BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen, die in den Patentansprüchen 1 und 5 definiert sind.
Es wurde bereits früher gefunden, dass Cephalosporine der weiter unten angegebenen Formel I bzw. deren Salze sehi nützliche Verbindungen sind, die in den japanischen Kokai Patentanmeldungen (Offenlegungsschriften) Nr. 99 592/82, 93 085/84 und 193 893/84 und den japanischen Patentanmeldungen Nr. 113 565/83 und 114 313/83 beschrieben sind.
Danach wurde als Ergebnis umfangreicher Untersuchungen über ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salzen gefunden, dass die nützlichen Verbindungen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salze mittels des unten beschriebenen Verfahrens leicht erhalten werden können.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur industriellen und leichten Herstellung von nützlichen Cephalosporinen der weiter unten angegebenen Formel I oder deren Salzen zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erläutert.
Die Cephalosporine der Formel I oder deren Salze werden mittels des im folgenden dargestellten neuen Herstellungsverfahrens erhalten:
EMI1.5
(syn-Isomer) (II) oder ein Salz davon
EMI2.1
(syn-Isomer) (I) oder ein Salz davon worin Rl eine Niederalkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen der Formel:
EMI2.2
(syn-Isomer) oder deren Salzen oder Hydraten, worin R', R2 und R3 die oben definierten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI2.3
(syn-Isomer) oder ein Salz davon, worin Rl, R2 und R3 die oben definiert sind, der Wasserabspaltung unterwirft und gegebenenfalls die Carboxylschutzgruppe entfernt und/oder das Produkt in ein Salz oder Hydrat überführt.
Ein strukturelles Merkmal der Verbindungen der Formel II sowie der Salze davon, die erfindungsgemäss verwendet werden, besteht darin, dass sie eine Gruppe der Formel:
EMI2.4
(syn-Isomer) enthalten, worin Rl die oben definierte Bedeutungen hat.
Ferner haben die Cephalosporine (syn-Isomere) der obigen Formel I und deren Salze ein breites antibakterielles Spektrum und zeigen nicht nur eine hervorragende antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, sondern auch Beständigkeit gegen die von den Bakterien erzeugte ss-Lactamase, und daher zeigen sie bei oraler und parenteraler Verabreichung eine hervorragende therapeutische Wirkung auf menschliche und tierische Krankheiten.
Die Erfindung wird weiter unten im einzelnen erklärt.
In dieser Beschreibung bedeutet Alkyl, wenn nichts anderes angegeben ist, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dergleichen; Alkenyl bedeutet eine Alkenylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl oder dergleichen; Aryl bedeutet z.B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl, Indanyl oder dergleichen; Aralkyl bedeutet z.B.
Benzyl, Phenylethyl, 4-Methylbenzyl, Naphthylmethyl oder dergleichen; Acyl bedeutet eine Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pivaloyl, Pentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Naphthoyl, Furoyl, Thenoyl oder dergleichen; und ein Halogenatom bedeutet z.B. Fluor, Chlor, Brom, Iod oder dergleichen. Der Ausdruck nieder bedeutet 1 bis 5 Kohlenstoffatome.
Ferner haben Ausdrücke, wie Alkyl, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl und dergleichen in verschiedenen in dieser Beschreibung verwendeten Ausdrücken die obigen Bedeutungen, wenn nichts anderes angegeben ist.
In jeder Formel bedeutet Rl eine Niederalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe oder geschützte Carboxylgruppe substituiert sein kann, und R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe.
Die Carboxylschutzgruppe umfasst diejenigen Schutzgruppen, die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine herkömmlicherweise verwendet werden, z.B. eine esterbildende Gruppe, die durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden kann; eine esterbildende Gruppe, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden kann; oder eine organische silylhaltige Gruppe, eine organische phosphorhaltige Gruppe oder eine organische zinnhaltige Gruppe oder dergleichen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht entfernt werden kann; und verschiedene andere wohlbekannte esterbildende Gruppen.
Von diesen Schutzgruppen werden die folgenden Gruppen bevorzugt: (a) Alkylgruppen, z.B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (b) substituierte Niederalkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten gewählt ist aus Halogenatomen oder Nitro-, Acyl-, Alkoxy-, Oxo-, Cyano-, Hydroxyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2-oxo- 1 ,3-dioxol-4-yl-, l-Indanyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimido-, Succinimido-, Azetidino-, Aziridino-, l-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Niederalkylpiperazinyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinolyl-, Phenazinyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Cumarinyl-,
2,5-Dimethylpyrrolidinyl-, 1,4,5,6-Tetrahydripyrimidinyl-, 4-Methylpiperdino-, 2,6-Dimethylpiperidino-, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Methylpiperidinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, Alkyl amino-, Dialkylamino-, Acyloxy-, Acylthio-, Acylamino-, Dialkylaminocarbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocyclusoxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbonyloxy-, Heterocyclusoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cycloalkenyloxycarbonyl-, Heterocyclusoxycarbonyl- oder Alkylanilinogruppen oder Alkylanilinogruppen, die durch ein Halogenatom, eine Niederalkylgurppe oder eine Niederalkoxygruppe substituiert sind, (c) Cycloalkylgruppen,
niederalkylsubstituierte Cycloalkylgruppen oder (2,2-Diniederalkyl- 1 ,3-dioxol-4-yl)-methyl- gruppen, (d) Alkenylgruppen, (e) Alkinylgruppen.
(f) Phenylgruppen; substituierte Phenylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den Substituenten gewählt ist, die im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnt sind; oder Arylgruppen, wie Gruppen der Fonnel:
EMI3.1
worin -Y'- für -CH = CH-0-, -CH = CH-S-, -CH?CH-S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH= CH-CO- oder -CO-CO-CH = CH- steht, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten aus denjenigen gewählt sind, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, oder Gruppen der Formel:
:
EMI3.2
worin -Y2- eine Niederalkylengruppe, wie -(CH2)3- oder -(CH2)4-, bedeutet, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten gewählt sind aus denjenigen, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, (g) Aralkylgruppen, wie Benzylgruppen oder substituierte Benzylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus denjenigen gewählt ist, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden.
(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus denjenigen gewählt ist, die oben unter (b) spezifisch erwähnt wurden, (i) Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate davon worin die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind; Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methyl oder Halogenatome sind; Trityl, Cholesteryl, Bicyclo-[4,4,0]-decyl; oder dergleichen, t) Phthalidylidennideralkylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Halogenatome oder Niederalkylgruppen sind.
Die oben genannten Carboxylschutzgruppen sind typische Beispiele, und die Carboxylschutzgruppen können auch aus anderen Schutzgruppen gewählt werden, die in der folgenden Literatur beschrieben sind: US-PS Nr. 3 499 909, 3 573 296 und 3 641 018; DE-OS Nr. 23 01 014, 22 53 287 und 23 37 105.
Von diesen Carboxylschutzgruppen werden die folgenden besonders bevorzugt: Diphenylmethylgruppen, 5-Nie deralkyl-2-oxo- 1 ,3-dioxol-4-ylniederalkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, In danylgruppen Phenylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Phthalidylidenniederalkylgruppen oder diejenigen Gruppen, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden können, wie Gruppen der Formeln:
:
EMI3.3
worin R4 eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R5 ein Wasserstoffatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder -(CH2)nCOORs bedeutet (wobei R5 die oben definierte Bedeutung hat und n für 0, 1 oder 2 steht) und m für 0, 1 oder 2 steht.
Spezifischer können verwendet werden: 5-Niederalkyl-2 oxo- 1 ,3-dioxol-4-ylmethylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3 dioxol-4-ylmethyl, 5-Ethyl-2-oxo- 1 ,3-dioxol-4-ylmethyl, 5-Propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl und dergleichen; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl.
Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, l-Acetoxyethyl, l-Acetoxy-n-propyl, l-Pivaloyloxyethyl, l-Pivaloyloxy-n-propyl und dergleichen; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlor-benzoylthiomethyl, l-AcetylthioethyI, l-Pivaloylthioethyl, l-Benzoylthioethyl, l-(p-Chlorbenzoylthio)-ethyl und dergleichen; Alkoxymethylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butoxymethyl und dergleichen;
Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl . n-Butoxycarbonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, I-Methoxycar- bonyloxyethyl, l-Ethoxycarbonyloxyethyl, I-Propoxycarbonyloxyethyl, I-Isopropoxycarbonyloxyethyl, I-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, l-n-Butoxycarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylmethylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen; Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phenylgruppen; Phthalidyli denalkylgruppen. wie 2-(Phthalidyliden)-ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden)-ethyl, 2-(6 Methoxyphthalidyliden)-ethyl und dergleichen; usw.
In jeder Formel bedeutet R3 eine substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Gruppe, die über eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Cephemringes gebunden ist. Als heterocyclische Gruppe seien z.B. genannt: Tetrazolyl-, Triazolyl-, Pyrazinyl-, und Pyrimidinylgruppen und Gruppen der Formel:
EMI3.4
(worin W eine zweiwertige Gruppe bedeutet, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom und der benachbarten Sulfonylgruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet), z.B.
5- oder 6-gliedrigen heterocyclische Gruppen, die ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, wie 1,2,6-Thiadiazin-l,l- dioxid, Isothiazolidin-l,l-dioxid und dergleichen
Spezifischer seien genannt: l-(l,2,3,4-Tetrazolyl), 2-(l ,2,3,4-Tetrazolyl), l -( l ,2,3-Triazolyl), 2-(1 ,2,3-Triazolyl), 1-(1 ,2,4-Triazolyl), 4-(1 ,2,4-Triazolyl), 2, 3-Dioxo-1,2,3,4-te- trahydropyrazinyl, 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl, 6-Oxo-1,6-dihydropyridazinyl, 2-Oxo-1,2-dihydropyrazinyl, 6-Oxo- 1 ,6-dihydropyrimidinyl,
2-Oxo- 1 ,2-dihydropyrimidi- nyl, 1 ,2,6-Thiadiazin-1 ,1-dioxid-2-yl, Isothiazolidin-1, 1-di- oxid-2-yl ünd dergleichen.
Als Substituenten an der heterocyclischen Gruppe seien z.B. genannt: Halogenatome, Nitrogruppen, Alkylgruppen, Aralkylgruppen, Arylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Acylaminogruppen, Acylgruppen, Acyloxygruppen, Acylakylgruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, Alkoxycarbonylalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Aminoalkylgruppen, N-Alkylaminoalkylgruppen, N,N-Dialkylaminoalkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Hydroxyiminoalkylgruppen, Alkoxyalkylgruppen, Carboxyalkylgruppen, Sulfoalkylgruppen, Sulfogruppen, Sulfamoylalkylgruppen, Sulfamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Carbamoylalkenylgruppen, N-Hydroxycarbamoylalkylgruppen und dergleichen. Die genannte heterocyclische Gruppe kann durch einen oder mehrere dieser Substituenten substituiert sein.
Unter den oben genannten Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgruppe durch eine geeignete Schutzgruppe, die auf dem Gebiet der Technik gewöhnlich angewandt wird, geschützt sein. Zu den Hydroxylschutzgruppen gehören alle Hydroxylschutzgrup- pen, die gewöhnlich verwendet werden können, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z.B.
Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxyzarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)- benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethyl- propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl. Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycar- bonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Benzoyl. Trifluoracetyl und dergleichen; Alkansulfonylgruppen, z.B. Methansulfo nyl, Ethansulfonyl und dergleichen; Arylsulfonylgruppen, z.B.
Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl und dergleichen; Benzylgruppen; Diphenylmethylgruppen; Tritylgruppen; Methoxymethylgruppen; Tetrahydropyranylgruppen; Tetrahydrofuranylgruppen; 2-Nitro-phenylthiogruppen; 2,4-Dinitrophenylthiogruppen; und dergleichen.
Ausserdem gehören zu den Aminoschutzgruppen alle gewöhnlich verwendbaren Aminoschutzgruppen, wie leicht entfernbare Acylgruppen, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycar 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Tolu olsulfonyl,-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, Acetyl, Mono-, Di- oder Tri-chloracetyl, Trifluorace tyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxyearbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl,
Succinyl, 1-Adaman- tyloxyzarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen; ferner leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl, 2-Nitrophenyl- thio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlor-benzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Ethoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Ethoxycarbonyl-2butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4 Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Ethoxycarbo- nylcyclohexyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclopentyliden,
2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden, 4-Nitrofurfuryliden und dergelichen; Di- oder Tri-alkylsilylgrup- pen; und dergelichen. Ferner umfassen die Carboxylschutzgruppen die Carboxylschutzgruppen, die in Bezug auf Rl genannt wurden.
Als Salze der Verbindungen der Formeln I und II seien Salze an den basischen Gruppen oder sauren Gruppen erwähnt, wobei diese Salze auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinverbindungen bisher gut bekannt waren. Als Salze an den basischen Gruppen seien z.B. genannt: Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure) und dergleichen.
Als Salze an den sauren Gruppen seien z.B. genannt: Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Anilin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, Dicyclohexylamin und dergleichen.
Die Erfindung umfasst auch alle optischen Isomeren (z.B. ein optisches Isomer, das deshalb existiert, weil das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung des Thiazolinringes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist, und dergleichen), Kristallformen und Hydrate der Verbindungen (syn-Isomere) der Formel I und die Salze davon.
Die Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden erläutert.
Verfahren zur Herstelluzçg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon (Wasserabspaltung)
Die Verbindungen der Formel I oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz davon einer Wasserabspaltung unterwirft.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril, Nitromethan, Methylacetat, Ethylacetat, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen und Gemische davon. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure ausgeführt.
Als Säuren seien genannt: Protonensäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitvlensulfonsäure und dergleichen; Lewissäuren, wie Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid und dergleichen; Komplexverbindungen von Lewissäuren, wie Bortrifluorid-Diethylether und dergleichen; usw. Obgleich die verwendete Menge der Säure nicht kritisch ist, beträgt sie vorzugsweise 0,001 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II oder ihres Salzes.
Wenn das verwendete Lösungsmittel ein nicht wässri- ges Lösungsmittel ist, kann überdies ein geeignetes Wasser- abspaltungsmittel, z.B. wasserfreies Magnesiumsulfat, Mo lekularsiebe oder dergleichen, zu dem Reaktionssystem zugesetzt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 40 C ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48 Stunden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I oder deren Salze können mittels üblicher Verfahren isoliert und abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder deren Salze können mittels eines üblichen Verfahrens leicht in eine Verbindung der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Salz davon übergeführt werden. Ferner können die Verbindungen der Formel I, worin R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder deren Salze mittels eines üblichen Verfahrens leicht in eine Verbindung der Formel I, worin R2 eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, oder ein Salz davon übergeführt werden.
Als nächstes wird ein Verfahren zur Herstellung des Aus gangsmaterials der Formel II erläutert. Diese Verbindung kann leicht mittels des unten wiedergegebenen Herstellungsverfahrens erhalten werden, in welchem R', R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R4 eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, und die Substituenten an der Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe umfassen diejenigen, die als Substituenten für die heterocyclischen Gruppen von R3 erläutert wurden. Von diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe und die Aminogruppe durch Hydroxyl- bzw. Aminoschutzgruppen, wie sie im Zusammenhang mit R3 genannt wurden, geschützt sein, und die Carboxylgruppe kann durch die Carboxylschutzgruppen geschützt sein, die im Zusammenhang mit R genannt wurden.
X stellt ein Halogenatom dar und die gewellte Bindung < bedeutet, dass die Verbindung ein syn Isomere oder ein anti-Isomere oder eine Mischung derselben ist.
EMI5.1
(a) Herstellung der Thioloester der Formeln VI und VIII
Die Thioloester der Formel VI können aus Diketen nach dem in Bulletin of Chemical Society of Japan, 42, 1322-1324 (1969) beschriebenen Verfahren oder dergleichen erhalten werden.
Ferner können die Verbindungen der Formel VIII erhalten werden, indem man ein 4-Halogen-3-oxobutyrylhalogenid, das durch Reaktion von Diketen mit einem Halogen, wie Chlor, Brom oder dergleichen erhalten wurde [Journal ot the Chemical Society, 97, 1987 (1910)], mit einem Thiol umsetzt.
Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise einer anorganischen Base, wie ein Alkalimetallcarbonat, ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder dergleichen; einer organischen Base, wie ein Trialkylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin oder dergleichen, und ferner in Gegenwart eines Säure entfernenden Mittels, wie Propylenoxid oder dergleichen, ausgeführt.
Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 1 bis 10 Stunden beendet.
(b) Nitrosierung
Die Nitrosoverbindungen der Formel V oder VII können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VI bzw. VIII mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel können solche verwendet werden, die in Bezug auf die Reaktion inert sind, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und dergleichen. Als bevorzugte Beispiele von Nitrosierungsmitteln seien genannt: Salpetersäure und deren Derivate, z.B.
Nitrosylhalogenide, wie Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid und dergleichen; Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen; Salpetrigsäurealkylester, wie Butylnitrit, Pentylnitrit und dergleichen, usw. Wenn ein Alkalimetallsalz der salpetrigen Säure als Nitrosierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure oder dergleichen. Wenn ein Salpetrigsäurealkylester als Nitrosierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines Alkalimetallalkoholates.
Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 10 Minuten bis 10 Stunden beendet.
(c) Alkylierung
Um eine Verbindung der Formel IV bzw. III aus einer Verbindung der Formel V bzw. VII zu erhalten, wird die Verbindung der Formel V bzw. VII als nächstes einer Alkylierungsreaktion unterworfen. Die Alkylierungsreaktion kann wie gewöhnlich ausgeführt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -20 bis + 60 "C ausgeführt und ist in 5 Minuten bis 10 Stunden beendet.
Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Butylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Wasser und dergleichen und Gemische davon.
Als Alkylierungsmittel werden z.B. Niederalkylhalogenide, wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbromid und dergleichen, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazomethan, Diazoethan, tert.-Butylchloracetat, Methyl-p-toluolsulfonat und dergleichen verwendet. Wenn ein von Diazomethan oder Diazoethan verschiedenes Alkylierungsmittel verwendet wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich in Gegenwart einer Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonates, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen; eines Alkalimetallhydroxides, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen; von Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen.
(d) Halogenierung
Die Verbindung der Formel III wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einem Halogenierungsmittel umsetzt. Als Halogenierungsmittel seien genannt: Halogene, wie Brom, Chlor oder dergleichen; Sulfurylhalogenide, wie Sulfurylchlorid oder dergleichen; eine unterhalogenige Säure oder ein Salz davon, wie unterchlorige Säure, unterbromige Säure, Natriumhypochlorit oder dergleichen; eine N-halogenierte Imidverbindung, wie N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromphthalimid oder dergleichen; eine Perbromidverbindung, wie Pyridiniumhydrobromid-perbromid, 2-Carboxyethyltriphenylphosphoniumperbromid oder dergleichen; usw.
Die Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel kann ein solches verwendet werden, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflusst, z.B. eine halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen; eine organische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; ein Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen; usw.
Die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlung, bei Umgebungstemperatur oder unter Erhitzen ausgeführt und ist in 30 Minuten bis 24 Stunden beendet.
Die mittels der oben erläuterten verschiedenen Reaktionen erhalten Verbindungen können mittels eines üblichen Verfahrens isoliert und abgetrennt werden,-und sie können auch ohne Isolierung oder Abtrennung für die anschliessende Reaktion verwendet werden.
Als Salze der Verbindungen der Formel X, XI und XII seien jene wie bei den Verbindungen I und II erwähnt.
Die Verbindungen der Formeln II, X und XI und ihre Salze sind neu und als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Cephalosporine der Formel I und ihre Salze wertvoll.
(e) Verfahren zur Herstellung eines Thiazolinderivates der Forniel X oder eines Salzes davon (Ringsdilussreaktion)
Die Thiazolinderivate der Formel X oder deren Salze werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel III mit Thioharnstoff umsetzt.
Spezifisch kann ein Thiazolinderivat (syn-Isomer) der Formel X oder ein Salz davon selektiv in Form von Kristallen erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III in dem folgenden Lösungsmittel unter den folgenden Reaktionsbedingungen mit Thioharnstoff umsetzt:
Als für diese Reaktion verwendbare Lösungsmittel seien genannt: Ethylacetat, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol und 1,2-Dimethoxylethan, und gewünschtenfalls können diese Lösungsmittel in Form von Gemischen miteinander verwendet werden.
Diese Reaktion wird gewöhnlich bei - 40 bis +30 "C, vorzugsweise bei -30 bis + 20 OC, ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 30 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden.
Wenn die Verbindung der Formel III ein syn-Isomer ist, genügt es, dass der Thioharnstoff in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro Mol des syn-Isomeren verwendet wird. Wenn die Verbindung der Formel III ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren ist, genügt es, dass die verwendete Menge an Thioharnstoff entsprechend den Komponentenverhältnissen des syn-Isomeren und des anti-lsomeren der Verbindung der Formel III in geeigneter Weise eingestellt wird. In diesem Fall wird die gebildete Verbindung (syn-Isomer) der Formel X selektiv als Kristalle aus dem Reaktionssystem ausgeschieden, und daher kann das nicht umgesetzte anti-Isomer der Verbindung der Formel III in dem System zurückgelassen werden. Dann wird eine Säure, wie trockener Chlorwasserstoff oder trockener Bromwasserstoff, zu dem zurückbleibenden anti-Isomeren zugesetzt, um es zum syn-Isomeren zu isomerisieren.
Wenn die Ringschlussreaktion anschliessend wiederholt wird, kann nur das syn-Isomere isoliert werden.
Auf diese Weise kann nur das syn-Isomere leicht hergestellt werden. Die Beendigung dieser Reaktion kann leicht mittels eines herkömmlichen Verfahrens, wie Dünnschichtchromatographie oder dergleichen, bestätigt werden.
Mit Hilfe von UV, NMR, l3C-NMR und dergleichen wurde bestätigt, dass die erhaltene Verbindung eine Thiazolinverbindung ist.
Andererseits wird in der japanischen Patentanmeldung Nr. 172 254/83, die bereits früher von den vorliegenden Erfindern angemeldet worden ist, ein Verfahren zur Herstellung einer Thiazolverbindung der Formel:
EMI7.1
worin Rl, R7 und die Bindung - die oben definierten Bedeutungen haben, beschrieben, indem man das gleiche Material wie beim erfindungsgemässen Verfahren, das heisst eine Verbindung der Formel III, mit Thioharnstoff umsetzt, Jedoch kann das gewünschte Thiazolinderivat (syn-Isomer) unter den erfindungsgemässen Bedingungen selektiv erhalten werden, ohne dass die oben genannte Thiazolverbindung gebildet wird.
(f) Verfahren zur Herstellung eines Säurehalogenides der Formel XI oder eines Sal=es davon
Die Verbindungen der Formel XI oder deren Salze können leicht erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, das gewöhnlich einen Thioloester in ein Säurehalogenid überzuführen vermag, vorzugsweise mit Chlor, Brom oder dergleichen. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausgeführt. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und zu den Lösungsmitteln gehören z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Ethylenchlorid, Ethylacetat und dergleichen, und Gemische davon.
Das Ha logenierungsmittel wird in einer Menge von 1 bis mehreren Aquivalenten pro Äquivalent der Verbindung der Formel X oder des Salzes davon verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -30 bis + 30 C ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt 5 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 15 Minuten bis 2 Stunden.
(g) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II oder eines Salzes davon (Acylierung)
Die Verbindungen der Formel II oder deren Salze kön nen erhalten werden, indem man eine Verbindung der For mel XI oder ein Salz davon mit einer Verbindung der For mel XII oder einem Salz davon umsetzt, gewöhnlich in ei nem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesen heit einer Base. Beliebige Lösungsmittel können verwendet werden, sofern sie die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflussen, und dazu gehören z.B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Methylacetat, Ethylacetat, N,N Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und dergleichen und Gemische davon.
Als für diese Reaktion verwendbare Basen seien genannt: anorganische Basen, wie ein Alkalihydroxid, ein Alkalihydrogencarbonat, ein Alkalicarbonat, ein Alkaliacetat und dergleichen; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin und dergleichen; und sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diethylamin und dergleichen.
Die Verbindung der Formel XII oder ein Salz davon kann z.B. leicht erhalten werden, indem man eine 7-Aminocephalosporansäure einer herkömmlichen Umsetzung an der 3-Stellung unterwirft [japanische Kokai-Patentanmeldungen (Offenlegungsschriften) Nr. 99 592/82, 93 085/84, 98 089/84 und 193 893/84, japanische Patentanmeldungen Nr.
113 565/83, 114 313/83 und dergleichen] und dann erforderlichenfalls eine Schutzgruppe in die Carboxylgruppe in der 4-Stellung einführt.
Überdies können die Verbindungen der Formel XII oder deren Salze in Form von reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe verwendet werden. Zu den reaktionsfähigen Derivaten gehören diejenigen, die oft bei Acylierungen verwendet werden, z.B. Silylderivate, Phosphorderivate und Zinnderivate, die hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel XII bzw. eines Salzes davon mit einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylsilylchlorid oder dergleichen; einer Phosphorverbindung, wie Phosphortrichlorid,
EMI7.2
(CH3CH2O)2PCl, (CH,CH2)2PCl oder dergleichen; bzw. einer Zinnverbindung, wie (C4Hg)3SnCl oder dergleichen.
Die verwendete Menge der Verbindung der Formel XI oder eines Salzes davon ist nicht spezifisch beschränkt, aber es handelt sich gewöhnlich mn eine Menge von ca. 0.8 bis 2,0 Mol, vorzugsweise ca. 1,0 bis 1,5 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel XII oder eines Salzes davon. Die Reaktion wird gewöhnlich bei -50 bis + 50 C. vorzugsweise bei -35 bis +25 C, ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 10 Stunden.
Bezitgsbeispiel I (1) 20,0 g 2-Hydroxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester wurden in 100 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und 17,1 g Kaliumcarbonat sowie 22,4 g tert.-Butylchloracetat wurden bei 0 bis 5 C hinzugegeben. Dann wurde das Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wurde in ein Mischlösungsmittel aus 400 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser eingeführt. Anschliessend wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 200 ml Wasser, 200 ml 1-normaler Salzsäure und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Zu dem erhaltenen Rückstand wurden
100 ml Diisopropylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 14,4 g (Ausbeute 42,2%) 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxothiobuttersäure S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 77 C erhalten wurden.
IR (KBr), cm 1: v c=o 1732, 1700, 1664
NMR (CDC13), 6-Wert:
1,50 [9H, s, -C(CH3)3],
2,39 (3H, s, -CH3),
2,46 (3H, s, -CH3),
4,63 (2H, s, -OCH2CO-).
(2) 10,0 g 2-tert.-Butoxycarbonylmethoxyimino-3-oxo thiobuttersäure-S-methylester wurden innerhalb eines Zeitraums von 10 Minuten zu 50 ml Trifluoressigsäure, die auf 0 bis 5 C gekühlt waren, zugegeben. Nachdem das Gemisch eine Stunde lang bei 0 bis 5 C umgesetzt worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Diisopropylether zugesetzt, und die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 7,2 g (Ausbeute 90,5%) 2-Carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 154 bis 157 C erhalten wurden.
IR (KBr). cm-1: v c=o 1734, 1700, 1660
NMR (d6-DMSO), #-Wert:
2,36 (3H, s, -CH3),
2,45 (3H, s, -CH3),
4,85 (2H, s,-OCH2CO-).
Beugsbeispiel 2 (1)38,0 g Natriumnitrit und 66,1 g 3-Oxothiobuttersäure-S-methylester wurden zu 330 ml Wasser zugesetzt, und innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten wurden unter Rühren bei 5 bis 8 C 210 ml 4-normale Schwefelsäure tropfenweise zugesetzt. Nach dem Zutropfen wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt, und dann wurde die Reaktionslösung in 500 ml Ethylacetat eingeführt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 650 ml einer wässrigen Lösung, die 106 g Natriumcarbonat enthielten, gelöst, und dann wurden 150 ml Methanol zugegeben.
Zu der Lösung wurden bei 15 bis 20 C tropfenweise 75,7 g Dimethylsulfat zugesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang umgesetzt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch in 1 Liter Ethylacetat eingeführt, und dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei 60,4 g (Ausbeute 68,9%) 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch aus syn- und anti-Isomeren) mit einem Siedepunkt von 80 bis 86 - C/2 mm Quecksilbersäule erhalten wurden.
Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: n-Hexan Benzol) getrennt und gereinigt, wobei 2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 2-(anti)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester als ölige Produkte erhalten wurden.
2-(syn)-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester IR (rein), cm-l: v c=o 1720, 1690, 1670
NMR (CDCl3), 6Wert:
2,42 (3H, s), 2,48 (3H, s), 4.18 (3H, s); 7-( anti)-M ethoxyimino -3-oxothiobuttersäure-S-methyl- ester
IR (rein), cm - |: v c=o 1750, 1680
NMR (CDC13), 6-Wert: 9,41 (3H, s),
2,42 (3H, s),
4,16 (3H, s).
(2) 10,0 g 2-Methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 150 ml 1,4-Dioxan gelöst, 20,1 g Pyridiniumhydrobromidperbromid wurden zu der Lösung zugesetzt, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt.
Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und 100 ml Ethylacetat sowie 100 ml Wasser wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt. mit 100 ml 5-%iger wässriger Natriunhydrogensulfitlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösun% in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 11,6 g (Ausbeute 80,0%) 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-Smethylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) erhalten wurden.
Das Gemisch wurde durch Säulenchromatographie (WAKO SILICA GEL C-200, Eluierungsmittel: n-Hexan Benzol) getrennt und gereinigt, wobei 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester und 4-Brom 2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester als ölige Produkte erhalten wurden.
4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S methylester
IR (rein), cm-': vc=o 1705, 1665
NMR (CDCl3), 6-Wert:
2,52 (3H, s, -SCH3), 4,21 (3H, s, -OCH3),
4,42 (2H, s, BrCH2-);
13C-NMR (CDCl3), 8-Wert:
11,30 (-SCH3),
29,76 (BrCH,-),
64,97 (-OCH3),
EMI8.1
4-Brom-2-(anti)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-Smethylester
IR (rein), cm-': v c=o 1720, 1655
NMR (CDCl3), 8-Wert: 2,41 (3H, s, -SCH3),
4,21 (3H, s,-OCH3), 4,23 (2H, s, BrCH2-).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:
4-Brom-2-carboxymethoxyimino-3-oxothiobuttersäure S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren)
Schmelzpunkt: 110-114 C
IR (KBr), cm-l: v c=o 1724, 1652
NMR (d6-DMSO), 8-Wert:
2,50 (sH, s, -SCH3),
4,61 (2H, s, BrCH2CO-), 4,93 (2EI, s, -OCH2CO-),
9,27 (1H, bs, -COOH).
Ferner wurde die folgende Verbindung erhalten, indem der oben genannte 4-Brom-2-carboxymethoxyimino-3 -oxothiobuttersäure-S-methylester nach einem üblichen Verfahren mit Diphenyldiazomethan umgesetzt wurde und die Produkte dann auf einer Säule getrennt wurden:
4-Brom-3-oxo-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonyl-methoxyiminothiobuttersäure-S-methylester
Schmelzpunkt:
87-89 C
IR (KBr), cm': v c=o 1750, 1714, 1680, 1660
NMR (CDCl3), 8-Wert:
2,46 (3H, s,-SCH3),
4,08 (2H, s, BrCH2CO-),
4,87 (2H, s, -OCH2CO),
6,95 (1H, s, -CH ), 7,29 (10H, s,
EMI9.1
Bezugsbeispiel 3 (1) (i) 25,4 g 4-Brom-2-(syn)-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester wurden in 200 ml Ethylacetat gelöst, und 7,6 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 10 Minuten bei 15 bis 20 C zugesetzt. Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 30,2 g (Ausbeute 91,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1670, 1640.
(ii) Wenn die oben erwähnte Reaktion mit Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Essigsäure, Methylenchlorid, Chloroform, Benzol oder 1,2-Dimethoxy-ethan anstelle des unter (i) verwendeten Ethylacetats wiederholt wurde, wurden ähnliche Resultate erhalten.
(iii) Die folgende Verbindung wurde in gleicher Weise wie unter (i) erhalten:
Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-methylester
IR (KBr), cm-l: v c=o 1760, 1740, 1650 (2) 8,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2- (2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminothioessigsäure-S-methylester wurden unter Eiskühlung in ein Mischlösungsmittel aus 200 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser suspendiert, und 4,0 g Natriumhydrogencarbonat wurden zu der Suspension zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und 30 ml Benzol wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 5,2 g (Ausbeute 86,7%) 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)methoxy-iminothioessigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 C erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1640 NMR (d6-DMSO), 8-Wert:
2,36 (3H, s, -SCH3) 3,21, 3,84 (2H, ABq, J= 12 Hz, 3,78 (3H, s,-OCH3), 6,16 (1H, bs, -OH),
EMI9.2
6,82 (2H, bs, -NH2); '3C-NMR (d6-DMSO), wert: 11,10 (-SCH3),
43,51 (C-5),
62,19 (-OCH3),
102,43 (C-4),
157,34 (-C-),
N-O
161,85 (C-2),
190,26 (-C -S-),
0
MS (m/e): 250 (M++1) UV (C2H5oH): man 232 (S) (e = 8167).
In ähnlicher Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:
2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphe 1lylmethoxycarbonylmethoxyiminothioessigsäure-S-methyl- ester
Schmelzpunkt: 140-142 C
IR (KBr), cm-': vc=o 1728, 1652 NMR (d6-DMSO), 6-Wert:
2,36 (3H, s, -SCH3), 3,18, 3,77 (2H, ABq, J=12H5 4,79(211,s, -OCH2CO-), 6,17 (1H. bs, -OH),
EMI9.3
6,84 (3H, bs,-NHz,-CH ), 7,32 (1OH, s,
EMI9.4
Bezugsbeispiel 4 (1) 50,8 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäure-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) 30 wurden in 400 ml Ethylacetat gelöst, und 7,6 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 15 bis 20 C zu der Lösung zugesetzt.
Nachdem das Gemisch bei der glei çhen Temperatur eine Stunde lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesam melt und mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 31,4 g [Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yD-2-(syn)-methoxy- :minothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden. Das IR Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen, das in Bezugsbeispiel 3 (1) (i) erhalten wurde.
(2) Das unter (1) erhaltene Filtrat wurde mit zwei Portio aen von je 300 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessend wurden unter Eiskühlung 5,0 g trockener Chlorwasserstoff hineingeleitet, md man liess das Gemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit zwei Portionen von je 300 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und 3,9 g Thioharnstoff wurden im Verlauf von 30 Minuten bei 15 bis 20 C zugesetzt.
Nach Umsetzung bei der gleichen Temperatur während einer Stunde wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen, wobei 10,1 g (Ausbeute 15,3%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4 hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäu- re-S-methylester erhalten wurden.
Das IR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen, das in Bezugsbeispiel 3 (1) (i) erhalten wurde.
Bezugsheispiel 5 (1) 50,0 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxothiobuttersäu re-S-methylester (Gemisch von syn- und anti-Isomeren) wurden in 250 ml Aceton gelöst, und 7,5 g Thioharnstoff wur den im Verlauf von einer Stunde bei -25 bis -20 C zu der Lösung zugesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde das Gemisch 2 Stunden lang umgesetzt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Aceton gewaschen, wobei 30,9 g (Ausbeute 47,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden.
IR (KBr), com¯': v c=o 1650 (2) Das unter (1) erhaltene Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat gelöst. Nach Waschen mit 200 ml Wasser wurde die Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Bei 0 bis 5 C wurden 2,0 g trockener Chlorwasserstoff in die Lösung eingeführt, das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt, mit zwei Portionen von je 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der erhaltene Rückstand wurde in 120 ml Aceton gelöst, und 3,0 g Thioharnstoff wurden innerhalb von einer Stunde bei -25 bis - 20 C zugesetzt.
Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden lang umgesetzt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und mit 20 ml Aceton gewaschen, wobei 10,1 g (Ausbeute 15,5%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester erhalten wurden
IR (KBr), cm-': v c=o 1650 (3) Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure S-methylester, das unter (1) und (2) erhalten worden war, wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 (2) behandelt, wobei 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessigsäure-S-methylester mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 C erhalten wurde.
Die physikalischen Eigenschaften (IR, NMR, 13C-NMR, MS und UV) dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen, die in Bezugsbeispiel 3 (2) erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 6
20,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig- säure-S-methylester wurden in 100 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und 100 ml wasserfreie Methylenchloridlösung, die 8,6 g Chlor enthielten, wurden innerhalb von 10 Minuten bei 0 bis 5 "C tropfenweise zu der Suspension zugesetzt.
Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen, wobei 14,6 g (Ausbeute 75,7%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid mit einem Schmelzpunkt 120 bis 122 "C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-1: v c=o 1780
Unter Verwendung des Hydrobromids des entsprechenden Diphenylmethoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure-Smethylesters wurde die folgende Verbindung unter Verwendung von Ethylacetat anstelle des wasserfreien Methylenchlorids in der gleichen Weise wie oben erhalten:
Das Bromwasserstoffsäuresalz von 2-(2-Amino-4-hy droxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-diphenylmethoxyCarbonyl- methoxyiminoessigsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 118-120 C (Zersetzung)
IR (KBr), cm-l: v c=o 1764, 1740, 1642
Bezugsbeispiel 7
20,0 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino 4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminothioessig- säure-S-methylester wurden in 200 ml wasserfreiem Methylenchlorid suspendiert, und 10,6 g Brom wurden innerhalb von 20 Minuten bei 0 bis 5 C tropfenweise zu der Suspension zugesetzt.
Nachdem das Gemisch bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang umgesetzt worden war, wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt und mit zwei Portionen von je 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gewaschen, wobei 17,p g (Ausbeute 77,4%) des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurebromid mit einem Schmelzpunkt von 88 C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-l: v c=o 1818
Bezugsbeispiel 8
4,1 g Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Mischlösungsmittel aus 32 ml Ethylacetat und 8 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst, und das Gemisch wurde auf - 30 "C abgekühlt. Anschliessend wurden 3,50 g des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazo lin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoessigsäurechlorid zu dem Gemisch zugesetzt und bei -30 bis -20 C 2 Stunden lang umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Mischlösungsmittel aus 50 ml Ethylacetat und 10 ml gesättigterwässriger Natriumhydrogencarbonatlösung eingeführt.
Dann wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 50 ml Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 4,8 g (Ausbeute 78,4%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2-thlazolin4 yl)-2-(syn)-methoxy-iminoacetamidol]-3-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1790, 1750, 1670
NMR (CDCl3), wert:
1,19 (9H, s, -C(CH3)3, 2,50 (3H, s,
EMI10.1
3,29 (2H, s, C2-H), 3,39 4,07 oder 4,13 (2H, ABq, J=12Hz, 3,41, 4,07 oder 4,13 3,93 (3H, s, -OCH1),
EMI10.2
5,00 (1/2dz d, J= 5Hz, CsH), 5,05 ('/2H, d, J=5Hz, CsH), 5,53, 5,67 (2H, ABq, J= 15Hz,
EMI10.3
5,73 - 6,03 (3H, m, C7H, -OCH2CO-) UV (C2H5OH):
max 260 (± = 9375)
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 1 dargestellten Verbindungen erhalten: Tabelle 1
EMI11.1
(syn-Isomer)
EMI11.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> 1,20 <SEP> (9H, <SEP> s, <SEP> -C(CH3)3), <SEP> 1,58 <SEP> (3H,
<tb> <SEP> d, <SEP> J=7Hz, <SEP> =#H-), <SEP> 2,55 <SEP> (3H, <SEP> s,
<tb> <SEP> 1785, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,35 <SEP> (2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H),
<tb> -CH3 <SEP> -#HOCOC(CH3)3 <SEP> # <SEP> 104 <SEP> 1750, <SEP> 3,09-3,59, <SEP> 3,77-4,28 <SEP> (2H, <SEP> m,
<tb> <SEP> 1670 <SEP> #), <SEP> 3,97 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> -OCH3),
<tb> <SEP> 4,91-5,16 <SEP> (1H, <SEP> M, <SEP> C6-H), <SEP> 5,63
<tb> <SEP> (2H, <SEP> bs, <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,75-6,01 <SEP> (1H,
<tb> <SEP> m, <SEP> C7-H), <SEP> 6,71-7,24 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> -#-)
<tb> Tabelle 1 (Forsetzung)
EMI12.1
(syn-Isomer)
EMI12.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> 1,23(9H, <SEP> s, <SEP> -C(CH3)3), <SEP> 3,32 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3,16-3,61, <SEP> 3,75 <SEP> 4,29 <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> #), <SEP> 3,91 <SEP> (3H,
<tb> <SEP> 1780, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4,85-5,58 <SEP> (3H, <SEP> m,
<tb> -CH3 <SEP> -CH2OCOC(CH3)3 <SEP> # <SEP> 102-104 <SEP> 1745, <SEP> #-CH2-, <SEP> C6-H), <SEP> 5,57-6,18(3H,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1670 <SEP> m, <SEP> C7-H, <SEP> -OCH2O-), <SEP> 7,86(1H, <SEP> s,
<tb> *1 <SEP> #),
<tb> <SEP> 2,47 <SEP> (3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,26 <SEP> (2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3,13-3,57, <SEP> 3,76-4,20
<tb> <SEP> 1780, <SEP> (2H, <SEP> m, <SEP> #), <SEP> 4,86-5,09 <SEP> (1H,
<tb> -CH3 <SEP> # <SEP> # <SEP> 125-130 <SEP> 1725,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1660 <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 3,88(3H, <SEP> S, <SEP> -OCH3),
<tb> <SEP> 5,39, <SEP> 5,71 <SEP> (2H, <SEP> ABq,
<SEP> J=15Hz,
<tb> <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,72-6,10 <SEP> (1H, <SEP> m,
<tb> Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI13.1
(syn-Isomer)
EMI13.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 6,96(1H, <SEP> S, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 7,09-7,52(10H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> <SEP> 1,22(2H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 3,41(2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3,10-3,59,
<tb> <SEP> 3,70-4,30(2H, <SEP> m, <SEP> #),
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 3,60-4,20(2H, <SEP> m, <SEP> -CH2CH3)
<tb> -CH3 <SEP> # <SEP> #-CH2CH3 <SEP> 160 <SEP> 1720, <SEP> 3,85(3H, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4,45,
<tb> <SEP> 1682,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1640 <SEP> 4,95(2H, <SEP> ABq, <SEP> J=15Hz, <SEP> #-CH2-),
<tb> <SEP> 4,90-5,25(1H, <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 5,65 <SEP> 6,15(1H, <SEP> m, <SEP> C7-H), <SEP> 6,24, <SEP> 6,44
<tb> <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=5Hz, <SEP> #),
<tb> <SEP> 6,86(1H, <SEP> s, <SEP> -CH#), <SEP> 6,97-7,54
<tb> *2 <SEP> (10H, <SEP> m,
<SEP> # <SEP> x <SEP> 2)
<tb> Tabelle 1 (Forsetzung)
EMI14.1
(syn-Isomer)
EMI14.2
<SEP> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (CDCl3), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:#C=O
<tb> <SEP> 2,42(3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,01-3,51,
<tb> <SEP> 3,60-4,15(2H, <SEP> m, <SEP> #),
<tb> <SEP> 4,79(2H, <SEP> s, <SEP> -OCH2CO-), <SEP> 4,96-5,30
<tb> 8 <SEP> (1H, <SEP> m, <SEP> C6-H), <SEP> 5,55(2H, <SEP> bs,
<tb> <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH2COOCH-(#)2 <SEP> -CH-(#)2 <SEP> # <SEP> 103-105 <SEP> 1730,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1674, <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,90-6,0(1H, <SEP> m,
<tb> <SEP> C7-H), <SEP> 6,87(1H, <SEP> s, <SEP> -CH#),
<tb> <SEP> 6,97(1H, <SEP> S, <SEP> -CH#), <SEP> 7,05-7,60
<tb> <SEP> (20H, <SEP> m,
<SEP> -# <SEP> x <SEP> 4)
<tb> <SEP> *2 <SEP> (gemessen <SEP> in <SEP> d6-DMSO)
<tb> *1 Das Oxalsäuresalz von Pivaloyloxymethyl-7-amino-3-(5 chlor-1,2,4-triazol-1-yl)methyl-# -cephem-4-carboxylat wurde als Ausgangsmaterial verwendet.
*2 Wasserfreies Methylenchlorid wurde anstelle des Mischlö sungsmittels aus Ethylacetat und N,N-Dimethylacetamid verwendet, und Triethylamin wurde als säurebindendes
Mittel verwendet.
Unter Verwendung des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-2-methoxy- iminoessigsäurebromid anstelle des Bromwasserstoffsäuresalzes von 2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-2 methoxyiininoessigsäurechlorid wurde die Reaktion in gleicher Weise wie oben wiederholt, wobei Pivaloyloxymethyl-7 [2-(2-amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyimi noacetamido]-3-(5-methyl- 1 ,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3 cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87 C (Zersetzung) erhalten wurde.
Beispiel 1 (1) 6,12 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4.hydroxy- 2-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-me- thyl- 1 ,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml einer Acetonitrillösung, die 0,1 ml konzentrierte Salzsäure enthielten, gelöst, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt, und dann wurde der pH-Wert unter Verwendung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,0 eingestellt.
Anschliessend wurde die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Diethylether zugesetzt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, wobei 5,63 g (Ausbeute 94,8%) Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl1 ,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1780, 1743, 1675
NMR (d6-DMSO), 6-Wert:
1,15(9H, s, -C(CH3)3), 2,43 (3H, s,
EMI15.1
3,47 (2H, bs, C2-H), 3,80 (3H, s, -OCH3).
5,15(111, d, J=511z, C6-H), 5,55 (2H, bs,
EMI15.2
5,63-5,98(311, m, CH, -OCH2O-) 6,69 (111, s.
EMI15.3
7.14 (2H, bs, NH2-),
9,58 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)
UV (C2H5OH): #max 235 (± = 19394) #max 260 (# = 16061)
In ähnlicher Weise wurden die in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen erhalten: Tabelle 2
EMI15.4
(syn-Isomer)
EMI15.5
<tb> <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Schmelz- <SEP> IR(KBr),
<tb> <SEP> punkt <SEP> (0C) <SEP> cm <SEP> :
<SEP> 9C=o
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 127-130 <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH3 <SEP> -CHOCOC(CH3)3 <SEP> N\N <SEP> N <SEP> 4 <SEP> (Zers.) <SEP> 1740,
<tb> <SEP> C3 <SEP> CH3 <SEP> 1675
<tb> <SEP> 1780,
<tb> <SEP> -CH3 <SEP> -CH2OCOC(CH3)3 <SEP> N <SEP> w <SEP> 118-122 <SEP> 1745,
<tb> (Zers.) <SEP> 1670
<tb> <SEP> C1
<tb> Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI16.1
(syn-Isomer)
EMI16.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr),
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:#C=O
<tb> <SEP> 1778,
<tb> -CH3 <SEP> -CH-(#)2 <SEP> # <SEP> 102-105 <SEP> 1720,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1660
<tb> RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> 1,18(3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3),
<tb> <SEP> 3,55(2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 3,75(2H, <SEP> q,
<tb> <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,90(3H, <SEP> s,
<tb> <SEP> -OCH3), <SEP> 4,41, <SEP> 5,02(2H, <SEP> ABq, <SEP> J=
<tb> <SEP> 1780, <SEP> 15Hz, <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,26(1H, <SEP> d,
<tb> -CH3 <SEP> -CH-(#)2 <SEP> #-CH2CH3 <SEP> 165-167 <SEP> 1720,
<tb> <SEP> 1680, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 6,01(1H, <SEP> dd, <SEP> J=
<tb> <SEP> 1640 <SEP> 5Hz) <SEP> J=8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 6,52, <SEP> 6,65
<tb> <SEP> (2H, <SEP> ABq, <SEP> J=6Hz, <SEP> #), <SEP> 6,88
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s, <SEP> #), <SEP> 7,07(1H, <SEP> S, <SEP> -CH#),
<tb> Tabelle 2 (Fortsetzung)
EMI17.1
(syn-Isomer)
EMI17.2
RÚ <SEP> Rê <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO),
<SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:#C=O
<tb> <SEP> 7,15-7,84(10H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 2),
<tb> <SEP> 9,81(1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz, <SEP> -CONH-)
<tb> <SEP> 2,42(3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,36(2H,
<tb> <SEP> bs, <SEP> C2-H), <SEP> 4,85(2H <SEP> s, <SEP> -OCH2CO-),
<tb> <SEP> 5,23(1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 5,53(2H,
<tb> <SEP> 1780,
<tb> -CH2COOCH-(#)2 <SEP> -CH-(#)2 <SEP> # <SEP> 111-115 <SEP> 1728, <SEP> bs, <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,97(1H, <SEP> dd, <SEP> J=5Hz,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1682
<tb> <SEP> J=8HZ, <SEP> C7-H), <SEP> 6,80(1H, <SEP> s), <SEP> 6,88
<tb> <SEP> (1H, <SEP> s), <SEP> 6,94(1H, <SEP> s), <SEP> 7,02-7,68
<tb> <SEP> (20H, <SEP> m, <SEP> # <SEP> x <SEP> 4), <SEP> 9,72 <SEP> (1H, <SEP> d,
<tb> <SEP> J=8Hz,
<SEP> -CONH-)
<tb> *1
<tb> * 1 Die Wasserabspaltung wurde in Ethylacetat unter Ver wendung von p-Toluolsulfonsäure in einer Menge, die dem 7-[2-(2-Amino-4-hydroxy-2-thiazolin-4-yl)-2-(syn) alkoxyiminoacetamido]-3-methyl- A 3-cephem-4-carbon säureester mit substituierter Methylgruppe in 3-Stellung äquimolar war.
Wenn das obige Reaktionsgemisch ohne Zusatz von konzentrierter Salzsäure 24 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde, wurde Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino thiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamino]-3-(5-methyl- 1 ,2,3,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128 C (Zersetzung) erhalten.
(2) 1,45 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2 (syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl- 1 ,2,3,4-tetrazol- 2-yl)-methyl- a 3-cephem-4-carboxylat wurden in einem Mischlösungsmittel aus 7 ml Trifluoressigsäure und 3,5 ml Anisol gelöst, und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Diethylether zugegeben, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt.
Die gesammelten Kristalle wurden genügend mit Diethylether gewaschen, wobei 1,17 g (Ausbeute 91%) des Trifluoressigsäuresalzes von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl- 1,2,3 ,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125 "C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-': v c=o 1790, 1720-1635
In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 3 wiedergegebenen Verbindungen erhalten: Tabelle 3
EMI19.1
(syn-Isomer)
EMI19.2
RÚ <SEP> R <SEP> Schmelz- <SEP> IR <SEP> (KBr), <SEP> NMR <SEP> (d6-DMSO), <SEP> #-Wert:
<tb> <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> cm-1:
:#C=O
<tb> <SEP> 1,21(3H, <SEP> t, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,52(2H, <SEP> bs,
<tb> <SEP> C2-H), <SEP> 3,73(2H, <SEP> q, <SEP> J=7Hz, <SEP> -CH2CH3), <SEP> 3,96(3H,
<tb> <SEP> 1775, <SEP> s, <SEP> -OCH3), <SEP> 4,44, <SEP> 5,12(2H, <SEP> ABq, <SEP> J=15Hz,
<tb> -CH3 <SEP> #-CH2CH3 <SEP> 155-157 <SEP> 1710
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> #
<tb> <SEP> 1630 <SEP> #-CH2-), <SEP> 5,21(1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz, <SEP> C6-H), <SEP> 5,83(1H,
<tb> <SEP> dd, <SEP> J=5Hz, <SEP> J=8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 5,86(3H, <SEP> bs, <SEP> -#H3),
<tb> <SEP> 6,71(2H, <SEP> bs, <SEP> #), <SEP> 6,95(1H, <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 9,90(1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz, <SEP> -CONH-)
<tb> <SEP> 2,45(3H, <SEP> s, <SEP> #-CH3), <SEP> 3,42(2H, <SEP> bs, <SEP> C2-H),
<tb> <SEP> 4,61(2H, <SEP> bs, <SEP> -OCH2CO-), <SEP> 5,15(1H, <SEP> d, <SEP> J=5Hz),
<tb> <SEP> 1784, <SEP> C6-H), <SEP> 5,66(2H, <SEP> bs,
<SEP> #-CH2-), <SEP> 5,86(1H, <SEP> dd,
<tb> -CH2COOH <SEP> # <SEP> 123-125 <SEP> 1730,
<tb> <SEP> (Zers.) <SEP> 1675 <SEP> J=5Hz, <SEP> J=8Hz, <SEP> C7-H), <SEP> 6,80(1H, <SEP> s, <SEP> #),
<tb> <SEP> 7,55(3H, <SEP> bs, <SEP> -#H3), <SEP> 9,53(1H, <SEP> d, <SEP> J=8Hz,
<tb> <SEP> -CONH-)
<tb>
Beispiel 2
6,12 g Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-hydroxy-2.
thiazolin-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl- 1,2,3 ,4-tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml Ethylacetat gelöst, 2,42 g Mesitylensulfonsäure-dihydrat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang umgesetzt. Danach wurden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt, wobei 6,42 g (Ausbeute 80,9%) des Mesitylensulfonsäuresalzes von Pivaloyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4 yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-(5-methyl-1,2,3,4- tetrazol-2-yl)-methyl- A 3-cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 220 "C (Zersetzung) erhalten wurden.
IR (KBr), cm-l: v c=o 1782, 1745, 1680