JPS60208986A - 新規セファロスポリン類およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規セファロスポリン類、具体的にで表わさ
れるセファロスポリン（シン異性体）およびその塩に関
するものである。

本発明者らは、先に一般式 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）またはそ
の塩が抗菌剤として極めて有用な化合物であることを見
出し、特許出願した（特開昭５７−９９５９２号、特願
昭５７−２００３８２号、特願昭５８−６７８７１号、
特願昭５８−１１３５６５号、特願昭５８−１１４３１
３号）。

その後、上記化合物の製造法について、鋭意研究を重ね
た結果、本発明化合物が一般式〔■〕で表わされる化合
物の製造中間体として、またそれ自体、優れた薬理作用
を有する抗菌剤として有用であることを見出し、本発明
を完成した。

而して、本発明の目的は、一般式［ＩＩ）で表わされる
有用なセファロスポリン（シン異性体）およびその塩の
製造中間体として、またそれ自体、優れた薬理作用を有
する抗菌剤として有用な一般式（Ｉ〕で表わされる化合
物およびその塩を提供することにある。

このように、一般式ＣＩ］で表わされるセファロスポリ
ン（シン異性体）およびその塩の構造上の特徴は、７位
のアミノ基に、っぎの一般式〔式中、Ｒ１は前記と同じ
意味を有する。〕で表わされる基が結合しているところ
にある。

以下、さらに本発明の詳細な説明する。

なお、本明細書において特にことわらない限り、アルキ
ルとは、直鎖または分枝鎖状ｃ１−１４アルキル、たと
えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、５６ｃｍブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ド
デシルなど；アルケニルとは、ＣＺ〜１ｏアルケニル、
たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ペン
テニル、フチニルなど；アリールとは、たとえば、フェ
ニル、トリル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキ
ルとは、たとえば、ベンジル、フェネチル、４−メチル
ベンジル、ナフチルメチルなど；アシルとは、０１〜１
３アシル、たとえば、アセチル、プロピオニル、フチリ
ル、ヒバロイル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサン
カルボニル、ベンゾイル、ナフトイル、７０イル、テノ
イルなど；ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素、塩素
、臭素、ヨウ素原子などをそれぞれ意味するものである
。また低級とは炭素原子数１〜５を意味する。

さらに、本発明で使用されている種々の用語中、たとえ
ば、アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、
アシルなどの用語がある場合も、特にことわらない限り
上述した意味を示すものである。

各式中、Ｒ１はカルボキシル基または保護されたカルボ
キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ
２は水素原子またはカルボキシル保護基を示す。カルボ
キシル基の保護基としては、従来ペニシリンおよびセフ
ァロスポリン系化合物の分野で通常使用されているもの
が挙げられ、具体的には、特開昭５７−９９５９２号、
特開昭５８−７７ＲＲ６号、特願昭５７−２００３８２
号、特許８ｊ）　５　Ｂ　−６７８７１号、特願昭５８
−１１３５６５号および特願昭５８−１１４３１３号な
どに記載されたカルボキシル基の保護基が挙げられる。

また、各式中Ｒ３は３位エキソメチレン基と炭素−窒素
結合する置換されていてもよい複素環式基を示すが、そ
の複素環式基としては、たとえば、テトＷは隣接する窒
素原子およびスルホニル基と一緒になって、５員猿また
は６員項を形成する二価の基を示す。）で表わされる基
、たとえば、１．２．６−チアジアジン−１，１−ジオ
キシド、イソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基など
の含窒素５員または６員複素環式基が挙げられる。さら
に具体的には、１−（１，２，３，４−テトラゾリル）
、２−（１、２，３，４−テトラゾリル）、１−（１，
２，：（−）リアゾリル）、２−（１，２，３−トリア
ゾリル）、１−（１，２，４−）リアゾリル）、４−（
１，２，４−）リアゾリル）、２．３−ジオキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロピラジニル、３．６−シオキ
ソー１．２．３．６−チトラヒドロピリダジニル、６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニル、２−オキソ−
１，２−ジヒドロピラジニル、６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リミジニル、１，２．６−チアジアジン−１，１−ジオ
キシド−２−イル、イソチアゾリジン−１，１−ジオキ
シド−２−イル基などが挙げられる。

その複素環式基における置換基としては、たとえば、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルアルキル基、
アリール基、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキ
シ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ・基、ジア
ルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシルオ
キシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、アルコキ
シカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カ
ルノくモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミ
ノアルキル基、　Ｎ、Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基
、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシイミノアルキル基
、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、スル
ホアルキル基、スルホ基、スル７アモイルアルキル基、
スルファモイル基、カルノくモイルアルキル基、カルバ
モイルアルケニル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイルアル
キル基などが挙げられ、前記した複素環式基はこれら一
種以上の置換基で置換されていてもよい。これらの置換
基のうち、ヒドロキシル基およびアミノ基は、特開昭５
７−９９５９２号、特開昭５Ｆｌ−７７１（８６号、特
願昭５７−２００３８２号、特願昭５８−６７８７１号
、特願昭５８−１１３５６５号、および特願昭５８−ｉ
１４３１号などに記載されたヒドロキシル基およびアミ
ン基の保護基で保護されていてもよく、同様にカルボキ
シル基もまた前述したＲ１におけるカルボキシル基の保
護基で保護されていてもよい。

一般式ＣＩ］または〔■〕の化合物の塩としては、従来
ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物の分野で周
知の塩基性基または酸性基における塩が挙げられる。塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸などの鉱酸との塩；シュ
ウ酸、コハク酸、ギン−２−ヌルホン酸、トルエン−４
−スルホン酸メシチレンスルホン酸（２，４，６−）リ
メチルベンゼンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が
挙げられ、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；Ｊ＋
　凱　・す＾　ｌ　＋　Ｉ→　υ　＾　Ｊ、？ａ　Ｌ＋
小マ　、ｌ−山　１１　−レ頗ム属トの塩；アンモニウ
ム塩；トリエチルアミン。

トリメチルアミン、アニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ピリジン、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有
機塩基との塩が挙げられる。

また、本発明は、一般式〔Ｉ〕のセファロスポリン（シ
ン異性体）およびその塩のすべての光学異性体（たとえ
ば、チアゾリン環の４位炭素原子などが不斉炭素である
ために生じてくる光学異性体など＼結晶形および水和物
に及ぶものである。

本発明化合物および一般式〔■〕の化合物は、たとえば
、下に示す方法に従って製造することができる。

ｃ以下余白） Ｒ４は、置換されていてもよいアルキル、アルアルキル
またはアリール基を示すが、その置換基としては、Ｒ３
の複素環式基の置換基として例示したものが挙げられる
。さらにこれらの置換基のうち、ヒドロキシル基および
アミノ基は、Ｒ３で例示したヒドロキシル基およびアミ
ノ基の保護基によって、カルボキシル基はＲ１で例示し
たカルボキシル基の保護基によって、それぞれ保護され
ていてもよい。

一般式ＣＩ）、（：ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の塩と
しては、一般式［Ｉ］および〔■〕の化合物の塩として
例示したものが挙げられる。

一般式［ＶＩ）の化合物は、特願昭５８−１７２２５４
号に記載の方法（チオールとの反応、ニトロソ化、アル
キル化、ハロゲン化など）または自体公知の方法で製造
することができる。

（イ）一般式〔■のチアゾリン化合物またはその塩の製
法（閉環反応） 一般式〔ｖ〕のチアゾリン化合物またはその塩は、一般
式［ＶＩ）の化合物にチオ尿素を反応させることによっ
て得られる。特願昭５８−１７２２５４号には、一般式
■の化合物にチオ尿素を反応させて、チアゾニル化合物
を得る方法が記載されているが、つぎに述べる溶媒中お
よび反応条件下で反応させ、反応系内から析出する結晶
を採取すれば、一般式〔ｖ〕のチアゾリン化合物（シン
異性体）またはその塩を選択的に得ることができる。

溶媒としては、酢酸エチル、アセトン、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸、塩化１チレ
ン、クロロホルム、ベンゼン、ジメチルセロソルブが挙
げられる。

またこの反応は、通常−４０〜６０℃、好ましくは一３
０〜２０℃で行われ、反応時間は、通常３０分〜５時間
、好ましくは３０分〜３時間である。一般式［ＶＩ）の
化合物のシン異性体を反応に用いる場合、チオ尿素の使
用１はそのシン異性体１モルに対して１モル以上であれ
ばよい。一般式［ＶＤの化合物がシン異性体とアンチ異
性体の混合物である場合、チオ尿素の使用量は、一般式
［ＶＩ’Ｊの化合物のシン異性体とアンチ異性体の構成
比率に応じて適宜調整される。その場合、生成した一般
式〔ＶＤの化合物（シン異性体）が選択的に反応系内か
ら結晶として析出し、未反応物である一般式［ＶＩ］の
化合物のアンチ異性体を系内に残すことができる。つい
で、この残存するアンチ異性体に乾燥塩化水素、乾燥臭
化水素などの酸を添加して、シン異性体へ異性化させた
後、再び本閉環反応を行えば、シン異性体のみを単離す
ることができる。このようにして、シン異性体のみを容
易に製造することができる。本反応の終点はＴＬＣなど
の通常繁用される方法によって容易に確認することがで
きる。

そして、目的化合物は、Ｕ　Ｖ、　、ＮＭＲ、１３Ｃ−
ＮＭＲなどにより、チアゾリン化合物であることが確認
された。

（ロ）一般式〔■ｊの酸ハロゲン体またはその塩の製法 一般式［ｌ１１）の化合物またはその塩は、一般式〔Ｖ
Ｄの化合物またはその塩に、通常チオロエステルを酸ハ
ロゲン化物に変換しつるハロゲン化剤、好ましくは、た
とえば、塩素または臭素などを反応させることによって
容易に得ることができる。この反応は通常溶媒中で行わ
れ、使用される溶媒としては、本反応に悪影響を与えな
い限りいかなるものでもよく、たとえば、塩化メチレン
、クロロホルム、塩化エチレン、酢酸エチルなどの溶媒
およびこれらの溶媒を二種以上混合したものが挙げられ
る。また、ハロゲン化剤の使用量は、一般式〔ＶＤの化
合物またはその塩に対して１〜数当量である。反応は、
通常−３０℃〜室温の範囲で行われ、反応時間は数分〜
数時間、好ましくは１５分〜２時間である。

Ｃ→　一般式〔■〕の化合物またはその塩の製法（アシ
ル化反応） 一般式ＣＩ）の化合物またはその塩は、通常適当な溶媒
中、塩基の存在下または不存在下、一般式〔１ｌｌ）の
化合物またはその塩に、一般式〔■〕の化合物またはそ
の塩を反応させることによって得ることができる。溶媒
としては、本反応に悪影響を与えない限りいかなるもの
でもよく、たとえば、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸メチル、酢酸：ｔ、チル
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
メチルセロソルブ、ジメチルスルホキシド、スルホラン
などの溶媒およびこれらの溶媒を二′ｓｉ以上混合した
ものが挙げられる。ここで用いられる塩基としては、水
酸化アルカリ、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、酢酸
アルカリなどの無機塩基またはトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリ
ジンなどの第三級アミンあるいはジシクロへキシルアミ
ン、ジエチルアミンなどの第二級アミンが挙げられる。

また、一般式［ＩＶ）の化合物またはその塩は、たとえ
ば、７−アミツセフアロスボラン酸を酸の存在下に、通
常の三位変換反応（特開昭５７−９９５９２号、特願昭
５７−２００３８２号、同５７−２０６８７３号、同５
８−ｓ７８７１号、同５８−１１３５６５号、同５８−
１１４３１３号など）を行い、その後４位のカルボキシ
ル基に保護基を導入すれば容易に得ることができる。

なお、一般式［ＩＶ］の化合物またはその塩は、そのア
ミン基における反応性誘導体として使用することもでき
、その反応性誘導体としては、たとえば、一般式［ＩＶ
）の化合物またはその塩とビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチ
ルシリルクロライドなどのシリル化合物、三塩化リン、
［（：））ＣＩ、ｃｎ、−［＞ｃ”　、ぐ、、Ｏ，ＰＣ
１、（ＣＨｓ　ＣＬ［ｘＯ）ｘ−ｐｃｌ、（ｃＥ、　ｃ
ｍ、　）Ｒｐｃｔ　などのリン化合物、または（Ｃ４Ｈ
ｇ）ｓｓｎｏｌなどのスズ化合物との反応により生成す
るシリル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体などのア
シル化反応において繁用されるものが挙げられる。

一般式［ＩＩＩ］の化合物またはその塩の使用量は、特
に限定されないが、通常一般式［ＩＶ）の化合物または
その塩に対して約０．８〜２．０倍モル、好ましくは、
約１．０〜１．５倍モルである。この反応は、通常−５
０〜５０℃、好ましくは一３５〜２５℃で行われ、反応
時間は通常数分〜数時間である。

に）一般式（ｎ）の化合物またはその塩の製法（脱水反
応） 一般式（Ｉ］の化合物またはその塩を脱水反応に付すこ
とにより、一般式（ｎ）の化合物またはその塩が得られ
る。

この反応は、好ましくは、溶媒中で行われ、溶媒として
は、本反応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよ
く、たとえば、水、メタノール、エタノール、アセトン
、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸メチル、酢酸エ
チル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどの溶媒およびこれらの溶媒を二種以上
混合したものが挙げられる。また、本反応は酸の存在下
に行うのが好ましい。酸としては、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸などのプロ
トン酸；三弗化硼素、塩化アルミニウム、塩化亜鉛など
のルイス酸；三弗化硼素・ジエチルエーテルなどのルイ
ス酸の錯化合物などが挙げられる。また、酸の使用量は
特に限定されないが、一般式（Ｉ）の化合物またはその
塩に対して０．００１〜１．５倍モルが好ましい。さら
に使用する溶媒が非水溶媒である場合には、反応系内に
適当な脱水剤、たとえば、無水硫酸マグネシウムまたは
モレキュラーシーブｉ（どを添加してもよい。この反応
は通常室温〜冷却下で行われ、反応時間は通常数分〜数
十時間である。

このようにしで得られる一般式〔１〕〜ＣＸＩ）の化合
物捷たばそれらの塩は、通常の方法で単離および分離す
ることができるし、単離および分離することなく、つぎ
の反応に使用することもできる。

また、常法によってＲ２がカルボキシル保護基である一
般式［ＩＩ）の化合物またはその塩を、Ｒ２が水素原子
である一般式［ＩＩ）の化合物またはその塩に容易に変
換することができる。さらに、常法によって、Ｒ２が水
素原子である一般式〔■〕の化合物またはその塩をｓＲ
”がカルボキシル保護基である一般式［ＩＩ］の化合物
またはその塩に容易に変換することができる。

つきに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明は、これに限定されるものでにない。

実施例１ ピバロイルオキシメチル−７−アミノ−３−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチル
−Δ３−セフェムー４−カルポキシレー）　４．１　Ｆ
を酢酸エチル３２ゴおよびＮ、Ｎ　−ジメチルアセトア
ミド８艷の混合溶媒に溶解させ、−３０℃に冷却する。

ついで、２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チア
ゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢
酸クロリフ下の臭化水素酸塩３，５０９を加え、−３０
〜−２０℃で２時間反応させる。反応液を酢酸エチル５
０−および飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液１０ゴの
混合溶媒中へ導入する。ついで、有機層を分取し、水５
０ゴで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テル５〇−を加えて結晶を濾取すれば、融点８５〜８７
°Ｃ（分解）を示すピパロイルオキシメチル＝７−Ｃ２
−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４
−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド
］−３−（５−メチル−１、２，３，４−テトラゾール
−２−イル）メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシ
レート４．８　Ｐ　（収率７８．４俤）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−１ｉνＣ−０１７９０，１７５０，
’ｈ６ｒ。

ＮＩＩＴＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； １．１９　（９Ｈ，ｓ、−Ｃ（ＣＨｓ）ａ　）。

２．５０（３Ｈ１ｌＩ、Ｎ＞虫）。

３．２９　（２Ｈ−ｓ　、Ｃ２Ｈ）　。

３．９３（３Ｈ，ａ、−ＱＣ馬）。

５．７３〜６．０３（３Ｈ，ｍ、（４Ｈ，−００％Ｃ０
−）ＵＶ（Ｃ，Ｈ，ＯＨ）　ｉ λｍａｘ　２６０（ε＝９３７５　） Ｃ以下余白） ＊１．　ピバロイルオキシメチルエフ−アミツー−３−
（５−クロロ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）
メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートのシュ
ウ 酸塩を原料として用いた。

＊２．酢酸エチルおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
の混合溶媒の代わりに、無水 塩化メチレンを用い、さらに脱酸剤と してトリエチルアミンを用いた。

実施例２ ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−
４−イル）−２−（シン）−２−メトキシイミノ酢酸ク
ロリドの臭化水素酸塩の代わりに、２−（２−アミノ−
４−ヒト°ロキシー２−チアゾリン−４−イル）−２−
（シン）−２−メトキシイミノ酢酸プロミドの臭化水素
酸塩を用い、実施例１と同様に反応を行えば、融点８５
〜８７℃（分解）を示すピバロイルオキシメチル＝７−
Ｃ２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン
−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
ール−２−イル）メチル−Δ３−セフェムー４−カルボ
キシレートを得る。

参考例１ （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８
−メチルエステル２０．ＯｆをＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミ、ド１００−に溶解させ、０〜５℃で炭酸カリウム
１７．１ｔおよびクロロ酢酸ｔｅｒｔ　−ブチルエステ
ル２２．４ｔを順次加えた後、室温で３時間反応させる
。反応液を酢酸エチル４００　ｍｊおよび水２００ｄの
混合溶媒中へ導入する。ついで、有機層を分取し、水２
００　ｄ、ＩＮ−塩酸２００−および飽和食塩水２００
　ｍで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプ
ロピルエーテル１００ＩＩｉを加えて結晶を濾取すれば
、融点７５〜７７℃を示す２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−Ｓ　−
メｆル：ｒ−：Ｘｆル１４，４　ｔ　（収率４２．２９
６　）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ｉνｃ＝ｏ　１７３２．１７
００．１６６４ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ値； １．５０　（９Ｈ，ｓ　、−Ｃ（ＣＨｓ）３）。

２．３９　（３Ｈ，ｔＩ、−ＣＨ３）　。

２．４ｆｉ（３Ｈ，ｓ、−ＣＨ５）。

４．６３　（２Ｈ、ｓ　、　ＯＣ％　Ｃｏ　）ｆ２１　
２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
３−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル１０、Ｏｆを
０〜５℃に冷却したトリフルオロ酢酸５〇−中へ１０分
を要して加える。０〜５℃で１時間反応させた後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピルエ
ーテル５０ゴを加えて結晶を濾取すれば、融点１５４〜
１５７℃を示す２−カルボキシメトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−８−メチルエステル７．２Ｆ（収率９０
．５チ）を得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７３
４．１７００．１６６ＯＮＭＲ（ａ６−、ＤＭｓｏ　）
δ値； ２．３６（３Ｈ０ｍ、　ＣＨｔ　’）−２，４５（３Ｈ
１ｆｉ　ｌ−ＣＨ８）１４．８５（２Ｈ，ｓ、−ＣＨ２
ＣＯ） 参考例２ （１）水３３０　ａＩ！に亜硝酸ナトリウム３８．Ｏｆ
および３−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル６６．
１２を加え、５〜８℃で攪拌下に４Ｎ−硫酸２１〇−を
３０分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で３０分
間反応させた後、反応液を酢酸エチル５００　ｄ中に導
入する。有機層を分取し、水５００−で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物を炭酸ナトリウム１０６２を含む水
溶液６５０　＃＋７！に溶解させた後、メタノール１５
０ｍを加える。この溶液にジメチル硫酸７５．７９を１
５〜２０℃で滴下した後、同温度で２時間反応させる。

ついで、反応液を酢酸エチル１１中に導入した後、有機
層を分取し、水３００ｄで洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を減圧蒸留すれば、沸点８０〜８６℃７２ｗｎＨ
ｇを示す２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８
−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）６０
．４９（収率６Ｂ、９％）を得る。

この混合物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）に
より分離精製すれば、各々油状物の２−（シン）−メト
キシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル
および２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチ
オ酪酸−８−メチルエステルが得られる。

０　２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
ｍ−５−メチルエステル ＩＲに−））ｍ−１；　シｃ−ｏ　１７２０，１６９０
．１６７ＯＮＭＲ（ＣＤＣｉｓ　）δ値； ２．４２ｒ３Ｈ，ｇ）。

２．４８（３Ｈ，ｓ）　。

４．１８（３Ｈ，ｓ） ０２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−８−メチルエステル ’　ＩＲ（＝−ト）ｏ＋ｒｌ　；　シｃ−ｏ　１７５０
，１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）δ値； ２．４１（３Ｈ，ｓ）。

２．４２（３Ｈ，ｓ）。

４．１６（３Ｈ，Ｉり （２）２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−
メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）１０．
Ｏｒを１．４−ジオキサン１５０ｄに溶解させ、ピリジ
ニウムハイドロブロマイド・パーブロマイド２ｏ、１ｔ
を加えて、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル１００−お
よび水１００ａｄを加える。有機層を分取し、５チ亜硫
酸水素す）　ＩＪウム水溶液１００＋ｄ、水１００ｗｔ
および飽和食塩水１００ｔｎｔで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去す
れば、４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソチ
オ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混
合物）１ｔ、６ｆ（収率８０．０＊）を得る。

この混合物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００，溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−ベンゼン）に
より分離精製すれば、各々油状物の４−ブロモ−２−（
シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メ
チルエステルおよび４−ブロモー２−（アンチ）−メト
キシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル
が得られる。

ｏ　４−ブロモー２−（シン）−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−８−メチルエステル ＩＲ（ニー））ｍ−１；　シｃ−ｏ　１７０５．１６６
５ＮＭＲ（ＣＤＣｉ３）δ値； ２．５２（３Ｈ，ｓ−ＳＣＨ３）。

４．２１（３Ｈ、ｓ　、ＯＣＨｍ　）　−４，４２（２
Ｈ，ｌ　、ＢｒＣＨ２−）。

ＩｓｃＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、　）δ値；１１．３０（−
８ＣＨｓ）　。

２９．７６（ＢｒＣＨ＊−→。

６．４，９７　（−０ＣＨｓ　）　− ０４−７’ロモー２−（アンチ）−メトキシイミノ−３
−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル ＩＲ（ニー　）　）　ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７２０，
１６５５ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ値； ２．４１　（３［、ｓ　、　−８ＣＨ３）　。

４．２１（３■＃　ｌ　Ｉ　−０ＣＨｓ　）　＊４．２
３（２Ｈ，ｓ　１ｒｃＨ２−） 同様にして、つぎの化合物を得た。

０４−ブロモ−２−カルボキシメトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ
体の混合物） 融点；１１０−１１４℃ −ＩＲ（ＫＢｒ）　１−１　ｉνｃ＝ｏ　１７２４．１
６５２ＨＭＩ−ｊ（Ｃｉ、−ＤＭＳＯ）δ１縦；２．５
ｏ（３Ｈ，ｓ、−８ＧＨ８）。

４．６１（２Ｈ，Ｓ、ＢｒＣＨ，Ｃｏ−）　。

４．９５　（２Ｈ、Ｓ　、　−ＯＣＨ，Ｃ０−）　。

９．２７（ＩＨ，ｂ３−ＣＯＯＨ） さらに、上記の４−ブロモー２−カルボキシメトキシイ
ミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メチルエステルを常法
によってジフェニルジアゾメタンと反応させ、ついで、
カラム分離を行うことによって、つぎの化合物を得た。

０４−ブロモー３−オキソ−２−（シン）−ジフェニル
メトキシカルボニルメトキシイミノチオ酪酸−８−メチ
ルエステル 融点；８７〜８９℃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１ｉνｃ＝ｏ　１７５０．１
７１４．１６８０．１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣＪａ）δ値
； ２．４６（３Ｈ，ｓ　、８ＣＨｓ　）　。

４．０８（２Ｈ１ｓ、ＢｒＣＩ（２ＣＯ）。

４．８７　（２Ｈ、ｓ　、−ＯＣＨ怠Ｃ０−）　。

６．９５（ＩＨ，ｓ　、−Ｃ■ぐ　）。

７．２９ｒｓｏＨ，ｔ＜　、−＠Ｘ２）（３）（ｉ）　
４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−８−メチルエステル２５．４ｆを酢酸エチ
ル２００ｍに溶解させ、１５〜２０℃でチオ尿素７．６
ｆを１０分を要して加える。ついで、同温度で１時間反
応させた後、析出晶を濾取すれば、２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（
シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステル
の臭化水素酸塩３０．２ｔ（収率９１．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｍ−１；νｃ＝ｏ　１６７０．１６４
０ω）上の（ｉ）の酢酸エチルの代わりに、溶媒として
アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン
またはジメチルセロソルブを用いて、それぞれ上記反応
を行えば、同様の結果を得る。

（劫　上の（ｉ）と同様にして、つぎの化合物を得た。

０　２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメトキシイミノチオ酪酸−８−メチルエステル
の臭化水素酸塩 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ｉ　νｃ＝ｏ　１７６０，１７
４０，１６５０（４）２−（２−アミノ−４−ヒドロキ
シ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−メト
キシイミノチオ酢酸−８−メチルエステルの臭化水素酸
塩８．Ｏｆを水冷下に酢酸エチル２００ゴおよび水１０
０−の混合溶媒に懸濁させ、炭酸水素ナトリウム４．Ｏ
ｆを加えて５分間攪拌する。

ついで有機層を分取し、水１ｏｏｉで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物にベンゼン３〇−を加えて結晶を濾取す
れば、融点１２７〜１３０℃を示す２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（
シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステル
５．２９（収率８６．７チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃＷＬ−１；νｃ＝ｏ　１６４ＯＮ
ＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値； ６．１６（ＩＨ，ｂｓ　、−０Ｈ）。

６．８２　（２Ｈ、ｂ　ａ　、　−ＮＨｘ　）１３ＯＮ
ＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ値；１１．１０（−８ＣＨ３
）。

４３．５１（Ｃ−５）。

６２．１９（ＯＣＨ３＞。

１０２．４３（Ｃ−４）。

１６１．８５　（Ｃ−２）　。

ＭＳ　（ｍ／ｅ　）　； ２５０（Ｍ＋＋１） ＵＶ（０２Ｈ，ＯＨ）； λｍａｘ　２３２（Ｓ）　（ε＝８１６７）同様にして
、つぎの化合物を得た。

０　２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリ
ン−４−イル）−２−（シン）−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメトキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステル 融点；１４０〜１４２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７２８．１６５
２ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭｓｏ）δ値； ２．３６　（３Ｈ，ｓ　、５ＣＨＩ）　。

６．１７（ＩＨ，ｂｇ　、　−０Ｈ）　。

６．８４　（３Ｈ＝　ｂ　ａ　−ＮＨ２ＩＣＨ＜）　。

７．３２（ＩＯＨ，ｌｌ　、（Ｊｘ２）（５）　（ｉ）
　４−プロモー２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物
）ｓｏ、ｓｒを酢酸エチル４００ｄに溶解させ、１５〜
２０℃でチオ尿素７．６２を３０分を要して加える。つ
いで、同温度で１時間反応させた後、析出晶を酢酸エチ
ル５０ｍ１で洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステルの臭化水
素酸塩３１．４ｔ（収率４７．５チ）を得る。この化合
物のＩＲは参考例２　（３１（ｉ）で得られたものと一
致した。

（ｊ）　上の（ｉ）で得られた濾液を水３００ｍで２回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

ついで、水冷下に乾燥塩化水素５．０２を導入し、室温
で５時間放置した後、反応液を再び水３００Ｉｎｔで２
回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、１５〜２０℃でチオ尿素３．９ｆを３０分を要して
加える。

同温度で１時間反応させた後、析出晶を濾取し、酢酸エ
チル２ｏ−で洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒド
ロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−
メトキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステルの臭化水
素酸ｍＩＯ，１Ｆ（収率１５．３％）を得る。

この化合物のＩＲは参考例２　（３）　（ｉ）で得られ
たものと一致した。

（６）（１）　４−プロモー２−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアン
チ混合筒）　ｓ　ｏ、　ｏ　ｇをアセトン２５〇−に溶
解させ、−２５〜−２０’Ｃでチオ尿素７、５９を１時
間を要して加える。同温度で２時間反応させ、析出晶を
１取した後、アセトン５０−で洗浄すれば、２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−メチル
エステルの臭化水素酸塩３ｏ、９り（収率４７．５％）
を得る。

ＩＦｔ（ＫＢｒ）ｃｍ　’　；　）ｃ−０１６５０（１
）　上の（１）で得られたｅ液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残留物を酢酸エチル２００−に溶解させる。ついで
、水２００−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。０〜５℃で乾燥塩化水素２．０ｇを導入し、室
温で５時間反応させた後、水１００−で２回洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をアセト／１２０―に溶解させ、−２
５〜−２０℃でチオ尿素５．０９を１時間を要して加え
る。同温度で２時間反応させ、析出晶をｆ取し、アセト
ン２０−で洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステルの臭化水素
酸塩１ｏ、　１９　（収率１５．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃ＋＋＋　’　；　−）Ｏ−０１６５０
ＯｉＤ　上の（１）および（１）で得られた２−（２−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）
＝２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−メチル
エステルの臭化水素酸塩を参考例２（４）と同様に処理
して、融点１２７〜１３０℃を示す２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−こ↓乙 イル）−２−（シン）−メトキシチオ酢酸−８−メチル
エステルを得た。

この化合物の物性（ＩＲ、ＮＭＲ、＋３Ｏ−Ｎ）ＪＲ。

ＭＳ、ＵＶ）は参考例２（４）で得られた−ものと一致
した。

’７）　２−　（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チ
アゾリン−４−イル）−２−（シン）−メトキジイミノ
チオ酢酸−８−メチルエステルの臭化水素酸塩２０．Ｏ
ｆを無水塩化メチレン１００ゴに懸濁させ、０〜５℃で
塩素８．６２を含む無水塩化メチレン溶液１００ｔｎｔ
を１ｏ分を要して滴下する。ついで、同温度で３０分間
反応させた後、析出晶を濾取し、無水塩化メチレン２０
ｍ／で２回洗浄すれば、融点１２０〜１２２℃（分解）
を示す２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−１シン）−メトキシイミノ酢酸
クロリドの臭化水素酸塩１４．６ｆ（収率７５．７％）
を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｎ−１；νｃ＝ｏ　１７８０また、無
水塩化メチレンの代わりに、酢酸エチルを溶媒として用
い、上記と同様に反応させて、つぎの化合物を得た。

０　２、−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾ
リン−４−イル）−２−（シン）−ジフェニルメトキシ
カルボニルメトキシイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩 融点；１１８〜１２０℃（分解） Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｒｎ−１；　νｃ＝ｏ　１７
６４．１７４０．１６４２（８）２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−ｒシ
ン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステルの
臭化水素酸塩２０．Ｏｆを無水塩化メチレン２００ｍに
懸濁させ、０〜５℃で臭素１０．６Ｆを２０分を要して
滴下する。ついで、同温度で３０分間反応させた後、析
出晶を濾取し、無水塩化メチレン２０ｍで２回洗浄すれ
ば、融点８８℃（分解）を示す２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノ酢酸プロミドの臭化水素酸塩１７、
　Ｏｆ　（収率７７．４チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ’）ｃｍ−１；νＣ＝ｏ　Ｉ　ＲＩ　Ｒ参
考例３ ピバロイルオキシ１ｆｋ＝７−Ｃ２−（２−７２ノー４
−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミ）’）−３−（５−メ
チル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチ
ル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー）６．１２Ｆ
を濃塩酸０．１−を含むアセトニトリル溶液６０−に溶
解させ、室温で５時間反応させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物に酢酸エチル１００ゴおよび水１０
０ｍを順次加えた後、炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ
６，０に調整する。ついで、有機層を分取し、水１００
−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチルエーテ
ル３０−を加えて結晶を濾取すれば、融点１２７〜１２
８℃（分解）を示オビバロイルオキシメチル＝７−〔２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）
−メトキシイミノアセトアミ）−”］−３−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラソール−２−イル）メチル
−Δ３−セフェムー４−カルボキシレート５．６３り（
収率９４．８ｑＡ）を得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋｎ　ｒ　）　ｅｒｇ−”　ｇνｃ＝ｏ　１７
ＦＴＯ，１７４３，１６７５ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭ８０）
δ値： １．１５（９Ｈ，ａ、−Ｃ（ＣＨｓ）ｓ）。

３．４７（２Ｈ，ｂｓ　、Ｃ２−Ｈ）。

３．８０　（３Ｈ、ｓ　、−０ＣＨｓ　）　１５．１５
（ＩＨｌｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＋Ｃ６−Ｈ）。

５．６３−５．９８　（３Ｈ２ｍ　、　Ｃｔ　Ｈ、ｏｃ
Ｔｉ２ｏ　”）　。

７．１４（２Ｈ，ｂａ　、Ｎｌ［（２−）　。

９．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　、−ＣＯＮＫ−）Ｕ
ＶＴＣ，Ｈ５０Ｈ）ｉ λｍａｘ　２３５　（ε＝ｘ９３９４）λｍａｘ　２６
０　（ｇ＝１６０６１）特許出願人 富山化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で表わされるセファロスポリン（シン異性体）およびそ
   の塩。 （２１Ｒ２がアシルオキシアルキル基である特許請求の
   範囲第（１）項記載のセファロスポリン（シン異性体）
   およびその塩。 （３１Ｒ３が３位エキソメチレン基と炭素−窒素結合す
   る置換されていてもよい１．２．３．４−テトラゾール
   −２−イル、１，２．４−）リアゾール−１−イルまた
   は２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
   ラジン−１−イル基である特許請求の範囲第（１）また
   は（２）項記載のセファロスポリン（シン異性体）およ
   びその塩。 （４）　Ｒ３が３位エキソメチレン基と炭素−窒素結合
   するアルキル基またはハロゲン原子で置換されていても
   よい１．２．３．４−テトラゾール−２−イル、１．２
   ．４−トリアゾール−１−イルまたは２゜３−ジオキソ
   −１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル基
   である特許請求の範囲第（３）項記載のセファロスポリ
   ン（シン異性体）およびその塩。