CH670082A5 - Prodn. of antiinflammatory 4-naphthyl-2-butanone deriv. - Google Patents

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CH670082A5
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reaction
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methoxy
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Sidney Edward Callander
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Beecham Group Plc
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Description


  
 



   BESCHREIBUNG



   Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on.



   Die US-Patentschrift 4 061 779 beschreibt 4-(6-Methoxy2-naphthyl)-butan-2-on (Nabumetone) und dessen Verwendung bei der Behandlung von rheumatischen und arthritischen Affektionen. Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung der Verbindung werden ebenfalls beschrieben. Die US Patente 4 221 741 und 4 247 709 beschreiben weitere Verfahren zur Herstellung von Nabumetone.



   Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Nabumetone wurde nun erfunden, welches Verfahren durch die Reaktion einer Carbonsäure mit einem Methylmetallderivat gekennzeichnet ist.



   Demgemäss bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2-naphthyl)-butan-2-on, das gekennzeichnet ist durch die Reaktion einer Verbindung der Formel (I) oder eines Alkalimetallsalzes davon:
EMI1.2     
 mit Methyllithium oder einer Verbindung der Formel CH3MgHal, in welcher Hal ein Halogenatom bedeutet.



   Die Verbindung der Formel (I) ist vorteilhafterweise ein Alkalimetallsalz der Säure, vorzugsweise das Lithiumsalz.



   Eine geeignete Verbindung der Formel CH3MgHal ist u.a. eine solche, worin Hal Jod bedeutet. Vorzugsweise wird Methyllithium verwendet.



   Die Reaktion findet statt in einem inerten Lösungsmittel, wie trockenem Diethylether oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei Rückflusstemperaturen, wenn CH3MgHal verwendet wird, oder bei 0 bis 50   OC,    wenn Methyllithium verwendet wird.



   Die Verbindung der Formel (I) ist eine bekannte Verbindung.



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.



   Beispiel
EMI1.3     
 1. Friedel-Crafts-Reaktion    AlCl3    (40, 5 g) wurde unter Rühren bei + 2   "C    in Portionen zu gekühltem Nitroethan (2253   ml)    zugegeben, gefolgt vom Zusatz von 2-Methoxy-naphthalin (45 g) im Verlauf von 10 Minuten. Die Temperatur fiel   auf -5      "C,    und das rotbraune Gemisch wurde mit Propionylchlorid (28,2   ml),    das im Verlauf von 10 Minuten zugesetzt wurde, behandelt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei +2   "C    gerührt und dann 6,5 Stunden lang auf +35   "C    erwärmt.

  Wasser (250   mi)    wurde im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt, und die organischen Produkte wurden mit MDC* extrahiert; die Lösungsmittel wurden verdampft, wobei das rohe Produkt (46 g) erhalten wurde. Das Produkt wurde in Gegenwart von Celite (10 g) in warmem Heptan (+85   "C)    gelöst; man filtrierte die Lösung heiss und liess sie abkühlen, wobei eine blassgelbe Festsubstanz (28 g, 45% Ausbeute) erhalten wurde.



   *MDC =   Methylendichiorid    2. Willgerodt-Reaktion
2-Methoxy-6-propionylnaphthalin (21,4 g), Schwefel (4,8 g) und Morpholin (13   ml)    wurden 16 Stunden lang auf
125   "C    erhitzt. Dann wurde Natriumhydroxid (10, 6 g) in Methanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch weitere 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und in   HC1/Wasser    gegossen, bis der pH-Wert 2 betrug. Die organischen Produkte wurden extrahiert. Die Normalphasen-Flüssigkeitschromatographie (Hexean: IPA**: MDC 94:4:4) zeigte, dass das Produkt zwei Hauptkomponenten mit -tR 4,01 Minuten und tR 4,25 Minuten enthielt [vergleiche reine 3-(6'-Methoxy-2'     naphthyl)-propionsäure    mit tR 4,20 Minuten]. 

  Der Schmelzpunkt des Produktes betrug 143   C    (vergleiche 154   C    für die benötigte Säure).



   **IPA = Isopropanol 3. Propionsäure-Methyllithium-Reaktion
Eine Suspension des Lithiumsalzes von 3-(6'-Methoxy-2'naphthyl)-propionsäure (5,0 g) in THF (150 ml) wurde unter Rühren auf ca. -10   "C    abgekühlt. Methyllithium (28 ml,   1,6-molare    Lösung in Diethylether) wurde im Verlauf eines Zeitraums von 10 Minuten über eine Spritze zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde weitere 15 Minuten lang bei -10 "C gerührt, ehe es 6 Stunden lang auf   + 25      "C    erwärmt wurde. Die Produkte wurden in Eis/Wasser (150 ml) abgeschreckt und im MDC extrahiert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei ca. 4,2 g rohes Produkt erhalten wurden.

Claims (5)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 4-(6-Methoxy-2-naph thyt)-butan-2-on, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Alkalimetallsalzes davon: EMI1.1 mit Methyllithium oder einer Verbindung der Formel CH3MgHal, worin Hal ein Halogenatom darstellt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) in Form ihres Lithiumsalzes vorliegt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel ausführt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Temperatur der Reaktion auf Rückflusstemperatur hält, wenn mit CH3MgHal umgesetzt wird, oder auf 0 bis 50 "C hält, wenn mit Methyllithium umgesetzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Reaktion des Lithiumsalzes von 3- (6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure mit Methyllithium.
CH53787A 1986-02-15 1987-02-13 Prodn. of antiinflammatory 4-naphthyl-2-butanone deriv. CH670082A5 (en)

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