CH672252A5

CH672252A5 -

Info

Publication number: CH672252A5
Application number: CH3134/87A
Authority: CH
Inventors: Moise Dr Azria; Thomas Dr Cavanak; Andreas Dr Rummelt; Wolfgang Dr Doepfner
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1986-08-18
Filing date: 1987-08-14
Publication date: 1989-11-15
Also published as: FI93307C; AU8568991A; AT396331B; IL83572A; AU612589B2; DE3726517A1; NO873452L; BE1001748A4; FR2602680A1; FR2602680B1; FI873548A0; HU200940B; AU637530B2; NO175519B; CA1322331C; NL8701874A; IE872187L; KR880002537A; IT8721670A0; IT1222510B

Description

BESCHREIBUNG

Somatostatin oder SRIF ist ein natürüches cyclisches Te-tradecapeptid, zuerst aus Hypothalamusgewebe von Schafen und Schweinen isoliert, das eine stark hemmende Wirkung auf das Wachstumshormon (GH) ausübt. Inzwischen wurde gefunden, dass es auch in anderen Bereichen des Zentralnervensystems sowie in den spezialisierten D-Zellen des Pankreas, des Magens und des Dünndarms vorhanden ist. Von diesen Stellen aus bewirkt SRIF an der Hypophyse eine Hemmung der Sekretion des GH und des thyreotropen Hormons (TSH), am Pankreas eine Hemmung der exokrinen und endokrinen Sekretion (inklusive Sekretion des Insulins und Glukagons), und lokal im gastrointestinalen Trakt eine Hemmung der Sekretion des Gastrins CCK, VIP und möglicherweise anderer Hormone. Aufgrund dieser hemmenden Wirkungen spielt SRIF eine wichtige physiologische Rolle in der Regelung der gastrointestinalen Funktionen, z.B. durch Verminderung der Magensekretion, Verzögerung der Magenentleerung, Verlangsamung der Darmmotilität, Abnahme des Gallenflusses, Erhöhung der Schleimproduktion und Verminderung der Eingeweide-Durchblutung.

Mehrere therapeutische Anwendungen wurden schon für Somatostatin vorgeschlagen, z.B. bei der Behandlung der Akromegalie oder bei gastrointestinalen Erkrankungen wie gastrointestinalen Blutungen. Obschon SRIF biologisch hoch aktiv ist, hat es jedoch eine sehr kurze Halbwertzeit (2 bis 3 Minuten) und dies, zusammen mit der Notwendigkeit einer i.v. Verabreichung und dem nach i.v. Verabreichung festgestellten Rebound-Effekt, machen diese Verbindung ungeeignet für eine längere klinische Verwendung.

Neuerdings hat man daher versucht, neue Analoga und Derivate von Somatostatin zu entwickeln, besonders Oligopeptide, welche weniger Aminosäuren als Somatostatin selbst enthalten, jedoch unter Beibehaltung einer oder mehrerer der Peptid-Teilsequenz(en), welche im Somatostatin-molekül vorkommen.

Bisher mussten diese Analoga alle durch Injektion z. B. i.v. oder s.c. verabreicht werden, um bei nicht-toxischen Dosen eine therapeutische Wirkung zu erhalten.

Ein besonderer Vertreter dieser Oligopeptidklasse, welcher therapeutisch viel verspricht und sich nun in einem fortgeschrittenen Stadium der klinischen Untersuchung befindet, ist die Verbindung SMS 201—995 (= Octreotid) der s Formel

I «

H-(D) Phe-Cys-Phe-(D) -Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol

Diese Verbindung, spezifisch im Europäischen Patent Nr. 29 579 (= US 4 395 403) veröffentlicht und beansprucht, ist ein Octapeptid und besitzt viele der pharmakologischen Eigenschaften von SRIF, obschon es anscheinend 15 mehr selektiv die GH- und Glucagon- als die Insulinsekreti-on hemmt.

Diese Verbindung kann besonders verwendet werden bei der Behandlung von Akromegalie, diabetischen Komplikationen und einer Vielzahl von gastrointestinalen Erkrankun-20 gen inklusive Tumoren, welche gastrointestinale Hormone absondern (z.B. Vipomas u.ä.).

Bei therapeutischer Anwendung kann SMS, wie die meisten peptidartigen Arzneimittel, selbstverständlich sowohl in freier Form, als auch als pharmazeutisch geeignetes Salz 25 und/oder Komplex eingesetzt werden.

Solche Salze und Komplexe sind ebenfalls bekannt und im o.e. Europäischen Patent Nr. 29 579 beschrieben. Weiter kann SMS auch in Solvat-form, z.B. als Hydrat, eingesetzt werden.

30 Die jetzt bevorzugte Form für die klinische Verwendung von SMS ist das Acetat-Hydrat, weiterhin als SMSac bezeichnet, welches einen Gehalt an freiem Peptid von ca. 80 bis 88%, z.B. 83 bis 87% hat. Soweit nichts anderes angegeben wird, bedeuten «SMS» und «Octreotid» in der vorliegen-35 den Beschreibung und in den Ansprüchen sowohl das freie Peptid als auch die pharmazeutisch geeigneten Salze, besonders die Säureadditionssalze, speziell das Acetat und die pharmazeutisch geeigneten Komplexe und/oder Solvate davon.

« Obschon SMS beachtliche therapeutische Möglichkeiten bietet, gibt es noch Probleme hinsichtlich der Verabreichung dieser Substanz. Bisher war die i.v. oder s.c. Verabreichung die einzig zugängliche Methode, um eine wirksame Dosierung in der Klinik zu erhalten. Im allgemeinen erfolgt die 45 Verabreichung durch Injektion oder Infusion. Solche Verabreichungsformen sind immer beschwerlich und wenn die Verabreichung bei lang andauernder Therapie in regelmässigen Zeitintervallen geschehen soll, kann sie sehr schmerzhaft und unangenehm für den Patienten sein. Daher ist das Auf-50 finden alternativer Verabreichungsformen für SMS, besonders solche, welche eine leichte Selbstapplikation ermöglichen, z.B. für die ambulante Behandlung des Patienten, ein wichtiges Ziel geblieben.

Insbesondere haben wir gefunden, dass bei nasaler Ver-55 abreichung mit solchen Dosen, welche völlig innerhalb der Grenzen der Verträglichkeit liegen, eine Bioverfügbarkeit erreicht wird, welche angemessen ist, um über längere Zeit eine wirksame Behandlung solcher Erkrankungen, wofür die SMS-Therapie geeignet ist, z.B. der o.e. Erkrankungen, zu 60 ermöglichen.

Da der nasale Weg eine einfache und schmerzlose Verabreichungsmethode darstellt, welche regelmässig und ohne grosse Unannehmlichkeiten für den Patienten wiederholt werden kann, gibt die vorliegende Erfindung eine Lösung für 65 die o.e. bisher existierenden Probleme.

Die erfindungsgemässen nasalen Zusammensetzungen werden überraschenderweise sehr gut vertragen, z.B. beeinträchtigen sie die Ziliarfunktion nur minimal.

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Die vorliegende Erfindung betrifft daher:

1.) Eine nasale pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Octreotid (SMS).

2.) Ein Verfahren zur Herstellung einer nasalen pharmazeutischen Zusammensetzung.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf übliche Weise hergestellt werden unter Verwendung von mit der Nasenschleimhaut verträglichen Trägern, z.B. wie nachstehend beschrieben. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für lokale Verabreichung auf die Nasenschleimhaut formuliert werden und imstande sein, eine systemische Wirkung des SMS hervorzurufen. Die Formulierungen können flüssig sein oder als Einsatz oder Pulver vorliegen.

Zusammensetzungen, wie oben unter 2.) definiert, sind z.B. flüssige Zusammensetzungen, welche SMS zusammen mit einem für die Verabreichung an die Nasenschleimhaut geeigneten flüssigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.

Solche Zusammensetzungen sind vorzugsweise geeignet für die Verabreichung als nasaler Spray oder als Tropfen.

Als flüssige Zusammensetzungen 2.) sind besonders wässrige Lösungen geeignet. Die für die nasale Verabreichung zu verwendenden Lösungen haben vorzugsweise einen leicht sauren pH, z.B. von ca. 4 bis 5, besonders 4,2. Der verlangte Säuregrad wird z.B. durch Zugabe von HCl oder einer anderen geeigneten mineralen oder organischen Säure erreicht. Die für die nasale Verabreichung vorgesehenen Zusammensetzungen sind vorzugsweise isotonisch oder im wesentlichen isotonisch. Bevorzugte Zusatzstoffe, um die gewünschte Isotonizität zu erhalten, sind nasal verträgliche Zucker, wie Glucose, Mannitol oder Sorbitol oder nasal verträgliche anorganische Salze, besonders NaCl, besonders bevorzugt sind Glucose, Ribose, Mannose, Arabinose, Xylose oder andere Aldosen oder Glucosamin.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können auch weitere übliche Bestandteile oder Trägerstoffe, z.B. Stabilisatoren oder Konservierungsmittel enthalten. Bevorzugte Konservierungsmittel sind Natriummethylmercuri-thiosalicylat (= Thiomersal) und Benzalkoniumchlorid.

Eine geeignete Menge des Konservierungsmittel liegt zwischen 0,05 bis 0,2 mg/ml z.B. 0,1 mg/ml.

Ein anderer Aspekt der Erfindung betrifft poröse nasale Einsätze, welche SMS darin dispergiert enthalten. Weiter betrifft die Erfindung feste nasale Einsätze, bestehend aus einer porösen Matrix, welche Gelatine und/oder Hydroxypropyl-methylcellulose und SMS enthält.

Der nasale Einsatz kann auf jedem üblichem Wege hergestellt werden, z.B. durch a) Erzeugung einer Verteilung des SMS in einer porösen Matrix enthaltend Gelatine und/oder Hydroxypropylme-thylcellulose, z.B. durch Gefriertrocknung einer Flüssigkeit, enthaltend ein Matrix-bildendes Polymer und SMS

oder b) Verteilung des SMS in einem nasalen Einsatz, z. B. durch Durchtränken eines Schwammes mit einer wässrigen Lösung, z.B. bei Raumtemperatur und Verdampfen des Lösungsmittels.

Unter dem Ausdruck «nasaler Einsatz» ist z. B. zu verstehen eine Vorrichtung, geformt und angepasst für das Einführen und Festhalten in der Naris; eine Vorrichtung, welche vorgesehen ist für Einführung in die Naris; oder welche so geformt ist, dass sie im wesentlichen der inneren Oberfläche der Naris entspricht; oder welche mit Hilfsmitteln versehen ist, welche die Einführung in die Naris und/oder das Festhalten in der Naris erleichtern; oder welche versehen ist mit einem Applikator um die Einführung in die Naris zu erleichtern; oder welche zusammen mit Richtlinien für die Einführung in die Naris geliefert wird. Der Einsatz kann in der Naris festgehalten werden, jedoch durch den Nasenschleim ausgeschwemmt werden, und kann für die Freisetzung des Wirkstoffes an der gleichen Stelle in der Naris konstruiert sein. Geeignete nasale Einsätze sind z.B. Propfen, Tampons und dergleichen. Es ist zweckmässig, Volumen und Porosität des Einsatzes so zu wählen, dass er in der Naris festgehalten wird, das Atmen jedoch nicht wesentlich behindert. Geeignet ist ein Umfang z.B. von ca. 0,05 bis ca. 1 cm3, z.B. von ca. 0,5 bis ca. 0,8 cm3. Der Einsatz kann z.B. zylinder-, kegel-, kugel- oder würfelförmig sein.

Das SMS kann angebracht sein auf dem Einsatz, z.B. durch Absorption an dessen Oberfläche, oder in dem Einsatz, z.B. durch Absorption, oder auf jegliche weitere geeignete Weise, z.B. in Kombination mit einem oder mehreren nasal akzeptablen Verdünnungsmitteln oder Überzügen, z.B. festen oder halbfesten Überzügen, auf der Oberfläche des Einsatzes. Falls der Einsatz selber zusammengesetzt ist aus einem löslichen oder halblöslichen Material, z.B. wasserlöslichen Polymeren, oder aus einem anderen, in der Naris abbaubaren Material, z.B. aus einem nasal akzeptablen Proteinmaterial wie Gelatine, kann das SMS in fester Form vorliegen, z.B. als Lyophylisat, dispergiert in dem Einsatz, z.B. verteilt in der Matrix.

Vorzugsweise ist das SMS in dem Einsatz angebracht, z.B. festgehalten, z.B. durch Absorption, zweckmässigerweise verteilt in Volumen des Einsatzes.

Die erfindungsgemässen Einsätze sind imstande, das enthaltene Peptid an die Oberfläche der Nasenschleimhaut abzugeben. Zu diesem Zwecke sind sie vorzugsweise so geformt, dass sie der inneren Oberfläche der Naris entsprechen, z.B. so dass sie eine maximale Berührung zwischen Oberfläche des Einsatzes und Nasenschleimhaut ermöglichen. Falls das SMS innerhalb des Einsatzes angebracht ist, z.B. durch Absorption, ist es geeignet, die Eigenschaften des Einsatzes, z.B. die Absorptionseigenschaften des Materials, woraus er besteht, so zu wählen, dass eine schnelle Diffusion des Peptids zu der Oberfläche des Einsatzes, parallel zu der progressiven Aufnahme des sich auf der Oberfläche des Einsatzes befindlichen Peptids durch die Nasenschleimhaut, gewährleistet ist.

Wenn der Wirkstoff innerhalb des Einsatzes festgehalten wird, z.B. durch Absorption, kann der Einsatz zusammengesetzt sein aus jeglichem geeigneten, z.B. nasal akzeptablen Material, welches eine poröse Matrix oder netzförmige Struktur bilden kann, in deren Zwischenräume das Peptid festgehalten z.B. absorbiert werden kann. Zweckmässigerweise ist das Material elastisch, so dass es ohne Beschwerde in der Naris behalten werden kann. Es kann z. B. aus Fasermaterial, wie Baumwolle, Wolle oder schwammigem Material, wie natürlichen oder synthetischen Schwämmen, bestehen.

Bei Verabreichung kann das Material gewünschtenfalls ein wenig anschwellen, z.B. ungefähr 50% an Volumen zunehmen. Das Material, woraus der Einsatz hergestellt wird, ist z.B. ein wasserlösliches Polymer. Vorzugsweise ist das Polymer leicht benetzbar durch die Nasenschleimhaut. In der Naris kann es bioabbaubar sein und sogar langsam auflösen, z.B. in einem oder mehreren Tagen. Es ist auch möglich, dass es entfernt werden muss, nachdem die Dosis des Wirkstoffes aufgenommen wurde. Als Beispiel kann ein lyophilisierter, absorbierbarer Gelatine-Schwamm genannt werden. Gewünschtenfalls kann die Matrix sich lösen, wenn die Dosis des Wirkstoffs aufgenommen wurde oder kurz nachher. Als Beispiele können genannt werden: wasserlösliche Acrylat-polymere und Cellulosederivate wie z.B. Hy-droxypropylcellulose und besonders Hydroxypropylmethyl-

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cellulose. Als Alternative kann auch wasserunlösliche mikrokristalline Cellulose eingesetzt werden.

Die Eigenschaften des verwendeten Matrixmaterials, z.B. Viskosität oder Molekulargewicht, sollten so gewählt werden, dass der resultierende Einsatz leicht zu handhaben und aufzubewahren ist. Typische Molekulargewichte für Hydroxypropylmethylcellulose sind von ca. 9000 bis 15 000 und die Viskosität beträgt ungefähr 4 bis 15 cp. für eine 2%-ige-Lösung.

Ein weiterer geeigneter Grundstoff ist schwammartiges Gelatinmaterial. In der US Pharmacopöe sind Angaben für absorbierbare Gelatine-schwämme gemacht, z.B. für Hämo-stase bei chirurgischen Verfahren und solche Schwämme werden hier bevorzugt. Solche Schwämme können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine wässrige Lösung reiner Gelatine kräftig schlägt zur Erzeugung eines Schaumes, den Schaum unter kontrollierten Bedingungen trocknet zur Erhaltung eines Schwammes, den Schwamm zerschneidet und die erhaltenen Stücke sterilisiert. Geeignete Abmessungen sind von ca. 5 x 5 x 5 bis ca. 10 x 10 x 10 mm. Der Schwamm wird vor Benützung mit der Hand zusammengedrückt und wird in einigen Stunden resorbiert. Ein besonders geeignetes schwammartiges Material zur Verwendung bei der Herstellung der erfindungsgemässen nasalen Einsätze ist das Produkt SPONGOSTANR, erhältlich von A/S Ferrosan, 5 Sydmarken, DK-2860 Soeborg, Dänemark.

Weitere Polymere sind Hydroxypropylcellulose und Po-lyvinylpyrrolidon.

Wie oben erwähnt, hat der Einsatz vorzugsweise eine poröse Struktur. Es ist günstig, dass die Nasenschleimhaut den Einsatz benetzen kann und der Wirkstoff durch die Poren in dem Einsatz auf die Oberfläche der Naris diffundieren kann. Die Poren des Einsatzes können einen Durchmesser von beispielsweise einigen Mikronen bis ca. 100 Mikron haben. Die Porengrösse kann z.B. von ca. 5 bis ca. 10 Mikron sein. In schwammartigem Material können die Poren gewunden sein. Falls der Einsatz mittels Gefriertrocknung hergestellt wird, können die Poren ungefähr linear sein.

Vorzugsweise enthalten die Einsätze wasserlösliche Zuk-ker oder ähnliche Trägerstoffe, um dem Einsatz eine stabile Struktur zu verschaffen. Geeignete Zucker sind z.B. Lactose, Saccharose und Mannitol. Vorzugsweise liegt das Gewichtsverhältnis vom Zucker zum anderen Material zwischen ca. 0,1 zu 1 und ca. 10 zu 1.

Ein bevorzugter Einsatz enthält ein wasserlösliches Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose und Lactose. Unter dem Elektronenmikroskop wird deutlich, dass eine lyophilisierte Probe aus laminaren Schichten, welche je Poren enthalten, zusammengesetzt ist. Die Poren sind praktisch über den ganzen Proben verteilt.

Wenn das SMS innerhalb des Einsatzes festgehalten wird, z.B. durch Absorption, ist es günstig, diesen Wirkstoff in verdünnter Form, z.B. als Zusammensetzung enthaltend den Wirkstoff zusammen mit einer nasal akzeptablen Flüssigkeit, Verdünnungsmittel oder Träger dafür, anzubringen. Geeignet ist eine solche Zusammensetzung, welche den Wirkstoff in Lösung, Suspension, Dispersion oder dergleichen enthält. Vorzugsweise enthält solche Zusammensetzung den Wirkstoff in wässriger Lösung. Der Einsatz wird vorzugsweise unter praktisch mikroorganismus-freien oder sterilen Bedingungen produziert. In einer bevorzugten Variante wird die Lösung des Wirkstoffes lyophilisiert. Der Einsatz kann vorgebildet sein oder während der Gefriertrocknung z.B. aus einer Lösung des Einsatzmaterials, gebildet werden.

Die Gefriertrocknung kann unter den üblichen Bedingungen, vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, z.B. von ca. —100 "C bis ca. —10 CC, durchgeführt werden. Ein üblicher Druck, z.B. von ca. 0,01 mm bis ca. 0,2 mm Hg wird, ist angebracht.

Bei Gefriertrocknung kann eine äussere Schicht mit ganz feinen Poren, welche schwammartig sein können, entstehen. 5 Diese Schicht kann ca. 10 bis 100 Mikron dick sein. Gewünschtenfalls kann die Bildung dieser Schicht durch Gefriertrocknung bei sehr niedrigen Temperaturen, vermieden werden. Als alternative Lösung kann die Schicht durch Reiben entfernt werden.

io Erfindungsgemäss können die nasalen Zusammensetzungen auch als Pulver vorliegen, wobei z. B. Lactose oder wasserabsorbierende, wasserunlösliche oder wasserlösliche Polymere als Träger benützt werden. Als verwendbare wasserlösliche und wasserabsorbierende Polymere können genannt 15 werden:

Polyacrylate, wie Natrium-, Kalium- oder Ammonium-polyacrylat; niedrige Alkyläther von Cellulose, wie z.B. Methyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Na-Carboxyme-thylcellulose; Polyvinylpyrrolidon, Amylose und vorzugs-20 weise Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 8000, und Hydroxypropylmethylcellulose.

Als Beispiele für wasserabsorbierende, wasserunlösliche Polymere können erwähnt werden:

wasserabsorbierende, wasserunlösliche Cellulosen z.B. 25 mikrokristalline Cellulose, a-Cellulose und vernetzte Na-Carboxymethylcellulose; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Stärken wie Hydroxypropylstärke, Carboxymethylstär-ke; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Proteine, wie Gelatine, Casein; wasserabsorbierende, wasserunlösliche Harze 30 wie Gummiarabikum, Tragacanth und Glucomannan, vernetzte Vinylpolymere wie vernetztes Polyvinylpyrrolidon, vernetztes Carboxyvinylpolymer oder seine Salze, vernetzter Polyvinylalkohol und Polyhydroxyäthylmethylacrylat.

35 Von diesen Polymeren sind die wasserabsorbierenden, wasserunlöslichen Cellulosen und die vernetzten Vinylpolymere bevorzugt, besonders bevorzugt sind die wasserabsorbierenden, wasserunlöslichen Cellulosen und ganz besonders die mikrokristalline Cellulose.

40 Die bevorzugten Polymere sollen die gleichen Eigenschaften haben wie oben für die nasalen Einsätze erwähnt oder sind an sich bekannt für Verabreichung in nasalen Pulvern.

Die Hydroxypropylmethylcellulosen haben vorzugsweise 45 einen Methoxygehalt von 28 bis 30% und einen Hy-droxypropoxygehalt von 7 bis 12% (Gewichtsprozente). Ein bevorzugtes Beispiel ist die Marke Methocel E5. Die Viskosität beträgt vorzugsweise 1 bis 50 cP (2%-ige wässrige Lösung bei 20°).

so Der mittlere Polymerisierungsgrad beträgt für die bevorzugten Polymere, besonders für die mikrokristalline Cellulose, ungefähr 200 bis 2000, vorzugsweise 200 bis 300. Die bevorzugte Molekulargewichte sind ca. 20 000 bis ca. 100 000, z.B. 30 000 bis 50 000. Die mittlere Partikelgrösse ist vor-55 zugsweise ca. 5 bis 80 um, z.B. 30 bis 70 um. Die bevorzugte Durchschnittsgrösse der Partikeln beträgt 50 um. Günstig ist ein spezifisches Gewicht von ca. 260—300 g/1 für nicht zusammengedrängtes Produkt. Die mikrokristalline Cellulose kann durch mechanische Behandlung von hauptsächlich aus 60 Glukose-einheiten bestehenden Polysacchariden, z.B. natürliche Cellulose, gegebenenfalls in saurem Milieu, erhalten werden. Ihre Herstellung ist z.B. im US-Patent 2 978 446 beschrieben.

Bevorzugte Formen sind die AVICEL-Produkte (regi-65 striertes Warenzeichen der FMC Corporation). Das in den Beispielen verwendete Material ist die Marke Avicel PH 101 (registriertes Warenzeichen), erhältlich von der FMC Corporation, Marcus Hook, USA. Es entspricht den Vorschriften

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für mikrokristalline Cellulose im USP/National Formulary XXI.

Diese Pulver können durch Vermengen des SMS mit den Partikeln, z.B. mit dem Polymer-Grundstoff, auf übliche Weise hergestellt werden. Die Partikeln haben vorzugsweise eine ähnliche Grösse und/oder spezifisches Gewicht wie oben für die mikrokristalline Cellulose angeführt. Gewünschtenfalls können die Partikeln mit einem Überzug versehen werden. Das Polypeptid kann in Lösung, z.B. in wässeriger oder alkoholischer Lösung, mit den Partikeln vermischt werden und dann das Lösungsmittel abdestilliert werden, z.B. durch Gefriertrocknung oder Zerstäubung.

Solche Trocknung kann auf übliche Weise, z.B. wie oben für die nasalen Einsätze beschrieben, durchgeführt werden. Dies ergibt einen SMS-Überzug. Als Alternative kann die Mischung zusammengepresst oder granuliert und nachher pulverisiert und/oder gesiebt werden. Gewünschtenfalls kann das Pulver zuerst als Einsatz, wie vorher beschrieben, hergestellt und nachher pulverisiert werden.

Im allgemeinen ist es gewünscht, eine Partikelmenge zu benützen, welche mehr als 5mal, besonders 10 bis 100, z.B. 10 bis 30mal, grösser ist als die SMS-Menge. Beispielsweise enthält 20 mg Pulver 0,2; 0,4; 0,8 oder 1,6 mg SMS.

Vorzugsweise hat das Pulver eine Partikelgrösse von 10 bis 250 um.

Die pulverige pharmazeutische Zusammensetzung kann unmittelbar als Pulver für eine Einheitsdosisform verwendet werden. Gewünschtenfalls kann das Pulver in Kapseln, z.B. in Hartgelatinekapseln eingefüllt werden. Diese Kapseln können dann z.B. mittels eines Insufflators verabreicht werden. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können weitere Trägerstoffe enthalten. Einige Trägerstoffe wurden vorher für spezifische Zusammensetzungen beschrieben, diese Trägerstoffe können jedoch ebenfalls in anderen erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorhanden sein.

Beispielsweise können Zucker, wie Lactose, stabilisierende und/oder konservierende Stoffe, isotonisierende Verbindungen, in den Pulvern vorhanden sein, gewünschtenfalls in den gleichen bevorzugten Mengen.

Gewünschtenfalls können die Zusammensetzungen auch einen für die Verabreichung an die Nasenschleimhaut geeigneten Absorptionsförderer, besonders einen nicht-ionischen Absorptionsförderer, enthalten.

Es wurde jedoch überraschenderweise gefunden, dass, obschon bei bisher durchgeführten nasalen Verabreichungen von Peptiden, z.B. von Insulin, die Verwendungeines oberflächenaktiven Mittels im allgemeinen die nasale Resorption verbessert oder sogar eine absolute Notwendigkeit ist, um eine für eine therapeutische Anwendung genügende Bioverfügbarkeit zu erreichen, die Anwesenheit eines oberflächenaktiven Mittels im Fall von SMS wenig oder keinen Einfluss auf die Resorption hat. So wurde insbesondere und überraschenderweise gefunden, dass wirksame nasale SMS-Zusam-mensetzungen, welche keinen Absorptionsförderer enthalten, hergestellt werden können. Diese Erkenntnis bringt den Vorteil, dass man die sonst mit nasalen Formulierungen verbundenen Nachteile, welche durch die irritierenden Nebeneffekte der eingesetzten oberflächenaktiven Mittel hervorgerufen werden, vermeiden kann.

Falls trotzdem ein nasal akzeptabler Absorptionsförderer verlangt wird, können Verbindungen, welche die Absorption durch die Nasenschleimhaut fördern, hinzugesetzt werden. Solche Absorptionsförderer umfassen nasal akzeptable oberflächenaktive Mittel oder Tenside.

Solche oberflächenaktive Mittel umfassen:

1. Gallensäuren und ihre Salze, wie Natriumtaurocholat, Natriumdesoxycholat, Natriumglycocholat, Na-glycodes-oxycholat, Na-cholat und Na-taurodesoxycholat.

2. Kationische oberflächenaktive Mittel, wie Kondensationsprodukte aus langkettigen Aminen und Äthylenoxid, und quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Cetyltrime-thylammoniumbromid und Dodecyldimethylammonium-bromid.

3. Anionische oberflächenaktive Mittel, wie Alkylben-zensulfonate; N-Acyl-n-alkyltaurate, a-Olefinsulfonate, sul-fatierte lineare primäre Alkohole und sulfatierte Polyoxy-äthylen(geradkettige)alkohole.

4. Nicht ionische oberflächenaktive Mittel, wie polyoxy-äthylenierte Alkylphenole, polyoxyäthylenierte geradkettige Alkohole, Ester von langkettigen Carbonsäuren, inklusive Glycerolester von natürlichen Fettsäuren, Propylenglykol. Sorbitol, polyoxyäthylenierte Sorbitolester, z.B. Polysorbat 80R.

5. Amphotere oberflächenaktive Mittel, wie Imidazolcar-boxylate, Sulfonate, u.s.w. und

6. Phospholipide, wie Phosphatidylcholine, u.s.w. Besonders bevorzugt sind nasal verwendbare Polyoxyal-

kylenäther höherer Alkohole, z.B. der allgemeinen Formel I.

RO -T (CH.) -O -f- H (I)

u 2 n J x worin RO der Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z.B. Lauryl- oder Cetylalkohol oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanoste-rol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol, ist, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Äthern. Bevorzugte Polyoxyalkylenäther verwendbar bei der Erfindung sind Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther (d.h. worin n in der o.e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl-und Cholesterolpolyoxyäthylen- und polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solchen Äthern. Die Hydroxygruppe am endständigen Alkylenrest dieser

0.e. Polyäther kann teilweise oder vollständig acyliert sein, z.B. mit Acylresten aliphatischer Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure.

Bevorzugte Polyäther, verwendbar bei dieser Erfindung haben ein hydrophil-lipophil Verhältnis (HLB-Gruppen-nummer) von ca. 10 bis ca. 20, speziell von ca. 12 bis 16.

Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 liegt. Die Polyäther können gemäss bekannten Methoden erhalten werden. Eine grosse Auswahl solcher Produkte stehen kommerziell zur Verfügung und werden z. B. von der Firma Amerchol under dem Markennamen Solulan®, von den Firmen KAO Soap, LCI und Atlas unter den Markennamen Emalex®, Brij® und Laureth® und von der Firma Croda unter dem Markennamen Cetomacrogol® verkauft.

Beispiele für Polyoxyalkylenäther geeignet für Verwendung bei der Erfindung sind z.B. (POE = Polyoxyäthylen-äther; POP = Polyoxypropylenäther; x == Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil)

1. Cholesteryläther:

1.1 Solulan® C-24 - POE, x = 24

2. Äther von Lanolinalkoholen:

2.1 Solulan® 16 — POE, x = 16.

2.2 Solulan® 25 - POE, x = 25.

2.3 Solulan® 75 — POE, x = 75.

2.4 Solulan® PB-10 - PPE, x = 10.

2.5 Solulan® 98 — POE, x = 10 — teilweise acetyliert.

2.6 Solulan® 97 — POE, x = 9 — vollständig acetyliert.

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3. Lauryläther:

3.1 Emalex® 709/Laureth® 9 - POE, x = 9.

3.2 Laureth® 4/Brij® 30 — POE, x = 4.

3.3 Laureth® 23/Brij® 35 - POE, x = 23.

4. Cetyläther:

4.1 Cetomacrogol® — POE, x = 20 to 24.

Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.

Bevorzugte Polyäther zur Verwendung bei der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther, d.h. Polyäther der Formel I, worin n = 2 und RO ist ein Cholesterolrest, besonders solche Polyäther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26, besonders ungefähr 24 beträgt.

Vorzugsweise sind solche Polyäther frei von Verunreinigungen, besonders von anderen Polyoxyalkylenäthern. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75%, besonders bevorzugt mindestens 85% und ganz besonders bevorzugt mindestens 90% (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthyläthers.

Die gewünschte Viskosität der erfindungsgemässen Zusammensetzungen hängt von der betreffenden Verabreichungsform ab, z.B. ob nasale Tropfen oder ein nasaler Spray verabreicht werden.

Für nasale Tropfen ist eine Viskosität von ca. 2 bis ca. 400 x 10~3 Pa.S. geeignet. Für nasale Sprays ist eine Viskosität von weniger als x 10~3 Pa.S., geeignet.

Falls ein oberflächenaktives Mittel, z.B. ein Polyoxyalkylenäther benützt wird, wird die in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen vorhandene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, von der Verabreichungsweise (z.B. Tropfen oder Spray) sowie von der gewünschten Wirkung abhängig sein.

Im allgemeinen wird die vorhandene Menge jedoch zwischen ca. 0,01 bis ca. 100, besonders zwischen ca. 1 und ca. 75 (vorzugsweise bis ca. 15) und ganz besonders zwischen ca. 1 und 60 mg/ml Hegen.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Form verabreicht werden. Die bevorzugten Formen wurden oben beschrieben, es sollte jedoch klar sein, dass auch andere Formulierungen auf analoge Weise oder analog zu den in der Literatur beschriebenen Methoden, bereitet werden können. Sie können auf übliche Weise für die Verabreichung verpackt werden, vorzugsweise in einem Na-salapplikator, besonders in solcher Weise, dass eine bestimmte SMS-Dosis abgegeben wird. Zur Verabreichung als Tropfen werden die Zusammensetzungen zweckmässigerweise aufgenommen in einen Behälter, z. B. versehen mit einem üblichen Tropfverschluss, welcher z.B. eine Pipette oder ähnliches enthält und vorzugsweise ein bestimmtes Volumen der Zusammensetzungen pro Tropfen abgibt. Zur Verabreichung als Spray werden die Zusammensetzungen in einen geeigneten Zerstäuber, z.B. in einen Pumpenzerstäuber, ein Aerosolgerät oder ähnliche Vorrichtung aufgenommen. Die Zerstäubungsapparate sollen mit geeigneten Vorrichtungen zur Abgabe des Sprays an die Nasenschleimhaut versehen sein. Vorzugsweise sind sie versehen mit Vorrichtungen, welche die Abgabe eines praktisch gleichen Volumens der Zusammensetzung pro Betätigung (d.h. pro Sprayeinheit) ermöglichen. Gewünschtenfalls kann der Spray unter Druck in ein neues Aerosolgerät eingebracht werden. Es ist günstig, dass die Vorrichtung eine abgemessene Dosis verabreicht. Das Treibmittel kann ein Gas oder eine Flüssigkeit sein, z.B. fluorierte und/oder chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Spray-Zusammensetzung kann in einem flüssigen Treibmittel suspendiert sein. Stabilisierende und/oder suspendierende Stoffe können vorhanden sein. Gewünschtenfalls kann ein

Pulver oder eine Flüssigkeit in eine Weich- oder Hartgelatinekapsel aufgenommen werden. Der Applikator kann mit einer Vorrichtung zum Aufbrechen der Kapseln versehen sein.

Die Menge des Wirkstoffes, d.h. SMS, in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen wird selbstverständlich abhängen von verschiedenen Faktoren, z. B. von der gewählten Form das Arzneimittels (z. B. SMS in freier Form oder als Salz, Solvat oder Komplex), von der zu behandelnden Erkrankung, von der gewünschten Verabreichungshäufigkeit und von der gewünschten Wirkung. Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann auf übliche Weise, z.B. wie unten in den Beispielen beschrieben, bestimmt werden. Die Dosen können so gewählt werden, dass sie äquipotent zu den bisher üblichen Injektionen sind, z.B. bei der Behandlung der o.e. Krankheiten. Die Menge des Wirkstoffes wird im allgemeinen so gewählt, dass sie eine wirksame Behandlung bei Verabreichung von z.B. 1 bis 5 Tropfen (oder Sprayeinheiten) ein- oder 2 bis 4 mal pro Tag ermöglicht. Bevorzugt wird 2 mal, besonders 1 mal pro Tag verabreicht. Zu diesem Zwecke ist der Wirkstoff bevorzugt in einer solchen Menge vorhanden, dass eine Dosis an freiem SMS von ca. 0,1 bis ca. 3, vorzugsweise von ca. 0,1 bis ca. 1, ganz besonders von ca. 0,6 bis 1 mg pro Verabreichung erreicht wird.

Beispiele für SMS-Dosierungen sind 0,2 mg, 0,4 mg, 0,8 mg und 1,6 mg.

Ein angemessenes Volumen für die einzelnen Tropfen oder Pulver liegt bei ca. 0,05 ml und für die Spray-einheiten bei ca. 0,05 bis ca. 0,2 ml, z.B. bei ca. 0,1 ml. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten daher beispielsweise ca. 2,0 mg bis ca. 20, vorzugsweise bis ca. 15, besonders bis ca. 10 mg freies SMS/ml, z.B. 6,0 mg freies SMS/ml.

Falls ein Salz, Solvat oder Komplex von SMS verwendet wird, ist die vorhandene Menge an SMS entsprechend grösser. Falls SMSac verwendet wird, werden die erfindungsgemässen flüssigen Zusammensetzungen daher ca. 7,4 mg SMSac/ml (= ca. 6,0 mg freies SMS) enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der erfindungsgemässen flüssigen Zusammensetzungen, geeignet für Verwendung in einem nasalen Spray-appli-kator.

Weitere Details über die Trägerstoffe sind aus dem Pharmakopoen, aus H.P. Fiedlers «Lexikon der Hilfsstoffe» (Edition Cantor, Aulendorf, 1981) und aus den Broschüren der Hersteller erhältlich.

Beispiel 1: Nasaler flüssiger Spray

Zusammen

Bestandteil

Menge/ml der Zusammen setzung

setzung

A

B

1.

SMSac_

7,796 mg*

3,19 mg

+ 5% Überschuss

0,390 mg

0,16 mg

8,186 mg

3,35 mg

2.

Glucsose

50,0 mg

3.

0,IN HCl bis pH 4,20

bis pH 4,20

4.

Benzalkonium-

chlorid

0,11 mg

5.

Wasser für

Injektionen bis 1 ml Endvolumen

* = 6,515 mg freies SMS

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

672 252

Herstellung

Die Komponenten 1, 2 und 4 werden auf übliche Weise in Wasser vermengt, wobei ein 5%-iger Überschuss des SMS zugegeben wird, um Verluste bei der Filtration auszugleichen. Dann wird Komponente 3 hinzugefügt bis pH 4,2 und Wasser bis zum gewünschten Endvolumen. Das Gemisch wird während 5 Minuten gerührt, filtriert (0,2 (j.m Filter) und unter CC>2-Begasung in Rexo-Behälter eingefüllt. Die resultierende Lösung ist klar und farblos, hat einen End-pH von 4,2 ± 0,5 und ist geeignet für die Verabreichung als nasaler Spray aus einem Zerstäubergerät, welches ca. 0.095 ml pro Spray-einheit (= ca. 0.6 mg freies SMS pro Sprayeinheit für Beispiel 1A und 0,25 mg freies SMS pro Spray-einheit für Beispiel 1B abgibt.

Beispiel 2:

Nasaler flüssiger Spray

Beispiel 1A wird wiederholt, jedoch mit Beimischung von 3,0 mg/ml Endprodukt pulverigem Solulan C24 (Polyoxy-äthylen-(24)-Cholesteroläther) zu den Komponenten 1,2 und 4 in der ersten Stufe der Herstellung.

Bioverfügbarkeit für die Beispiele 1 und 2

Die Versuche werden mit 12 gesunden Freiwilligen (4 weiblichen, 8 männlichen, Durchschnittsalter 31,5 Jahre, Durchschnittgewicht 68 kg, Durchschnittsgrösse 183 cm) gemäss den in der Tokyo-Abänderung (1975) des Helsinki-Manifestes (Federai Register 40, S. 16 056, 9. April 1975) festgelegten Richtlinien durchgeführt.

Ausgeschlossen werden Personen mit bekannter Schädigung der Leber- oder Nierenfunktion, Herzversagen oder Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen. Weitere Ausschliessungskriterien sind Schwangerschaft und frühere allergische Reaktionen. Chronische Konstipations- oder Diarrhoe-symptome, akute Symptome zusammenhängend mit Gastro-intestinaltrakt oder akute oder chronische Sinusitis sowie akute Infektionen der Atemwege während der Versuche sind ebenfalls Ausschliessungsgründe.

Vor Anfang der Untersuchungen wird ein EEG (12 Ableitungen) ausgeführt. Laboratorientests (im Blut: Blutkörperchen (weisse und rote)-zählung, Hämoglobin, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutplättchenzählung, post-prandiale Glucose; im Serum: gesamte Proteine und Elektrophorese, Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnsäure, SGOT, SGPT, 8-GT, LDH, alkalische Phosphatase, Cholesterol, Bilirubin, a-Amylase; im Urin: pH, Proteine, Glucose, Sediment) werden vor und am Ende der Versuche durchgeführt.

Jede Person erhält zwei Verabreichungen enthaltend:

1) 0,6 mg freies SMS nasal als Spray verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 1A; und

2) 0,6 mg freies SMS nasal als Spray verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 2.

Die Verabreichung erfolgt im randomisierten Cross-over. Der Zwischenraum zwischen den Verabreichungen beträgt mindestens drei Tage. Der Wirkstoff wird morgens nach einem leichten Frühstück ohne koffeinhaltige Getränke verabreicht. Jede Person wird informiert, dass sie den nasalen Spray mit dem Kopf in aufrechter Stellung in das rechte Nasenloch einbringen soll. Vor der intra-nasalen Verabreichung werden die Nasenlöcher durch Putzen der Nase gereinigt. Während und nach Verabreichung des Wirkstoffes unterlassen die Personen das Atmen während 10 Sekunden. Mindestens 100 ml Wasser oder Fruchttee werden jede Stunde getrunken, um eine genügende Urinausscheidung zu gewährleisten.

Blutproben werden unmittelbar vor der SMS-Verabreichung und 5', 10', 15', 20', 30', 40', 50', 60', 75', 90', 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h und 8h nach der Verabreichung entnommen.

Sie werden durch einen Katheter, welcher am Anfang der Untersuchung in die Unterarmvene angebracht wird, abgezogen und in leeren Probiergläsern auf Eis gebracht, ungefähr 15 bis 30 Minuten später bei 4 ~C zentrifugiert und das s Serum tiefgefroren bei —20 ~C bis zur Analyse.

Urinproben werden vor Verabreichung des Wirkstoffes genommen und nachher zwischen 0 und 2, 2 und 4, 4 und 6 und 6 und 8 Stunden. Das gesamte Volumen jeder Urinprobe wird gemessen und ungefähr 5 ml Urin werden tiefgefro-io ren bei —20 °C bis zur Analyse.

Blutdruck und Herzfrequenz werden unmittelbar vor der Verabreichung des Wirkstoffes und 0,1,2, 3,4, 5, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung kontrolliert.

SMS 201-995-Konzentrationen im Serum und Urin wer-i5 den mit Radioimmunoassay-methoden gemessen (Nachweisgrenze: 0,2 ng/ml).

Resultate

Die Zusammensetzungen, wie verabreicht, werden gut 20 vertragen, wobei nur 4 der 12 Testpersonen Nebenwirkungen (Hypermotilität im Abdomen/Fettstuhl) welche nur schwach ausgeprägt und von einer maximalen Dauer von 2 Stunden waren, festgestellt wurden.

Bioverfügbarkeitsdaten, basierend auf Serumspiegel und 25 kumulativer Urinausscheidung, zeigen, dass therapeutische SMS-Serumspiegel bei Verwendung beider Zusammensetzungen erreicht werden und dass eine Behandlung mit jeder der beiden Zusammensetzungen durch nasale Verabreichung für lang anhaltende klinische Verwendung geeignet ist.

Beispiel 3:

Nasaler flüssiger SMS-Spray

Dieser Spray wird analog zu dem im Beispiel 1 beschrie-35 benen Spray hergestellt und enthält mg/ml

40

1.

2.

3.

4.

5.

SMSac

+ 5% Überschuss

Glucose

HCl 0,1 N

Benzalkoniumchlorid H2O für Injektionen

11,55*

0,55 50

bis pH 4,2

0,11 mg bis 1 ml Endvolumen

45

11 mg freies SMS

2,5 ml der Lösung werden unter COi-Gas in eine 3,5 ml Aus-50 gabevorrichtung aus Glas, welche mit einem nasalen Zerstäuber versehen ist, eingefüllt. Dies ergibt 1 mg freies SMS pro Betätigung.

5S ■ Beispiel 4:

SMS nasaler Lyophilisat-Einsatz

Ein Lyophilisat-Einsatz (Pfropfen) wird hergestellt, enthaltend:

60

mg (4A)1

mg (4B)

SMSac 0,316

Lactose 2,0

HPMC (Pharmacoat 606) 3,0 65 HPMC (Methocel E5)

PEG (MG 4000)

1 Äquivalent mit 0,25 mg freiem Peptid

0,315 1,0

1,5 1,5

672 252

Herstellung eines nasalen Einsatzes aus Hydroxypropylmethylcellulose

30 g reines Wasser werden auf 70 °C erhitzt und hieran 1,5 g HPMC (im Falle des Beispiels 4A) oder 0,75 g HPMC und 0,75 g PEG 4000 (im Falle des Beispiels 4B) zugegeben. Die Suspension auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1 g Lactose (200 mesh) (Beispiel 4A) oder 0,5 g Lactose (Beispiel 4B) versetzt. Das SMS wird in 15 g reinem Wasser gelöst. Die Flüssigkeiten werden vermischt und Wasser bis 50 ml zugegeben. Die Lösung wird durch einen Filter mit 0,2 |im-Öffnungen filtriert und 0,1 ml-Mengen davon in die Vertiefungen (5mm) einer Aluminiumplatte pipetiert.

Die Platte wird während 4 Stunden auf — 35 °C abgekühlt, wonach die Lyophilisierung anfanglich während 40 Stunden bei —10 °C und dann während 24 Stunden bei +15 =C (Beispiel 4A), resp. anfanglich während 66 Stunden bei —10 °C und dann während 24 Stunden bei +10 °C (Beispiel 4B) durchgeführt wird. Die erhaltenen lyophilisierten Blöcke werden nach Erhöhung der Temperatur im Lyophili-sator bis auf Raumtemperatur, vorsichtig von der Platte entfernt und in eine 1 ml Kolbenspritze, die ca. 3 mm vom Endpunkt abgeschnitten wurde, eingebracht. Jeder Block wiegt ca. 5 mg.

Der erhaltene Einsatz ist stabil und leicht in Wasser löslich. Es ist ein einheitliches Lyophilisat mit einem Durchmesser von ca. 5 mm und einer Länge von ca. 6 bis 7 mm.

Unter dem Elektronenmikroskop stellt sich heraus, dass es aus laminar geordneten Schichten mit langen parallelen Porenkanälen von ca. 5 bis 10 |im Durchmesser besteht. Das Lyophilisat ist von einer ca. 50 Jim dicken Randschicht mit feiner, schaumartiger, poröser Struktur umgeben.

Beispiel 5:

SMS Nasenpulver

Ein Pulver (Partikelgrösse 38—68 p.m (gesiebt) wird zubereitet, enthaltend pro 20 mg; 0,3 mg SMSac (= 0,25 mg freies SMS) und 19,7 mg mikrokristalline Cellulose (Avicel PH 101) (Beispiel 5A), resp. Lactose (Beispiel 5B). Dieses wird in Kapseln gebracht, welche mit einem Insufflator nasal verabreicht werden.

Bioverfügbarkeit bei Affen

Zusammensetzungen, enthaltend 0,5 mg SMS, wurden an Gruppen von 4 Rhesusaffen nasal verabreicht.

Erhaltene pharmakokinetische Parameter:

Beispiel 6: (Fortsetzung)

Cpmax (ng/ml)

tmax St.

AUC (0-6 St.) ngml-1 St.

Beispiel 4A

23,60

0,25

37,25

Beispiel 1B

2,60

0,25

13,16

Beispiel 4B

9,54

0,25

24,80

Beispiel 5A

55,75

0,25

77,83

Beispiel 5B

19,96

0,25

32,14

Beispiel 6:

Nasale Lyophilisat-Einsätze

Lyophilisat-Einsätze A und B wurden analog zum Beispiel 4 hergestellt. Sie enthalten:

mg (6A.)

mg (6B)

SMSac

+ 5% Überschuss Lactose

1,20 0,06 1,0

1,20 0,06 2,0

mg (6A)

mg (6B)

s HPMC (Methocel E5) PEG 4000

H20 für Injektionen bis 1 ml Endvolumen.

1,5 1,5

3,0

io Die Lyophilisate (Länge 5 mm, Durchmesser 5 mm) wurden lokal und systemisch gut vertragen.

Beispiel 7:

Nasale Pulver

Nasale Pulver A und B wurden hergestellt, enthaltend:

mg (7A)

mg (7B)

SMSac

+ 5% Überschuss Mikrokristalline Cellulose (Avicel pH 101)-25 (Partikelgrösse 38-68 um) HPMC (Methocel E5) (Partikelgrösse 38-68 um)

Total

1,32 0,07

18,61

20

1,32 0,07

18,61

20

Diese Pulver werden in einer Menge ausreichend für 300 Dosiseinheiten hergestellt durch Vermischen des SMS mit 35 ungefähr einem Viertel des Polymers. Die Mischung wurde dann gesiebt, der Rest des Polymers zugegeben und die Masse gründlich vermischt.

Gewünschtenfalls kann das SMS aufgelöst werden in einer wässrigen alkoholischen Lösung, welche dann mit dem 40 Polymer vermischt wird. Aus der resultierenden Suspension oder Lösung wird dann durch Gefrier- oder Zerstäubertrocknung ein Pulver hergestellt.

Das erhaltene Pulver hat eine Partikelgrösse von ca. 20 bis 250 um.

45 Diese Pulver werden in Kapseln, welche mittels eines In-sufflators nasal verabreicht werden können, eingefüllt. Durch 4 Betätigungen wird 1 mg SMS in 18 mg Pulver verabreicht.

Lokale und systemische Verträglichkeit sind gut für die so nasalen Pulver.

Bioverfügbarkeit für die Beispiele 6 und 7

Die Versuche werden mit 12 gesunden Freiwilligen (3 Beispiel 6) oder 4 (Beispiel 7) weiblichen und 9 resp. 8 männ-55 liehen, Durchschnittsalter 26, resp. 27 Jahre, Durchschnittsgewicht 69 kg, Durchschnittsgrösse 175 resp. 178 cm) durchgeführt gemäss den in der Toyko-Abänderung (1975) des Helsinki-Manifestes (Federai Register 40, S. 16 056,9. April 1975) festgelegten Richtlinien.

6o Ausgeschlossen werden Personen mit bekannter Schädigung der Leber- oder Nierenfunktion, Herzversagen oder Flüssigkeits- und Elektrolytstörungen. Weitere Ausschliessungskriterien sind Schwangerschaft und frühere allergische Reaktionen. Chronische Konstipations- oder Diarrhoe-65 symptôme, akute Symptome zusammenhängend mit dem Gastrointestinaltrakt oder akute oder chronische Sinusitis sowie akute Infektionen der Atemwege während der Versuche sind ebenfalls Ausschliessungsgründe.

672 252

Vor Anfang der Untersuchungen wird ein EEG (12 Ableitungen) ausgeführt. Laboratorientests (im Blut: Blutkörperchen (weisse und rote)-zählung, Hämoglobin, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Blutplättchenzählung, post-prandiale Glucose; im Serum: gesamte Proteine und Elektrophorese, Natrium, Kalium, Kreatinin, Harnsäure, SGOT, SGPT, y-GT, LDH, alkalische Phosphatase, Cholesterol, Bilirubin, a-Amylase; im Urin: pH, Proteine, Glucose, Sediment) werden vor und am Ende der Versuche durchgeführt.

Jede Person erhält zwei Verabreichungen enthaltend:

1)1 mg freies SMS nasal als Spray oder Pulver verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 6A rep. 7 A und

2) 1 mg freies SMS nasal als Spray oder Pulver verabreicht unter Verwendung der Zusammensetzung des Beispiels 6B resp. 7B.

Die Verabreichung erfolgt im randomisierten Cross-over.

Der Zwischenraum zwischen den Verabreichungen beträgt mindestens drei Tage. Der Wirkstoff wird morgens nach einem leichten Frühstück ohne koffeinhaltige Getränke verabreicht. Vor der intra-nasalen Verabreichung werden die Nasenlöcher durch Putzen der Nase gereinigt.

Die nasalen Einsätze werden mit einem Applikator in das rechte Nasenloch eingeführt. Für die nasale Verabreichung der Gelatinekapseln (Pulver) werden diese in einen Insuffla-tor, wie üblicherweise für antiasthmatische Wirkstoffe benutzt (Insufflator Intal® nasal, Fisons), eingebracht. Vier Stösse werden abwechselnd in das rechte und das linke Nasenloch verabreicht, wobei mit dem rechten Nasenloch angefangen wird. Nach dem Stoss wird die Testperson das verabreichte Pulver kurz inhalieren. Die Insufflationen werden durch eine der die Versuche durchführenden Personen bei der sitzenden Testperson ausgeführt.

Blutproben werden unmittelbar vor der SMS-Verabreichung und 5', 10', 15', 20', 30', 40', 50', 60', 75', 90', 2h, 2,5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 8h, 10h und 13 nach der Verabreichung entnommen.

s Sie werden durch einen Katheter, welcher am Anfang der Untersuchung in die Unterarmvene angebracht wird, abgezogen und in leeren Probiergläsern auf Eis gebracht, ungefähr 15 bis 30 Minuten später bei 4 :C zentrifugiert und das Serum tiefgefroren bei —20 =C bis zur Analyse, io Blutdruck und Herzfrequenz werden unmittelbar vor der Verabreichung des Wirkstoffes und 0,1, 2, 3, 4, 5, 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung kontrolliert. SMS 201-995-Konzentrationen im Serum (Pulver) resp. im Plasma (Einsätze) werden mit Radioimmuno-assay-methoden gemessen i5 (Nachweisgrenze: 0,02 — 0,1 ng/ml).

Bioverfügbarkeitsdaten, basierend auf Serum-resp. Plasmaspiegel und kumulativer Urinausscheidung zeigen, dass therapeutische SMS-Serumspiegel bei Verwendung aller Zusammensetzungen erreicht werden und dass eine Behandlung 20 mit allen Zusammensetzungen durch nasale Verabreichung für lang anhaltende klinische Verwendung geeignet ist.

25

Beispiel

Pharmakokinetische Parameter SMS nasal (Dose = 1,0 mg) Mediane Werte 6A 6B 7A

7B

30 Tmax (min) Cp (max) (ng/ml) AUC (0-720') (ng*min/ml)

35,0 1,4

20,0 2,5

227,0 334,0

15.0

26.1

2066,0

30,0 3,2

560,0

35

40

45

50

55

60

65

Claims

672 252

PATENTANSPRÜCHE

1. Nasale pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Octreotid als Wirkstoff enthalten.
2. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, enthaltend 0,1 bis 3 mg Octreotid in einer Dosis.
3. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2 in Form einer wässrigen Lösung.
4. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2 in Form eines nasalen Einsatzes.
5. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 oder 2 in Form eines Pulvers.
6. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 5, wobei das Pulver mikrokristalline Cellulose enthält.
7. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 5 oder 6 enthaltend 0,2 bis 1,6 mg Octretid in 20 mg Pulver.
8. Eine Zusammensetzung gemäss einem der vorangehenden Ansprüche in einem nasalen Applikator.
9. Verfahren zur Herstellung einer nasalen Octreotid-enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass man Octreotid mit einem nasalen Trägerstoff vermengt und die erhaltenen Zusammensetzungen zu einer Einheitsdosisform verarbeitet oder sie in einen nasalen Applikator einbringt.
10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass mikrokristalline Cellulose als nasaler Trägerstoff eingesetzt wird.