CH672920A5 - - Google Patents

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CH672920A5
CH672920A5 CH2351/86A CH235186A CH672920A5 CH 672920 A5 CH672920 A5 CH 672920A5 CH 2351/86 A CH2351/86 A CH 2351/86A CH 235186 A CH235186 A CH 235186A CH 672920 A5 CH672920 A5 CH 672920A5
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CH
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gave
mmol
ethyl acetate
formula
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CH2351/86A
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Hector F Deluca
Nobuo Ikekawa
Yoko Tanaka
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Wisconsin Alumni Res Found
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    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Description

BESCHREIBUNG
45 Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft neue Vitamin D-Derivate, nämlich
24-Homovitamine.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung hydroxylierte 24-Homovitamine.
50 Es ist bekannt, dass Vitamin D den Calcium- und Phosphormetabolismus bei Tieren und Menschen reguliert und es hat sich zuverlässig herausgestellt, dass die biologische Wirksamkeit von Vitamin D von dessen metabolischer Umwandlung in vivo zu hydroxylierten Derivaten abhängt. So wird 55 Vitamin D3 in vivo in der Leber zum 25-Hydroxyvitamin D3 hydroxyliert, welches wiederum in den Nieren zum la,
25-Dihydroxyvitamin D3 umgewandelt wird. Die letztere Verbindung ist als die zirkulierende hormonale Form von Vitamin D erkannt worden.
60 Aufgrund ihrer biologischen Aktivität bei der Förderung des Calcium- und Phosphor-Transports im Darm und der Mobilisierung und Mineralisierung von Knochen sind diese Formen des Vitamins D wichtige pharmazeutische Produkte, die der Behandlung von verschiedenen Knochenerkrankun-65 gen äusserst geeignet sind.
worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus einem Stand der Technick
Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl besteht, Vitamin D-Derivate und deren Herstellung und Anwen-
3
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dung sind in zahlreichen Referenzen in der Patentliteratur und anderem Schrifttum erörtert worden. Beispielsweise ist die US-PS 3 565 924 auf 25-Dihydroxycholecalciferol gerichtet; die US-PS 3 697 559 betrifft 1,25-Dihydroxycholecalcife-rol; die US-PS 3 741 996 betrifft la-Hydroxycholecalciferol; die US-PS 3 786 062 betrifft 22-Dehydro-25-hydroxychole-calciferol; die US-PS 3 880 894 betrifft 1,25-Dihydroxyergo-calciferol; die US-PS 4 201 881 betrifft 24,24-Difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol; die US-PS 4 196 133 betrifft 24,24-Difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol.
Darstellung der Erfindung
Es wurden nun neue Derivate vom Vitamin D3 gefunden, welche eine ausgezeichnete, dem Vitamin D ähnliche Aktivität aufweisen und welche aus diesem Grunde leicht als ein Ersatz für Vitamin D3 dienen können, wie auch für zahlreiche Derivate von Vitamin D3, auf bekannten Anwendungsgebieten, wie beispielsweise bei der Behandlung verschiedener Krankheitszustände, die sich in einem Calcium- und Phosphor-Ungleichgewicht manifestieren, wie Hypoparathy-reoidismus, Osteodystrophie, Osteomalacie (Knochenerweichung) und Osteoporose.
Diese Derivate sind 24-Homovitamine und insbesondere la,25-Dihydroxy-22E(oder Z)-dehydro-24-homovitamin D3 und la,25-Dihydroxy-24-Homovitamin D3.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch die folgende Formel angegeben
10
Riff
15 worin R1; R2 und R3 jeweils aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, einem Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl ausgewählt sind, und R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden.
20
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach dem Verfahren hergestellt werden, welches in der folgenden schematischen und Verfahrens-Beschreibung gezeigt ist. In 25 der schematischen und detaillierten Beschreibung des Verfahrens indentifizieren gleiche Zahlen die gleichen Verbindungen.
C00H
AcO
0THP
M0M0
2 R=THP
3 R= H
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MOMO
MOMO
6 •
7R=MOM
8 R=H
9 R=Ac
Es wurden folgende Schritte durchgeführt: Bisnorcholensäureacetat (a) wurde mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschliessend mit Dichlordicyano-benzochinon oxidiert, um das l,4,6-Trien-3-on (b) in einer Ausbeute von 47% zu ergeben. Der 22-THP-Ether von b wurde mit alkalischem Wasserstoffperoxid behandelt, um das la,2a-Epoxid (1) in einer Ausbeute von 41% zu ergeben. Die Reduktion von (1) mit Lithium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammomiak-Tetrahydrofuran bei -78°C und die nachfolgende Behandlung mit Chlormethylmethylether lieferte den Dimethoxymethylether (2) in einer Ausbeute von 38%. Die Entfernung des THP-Restes und die nachfolgende Swern-Oxidation ergaben den Aldehyd (4) in einer Ausbeute von 81%. Dieser wurde mit Vinylmagnesiumbromid umge-
55 setzt, um den Allylalkohol (5) in einer Ausbeute von 94% zu liefern. Dieser Alkohol wurde in Xylol unter Rückfluss mit Triethylorthoacetat und einer katalytischen Menge an Propionsäure erhitzt, um den Ester (6) in einer Ausbeute von 93% zu ergeben. Sodann wurde der Ester (6) mit Methylma-60 gnesiumbromid umgesetzt, um den Alkohol (7) in einer Ausbeute von 93% zu ergeben. Die Entfernung des MOM-Re-stes und die anschliessende Acetylierung ergaben (22E)-la,3ß-Diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,22-dien (9) in einer.Ausbeute von 73%.
65 Die Allylbromierung von (9) mit N-Bromsuccinimid und die anschliessende Behandlung mit Tetra-n-butylammoni-umbromid und sodann mit Tetra-n-butylammoniumfluorid ergaben das 5,7,22-Trien (10) als ein Hauptprodukt in einer
5
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Ausbeute von 24%. Das 5,7-Dien (10) wurde mit einer Mitteldruck-Quecksilberlampe in Benzol-Ethanol für 5 Minuten bestrahlt, anschliessend für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und sodann hydrolysiert, um das (22E)-la,25-Dihydroxy-22-dehydro-24-homovitamin D3 (11) in einer Ausbeute von 22% zu ergeben.
Das 5,22-Dien (9) wurde selektiv hydriert, um das 5-en (10) in einer Ausbeute von 92% zu ergeben. Diese Verbindung wurde in das la,25-Dihydroxy-24-homovitamin D3 (14) über das 5,7-Dien (JJ3) gemäss obiger Beschreibung in einer Gesamtausbeute von 12% überführt.
In der anschliessenden genauen Beschreibung des Verfahrens wurden die Schmelzpunkte mit einem Heissstufen-Mi-kroskop bestimmt und nicht korrigiert. Die 'H-NMR-Spek-tren wurden mit einem Instrument Hitachi R-24A (60 MHz) in CDC13 mit Me4Si als einem internen Standard aufgenommen, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Shimadzu QP-1000 bei 70 eV erhalten. Die UV-Spektren wurden in Ethanollösung mit einem Shimadzu UV-200-Doppelstrahl-Spektrophotometer erhalten. Die Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von Silikagel (E. Merck, Kieselgel 60, 70-230 mesh) durchgeführt. Die präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf vorbeschichteten Silika-gel-Platten durchgeführt (E. Merck, Kieselgel 60 F2j4, 0,25 mm Dicke). Die übliche Aufarbeitung bezieht sich auf die Verdünnung mit Wasser, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, welches in Klammern angegeben ist, das Waschen des Extraktes bis zur Neutralität, das Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: THP - Tetrahydro-pyranyl; THF - Tetrahydrofuran; Ether - Diethylether; MeOH - Methanol; MOM - Methoxymethyl. Die Temperaturen sind in C angegeben.
22-Hydroxy-23,24-dinorchola-l,4,6-trien-3-on (b)
Einer Lösung von 3ß-Acetoxydinorcholensäure (a) (7,0 g, 18,04 mMol) in THF (20 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 78,95 mMol) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei 60 C für 14 Stunden gerührt. Diesem Reaktionsgemisch wurden Wasser und Ethylacetat vorsichtig zugesetzt. Das Filtrieren und die Entfernung des Lösungsmittels ergaben den Rückstand (5,2 g). Dieser wurde in Dioxan (140 ml) aufgenommen und mit Dichlordicyanobenzochinon (11,7 g, 51,54 mMol) unter Rückfluss für 14 Stunden behandelt.
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat wurde eingedampft, um einen Rückstand zu hinterlassen, welcher auf eine Säule mit Aluminiumoxid (200 g) gegeben wurde. Die Eluation mit Dichlormethan lieferte das Trienon (b) (2,8 g, 47%),
Schmelzpunkt 156-157° (Ether) UV X nm (s): 299
(13000), 252 (9200), 224 (12000), 'H-NMR (CDC13) 5: 0,80 (3H, s, I8-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,21 (3H, s, I9-H3), 3,10-3,80 (3H, m, 22-H, und OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H und 7-H), 7,05 (1H, d, J= 10 Hz, 1-H), MS m/z: 326 (M+), 311, 308, 293, 267, 112.
la,2a-Epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-on ([)
Der Alkohol (b) (2,7 g, 8,28 mMol) in Dichlormethan (50 ml) wurde mit Dihydropyran (1,5 ml, 16,42 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (50 mg) bei Raumtemperatur für 1 Stunde behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt. Zu einer Lösung dieses Produktes in MeOH (70 ml) wurden 30%-iges H202 (4,8 ml) und 10%-iges NaOH/MeOH (0,74 ml) zugesetzt und das
Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 14 Stunden gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat zur Extraktion) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (50 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Benzol-Ethylace-5 tat (100:1) lieferte das Epoxid (jj (1,45 g, 41%): Schmelzpunkt 113-115 C (Hexan) UV nm (e): 290 (22000),
'H-NMR (CDCI3) 5: 0,80 (3H, s, I8-H3), 1,07 (3H, d, 1=6 Hz, 2I-H3), 1,18 (3H, s, 19-Hj), 3,38 (IH, dd, J=4 und 1,5 10 Hz, 1-H), 3,55 (1H, d, J=4 Hz, 2-H), 3,30-4,10 (4H, m, 22-H2 und THP), 4,50 (1H, m, THP), 5,58 (1H, d, J = 1,5 Hz, 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H und 7-H), MS m/z: 342 (M+ -DHP), 324 (M+ - THPOH), 309, 283, 85.
15 1 a,3 ß-Dimethoxymelhoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-tetva-hy-dropyranylether (2)
Lithium (5,00 g) wurde in einer kleinen Portion flüssigem Ammoniak (200 ml) bei -78° unter Argonatmosphäre über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt. Nach dem Rüh-20 ren für 1 Stunde bei -78° wurde das la,2a-Epoxy-22-tetrapy-ranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-on (1) (2,00 g, 4,69 mMol) in wasserfreiem THF (150 ml) tropfenweise bei -78° über einen Zeitraum von 30 Minuten zugesetzt und dieses Gemisch wurde 1 Stunde bei -78° gerührt. Diesem Reak-25 tionsgemisch wurde wasserfreies NH4C1 (60 g) in kleinen Portionen über 1 Stunde bei -78° zugesetzt. Nach 1,5 Stunden wurde der Kühlbad entfernt und der grösste Teil des Ammoniaks wurde durch Durchblasen von Argon entfernt. Die übliche Aufarbeitung (Ether wurde als ein Lösungsmit-30 tel verwendet) ergab ein Rohprodukt. Dieses wurde mit Chlormethylmethylether (2,0 ml, 26,34 mMol) und N,N-Diethylcyclohexylamin (4,6 ml, 24,93 mMol) in Dioxan (20 ml) bei 45° für 24 Stunden behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine 35 Säule mit Silikagel (40 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (5:1) lieferte den Dimethoxymethyl-ether (2) (922 mg, 38 %) in Form eines Öls. 'H-NMR § 0,70 (3H, s, I8-H3), 1,02 (3H, s, I9-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 2I-H3), 3,34 (3H, s, -O-CH3), 3,37 (3H, s, -O-CH3), 4,63 40 (2H, ABq, J = 7 Hz, AAB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,64 (2H, s, 3ß-0-CH2-0-) und 5,50 (1H, m, 6-H).
la,3ß-Dimethoxymethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-ol (3_j_ Der THP-Ether (2) (922 mg, 1,77 mMol) in THF (8 ml) 45 und MeOH (8 ml) wurde mit 2M HCl (1 ml) bei Raumtemperatur für 2 Stunden behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (40 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit He-xan-Ethylacetat (2:1) ergab den Alkohol (3) (678 mg, 88%) 50 als einen amorphen Feststoff. 'H-NMR 8 0,70 (3H, s, I8-H3), 1,02 (3H, s, I9-H3), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, - O-CH3), 3,38 (3H, s, -O-CH3), 4,65 (2H, ABq, J=7 Hz, AAB = 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,66 (2H, s, 3ß--0-CH2-0-), 5,53 (1H, m, 6-H).
55
la,3ß-Dimethoxymethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-al (4)
Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,27 ml, 3,09 mMol) in Dichlormethan (8 ml) wurde Dimethylsulfoxid (0,44 ml, 6,21 mMol) bei -78 °C unter Argon zugesetzt. Das Gemisch 60 wurde 10 Minuten bei -78 °C gerührt. Zu der Lösung wurde der Alkohol (3) (660 mg, 1,51 mMol) in Dichlormethan (5 ml) bei -78 °C zugesetzt. Nach dem Rühren für 15 Minuten wurde Triethylamin (1,89 ml, 13,6 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78 °C unter Argon für 5 Minuten ge-65 rührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmt. Die übliche Aufarbeitung (Ether) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (30 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (4:1) ergab den Aldehyd (4) (607
672 920
6
mg, 92%) als einen Kristall. Schmelzpunkt 71-72 °C (Hexan), »H-NMR 5 0,74 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, s, 19-H3), 1,12 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 3,35 (3H, s, -Ö-CH3), 3,39 (3H, s, -0-CH3), 3,7 (1H, m, lß-H), 4,65 (2H, ABq, J=7 Hz, AAB = 11 Hz, la-O-ŒL-O-), 4,66 (2H, s, 3ß--0-CH-0-), 5,52 (1H, m, 6-H) und 9,61 (1H, d, J=3 Hz, -CHO.
Analyse berechnet für C26H4205:
berechnet: C 71,85 H 9,74
gefunden: C 71,71 H 9,68
la,3ß-Dimethoxymethoxychola-5,23-dien-22-ol (5)
Zu Magnesium (70 mg, 2,92 mMol) in THF (3 ml) wurde eine 50%-ige Lösung von Vinylbromid in THF (0,42 ml, 2,98 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Argon für 30 Minuten gerührt. Zu dem erhaltenen Grignard-Reagens wurde der Aldehyd (4) (595 mg, 1,37 mMol) in THF (6 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ether) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (30 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (3:1) ergab den Allylalkohol (5) (595 mg, 94%) in Form eines amorphen Feststoffes. 'H-NMR 5: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 3,35 (3H, s, -0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CH3), 3,69 (1H, m, lß-H),
4.20 (1H, m, 22-H), 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, AAB = 11Hz, la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 3ß-0-CH2-0-), 5,52 (1H, m, 6-H), 4,90-6,0 (3H, m, 23-H und 24-H2).
(22E)-la,3ß-Dimethoxymethoxy-27-norcho!esta-5,22-dien-26-onsäureethylester (6)
Eine Lösung vom Allylalkohol (5) (590 mg, 1,28 mMol), Triethylorthoacetat (1,0 ml, 5,46 mMol), Propionsäure (4 Tropfen) und Xylol (8 ml) wurde unter Argon für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab den Rückstand, welcher auf eine Säule mit Silikagel (30 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (4:1) ergab den Ester (6) (630 mg, 93%) als ein Öl. 'H-NMR 8: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,03 (3H, s, 19-H3), 1,24 (3H, t, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 3,35 (3H, s, -0-CH3), 3,39 (3H, s, -0-CH3), 3,70 (1H, m, Iß-H), 4,11 (2H, q, J=7 Hz, -CO,CH,CH3), 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, AAB = 11 Hz, la-Ö-CHi-O-), 4,65 (2H, 3ß-0-CH,-0~), 5,29 (2H, m, 22-H und 23-H), 5,52 (1H, m, 6-H).
Wenn es gewünscht wird, kann das 22E-Stereoisomere, die Verbindung (6), leicht in das 22Z-Stereoisomere durch Behandlung mit Jod überführt werden. So führt die Behandlung der Verbindung (6) in Ether mit einer katalytischen Menge an Jod (2%) von einer Menge an (6) unter diffusem Tageslicht für 1 Stunde zu einer trans-cis-Isomerisierung, welche nach der HPLC-Reinigung (Zorbax-Sil-Säule, 4,6 x 25 cm, 6% 2-Propanol/Hexan) zu einer Ausbeute des 22Z-Stereoisomeren führt.
(22E)-la,3 ß-Dimethoxymethoxy-24-homo-cholesta-5,22-dien-25-ol (7)
Zu einer Lösung des Esters (6) (605 mg, 1,14 mMol) in THF (6 ml) wurde eine lM-Lösung von Methylmagnesium-bromid in THF (4,5 ml, 4,5 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Die übliche Aufarbeitung (Ether) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (30 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (3:1) ergab den Alkohol (7) (548 mg, 93%) als ein Öl. 'H-NMR 5: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,01 (3H, s, 19-H3),
1.21 (6H, s, 26-H3 und 27-H3), 3,33 (3H, s, -0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CH3), 3,70 (1H, m, lß-H), 4,64 (2H, ABq, J=7
Hz, AAB = 11 Hz, m la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 3ß--0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H und 23-H) und 5,50 (1H, m, 6-H).
(22E) -24-Homoeholesta-5,22-dien-la,3ß,25-triol (8j_ 5 Eine Lösung des Dimethoxymethylethers (7) (540 mg, 1,04 mMol) in THF (15 ml) wurde mit 6M HCl (3 ml) bei 50 °C für 2,5 Stunden behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (20 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit He-10 xan-Ethylacetat (1:1) ergab das Triol (8) (428 mg, 95%), als ein Kristall. Schmelzpunkt 164-166 °C (Hexan-Ethylacetat), 'H-NMR §: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,95 (3H, s, J = 6 Hz, 21-H3), 1,00 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-H3 und 27-H3), 3,80 (1H, m, lß-H), 3,92 (1H, m, 3a-H), 5,30 (2H, m, 22-H 15 und 23-H) und 5,53 (1H, m, 6-H).
(22E)-la,3ß-Diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,22-dien (9)
Eine Lösung des Triols (8) (395 mg, 0,919 mMol) in Pyri-20 din (2 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (1 ml) bei Raumtemperatur für 16 Stunden behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches auf eine Säule mit Silikagel (20 g) aufgebracht wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (2:1) ergab das Diacetat (9) (361 mg, 25 77%) als ein Öl. 'H-NMR 8: 0,67 (3H, s, I8-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,07 (3H, s, 19-H3), 1,21 (6H, s, 26-H3 und 27-H3), 2,01 (3H, s, Acetyl), 2,04 (3H, s, Acetyl), 4,98 (1H, m, 3a-H, m, 5,05 (1H, m, lß-H), 5,31 (2H, m, 22-H und 23-H) und 5,52 (1H, m, 6-H).
30
(22E)-Ia,3ß-Diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,7,22-trien (10)
Eine Lösung des 5-ens (9) (51 mg, 0,0992 mMol) und von N-Bromsuccinimid (21 mg, 0,118 mMol) in Kohlenstoffte-35 trachlorid (3 ml) wurde unter Argon für 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 0 °C wurde der anfallende Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde unterhalb von 40 °C eingeengt, wobei ein Rückstand verbüeb. Dieser in THF (5 ml) wurde mit einer kataly-40 tischen Menge an Tetra-n-butylammoniumbromid bei Raumtemperatur für 50 Minuten behandelt. Sodann wurde das Gemisch mit einer Lösung von Tetra-n-butylammoni-umfluorid in THF (3,5 ml, 3,5 mMol) bei Raumtemperatur für 30 Minuten behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethyl-45 acetat) ergab ein Rohprodukt, welches der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen wurde (Hexan-Ethylacetat, 4:1, fünfmal entwickelt). Die Bande mit dem Rr Wert 0,48 wurde abgeschabt und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das 5,7-Dien (10)
50 (12,5 mg, 24%), UV X : 293,282 und 271.
ffiaX
la,25-Dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin D} (U_j
Eine Lösung des 5,7-Diens (10) (7,3 mg, 0,0143 mMol) in 55 Benzol (90 ml) und Ethanol (40 ml) wurde mit einer Mitteldruck-Quecksilberlampe durch ein Vycol-Filter bei 0 °C unter Argon für 5 Minuten bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck 60 ergab ein Rohprodukt, welches einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen wurde (Hexan-Ethylacetat, 4:1, fünfmal entwickelt). Das Band mit dem RrWert 0,38 wurde abgeschabt und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Vitamin D3-Diacetat 65 (1,8 mg, 25%). Das Band mit dem RpWert 0,43 wurde abgeschabt und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels lieferte das 5,7-Dien (10) (2,1 mg, 29%).
Das Vitamin D3-Diacetat (1,8 mg, 2,15 jiMol) in THF
7
672 920
(4 ml) wurde mit 5%-iger KOH/MeOH (1 ml) bei Raumtemperatur für 20 Minuten behandelt. Die übliche Aufarbeitung (Ethylacetat) ergab ein Rohprodukt, welches der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen wurde (Hexan-Ethylacetat, 1:2, dreimal entwickelt). Das Band mit dem RrWert 0,43 wurde abgeschabt und mit Ethylacetat eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Vitamin D3-Analoge (JT) (1,4 mg, 90%). Die Reinheit des Produktes (U) wurde zu 100% bestimmt mittels Hochleistungs-Flüssigchromatographie (Instrument Shimadzu LC-3A; Säule Zorbax ZIL-Normalphase, 4,6 mm Innendurchmesser x 15 cm; Lösungsmittel MeOH-CH2Cl2, 1:49; Fliessgeschwindigkeit 3 ml/min; Verweilzeit 11,5 Minuten). Das Vitamin D3-Analoge (11) hatte die folgenden Spektraldaten;
UV X Et0H : 265 nm, X EtOH : 228 nm, MS m/z: 428 max mm
(M+), 410, 392 (Basispeak), 374, 287, 269, 251, 152, 134,
123, 59, 'H-NMR (360 MHz) 5: 0,55 (3H, s, 18-H3), 1,02
(3H, d, J = 6,6 Hz, 21-H3), 1,22 (6H, s, 26-H3 und 27-H3),
2,32 (1H, dd, J= 13,2 und 6,7 Hz), 2,60 (1H, dd, J= 13,0 und
3,0 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 12,0 und 3,0 Hz), 4,23 (1H, m,
Wf/, = 18,4 Hz, 3a-H), 4,43 (1H, m, Wl/2 = 16,9 Hz, lß-H),
5.00 (1H, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,30 (1H, dd, J = 15,0 und 7,1 Hz, 22-H oder 23-H), 5,33 (1H, bs, WI/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,37 (1H, dd, J=15,0 und 5,8 Hz, 22-H oder 23-H),
6.01 (IH, d, J = 11,0 Hz, 7-H), 6,32 (IH, d, J= 11,0 Hz,
6-H).
la,3ß-Diacetoxy-24-homocholest-5-en-25-ol ( 12_)
Ein Gemisch des 5,22-Diens (9) (40 mg, 0,0778 mMol) und 10% Pd-C (4 mg) in Ethylacetat (2 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoff für 3 Stunden gerührt. Der Pd-Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt, um einen Rückstand zu hinterlassen, welcher auf eine Säule mit Silikagel (5 g) aufgegeben wurde. Die Eluation mit Hexan-Ethylacetat (4:1) ergab das 5-en (12) (37 mg, 92%) als ein Öl. 'H-NMR §: 0,66 (3H, s, 18-H3), 1,08 (3H, s, 19-H3), 1,20 (6H, s, 26-H3 und 27-H3), 2,02 (3H, s, Acetyl), 2,05 (3H, s, Acetyl), 4,97 (1H, m, 3a-H), 5,07 (1H, m, lß-H), 5,53 (1H, m, 6-H).
la,3 ß-Diacetoxy-24-homocholesta-5,7-dien-25-ol ( 13)
Das 5-en (12) (19 mg, 0,037 mMol) wurde überführt gemäss der Beschreibung für (10) in das 5,7-Dien (13) (5,8 mg,
31%). UV X Et0H : 293, 282, 271 nm.
' max la,25-Dihydroxy-24-homovitamin D3 (14)
Das 5,7-Dien (13) (5,8 mg, 0,0113 mMol) wurde gemäss der Beschreibung für (11) in das Vitamin D3-Analoge (14) (890 (ig, 19%) überführt. Die Verweilzeit von (14) unter den oben beschriebenen HPLC-Bedingungen betrug 11,0 Minuten. UV X Et0H : 265 nm, X Et.0H : 228 nm. MS m/z 430 max mm
(M+), 412, 394 (Basispeak), 376, 287, 269, 251, 152, 134, 59.
Wenn es gewünscht wird, können die erfindungsgemässen Verbindungen leicht in kristalliner Form durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden, wie z.B. aus Hexan, Ethern, Alkoholen oder Gemischen davon, wie dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist.
Biologische Aktivität
Knochencalcium-Mobilisierungswirksamkeiten von la,25-( OH) 2-24-homo-D3- Verbindungen
Die Knochencalcium-Mobilisierungsaktivität wurde durch Messen des Anstiegs des Serum-Calciumniveaus in Ansprache auf die verabfolgte Verbindung geprüft. Männliche Weanling-Ratten (Holtzman Co., Madison, WI) wurden mit einer Vitamin D-Mangeldiät von niedrigem Calci-umgehalt (Suda et al., J. Nutr. 100, 1049-1050,1970) und Wasser nach Belieben für 3 Wochen gefüttert. Die Ratten wurden sodann in drei Gruppen von jeweils 6 Ratten aufge-5 teilt und erhielten intrajugular entweder l,25-(OH)2D3 oder die Testverbindung aufgelöst in 0,05 ml an 95%-igem Ethanol. Die Ratten in der Kontrollgruppe erhielten 0,05 ml des Ethanolträgers in der gleichen Weise. 18 Stunden nach der Dosis wurden die Ratten getötet und ihr Blut wurde gesam-10 melt und zentrifugiert, um das Serum zu erhalten. Die Se-rumcalcium-Konzentrationen wurden mit einem Atomab-sorptionsspektrometer Modell 403 (Perkin-Elmer Co., Nor-walk, Conn.) in Gegenwart von 0,1% Lanthanchlorid bestimmt.
15 Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt:
20
Tabelle 1
Anstieg der Serum-Calcium-Konzentration in Ansprache auf eine verabfolgte Verbindung
Verabfolgte
Verabfolgte
Serum-Calcium-
25
Verbindung
Menge
Konzentration
(pMol/Ratte)
(mg/100 ml)
Exp. I
Ethanol
-
3,6 ± 0,3 a>*
la,25-(OH)2D3
650
4,9 ± 0,2 «
la,25-(OH)r24-
650
4,4 ± 0,2 b>
30
homo-D3
Exp. II
Ethanol
-
4,2 ± 0,1c)
la,25-(OH)2D3
325
5,0 ± 0,5 d>
1ce,25-(OH)2-
650
5,0 ± 0,5 d>
22E-Dehydro-
35
24-homo-D3
* Standardabweichung vom Mittel deutlich unterschiedlich b) von a) und d) von c)
p < 0,001
40 Aus den voranstehenden Daten kann geschlossen werden, dass in den Vitamin D-Ansprechsystemen von Tieren mit Vitamin D-Mangel die erfindungsgemässen Verbindungen die gleiche Wirksamkeit wie la,25-Hydroxyvitamin D3, die zirkulierende hormonale Form des Vitamins zeigten, ob-45 wohl im Falle des 22-Dehydro-Derivats die Dosierung deutlich höher war.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können leicht in sterilen parenteralen Lösungen durch Injektion oder intravenös oder durch einen Nahrungsmittelkanal in Form von ora-50 len Dosierungen der durch Suppositorien oder auch transkutan verabfolgt werden. Dosen von etwa 0,1 Hg bis etwa 2,5 [ig pro Tag sind wirksam, um die physiologischen Calci-um-Gleichgewichts-Ansprachen zu erhalten, die für die dem Vitamin D ähnliche Aktivität charakteristisch sind, wobei 55 die Aufrechterhaltungsdosierung von etwa 0,1 Hg bis etwa 0,5 (ig geeignet ist.
Dosierungsformen der Verbindungen können hergestellt werden durch Kombination der Verbindungen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Träger, wie 60 dem Fachmann bekannt ist. Derartige Träger können entweder fest oder flüssig sein, wie beispielsweise Maisstärke, Lactose, Sucrose, Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Wenn ein fester Träger verwendet wird, können die Dosierungsformen der erfindungsgemäsen Verbindungen Tablet-65 ten, Kapseln, Pulver, Pillen oder Pastillen sein. Wenn ein flüssiger Träger verwendet wird, können Weichgelatinekapseln oder Sirup oder Flüssigsuspensionen, Emulsionen oder Lösungen die Dosierungsform sein. Die Dosierungsform
672 920
kann, ebenfalls Zusatzstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisiermittel, Netzmittel oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren, etc. Die Dosierungsformen können ebenfalls andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Es soll verstanden werden, dass trotz der Angabe der Dosisbereiche die speziell zu verabfolgende Dosis an einen Patienten abhängig ist von dem speziellen, zu behandelnden Erkrankungszustand, von den Endergebnissen, die in einem speziellen Fall erreicht werden sollen, von der Körpergrösse des Empfangers, wie auch von anderen Faktoren, die dem s Fachmann auf dem Gebiet der therapeutischen Verwendung derartiger medizinischer Mittel bekannt sind.
C

Claims (11)

  1. 672 920
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
    R3 die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 hat und R4 und R5 Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Koh-lenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden, für die Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1.
  2. 11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 9 der Formel 7
    10
    MOMO
    15
    MOMO
    (7),
    worin M Methyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 5
    worin R], R2 und R3 jeweils aus der Gruppe von Wasserstoff, einem Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Benzoyl ausgewählt sind und R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome darstellen oder zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung bilden.
  3. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ri, R2 und R3 für Wasserstoff stehen und R4 und R5 Wasserstoffatome sind.
  4. 3. Verbindung nach Anspruch 2 in kristalliner Form.
  5. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Rb R2 und R3 Wasserstoff sind und R4 und R5 zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellen.
  6. 5. Verbindung nach Anspruch 4 in kristalliner Form.
  7. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin die A22-Bindung sich in der E-Konfiguration befindet.
  8. 7. Verbindung nach Anspruch 5, worin die A22-Bindung sich in der Z-Konfiguration befindet.
  9. 8. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten.
  10. 9. Verbindungen der Formel
    20
    25
    (5)
    MOMO
    mit Triethylorthoacetat zu einer Verbindung mit einer Esterseitenkette der Formel 6
    30
    35
    MOMO
    MOMO
    C02Ef
    (6)
    worin R aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Wasserstoff, einem Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl und Methoxymethyl besteht, für die Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1.
  11. 10. Verbindungen der Formel
    40 umsetzt und den Ester mit einem Methylmagnesiumhaloge-nid umsetzt.
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