CH673460A5

CH673460A5 -

Info

Publication number: CH673460A5
Application number: CH1242/88A
Authority: CH
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Ryuko Takeno; Seishi Morita; Yoshiharu Murotani; Junichi Yoshida; Kenichi Takashima; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-03-23
Filing date: 1985-03-22
Publication date: 1990-03-15
Also published as: ATA86985A; AR243192A1; AT386207B; NO851166L; NO167574C; CH669383A5; FI851173L; KR870001796B1; PL145915B1; ES8602814A1; DK132585D0; DK132585A; FI851173A0; NO167574B; FI86184B; ES541520A0; FI86184C; KR850006420A; PL252525A1; PT80154A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen.

Es wurde bereits früher gefunden, dass Cephalosporine der weiter unten angegebenen Formel I bzw. deren Salze sehr nützli-35 che Verbindungen sind, die in den japanischen Kokai-Patentan-meldungen (Offenlegungsschriften) Nr. 99 592/82, 93 085/84 und 193 893/84 und den japanischen Patentanmeldungen Nr. 113 565/83 und 114 313/83 beschrieben sind.

Danach wurde als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen 4o über ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salzen gefunden, dass die nützlichen Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salze mittels des unten beschriebenen Verfahrens leicht erhalten werden können.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur industriellen und leichten Herstellung von nützlichen Cephalosporinen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salzen zur Verfügung zu stellen.

Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erläutert. Die Cephalosporine der Formel I oder deren Salze werden mittels des im folgenden dargestellten neuen Herstellungsverfahrens erhalten:

673 460

4

S II

NH-CNH.

X-CH-C-C-COSR

2ll «

O N

H2N-(

OH

—C-COSR^ Hàlogenierung

OH

OR

[vi]

II n

OR^* (syn-Isomer)

[III] oder ein Salz davon

» h2N-^

H.

>-Or™#Xv> ì

or1 coor2

Wasserab-Spaltung

COOR2 (syn-Isomer) [I] oder ein Salz davon

-C-COX Ii

N ,

\ , (syn-OR Isomer)

[IV] oder ein Salz davon

Acylierung

ch2r3

COOf? [V] oder ein Sais davon

COOR"

(syn-Isomer) [II] oder ein Salz davon worin R1 eine Niederalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Aiylgrappe bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und die Bindung ~ bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon ist.

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel:

acetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxyethan 35 gewählt ist, bei - 40 bis + 30 °C mit Thioharnstoff umsetzt und dann die so erhaltene Verbindung der Formel:

40

-cosr

45

[III]

(syn-Isomer)

coor

[I] so oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und R4 die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und dann die so erhaltene Verbindung der Formel:

(syn-Isomer)

oder deren Salzen oder Hydraten, worin R1, R2 und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:

xch2c-c-cosr

55

60

C-COX

II

0

n

OR

[IV]

[VI]

worin R1, R4, X und die Bindung ~ die oben definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das aus Ethyl-

(syn-Isomer)

oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

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B2Srf^

COOR:

ch2R

[V]

worin R2 und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, oder einem Salz davon oder einem Silyl-, Phosphor- oder Zinnderivat an der Aminogruppe davon, umsetzt, die erhaltene Verbindung 10 der Formel:

QH

H2N

<

N-

-c-conh

S'

[II]

15

coor oder ein Salz oder ein Hydrat davon der Wasserabspaltung unterwirft und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz oder ein Hydrat überfuhrt.

Die Verbindungen der Formeln II, III und IV und deren Salze sind neu und brauchbar im Verfahren fur die Herstellung der Cephalosporine der Formel I oder deren Salzen.

Ein strukturelles Merkmal der Verbindungen der Formeln II, III und IV sowie der Salze davon, die erfindungsgemäss verwendet werden, besteht darin, dass sie eine Gruppe der Formel:

OH

V<

c-co-

N

\ x

OR

(syn-Isomer)

25

30

35

enthalten, worin R1 die oben definierte Bedeutung hat. 40

Ferner haben die Cephalosporine (syn-Isomere) der obigen Formel I und deren Salze ein breites antibakterielles Spektrum und zeigen nicht nur eine hervorragende antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, sondern auch Beständigkeit gegen die von den Bakterien erzeugte ß-Lactamase, 45 und daher zeigen sie bei oraler und parenteraler Verabreichung eine hervorragende therapeutische Wirkung auf menschliche und tierische Krankheiten.

Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erklärt.

In dieser Beschreibung bedeutet Alkyl, wenn nichts anderes 50 angegeben ist, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro-pyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Hept-yl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; Alkenyl bedeutet eine Alken-ylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Vmyl, Allyl, Iso- 55 propenyl, 2-Pentenyl, Butenyl oder dergleichen; Aiyl bedeutet z.B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Indanyl oder dergleichen; Aralkyl bedeutet z.B. Benzyl, Phenylethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylme-thyl oder dergleichen; Acyl bedeutet eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyiyl, Pivaloyl, Pent- 60 ancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Ihenoyl oder dergleichen; und ein Halogenatom bedeutet z.B.

Fluor, Chlor, Brom, Iod oder dergleichen. Der Ausdruck «nieder» bedeutet 1 bis 5 Kohlenstoffatome.

Ferner haben Ausdrücke wie Alkyl, Alkenyl, Aiyl, Aralkyl, 65 Acyl und dergleichen in verschiedenen in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrücken die obigen Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist.

In jeder Formel bedeutet R1 eine Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, und R2 bedeutet ein Wasser-stoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe.

Die Carboxylschutzgruppe umfasst diejenigen Schutzgruppen, die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine herkömmlicherweise verwendet werden, z.B. eine esterbildende Gruppe, die durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden kann; eine esterbildende Gruppe, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden kann; oder eine organische silylhal-tige Gruppe, eine organische phosphorhaltige Gruppe oder eine organische zinnhaltige Gruppe oder dergleichen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden kann; und verschiedene andere wohlbekannte esterbildende Gruppen.

Von diesen Schutzgruppen werden die folgenden Gruppen bevorzugt:

(a) Alkylgruppen, z.B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

(b) substituierte Niederalkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten gewählt ist aus Halogenatomen oder Nitro-, Acyl-, Alkoxy-, Oxo-, Cyano-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-, Aiyl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-, 1-Indanyl-, 2-Indanyl-, Fuiyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Succinimido-, Azetidino-, Aziridino-, 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomor-pholino-, N-Niederalkyl-piperazinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thia-zolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadia-zolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinol-yl-, Phenazinyl-, Benzofuiyl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Ben-zothiazolyl-, Cumarinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidinyl-, 1,4,5,6-Tetra-hydropyrimidinyl-, 4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperi-dino-, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpi-peridinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acyloxy-, Acylthio-, Acylamino-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxy-carbonylamino-, Alkenyloxy-, Aiyloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyl-oxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocyclusoxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyloxy-, Aiyloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbon-yloxy-, Heterocyclusoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyl-, Aiyl-oxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkenyloxy carbonyl-, Heterocyclusoxycarbonyl- oder Alkyl-anilinogruppen oder Alkylanilinogruppen, die durch ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Niederalkoxygruppe substituiert sind,

(c) Cycloalkylgruppen, niederalkylsubstituierte Cycloalkyl-gruppen oder (2,2-Diniederalkyl-l,3-dioxol-4-yl)-methylgruppen,

(d) Alkenylgruppen,

(e) Alkinylgruppen,

(f) Phenylgruppen; substituierte Phenylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den Substituenten gewählt ist, die im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnt sind; oder Aiylgrup-pen, wie Gruppen der Formel:

-0

worin -Y1- für -CH = CH-O-, -CH = CH-S-, -CH2CH2S-, -CH = N-CH= N-, -CH = CH-CH = CH-, -CO-CH = CH-CO- oder -CO-CO-CH = CH- steht, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten aus denjenigen gewählt sind, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, oder Gruppen der Formel:

~€D2

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worin -Y2- eine Niederälkylengruppe, wie -(CH2)3- oder -(CH2)4-, bedeutet, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten gewählt sind aus denjenigen, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden,

(g) Aralkylgruppen, wie Benzylgruppen oder substituierte 5 Benzylgrupipen, worin mindestens einer der Substituenten aus denjenigen gewählt ist, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden,

(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus denjeni- 10 gen gewählt ist, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden,

(i) Indanyl- oder Phthalidylgrappen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind; Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind; 15 Trityl, Cholesteiyl, Bicyclo-[4,4,0]-decyl; oder dergleichen,

(j) Phthalidylidenniederalkylgruppen oder subsituierte Derivate davon, worin die Substituenten Halogenatome oder Nieder-alkylgruppen sind.

Die oben genannten Carboxylschutzgruppen sind typische 20 Beispiele, und die Carboxylschutzgruppen können auch aus anderen Schutzgruppen gewählt werden, die in der folgenden Literatur beschrieben sind: US-PS Nr. 3 499 909, 3 573 296 und 3 641 018; DE-OS Nr. 23 01 014,22 53 287 und 23 37 105.

Von diesen Carboxylschutzgruppen werden die folgenden 25 besonders bevorzugt: Diphenylmethylgruppen, 5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylniederalkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanylgruppen, Phenylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Phthalidylidennie-deralkylgruppen oder diejenigen Gruppen, die in einem lebenden 30 Körper leicht entfernt werden können, wie Gruppen der Formeln:

-CH(CH9) OR5, -CH0C00R5 und-CH(CH0) C00R6

I ä m ' 1 ,2m gruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen; Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phenylgruppen; Phthalidylidenalkylgruppen, wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyli-den)-ethyl, 2-(6-Methoxyphthalidyliden)-ethyl und dergleichen;

usw.

In jeder Formel bedeutet R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist. Als heterocyclische Gruppe seien z.B. genannt: Tetrazolyl-, Triazolyl-, Pyriazinyl-, Pyridazinyl- und Pyrimidinylgruppen und Gruppen der Formel:

R

l7

35

worin R5 eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aiyl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe 40 bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aiyl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R7 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aiyl- oder heterocyclische Gruppe oder -(CH2)nCOOR6 bedeutet (wobei R6 die oben definierte Bedeutung hat und n für 0, 1 oder 2 steht) und m für 0,1 oder 2 steht.

Spezifischer können verwendet werden: 5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl, 5-Ethyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methyl, 5-Propyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethyl und dergleichen; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Fivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyiyloxymethyl, Isobutyiyloxymethyl, Valeiyloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acteoxy-n-propyl, 1 -Pivaloyloxyethyl, 1-Piva-loyloxy-n-propyl und dergleichen; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiomethyl, 1-Aceiylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Benzoylthioethyl, l-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl und dergleichen; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 60 Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl und dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxy-methyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butoxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 65 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1 -Propoxycarbonyloxyethyl, 1-Isopro-poxycarbonyloxyethyl, l-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Butoxycarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylmethyl-

45

50

55

(worin W eine zweiwertige Gruppe bedeutet, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und der benachbarten Sulfonyl gruppe einen 5- oder 6gliedrigen Ring bildet), z.B. 5- oder 6glied rige heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, wie l,2,6-Thiadiazin-l,l-dioxid, Isothiazolidin-1,1-dioxid und dergleichen.

Spezifischer seien genannt: l-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 2-(1,2,3,4-Tetrazolyl), l-(l,2,3-Triazolyl), 2-(l,2,3-Triazolyl), 1-(1,2,4-Triazolyl), 4-(l,2,4-Triazolyl), 2,3-Dioxo-l,2,3,4-tetrahy-dropyrazinyl, 3,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-Oxo-l,2-dihydropyrazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyrimidinyl, 2-Oxo-l,2-dihydropyrimidinyl, 1,2,6-Ihiadiazin-l,l-dioxid-2-yl, Isothiazolidin-l,l-dioxid-2-yl und dergleichen.

Als Substituenten an der heterocyclischen Gruppe seien z.B. genannt: Halogenatome, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Aralkylgruppen, Aiylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygrappen, Çyanograppen, Aminograppen, Alkylamino-gruppen, Dialkylaminogruppen, Acylaminogruppen, Acylgrup-pen, Acyloxygrappen, Acylalkylgruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkoxycarbonylalkylgrappen, Carba-moylgrappen, Aminoalkylgruppen, N-Alkylaminoalkylgrappen, N,N-Dialkylaminoalkylgruppen, Hydroxyalkylgrappen, Hydroxy-iminoalkylgruppen, Alkoxyalkylgrappen, Carboxyalkylgruppen, Sulfoalkylgrappen, Sulfograppen, Sulfamoylalkylgruppen, Sulfa-moylgrappen, Carbamoylalkylgrappen, Carbamoylalkenylgrap-pen, N-Hydroxycarbamoylalkylgrappen und dergleichen. Die genannte heterocyclische Gruppe kann durch einen oder mehrere dieser Substituenten substituiert sein.

Unter den oben genannten Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Aminograppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, die auf dem Gebiet der Technik gewöhnlich angewandt wird, geschützt sein. Zu den Hydroxylschutzgrap-pen gehören alle Hydroxylschutzgrappen, die gewöhnlich verwendet werden können, wie leicht entfernbare Acylgrappen, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxy-carbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxyben2yl-oxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxy-phenylazo)-benzy!oxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dime-thylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycar-bonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycaibon-yl, 2-Furfuiyloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclopro-pylethoxycarbonyl, 8-ChinoIyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chlor-acetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl und dergleichen; Alkansulfon-ylgruppen, z.B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl und dergleichen; Aiylsulfonylgrappen, z.B. Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl und dergleichen; Benzylgruppen; Diphenylmethylgruppen; Tritylgrup-pen; Methoxymethylgruppen; Tetrahydropyranylgrappen; 2-Nitrophenylthiogruppen; 2,4-Dinitrophenylthiograppen; und dergleichen.

7

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Ausserdem gehören zu den Aminoschutzgruppen alle gewöhnlich verwendbaren Aminoschutzgruppen, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluol-sulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-BrombenzyIoxycarbonyl, Acetyl, Mono-, Di- oder Tri-chloracetyl, Trifluoracelyl,

Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-DimethoxybenzyIoxycarbonyI, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-ben-zyloxycarbonyl, Pyridin-l-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Fuiylox-ycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-DimethyIpropoxycar-bonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phtha-loyl, Succinyl, 1-Adamanfyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen; ferner leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden,

2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen,

3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1 -Methoxycarbonyl-2-propyliden, l-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2-butyliden,

1 -Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propylidenl-[N-(2-Methoxy-phenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1 -[N-(4-Methoxyphenyl)-car-bamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Eth-oxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dime-thyl-5-oxoçyclohexyliden, 4-Nitrofurfuryliden und dergleichen; Di- oder Tri-alkylsilylgruppen; und dergleichen. Ferner umfassen die Carboxylschutzgruppen die Carboxylschutzgruppen, die in bezug auf R1 genannt wurden.

R4 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Aiylgruppe, und die Substituenten an der Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe umfassen diejenigen, die als Substituenten für die heterocyclischen Gruppen von R3 erläutert wurden. Von diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe durch Hydroxyl- bzw. Aminoschutzgruppen, wie sie im Zusammenhang mit R3 genannt wurden, geschützt sein, und die Carboxylgruppe kann durch die Carboxylschutzgruppen geschützt sein, die im Zusammenhang mit R1 genannt wurden.

Als Salze der Verbindungen der Formeln I, II, III, IV und V seien Salze an den basischen Gruppen oder sauren Gruppen erwähnt, wobei diese Salze auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinverbindungen bisher gut bekannt waren. Als Salze an den basischen Gruppen seien z.B. genannt: Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfon-säure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfon-säure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure) und dergleichen. Als Salze an den sauren Gruppen seien z.B. genannt: Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Anilin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Dicyclohexylamin und dergleichen.

Die Erfindung umfasst auch alle optischen Isomeren (z.B. ein optisches Isomer, das deshalb existiert, weil das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Thiazolinringes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, und dergleichen), Kristallformen und Hydrate der Verbindungen (syn-Isomere) der Formeln I, II, III und IV und die Salze davon.

Die Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden erläutert:

(1) Verfahren zur Herstellung eines Thiazolinderivates der Formel

III oder eines Salzes davon (Ringschlussreaktion)

Die Ihiazolinderivate der Formel III oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VI mit Thio-harnstoff umsetzt. Spezifisch kann ein Thiazolinderivat (syn-Isomer) der Formel III oder ein Salz davon selektiv in Form von Kristallen erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI in dem folgenden Lösungsmittel unter den folgenden Reaktionsbedingungen mit Thioharnstoff umsetzt:

Als für diese Reaktion verwendbare Lösungsmittel seien s genannt: Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetoni-tril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxyethan, und gewünschtenfalls können diese Lösungsmittel in Form von Gemischen miteinander verwendet werden.

io Diese Reaktion wird bei — 40 bis + 30 ° C, vorzugsweise bei - 30 bis + 20 0 C, ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden.

Wenn die Verbindung der Formel VI ein syn-Isomer ist, 's genügt es, dass der Thioharnstoff in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol des syn-Isomeren verwendet wird. Wenn die Verbindung der Formel VI ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren ist, genügt es, dass die verwendete Menge an Thioharnstoff entsprechend den Komponentenverhältnissen des syn-Isomeren und 20 des anti-Isomeren der Verbindung der Formel VI in geeigneter Weise eingestellt wird. In diesem Fall wird die gelbildete Verbindung (syn-Isomer) der Formel III selektiv als Kristalle aus dem Reaktionssystem ausgeschieden, und daher kann das nicht umgesetzte anti-Isomer der Verbindung der Formel VI in dem System 25 zurückgelassen werden. Dann wird eine Säure, wie trockener Chlorwasserstoff oder trockener Bromwasserstoff, zu dem zurückbleibenden anti-Isomeren zugesetzt, um es zum syn-Isomeren zu isomerisieren. Wenn die Ringschlussreaktion anschliessend wiederholt wird, kann nur das syn-Isomere isoliert werden. Auf diese 30 Weise kann nur das syn-Isomere leicht hergestellt werden. Die Beendigung dieser Reaktion kann leicht mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie Dünnschichtchromatographie oder dergleichen, bestätigt werden.

Mit Hilfe von UV, NMR, 13C-NMR und dergleichen wurde 35 bestätigt, dass die erhaltene Verbindung eine Thiazolinverbindung ist.

Andererseits wird in der japanischen Patentanmeldung Nr. 172 254/83, die bereits früher von den vorliegenden Erfindern angemeldet worden ist, ein Verfahren zur Herstellung einer Thia-40 zolverbindung der Formel:

«2<rrcosE4

S N

worin R1, R4 und die Bindung ~ die oben definierten Bedeutun-50 gen haben, beschrieben, indem man das gleiche Material wie beim erfindungsgemässen Verfahren, das heisst eine Verbindung der Formel VI, mit Thioharnstoff umsetzt. Jedoch kann das gewünschte Thiazolinderivat (syn-Isomer) unter den erfindungsgemässen Bedingungen selektiv erhalten werden, ohne dass die 55 oben genannte Thiazolverbindung gebildet wird.

(2) Verfahren zur Herstellung eines Säurehalogenides der Formel IV oder eines Salzes davon

Die Verbindungen der Formel IV oder deren Salze können 60 leicht erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, das gewöhnlich einen Thioloester in ein Säurehalogenid überzufuhren vermag, vorzugsweise mit Chlor, Brom oder dergleichen. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausge-65 führt. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und zu den Lösungsmitteln gehören z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Ethylacetat und dergleichen, und Gemische

45

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davon. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis mehreren Äquivalenten pro Äquivalent der Verbindung der Formel III oder des Salzes davon verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei — 30 bis + 30 ° C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 2 Stunden.

(3) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon (Acylierung)

Die Verbindungen der Formel II oder deren Salze können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IV oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel V oder einem Salz davon umsetzt, gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Methylacetat, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,2-Dime-thoxyethan, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und dergleichen und Gemische davon. Als fiir diese Reaktion verwendbare Basen seien genannt: anorganische Basen, wie ein Alkalihydroxid, ein Alkali-hydrogencarbonat, ein Alkalicarbonat, ein Alkaliacetat und dergleichen; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tribu-lylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Luti-din, Collidin und dergleichen; und sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diethylamin und dergleichen.

Die Verbindung der Formel V oder ein Salz davon kann z.B. leicht erhalten werden, indem man eine 7-Aminocephalosporan-säure einer herkömmlichen Umsetzung an der 3-Stellung unterwirft [japanische Kokai-Patentanmeldungen (Offenlegungsschriften) Nr. 99 592/82,93 085/84, 98 089/84 und 193 893/84japanische Patentanmeldungen Nr. 113 565/83,114 313/83 und dergleichen] und dann erforderlichenfalls eine Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in der 4-Stellung einfuhrt.

Überdies können die Verbindungen der Formel V oder deren Salze in Form von reaktionsfähigen Derivaten an der Amino-gruppe verwendet werden. Zu den reaktionsfähigen Derivaten gehören diejenigen, die oft bei Acylierungen verwendet werden, z.B. Silylderivate, Phosphorderivate und Zinnderivate, die hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V bzw. eines Salzes davon mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylsi-lylchlorid oder dergleichen; einer Phosphorverbindung, wie Phosphortrichlorid,

c>ci' CHr>- O-

(CH3CH20)2PC1, (CH3CH2)2PC1 oder dergleichen; bzw. einer Zinnverbindung, wie (C4Hg)3 SnCl oder dergleichen.

Die verwendete Menge der Verbindung der Formel IV oder eines Salzes davon ist nicht spezifisch beschränkt, aber es handelt sich gewöhnlich um eine Menge von ca. 0,8 bis 2,0 Mol, vorzugsweise ca. 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel V 5 oder eines Salzes davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei — 50 bis + 50 0C, vorzugsweise bei — 35 bis + 25 °C, ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 10 Stunden.

io (4) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon (Wasserabspaltung)

Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon einer Wasserabspaltung unterwirft.

15 Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, Methylacetat, Ethylacetat, Chloroform, 20 Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen und Gemische davon. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure ausgeführt. Als Säuren seien genannt: Protonensäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, 25 Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesilylensulfonsäure und dergleichen; Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen; Komplexverbindungen von Lewissäuren, wie Bortrifluorid-Diethylether und dergleichen; usw. Obgleich die verwendete Menge der Säure nicht kritisch ist, 30 beträgt sie vorzugsweise 0,001 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II oder ihres Salzes. Wenn das verwendete Lösungsmittel ein nicht wässriges Lösungsmittel ist, kann überdies ein geeignetes Wasserabspaltungsmittel, z.B. wasserfreies Magnesiumsulfat, Molekularsiebe oder dergleichen, zu dem 35 Reaktionssystem zugesetzt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 40 ° C ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formeln I, II, III und IV oder deren Salze können mittels üblicher Verfahren isoliert und 40 abgetrennt werden, und die Verbindungen der Formel II oder deren Salze können auch ohne Isolierung und Abtrennung für die anschliessende Reaktion verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder deren Salze können mittels eines 45 üblichen Verfahrens leicht in eine Verbindung der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Salz davon übergeführt werden. Ferner können die Verbindungen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren Salze mittels eines üblichen Verfahrens leicht in eine Verbindung der Formel I, worin R2 50 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder ein Salz davon übergeführt werden.

Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel VI erläutert. Diese Verbindung kann leicht mittels des unten wiedergegebenen Herstellungsverfahrens 55 erhalten werden:

9

673 460

ch3coch2COSir [ix]

Nitrosierung ch3coc-cosr [viii]

n

"V

v

OH

Alkylierung ch^coc-cosr

J II

[vii]

or

Halogenierung

Halogenierung X

[xch2coch2cox] [xii]

r4sh i

xch2coch2cosr4 [xi]

Nitrosierung xch-coc-cosr

2 II

NV

oh

Alkylierung

[x]

xch2coc-cosr

[vi]

n

"V

worin R1, R4, X und die Bindung ~ die oben definierten Bedeutungen haben.

(a) Herstellung der Thioloester der Formeln IX und XI

Die Thioloester der Formel IX können aus Diketen nach dem in Bulletin of Chemical Society of Japan, 42,1322-1324 (1969) beschriebenen Verfahren oder dergleichen erhalten werden.

Ferner können die Verbindungen der Formel XI erhalten werden, indem man ein 4-Halogen-3-oxobutyiylhalogenid, das durch Reaktion von Diketen mit einem Halogen, wie Chlor, Brom oder dergleichen erhalten wurde [Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910)], mit einem Thiol umsetzt.

Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallcar-bonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder dergleichen; einer organischen Base, wie ein Trialkylamin, Pyridin, N,N-Dimethyl-aminopyridin oder dergleichen, und ferner in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels, wie Propylenoxid oder dergleichen, ausgeführt.

Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 1 bis 10 Stunden beendet.

(b) Nitrosierung

Die Nitrosoverbindungen der Formel VIII oder X können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel IX bzw. XI mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel können solche verwendet werden, die in bezug auf die Reaktion inert sind, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen. Als bevorzugte Beispiele von Nitrosierungsmitteln seien genannt: Salpetersäure und deren Derivate; z.B. Nitrosylhalogenide, wie Nitrosyl-chlorid, Nitrosylbromid und dergleichen; Alkalimetallnitrite, wie

Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen; Salpetrigsäurealkyle-35 ster, wie Butylnitrit, Pentylnitrit und dergleichen; usw. Wenn ein Alkalimetallsalz der salpetrigen Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen. Wenn 4o ein Salpetrigsäurealkylester als Nitrosierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallalkoholates.

Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 10 Minuten 45 bis 10 Stunden beendet.

(c) Alkylierung

Um eine Verbindung der Formel VII bzw. VI aus einer Verbindung der Formel VIII bzw. X zu erhalten, wird die Verbin-50 dung der Formel VIII bzw. X als nächstes einer Alkylierungsreak-tion unterworfen. Die Alkylierungsreaktion kann wie gewöhnlich ausgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -20 bis + 60 °C ausgeführt und ist in 5 Minuten bis 10 Stunden beendet. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie 55 die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N-Dime-thylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser und dergleichen und Gemische davon.

60 Als Alkylierungsmittel werden z.B. Niederalkylhalogenide, wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid und dergleichen, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazoethan, tert.-Butylchloracetat, Methyl-p-toluolsulfonat und dergleichen verwendet. Wenn ein von Diazomethan oder Diazoethan 65 verschiedenes Alkylierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkali-metallcarbonates, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen; eines Alkalimetallhydroxides, wie Natriumhydroxid,

673 460

10

Kaliumhydroxid oder dergleichen; von Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen.

(d) Halogenierung

Die Verbindung der Formel VI wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel VII mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel seien genannt: Halogene, wie Brom, Chlor oder dergleichen; Sulfuiylhalogenide, wie Sulfuiyl-chlorid oder dergleichen; eine unterhalogenige Säure oder ein Salz davon, wie unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Natriumhypochlorit oder dergleichen; eine N-halogenierte Imidverbin-dung, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Brompht-halimid oder dergleichen; eine Perbromidverbindung, wie Pyridi-niumhydrobromid-perbromid, 2-Carboxyethyltriphen-ylphosphoniumperbromid oder dergleichen; usw.

Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel kann ein solches verwendet werden, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, z.B. ein halo-genierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen; eine organische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dio-xan oder dergleichen; usw.

Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 30 Minuten bis 24 Stunden beendet.

Die mittels der oben erläuterten verschiedenen Reaktionen erhaltenen Verbindungen können mittels eines üblichen Verfahrens isoliert und abgetrennt werden, und sie können auch ohne Isolierung oder Abtrennung für die anschliessende Reaktion verwendet werden.

Die Erfindung wird anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen erläutert, aber sie soll nicht auf diese Beispiele beschränkt sein.

Bezugsbeispiel 1

(1) 20,0 g 2-Hydroxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 17,1g Kaliumcarbonat sowie 22,4 g tert.-Butylchloracetat wurden bei 0 bis 5 ° C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in ein Mischlösungsmittel aus 400 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser eingeführt. Anschliessend wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 200 ml Wasser, 200 ml 1-normaler Salzsäure und 200 ml gesättigter wässriger Natirumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Diisopropylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 14,4 g (Ausbeute 42,2%)

2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-me-thylester mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 °C erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1 : vc=o 1732, 1700,1664

NMR(CDC13), 5-Wert:

1,50 [9H, s, -C(CH3)3],

2,39 (3H, s, -CH3),

2,46 (3H, s, -CH3),

4,63 (2H, s, -OCH2CO-).

(2) 10,0 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobut-tersäure-S-methylester wurden innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zu 50 ml Trifluoressigsäure, die auf 0 bis 5 ° C gekühlt waren, zugegeben. Nachdem das Gemisch eine Stunde lang bei 0 bis 5 °C umgesetzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Diisopropylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 7,2 g (Ausbeute 90,5%) 2-Carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 157 °C erhalten wurden. IR (KBr), cm-1: vc=0 1734,1700, 1660 NMR (d6-DMSO), 8-Wert:

2,36 (3H, s, -CH3),

2,45 (3H, s, -CH3),

4,85 (2H, s, -OCH2CO-).

Bezugsbeispiel 2

(1) 38,0 g Natriumnitrit und 66,1 g 3-Oxothiobuttersäure-S-methylester wurden zu 330 ml Wasser zugesetzt, und innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten wurden unter Rühren bei 5 bis 8 °C 210 ml 4-normale Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zutropfen wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt, und dann wurde die Reaktionslösung in 500 ml Ethylacetat eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 650 ml einer wässrigen Lösung, die 106 g Natriumcar-bonat enthielten, gelöst, und dann wurden 150 ml Methanol zugegeben. Zu der Lösung wurden bei 15 bis 20 °C tropfenweise 75,7 g Dimethylsulfat zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang umgesetzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in 1 Liter Ethylacetat eingeführt, und dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 60,4 g (Ausbeute 68,9%) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch aus syn- und anti-Isomeren) mit einem Siedepunkt von 80 bis

86 °C/2 mm Quecksilbersäule erhalten wurden.

Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: n-Hexan-Benzol) getrennt und gereinigt, wobei 2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 2-(anti)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester als ölige Produkte erhalten wurden.

2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäue-S-methylester IR (rein), cnr1: vc=0 1720, 1690, 1670 NMR(CDC13), 8-Wert: ■

2,42 (3H,s),

2,48 (3H, s),

4,18 (3H, s);

2-(anti)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester IR (rein), cm-1: vc=o 1750, 1680 NMR(CDC13), 8-Wert:

2.41 (3H,s),

2.42 (3H,s),

4,16 (3H, s).

(2) 10,0 g 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 150 ml 1,4-Dioxan gelöst, 20,1 g Pyridiniumhydrobromidperbromid wurden zu der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und 100 ml Ethylacetat sowie 100 ml Wasser wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 100 ml 5%iger wässriger Natriumhydrogensulfitlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 11,6 g (Ausbeute 80,0%) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) erhalten wurden.

Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: n-Hexan-Benzol) getrennt und gereinigt, wobei 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothio-buttersäure-S-methylester und 4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

il

673 460

3-oxothiobuttersäure-S-methylester als ölige Produkte erhalten wurden.

4-Brom-2-(syn-)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-meth-ylester

IR (rein), cm-1: vc=o 1705, 1665

NMR(CDC13), 5-Wert:

2,52 (3H, s, -SCH3),

4,21 (3H, s, -OCH3),

4,42 (2H, s, BrCH2-);

13C-NMR (CDCLj), S-Wert: 11,30 (-SCH3),

29,76 (BrCH2-),

6^,97 (-0CH3),

150,56 (-C-),

II

N

\

0-

185,60 (-C-),

II

0

186,96 (-C-);

4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methyl-ester

IR (rein), cm-1 : vc=0 1720, 1655 NMR(CDC13), 8-Wert:

2,41 (3H, s, ~SCH3),

4,21 (3H, s, ~OCH3),

4,23 (2H, s, BrCH2-).

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten: 4-Brom-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-met-hylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren). Schmelzpunkt: 110-114 °C

IR (KBr), cm"1: vc=0 1724, 1652 NMR (d6-DMSO), 8-Wert:

2,50 (sH, s, -SCH3),

4,61 (2H, s, BrCH2CO-),

4,93 (2H, s, -OCH2CO-),

9,27 (IH, bs, -COOH).

Ferner wurde die folgende Verbindung erhalten, indem der oben genannte 4-Brom-2-carboxymethoxyimino-3-oxo-thiobut-tersäure-S-methylester nach einem üblichen Verfahren mit Di-phenyldiazomethan umgesetzt wurde und die Produkte dann auf einer Säule getrennt wuden:

4-Brom-3-oxo-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxy-iminothiobuttersäure-S-methylester Schmelzpunkt: 87-89 °C

IR (KBr), cnr1: vc=0 1750, 1714,1680, 1660 NMR (CDCLj), S-Wert:

2,16 (3H, s, -SCHj),

' 4,08 (2H, s, BrCH2C0-), 4,87 (2H, s, -OCH2CO-), 6,95 (1H, s, -CHC),

7,29 (10H, s, /Ö>x 2).

Beispiel 1

(1) (i) 25,4 g 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobutter-säure-S-methylester wurden in 200 ml Ethylacetat gelöst, und 7,6 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 10 Minuten bei 15 bis 20 °C zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 30,2 g (Ausbeute 91,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioes-sigsäure-S-methylester erhalten wurden.

IR (KBr), cm"1: vc=o 1670,1640.

(ii) Wenn die oben erwähnte Reaktion mit Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder 1,2-Dimethoxyethan anstelle des unter (i) verwendeten Ethylacetats wiederholt wurde, wurden ähnliche Resultate erhalten.

(iii) Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie unter (i) erhalten:

Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonyl-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester

IR (KBr), cm"1: vc=o 1760, 1740,1650

(2) 8,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-

4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-

5-methylester wurden unter Eiskühlung in ein Mischlösungsmittel aus 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser suspendiert, und 4,0 g Natriumhydrogencarbonat wurden zu der Suspension zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 30 ml Benzol wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 5,2 g (Ausbeute 86,7%) 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxy-iminothioessigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 °C erhalten wurden.

IR(KBr),cm-1:vc=o 1640

NMR (dg-DMSO), S-Wert :

2,36 (3H, s, -SCHj)

3,21, 3,84 (2H, ABq, J=12 Hz, ),

S £

3,78 (3H, s, -0CH3),

6,16 (1H, bs, -OH),

6,82 (2H, bs, -NH2);

13C-NMR (dg-DMSO), 5-Wert:

11,10 (-SCH3),

13,51 (C-5),

62,19 (-0CH3),

102,43 (C-4),

157,34

N-0-

161,85 (C-2),

190,26 (-C-S-),

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

673 460

12

MS (m/e): 250 (M+ + 1)

UV (C2H5OH): Xmax 232 (S) (s = 8167).

In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten: 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenyl-methoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-methylester Schmelzpunkt: 140-142 °C

IR (KBr), cnr1: vc=o 1728, 1652 NMR (dg-DMSO), S-Wert:

2,36 (3H, s, -SCH3),

3,18, 3,77 (2H, ABq, J=12Hz, -J H )

4,79 (2H, s, -0CH2C0-),

6,17 (1H, bs, -OH),

6,84 (3H, bs, -NH2, -CH—),

7,32 (10H, s, -(ö) x 2)

Beispiel 2

(1) 50,8 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 400 ml Ethylacetat gelöst, und 7,6 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 15 bis 20 ° C zu der Lösung zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 31,4 g (Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yI)-2-(syn)-methoxyimi-nothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden. Das IR-Spek-trum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen, das in Beispiel 1 (1) (i) erhalten wurde.

(2) Das unter (1) erhaltene Filtrat wurde mit zwei Portionen von je 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurden unter Eiskühlung 5,0 g trockener Chlorwasserstoff hineingeleitet, und man liess das Gemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen von je 300 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und 3,9 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 15 bis 20 °C zugesetzt. Nach Umsetzung bei der gleichen Temperatur während einer Stunde wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 10,1 g (Ausbeute 15,3%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden.

Das IR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen, das in Beispiel 1(1) (i) erhalten wurde.

Beispiel 3

(1) 50,0 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 250 ml Aceton gelöst, und 7,5 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von einer Stunde bei — 25 bis — 20 ° C zu der Lösung zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch 2 Stunden lang umgesetzt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Aceton gewaschen, wobei 30,9 g (Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioes-sigsäure-S-methylester erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1 : vc=o 1650

(2) Das unter (1) erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst. Nach Waschen mit 200 ml Wasser wurde die

Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Bei 0 bis 5 °C wurden 2,0 g trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeführt, das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, mit zwei Portionen von je 100 ml Wasser gewaschen s und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde in 120 ml Aceton gelöst, und 3,0 g Thioharnstoff wurden innerhalb von einer Stunde bei —25 bis — 20 °C zugesetzt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Tempe-io ratur 2 Stunden lang umgesetzt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Ritration gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen, wobei 10,1 g (Ausbeute 15,5%) des Bromwasserstoffsäure-, salzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden. 15 IR (KBr), cm"1: vc=01650

(3) Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester, das unter (1) und (2) erhalten worden war, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei 2-(2-20 Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioes-sigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 ° C erhalten wurde.

Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR, 13C-NMR, MS und UV) dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen, die 25 in Beispiel 1 (2) erhalten wurden.

Beispiel 4

20,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-

4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-30 S-methylester wurden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und 100 ml wasserfreie Methylenchloridlösung, die 8,6 g Chlor enthielten, wurden innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5 °C tropfenweise zu der Suspension zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt 35 worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen, wobei 14,6 g (Ausbeute 75,7%) des Bromwassersoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo-lin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid mit einem 40 Schmelzpunkt 120 bis 122 0 C (Zersetzung) erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1: vc=,o 1780

Unter Verwendung des Hydrobromids des entsprechenden-Diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure-S-methyl-esters wurde die folgende Verbindung unter Verwendung von 45 Ethylacetat anstelle des wasserfreien Methylenchlorids in der gleichen Weise wie oben erhalten:

Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmeth-oxycarbonylmethoxyiminoessigsäurechlorid 50 Schmelzpunkt: 118-120 ° C (Zersetzung)

IR (KBr), cnr1: vc=0 1764, 1740,1642

Beispiel 5

20,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-55 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-

5-methylester wurden in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und 10,6 g Brom wurden innerhalb von 20 Minuten bei 0 bis 5 °C tropfenweise zu der Suspension zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang

60 umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen, wobei 17,0 g (Ausbeute 77,4%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurebro-65 mid mit einem Schmelzpunkt von 88 ° C (Zersetzung) erhalten wurden.

IR (KBr), cm-1 : vc=o 1818

13

673 460

Beispiel 6

(1) 4,1 g Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Mischlösungsmittel aus 32 ml Ethylacetat und 8 ml N,N-Dime-thylacetamid gelöst, und das Gemisch wurde auf - 30 °C abgekühlt. Anschliessend wurden 3,50 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid zu dem Gemisch zugesetzt und bei — 30 bis — 20 °C 2 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Mischlösungsmittel aus 50 ml Ethylacetat und 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung eingeführt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Diethyl-ether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4,8 g (Ausbeute 78,4%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 °C (Zersetzung) erhalten wurden.

IR (KBr), cm"1: vc=0 1790, 1750, 1670

NMR (CDCl-j), S -Wert:

1,19 (9H, s, -C(CH3)3,

N

5 2,50 (3H, s, VCH,) ,

N —-

3,29 (2H, s, C2-H),

3,39, 4,07 oder 1,13 N -j-

(2H, ABq, J=12Hz, JLh ),

3,41, 4,07 oder 4,13 s \

H

3,93 (3H, s, -0CH3),

15 5,00 {-|h, d, j=5hz, cg-h) ,

5,05 (^H, d, J=5Hz, Cg-H),

20 5,53, 5,67 (2H, ABq, J=15Hz, S^- CH2_), 5,73 - 6,03 (3H, m, C?-H, -OCH2CO-)

UV(C2H5OH): W 260 (e = 9375)

25 In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen erhalten:

673 460

14

Tabelle 1

0H s

N—f— C-CONH-T—N

"2 IS CH2r3

\ 1 2

OR COOR

(syn-Isomer)

r1

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr), cm :vc=0

NMR (CDC13), 5-Wert:

-CH3

-CHOCOC(CH-),

1 3 3 ch3

.N=N

-n I

ch3

104

1785, 1750, 1670

1,20(9H, s, -C(CH3)3), 1, 58(3H,

d, J=7Hz, -CH-), 2,55(3H, s,

ch3

n

^-CH3), 3,35(2H, bs, C2~H),

3,09-3,59, 3,77-4,28(2H, m,

3,97 (3H, s, -OCH3),

4,91-5,16(1H, m, Cg-H), 5,63

s.

(2H, bs, ^ch _) ' 5,75-6,01 (1H, m, C?-H), 6,71-7,24(1H, m, -CH-)

ch3

-ch3

*1

-CH2OCOC(CH3)3

-N | cl

102-104 (Zers.)

1780,-1745, 1670

1,23(9H, s, -C(CH3)3), 3,32(2H, bs, C2-H), 3,16-3,61, 3,75-4,29 (2H, m, J^H) , 3,91(3H,

s, -OCH3), 4,85-5,5?(3H, m,

S^-CH2-/ Cg-H), 5,57-6,18 (3H, m, C?-H, -0CH20-), 7,86(1H, s,

N\

-ch3

-ch-f@>)2

-N=N J

• ch3

125-130

(Zers.)

1780, 1725, 1660 •

Nv

2,47(3H, s, >-CH3 ), 3,26(2H, N

bs, C2-H), 3,13-3,57, 3,76-4,20 (2H, m, 4,86-5,09 (1H, m, Cg-H), 3,88(3H, s, -OCH3), 5,39, 5,71(2H, ABq, J=15Hz,

SicH2-)' 5»72"6'10(1H' m'

Cy-H) , 6, 96 ( 1H, s, -CH\ ) , 7,09-7,52(10H, m, x 2)

15

Tabelle 1 (Fortsetzung)

673 460

r1.

R2

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr),

cm -\>c=o nmr (cdc13), S-Wert:

1,22(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3),

3,41(2H, bs, C2-H), 3,10-3,59,

3,70-4,30 (2H, m, -4 ~V-) , S-^H

0 fP

-Ö"CH2CH3

1780,•

3,60-4,20(2H, m, -CH2CII3)

-ch3

-CH-f(5>)2

160 (Zers.)

1720, 1682, 1640

3,85(311, s, -OCH3), 4,45, 4,95(2H, ABq, J=15Hz, S^_CH2-

4,90-5,25(1H, m, Cg-H), 5,65-6,15(1H, m, C?-H), 6,24, 6,44

(2H, ABq, J=5Hz, )—( ), H H

6;86(IH, s, -CH<C )/ 6,97-7,54

*2

(ÎOH, m, O) * 2)

2,4 2(3H, s, >-CH3)r 3,01-3,51, NX

3,60-4,15 (2H, m, -4 ~p2. ), S-^h

4,79(2H, s, -OCH2CO-), 4,96-5,30

(1H, m, Cg-H), 5,55(2H, bs,

-CH—«g)) 2

,n=n

"<JS

ch3

103-105 (Zers.)

1780, 1730, 1674

%H2- )r 5,90-6j20(1H, m,

C7-H), 6,87 (1H, s, -CH^ ), 6;97(1H, s, -CH<^), 7,05-7,60 (20H, m, -<ô> x 4)

*2

(gemessen in dg-DMSO)

*1 Das Oxalsäuresalz von Rvaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-chlor-l,2,4-triazol-l-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurde als Ausgangsmaterial verwendet.

*2 Wasserfreies Methylenchlorid wurde anstelle des Mischlösungsmittels aus Ethylacetat und N,N-Dimethylacetamid verwendet, und Triethylamin wurde als säurebindendes Mittel verwendet.

Unter Verwendung des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-2-methoxyiminoes- 60 sigsäurebromid anstelle des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-2-methoxyimino-essigsäurechlorid wurde die Reaktion in gleicher Weise wie oben wiederholt, wobei Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- 65 (5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 °C (Zersetzung) erhalten wurde.

(2) 6,12 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thia-zolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazoi -2-yI)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml einer Acetonitrillösung, die 0,1 ml konzentrierte Salzsäure enthielten, gelöst, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt, und dann wurde der pH-Wert unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt. Anschliessend wurde die organische Schicht

673 460

16

abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem UV (C2H5OH):

Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter 235 (e = 19394)

vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wur- 260 (e = 16061)

den 30 ml Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 2 dargestellten Verwurden durch Ritration gesammelt, wobei 5,63 g (Ausbeute s bindungen erhalten: 94,8%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 °C (Zersetzung) erhalten wurden.

IR (KBr), cm"1: vc=o 1780,1743,1675 NMR (dg-DMSO), 5-Wert:

1,15

(9h,

s,

-c(ch3)3),

2,43

(3h,

s,

n^ch3 ),

n

3,47

(2h,

bs

, c2-h),

3,80

(3h,

s,

-och3),

5,15

(1h,

d,

J=5Hz, Cg-H)

5,55 (2H, bs,

S\

Nl ).

CH,-

10

2 25

5,63-5,98 (3H, m, C^Z, -0CH20-) , n —j—

6,69 (1H,. s, L ),

S H

30

7,14 (2H, bs, NH2-),

9,58 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Tabelle 2

. N-t-C-CONH-

H2N< ) 1

N s' N O

\ 1 *2

OR COOR

(syn-Isomer)

R1

r2

r3

Schmelz

IR(KBr), — 1

punkt (°C)

cm « VC=0

-CH3

-CHOCOC(CH.),

1

CH3

^N=N

^CH3

127-130 (Zers.)

1780, 1740, 1675 •

■

-o

Cl

1780,

"CH3

-CH2OCOC(CH3)3

118-122

(Zers.)

■ 1745, 1670

1778,

-ch3

-CH-f{0))2 •

. N=N

J

CH3

102-105 (Zers.)

1720,

1660

17

673 460

Tabelle 2 (Fortsetzung)

R1

CN

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR (KBr),

cm : vc=0

NMR (dg-DMSO), g-Wert:

-ch3

-CH-(<Ô))2

0 0

V-f

-NJ-CH2CH3

165-167

1780, 1720, 1680, 1640

1,18(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3,55(2H, bs, C2-H), 3,75(2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,90(3H, s, -OCH3), 4,41, 5,02(2H, ABq, J-

15Hz, S^CHz_ ), 5,26 (1H, d,

J=5Hz, Cg-H), 6,01(1H, dd, J= 5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,52, 6,65

(2H, ABq, J=6Hz, \=( ), 6,88 H H

(IH, s, Y ), 7,07 (IH, s, -CH<), S H

7,15-7,84(10H, m, -(o) x 2), 9,81(1H, d, J=8Hz, -CONH-)

-CH -4<5)) 2

.N=N

ch3

111-115 (Zers.-)

1780, 1728, 1682

NV

2,42(3H, s, >-CH3), 3,36(2H, N'

bs, C2-H), 4,85(2H, s, -OCH2CO-), 5,23(1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,53(2H,

bs, ^LCh2- 5>97(1H» dd' J=5Hz,

J=8Hz, C7-H), 6,80(1H, s), 6,88 (1H, s), 6,94(1H, s), 7,02-7,68 (20H, m, -(Ö) x 4), 9,72 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)

* Die Wasserabspaltung wurde in Ethylacetat unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in einer Menge, die dem 7-[2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-alkoxyiminoacetamido]-3-methyl-A3-cephem-4-carbonsäureester mit substituierter Methylgruppe in 3-Stellung äquimolar war.

Wenn das obige Reaktionsgemisch ohne Zusatz von konzen- entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Diethyl-

trierter Salzsäure 24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt 55 ether zugegeben, und die resultierenden Kristalle wurden durch wurde, wurde Rvaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- Filtration gesammelt. Die gesammelten Kristalle wurden genü-

(syn)-methoxyiminoacetamidoj-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2- gend mit Diethylether gewaschen, wobei 1,17 g (Ausbeute 91%)

yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-

127 bis 128 °C (Zersetzung) erhalten. (syn)-methoxyiminoacetamido] -3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-

(3) 1,45 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- 60 2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt

(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2- von 123 bis 125 °C (Zersetzung) erhalten wurden.

yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Mischio- IR (KBr), cm-1: vc=o 1790, 1720-1635

sungsmittel aus 7 ml Trifluoressigsäure und 3,5 ml Anisol gelöst, In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 3 wiedergegebenen und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur Verbindungen erhalten:

umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck 65

673 460

18

Tabelle 3

-jN-Tf- C-CONH—I—f^sN -COOH'H.N-< J | I I 3

3 2 . ">-IkV-CH 2R3

nor o T Csyn-Isomer)

COOH

R1

R3

Schmelzpunkt (°C)

IR(KBr), cm-1: vc=0

NMR (dg-DMSO), 5-Wert:

1,21(3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 3,52(2H, bs,

C2-H) , 3,73 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3) , 3,96 (3IÎ,

-CH3

on

-Ö"CH2CH3

155-157 (Zers.)

1775,

1710 *

1630

s, -OCH3), 4,44, 5,12(2H, ABq, J=15Hz,

S^Lch2- 5»21(1H' d' J=5Hz, Cg-H), 5,83(1H,

©

dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 5,86{3H, bs, -NH^),

6,71(2H, bs, )=\ ), 6,95 (1H, s, N"X" ) r . H H S H

9,90(IH, d, J=8Hz, -CONH-)

N\

2,45(3H, s, 7-CH3 ), 3,42(2H, bs, C--H), N

4,61(2H, bs, -OCH2CO-), 5,15(1H, d, J=5Hz,

-CHjCOOH

.N=N

-/ I

CH3

123-125 (Zers. )

1784, 1730, 1675

Cg-H), 5,66 (2H, bs, %H2. ), 5,86 (1H, dd,

N—r—

J=5Hz, J=8Hz, C--H), 6,80 (1H, s, ),

' S H ©

7,55(3H, bs, -NH3), 9,53(1H, d, J=8Hz, -CONH-)

Beispiel 7

6,12 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazo-lin-4-yl) -2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml Ethylacetat gelöst, 2,42 g Mesitylensulfonsäure-dihydrat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Danach wurden die abgeschiedenen Kri-

45 stalle durch Ritration gesammelt, wobei 6,42 g (Ausbeute 80,9%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-l,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl-A3-cephem-4-carboxylatmit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 °C (Zersetzung) erhalten so wurden.

IR (KBr), cnr1: vc=0 1782, 1745, 1680

G

Claims

673 460

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel:

VPJ-

ch2r

[V]

h2N-^

Nt C-CONH'

.7» .

COOR

[I]

COOR

(syn-Isomer)

oder deren Salzen oder Hydraten, worin R1 eine Niederalkyl-gruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, R2 ein WasserstofFatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-StickstofF-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

[VI]

X-CH-COC-COSR

2 I!

N

L1

worin R1 die oben definierte Bedeutung hat, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Aiylgruppe bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und die Bindung ~ bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das aus Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxy-ethan gewählt ist, bei - 40 bis + 30 ° C mit HiioharnstofFumsetzt und dann die erhaltene Verbindung der Formel:

oder einem Salz davon oder einem Silyl-, Phosphor- oder Zinnderivat an der Aminogruppe davon, worin R2 und R3 die oben defilo nierten Bedeutungen haben, umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel:

9H ^

N C-CONH j f >

,5H2N-^ I J—N^J-CHjR [II] 2 0S- X

OR * COOR

20 oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1, R2 und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, der Wasserabspaltung unterwirft und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz oder ein Hydrat überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

25 R2 eine Acyloxyalkylgruppe bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine substituierte 1,2,3,4-Tetrazolyl- oder 1,2,4-Tri-azolylgruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-StickstofF-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephem-

30 ringes gebunden ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

35 das Produkt der Wasserabspaltung ausserdem der Umwandlung in ein Salz unterworfen wird, um das Salz eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
6. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der allgemeinen Formel:

OH

,N—jT C-CONH

H )l .

H

Kit

C-COSR

Ii

N

\ 1 OR

[III] (syn-Isomer)

H,N'

45 *■

[I']

eoo h

(syn-Isomer)

50

oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und R4 die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem Halogenisierangsmit-tel umsetzt und dann die erhaltene Verbindung der Formel:

H,

OH

—I— C-COX

,N< J H

[IV]

oder deren Salzen oder Hydraten, worin R1 eine Niederalkyl-gruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, und R3 55 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die über eine KohlenstofF-StickstofF-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:

60

\ 1

OR* (syn-Isomer)

oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

X-CH_COC-COSR 2 II

N

. OR1

[VI]

3

673 460

worin R1 die oben definierte Bedeutung hat, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Aiylgruppe bedeutet, X ein Halogenatom bedeutet und die Bindung ~ bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon ist, in Gegenwart eines Lösungsmittels, das aus Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Dichlormethan, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxy-ethan gewählt ist, bei - 40 bis + 30 ° C mit Thioharnstoff umsetzt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

OH

H,

<N—J— C-COSR^

Jli.

S N '

\At)l

OR

tili]

(syn-Isomer)

oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und R4 die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem Halogènisierungsmit-tel umsetzt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:
H.

OH

:"<lt c-cox

N

Nr1

[IV]

(syn-Isomer)

oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1 und X die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

h2kTT- Y , -rs^_CH2K"

0 I 2b

COOR

[V]

worin R2b eine Carboxylschutzgruppe bedeutet und R3 die oben definierte Bedeutung hat, oder einem Salz davon oder einem Silyl-, Phosphor- oder Zinnderivat an der Aminogruppe davon, umsetzt, und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel:

45

50

QH
H.

N-

COOR

[II']

oder ein Salz oder ein Hydrat davon, worin R1, R2b und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, der Wasserabspaltung unterwirft und die Carboxylschutzgruppe entfernt, und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Salz oder Hydrat überführt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2b eine Diphenylmethylgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine substituierte oder unsubstituierte 1,2,3,4-Tetrazolyl- oder 1,2,4-Triazolylgruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-Stick-stoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist.

20 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine unsubstituierte Alkylgruppe bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Produkt der Wasserabspaltung ausserdem der Umwand-25 lung in ein Salz unterworfen wird, um ein Salz eines Cephalosporins der allgemeinen Formel (I') zu erhalten.

30 BESCHREIBUNG