 10-12 Stunden stehengelassen. Dann werden unter Rühren die mit 1 ml destilliertem Wasser bereitete Lösung der obigen Menge Natriumhydroxyd, die wäßrige Sorbitlösung und schließlich die äthanolische Himbeeraroma-Lösungzugetropft. Diesem Trägerstoff wird in kleinen Teilen der Wirkstoff zugegeben, und es wird mit einem Tauchhomogenisator suspendiert. Schließlich wird die Suspension mit destilliertem Wasser auf 100ml ergänzt, und der Suspensionsirup wird durch eine Kolloidmühle gegeben.
Claims (14)
1. Neue 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I),
i
Rl R2
X für Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel 2^2 NR steht und in der
letzteren
R Wasserstoffatom, eine Ci_12-Alkyl- oder C^-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C^o-Aryl oder eine carbozyklische C&-10-Aryl-(C1wt)-alkylgruppe ist, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder Ci-4-Alkoxygruppe oder Trihalogenmethylgruppe substituiert sein können,
oderRTosylgruppeist,
oderRTosylgruppeist,
R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, oder wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel^=3 NR, worin R die obige Bedeutung hat, ist, dann kann einer der SubstituentenR1undR2fürHydroxylgruppe,deranderehingegenfürMethylgruppe stehen,
und
und
R3 für Wasserstoffatom, Benzyl-, (C^-AlkoxyJ-carbonyl-, Phenoxycarbonyl-,
Benzyloxy-carbonyl, Formyl-, [(Piperidin-1-yU-carbonyl]-, [(Morpholin-4-yD-carbonyl)]-, [(4-Methylpiperazin-1-yl)-carbonyl]-, {[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl}-, [^-Chlor-S-nicotinoyO-carbamoyl]-, oder eine C^-Alkylcarbamoylgruppe steht-
sowie die Säureadditions- und Quarternärsalze dieser Verbindungen.
2. 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-äthyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; i-Oxa^-oxo-S-cyclohexyl^-methylen-S.S-diaza-spiroKSjdekan; 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa%-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-heptyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5jdekan; 1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3,4-dimethyl-4-hydroxy-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; l-Oxa-2-oxo-3-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl]-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-decyl-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-heptyl-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-8-benzyl-8-aza-spiro[4,5]dekan; 1,3-Dioxa-2-oxo-3-(1-naphthyl)-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan.
3. Arzneimittelpräparat mit antikonvulsiver, antiallergischer, lipidsenkender Wirkung und Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein oder mehrere 1-0xa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions- oder Quarternärsalze dieser Verbindungen in einer wirksamen Menge enthält.
4. Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivaten der allgemeinen Formel (I),
(I)
worin
X für Sauerstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formell NR steht und In der letzteren
R Wasserstoffatom, eine C,_12-Alkyl- oder (Ve-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce_10-Aryl- oder eine carbozyklische C^o-Aryl-lC^j-alkylgruppe ist, die gegebenenfalls, im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere Ci_4-Alkyl-oder C^-AlkoxygruppeoUerTrihalogenmethylgruppe substituiert sein können,
oder R Tosylgruppe ist,
oder R Tosylgruppe ist,
R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, oder wenn X eine Gruppe der allgemeinen Formel Z^NR, worin R die obige Bedeutung hat, ist, dann kann einer der Substituenten R1 und R2 für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe stehen,
und
und
R3 für Wasserstoffatom, Benzyl-, (C^-AlkoxyJ-carbonyl-, Phenoxycarbonyl-,
Benzyloxy-carbonyl-, Formyl-, [(Piperidin-i-yl)-carbonylJ-, [(Morpholin-^yO-carbonyOhf^-Methylpiperazin-i-yij-carbonyl]-, {[4-(2-Hydroxy-äthyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl}-, [(2-Chlor-3-nicotinoyl)-carbamoyl]-, oder eine C1-B-Alkylcarbamoylgruppe steht -
sowie deren Säureadditions- und Quarternärsalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß man
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, X, R und R3 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, ein
4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (III),
jOH
R3- NY ("Π
R3- NY ("Π
worin R3 die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, dann das entstandene ^Äthinyl-^carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II),
/ ,0-CO- NHR
R3~N Y dl)
\—/XC=
worin R und R3 die obige Bedeutung haben,
i) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in sauerem Medium zyklisiert und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl).
CH2
worin R und R3 die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder ii) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel >NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, R1, R2 und R3 die obige Bedeutung haben, in basischem Medium zyklisiert, oder
b) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 die obige Bedeutung besitzt und R1 und R2 zusarqmen für eine Methylengruppe stehen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R und R3 die obige Bedeutung besitzen, in saurem Medium zyklisiert und das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin R und R3 die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder
c) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel>NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, R und R3 die obige Bedeutung besitzen, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R und R3 die obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base zyklisiert, oder
d) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel H^" NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin von den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht, R und R3 die obige Bedeutung haben, ein 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV),
(IV)
worin R3 die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgmeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, dann das entstandene 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V),
0-CO-NHR
Il 0
worin R und R3 die obige Bedeutung haben, zyklisiert, oder
e) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgmeinen Formel ^=7NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin von den Substituenten R1 und R2 der eine für Hydroxylgruppe, der andere hingegen für Methylgruppe steht und die Bedeutung von R und R3 die obige ist, ein 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R und
R3 die obige Bedeutung besitzen, zyklisiert,
dann gewünschtenfalls eine erhaltene, als X ein Sauerstoffatom enthaltende Verbindung der
allgemeinen Formel (I), worin R3 die obige Bedeutung hat, R1 und R2 für eine Methylengruppe
stehen, zur Herstellung einer als X eine Gruppe der allgemeinen Formel Ξ> NR, worin R die obige Bedeutung besitzt, als R1 und R2 eine Methyl- beziehungsweise Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Amin der allgemeinen Formel R-NH2, worin R die obige Bedeutung besitzt, umsetzt, und/oder
eine erhaltene Verbindung der allgemeine Formel (I), worin X, R, R1, R2 und R3 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung überführt, und/oder
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R1, R2 und R3 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R1, R2 und R3 die im Oberbegriff angegebene Bedoutung haben, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quarternärsalz überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), zur Herstellung von als R3 eine von (4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazin-1-yl]-carbonyl- und [te-Chlor-S-nicotinoyO-carbamoyll-gruppe abweichende Gruppe und als X eine Gruppe der allgemeinen Formel Ξ> NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen und R und R3 die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (III), worin R3 die obige Bedeutung besitzt, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, und das Zyklisieren in basischem Medium der entstandenen 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R und R3 die obige Bedeutung besitzen, in einem Schritt, ohne Isolierung der letzteren Verbindungen erfolgen.
6. Verfahren nach Anspruch 4, Variante b), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren der 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R und R3 die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Wasserstoffhalogenides stattfindet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Dioxan und als Wasserstoff halogenid Chlorwasserstoff verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch o, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Eisessig und als Wasserstoff halogenid Bromwasserstoff verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch ', Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren der 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin R und R3 die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, in einem C1_4-Alkanol in Gegenwart eines Alkalimetall-alkoholats stattfindet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß als C1^-Alkanol Äthanol oder Methanol, als Alkalimetallalkoholat Natriumäthylat oder Natriummethylat verwendet wird.
11. Verfahren nach Anspruch 4, Variante d), dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der 4-Acetyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (IV), worin R3 die obige Bedeutung besitzt, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, sowie das Zyklisieren der entstandenen 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (V), worin R und R3 die obige Bedeutung haben, in einem Reaktionsgemisch vorgenommen wird.
12. Verfahren nach Anspruch 4, Variante e), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren der 4-Acetyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (V), worin R und R3 die obige Bedeutung haben, in einem C^-Alkanol in Gegenwart eines Alkalimetall-alkoholats erfolgt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als C^-Alkanol Äthanol, als Alkalimetall-alkoholat Natriumäthylat verwendet wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit antikonvulsiver, antiallergischer, lipidsenkender Wirkung und Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin X, R, R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions- oder Quarternärsalze dieser Verbindungen durch Vermischen mit z. B. bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs-, Stabilisiermitteln, mit den pH und den osmotischen Druck einstellenden und/oder die Formulierung erleichternden Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU894092A HU204054B (en) | 1989-08-10 | 1989-08-10 | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD299430A5 true DD299430A5 (de) | 1992-04-16 |
Family
ID=10966859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90343362A DD299430A5 (de) | 1989-08-10 | 1990-08-09 | Neue 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157038A (de) |
| EP (1) | EP0412820B1 (de) |
| JP (1) | JPH0377886A (de) |
| KR (1) | KR940002828B1 (de) |
| CN (2) | CN1029403C (de) |
| AT (1) | ATE102204T1 (de) |
| AU (1) | AU621239B2 (de) |
| DD (1) | DD299430A5 (de) |
| DE (1) | DE69006973T2 (de) |
| DK (1) | DK0412820T3 (de) |
| ES (1) | ES2062386T3 (de) |
| FI (1) | FI903973A7 (de) |
| HU (1) | HU204054B (de) |
| IE (1) | IE62297B1 (de) |
| IL (1) | IL95322A (de) |
| IS (1) | IS1578B (de) |
| MY (1) | MY107125A (de) |
| NO (1) | NO903510L (de) |
| NZ (1) | NZ234844A (de) |
| PL (2) | PL164654B1 (de) |
| YU (1) | YU47749B (de) |
| ZA (1) | ZA906298B (de) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5756743A (en) | 1996-04-10 | 1998-05-26 | Hoechst Marion Roussel Inc. | Spiro cyclopent b!indole-piperidines! |
| KR100863854B1 (ko) * | 2004-02-10 | 2008-10-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 케모카인 ｃｃｒ5 수용체 조절제 |
| WO2008092891A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Glaxo Group Limited | 1-oxa-3-azaspiro(4.5)decan-2-one derivatives for the treatment of eating disorders |
| WO2008092887A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Glaxo Group Limited | I-oxa-3-azaspiro (4.5) decan-2-one and 1-oxa-3, 8-diazaspiro (4.5) decan-2-one derivatives for the treatment of eating disorders |
| JP6503008B2 (ja) * | 2017-05-30 | 2019-04-17 | 高級アルコール工業株式会社 | 透明油性固形化粧料 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL127065C (de) * | 1964-04-22 | |||
| US3594306A (en) * | 1967-04-03 | 1971-07-20 | Great Canadian Oil Sands | Separation cell and scavenger cell froths treatment |
| FR96352E (fr) * | 1967-12-29 | 1972-06-16 | Science Union & Cie | Nouveaux dérives du spiro (4,5) decane et leur procédé de préparation. |
| FR2036557A5 (de) * | 1969-03-25 | 1970-12-24 | Logeais Laboratoires | |
| GB1301254A (de) * | 1971-07-08 | 1972-12-29 | ||
| US3856797A (en) * | 1972-12-29 | 1974-12-24 | Yoshitomi Pharmaceutical | 8-aminoalkyl-3-oxo-1-thia-4,8-diazaspiro(4.5)decanes and analogs thereof |
| US4244961A (en) * | 1978-10-26 | 1981-01-13 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones antihypertensive agents |
| FR2615515B1 (fr) * | 1987-05-22 | 1989-06-30 | Adir | Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1989
- 1989-08-10 HU HU894092A patent/HU204054B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-08 KR KR1019900012167A patent/KR940002828B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 DD DD90343362A patent/DD299430A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 YU YU153990A patent/YU47749B/sh unknown
- 1990-08-09 ES ES90308778T patent/ES2062386T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 JP JP2209360A patent/JPH0377886A/ja active Pending
- 1990-08-09 IL IL9532290A patent/IL95322A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 AT AT90308778T patent/ATE102204T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 IS IS3613A patent/IS1578B/is unknown
- 1990-08-09 IE IE288390A patent/IE62297B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 EP EP90308778A patent/EP0412820B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 ZA ZA906298A patent/ZA906298B/xx unknown
- 1990-08-09 MY MYPI90001339A patent/MY107125A/en unknown
- 1990-08-09 NO NO90903510A patent/NO903510L/no unknown
- 1990-08-09 DK DK90308778.1T patent/DK0412820T3/da active
- 1990-08-09 AU AU60805/90A patent/AU621239B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 NZ NZ234844A patent/NZ234844A/en unknown
- 1990-08-09 DE DE69006973T patent/DE69006973T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 PL PL90300608A patent/PL164654B1/pl unknown
- 1990-08-10 PL PL90286441A patent/PL164653B1/pl unknown
- 1990-08-10 FI FI903973A patent/FI903973A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-08-10 CN CN90106982A patent/CN1029403C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 CN CN90106920A patent/CN1028531C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 US US07/566,274 patent/US5157038A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69929235T2 (de) | Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten | |
| DE69615214T2 (de) | Substituierte heteroaromatische derivate | |
| DE60302336T2 (de) | Neue pyridin- und quinolin-derivate | |
| US5032598A (en) | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents | |
| EP0738722B1 (de) | 5-Amino-benzofuran-2-carbonsäurederivate | |
| EP0418716B1 (de) | Neue Thienylcarbonsäureester von Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte sowie die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen | |
| DE29724281U1 (de) | 4-Phenylpiperidin-Verbindungen | |
| DE2658544A1 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| DE69007905T2 (de) | 1-Oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5]decan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus. | |
| EP1025100B1 (de) | 3-substituierte tetrahydropyridopyrimidinon-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| DD149069A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer piperidinopropylerivate | |
| DE2804519C2 (de) | ||
| DE3226921C2 (de) | Neue 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DD299425A5 (de) | Neue 4,4-disubstituierte piperidin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| EP1194426B1 (de) | Benzofuranderivate | |
| DD283141A5 (de) | Verfahren zur herstellung kondensierter diazepinone | |
| DE69006973T2 (de) | 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro[4,5]decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| WO1990001025A1 (en) | Enamine quaternary compounds, methods of making and their use as muscle relaxants | |
| DD213921A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten nicotinamid 1-oxyd n- und seinen salzen | |
| DD257430A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrrolo(1,2-a)(4,1)benzoxarepinen | |
| EP2190831B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dioxolan-2-onen sowie von Carbonsäureestern durch Transacylierung unter basischen Reaktionsbedingungen | |
| DE2520131C3 (de) | 1,1,-Disubstituierte Octahydro-indolo[2,3-a]chinolizine und verfahren zu deren Herstellung | |
| DE69804853T2 (de) | Verfahren zur herstellung von mequitazin und zwischenprodukt der synthese | |
| CH654833A5 (de) | 4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-derivate. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |