CH673841A5 - - Google Patents

Description

DESCRIPTION

La présente invention est relative à des dérivés d'indole, à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les contenant ainsi qu'à leur utilisation en médecine, en particulier à des composés et à des compositions destinés à être utilisés pour le traitement de la migraine.

La douleur de la migraine est due à une dilatation excessive du système vasculaire crânien et des traitements connus de la migraine comprennent l'administration de composés ayant des propriétés va-soconstrictrices, tels que l'ergotamine.

En revanche, l'ergotamine est un vasoconstricteur non sélectif qui resserre les vaisseaux sanguins de l'ensemble du corps et elle a des effets secondaires nuisibles et dangereux. La migraine peut également être traitée en administrant un analgésique, habituellement en combinaison avec un antiémétique, mais ces traitements ont un intérêt limité.

On a donc besoin d'un médicament sûr et efficace pour le traitement de la migraine qui peut être utilisé soit de manière prophylactique ou pour soulager un mal de tête en cours, et un composé ayant une activité vasoconstrictrice sélective qui remplirait un tel rôle.

Un certain nombre de classes de composés ayant une activité vasoconstrictrice sélective ont été décrites.

Ainsi, le brevet britannique N° 2035310 décrit une large variété de dérivés d'indole à substituants 5-carboxamido et thioamido. Les composés sont décrits comme ayant une activité hypertensive, et il est fait état du fait que certains composés de ce document sont également potentiellement utiles pour le traitement de la migraine.

Le brevet britannique N° 2082175 décrit divers dérivés d'indole à substituants 5-acétamido et 5-thioamido ayant une activité vaso-constrictrice sélective. Comme cela est indiqué dans le brevet britannique N° 2082175, ces composés resserrent sélectivement le lit artériel de la carotide d'un chien anesthésié et ils sont donc potentiellement utiles pour le traitement de la migraine.

On a maintenant trouvé un nouveau groupe de dérivés d'indole ayant une puissante activité vasoconstrictrice sélective.

3

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La présente invention fournit donc un indole de formule générale®:

R

Y™w, , 1>

. \ ..-(ch,) nc

.-■(CHj) NC0(CH,) . / m ' n\ Il \

/

(CH2) 2NR3Rt

(I)

7 V

• N

H

dans laquelle

Ri représente un groupe R5R6N—, un groupe Rs02C(CH2)p—, un groupe R5R6NCO(CH2)p—, un groupe R5CONH(CH2)p—, un groupe RsR6NS02(CH2)p— ou un groupe R7S02NH(CH2)p—, les 15 groupes R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CV C3, ou les groupes Rs et Rs pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, formant un cycle monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons et R7 représentant un groupe alkyle en Q-C3 et p est 20 égal à zéro ou un; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en CVC3; R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Q-C3 ou un groupe 2-propényle;

m est égal à zéro ou est un entier de 1 à 4, et 25

n est égal à zéro ou un, à condition que m et n ne soient pas chacun égal à zéro; ainsi que les sels et les produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement acceptables de celui-ci.

La présente invention a également pour objet tous les isomères 30 optiques des composés de formule (I) et leurs mélanges comprenant les mélanges racémiques de ceux-ci. Tous les isomères géométriques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention.

Dans les composés de formule (I), on remarquera que le substi- 35 tuant R; peut être au niveau de la position ortho, méta ou para.

En se référant à la formule générale (I), les groupes alkyle peuvent être des groupes alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée,

tels qu'un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle. Le substituant R!

peut être au niveau de la position ortho, méta ou para. 40

Les composés préférés, représentés par la formule générale (I), comprennent ceux dans lesquels R2, R3, R4, m et n ont les mêmes définitions que ci-dessus et Rx représente un groupe R5R6N—, R502C(CH2)p-, RsR6NCO(CH2)p-, R5CONH(CH2)p-, R5R6NS02(CH2)p— ou un groupe R7S02NH(CH2)p—, où R5 et 45 R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-C3, R7 etp ont les mêmes définitions que ci-dessus.

Une classe préférée de composés, représentés par la formule générale (I), consiste en celle dans laquelle R2 représente un atome 50 d'hydrogène ou un groupe méthyle.

Dans les composés de formule générale (I), m peut être égal à zéro ou être un entier de 1 à 4, mais il est de préférence égal à 2.

Une autre classe préférée de composés de formule générale (I) consiste en celle dans laquelle R3 et R4, qui peuvent être identiques 55 ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ct-C3, par exemple un groupe méthyle ou éthyle.

Dans les composés de formule générale (I) dans laquelle R! représente un groupe R5R,jN—, R502C(CH2)p—,

R5R6NCO(CH2)p—, R5CONH(CH2)p—, ou un groupe 60

RsRgNSO^CHJp—, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent de préférence chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Lorsque R5 et R6 forment ensemble un cycle monocyclique saturé de 5 à 7 chaînons, ce dernier est de préférence un cycle pyrrolidino. 65

Dans les composés de formule générale (I), dans laquelle Rj représente le groupe R7S02NH(CH2)p—, R7 représente de préférence un groupe méthyle.

Les substituants R! appropriés dans les composés de formule générale (I) comprennent par exemple les groupes H2NCOCH2 —, CH3S02NH-, H2NCO-, (CH3)2N-, CH302C-, pyrrolidino et CH3NHS02CH2-.

Le substituant Rt dans les composés de formule générale (I) est de préférence au niveau de la position méta ou para.

Un groupe particulièrement préféré de composés de formule générale (i) consiste en celui dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; m représente un entier égal à 2; R! représente le groupe H2NCOCH2—, CH3S02NH-, CH3CONH~, H2NCO-, (CH3)2N-, CH3O2C-, CH3NHS02CH2 — ou un cycle pyrrolidino; et le substituant R! sur le cycle phényle est au niveau de la position méta ou para.

Les composés particulièrement préférés de formule générale (I) de ce groupe comprennent ceux dans lesquels Rx représente le groupe (CH3)2N-, CH302C-, H2NCOCH2- ou CH3CONH-et dans lesquels le groupe Rj est au niveau de la position para.

Les composés préférés de la présente invention comprennent:

le 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-4-(diméthylamino)phényl)éthyl)-lH-indole-5-carboxamide ;

le 4-(2-(((3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl)carbonyl)amino)éthyl)-benzoate de méthyle;

et leurs sels et leurs produits de solvatation (par exemple les hydrates) physiologiquement acceptables de ceux-ci.

Les sels appropriés physiologiquement acceptables des indoles de formule générale (I) comprennent les sels d'addition avec un acide formés avec des acides inorganiques ou organiques, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les Oxalates, les phosphates, les tartrates, les citrates, les fumarates, les malé-ates, les succinates et les sulfonates, par exemple les méthylates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les produits d'addition de sulfate de Creatinine.

On notera que la présente invention a également pour objet les autres composés physiologiquement acceptables équivalant aux composés de la présente invention, c'est-à-dire les composés physiologiquement acceptables qui sont transformés in vivo en un composé apparenté. Des exemples de ces composés équivalents comprennent les dérivés à groupe N-acyle labile par métabolisme et physiologiquement acceptables.

Les composés de la présente invention resserrent de manière sélective le lit artériel de la carotide d'un chien anesthésié tout en ayant un effet négligeable sur la pression sanguine. L'action vaso-constrictrice sélective des composés de la présente invention a également été mise en évidence in vitro.

Les composés de la présente invention sont utiles pour le traitement d'une douleur due à la dilatation du système vasculaire crânien, en particulier une migraine et une céphalée vasculaire de Horton.

En conséquence, la présente invention fournit également une composition pharmaceutique adaptée pour être utilisée en médecine humaine, comprenant au moins un composé de formule (I), ou un sel ou un produit de solvatation (par exemple un hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci, et préparée pour être administrée par une voie appropriée. Ces compositions peuvent être préparées de manière classique en utilisant au moins un véhicule ou au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de la présente invention peuvent donc être préparés en vue d'une administration par voie orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée pour une administration par inhalation ou insufflation.

Pour une administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être par exemple sous la forme de comprimés ou de gélules préparées par des moyens classiques avec des excipients pharmaceutiquement acceptables, tels que des liants (par exemple de l'amidon de maïs prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropyl méthylcellulose); des charges (par exemple du

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lactose, de la cellulose microcristalline ou du phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple du stéarate de magnésium, du talc ou de la silice); des agents de désintégration (par exemple de l'amidon de pomme de terre ou du glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple du lauryl sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédés connus dans la technique. Les préparations liquides pour administration orale peuvent être par exemple sous la forme de solutions, de sirops ou de suspensions, ou elles peuvent être présentées sous la forme d'un produit sec destiné à être mélangé avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant utilisation. Ces préparations liquides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents de suspension (par exemple un sirop de sorbitol, de la méthylcellulose ou des graisses hydrogénées comestibles); des agents émulsifiants (par exemple de la lécithine ou de la gomme arabique); des véhicules non aqueux (par exemple de l'huile d'amande, des esters d'huile ou de l'alcool éthylique); et des conservateurs (par exemple du p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, ou de l'acide sorbique). Les préparations liquides peuvent également contenir, lorsque cela est approprié, des tampons, des agents aromatisants, des agents colorants et des agents édulcorants classiques.

Pour une administration buccale, les compositions peuvent être sous la forme de comprimés ou de pastilles préparées de façon classique.

Les composés de la présente invention peuvent être préparés en vue d'une administration par voie parentêrale par injection ou par perfusion continue. Les préparations pour injections peuvent être présentées sous une forme de préparation unitaire, par exemple dans des ampoules ou dans des récipients à plusieurs doses en combinaison avec un conservateur.

Les compositions peuvent être sous des formes telles que des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules aqueux ou huileux et elles peuvent contenir des agents de préparation, tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion, et/ou des agents destinés à ajuster le pouvoir osmotique de la solution. En variante, l'ingrédient actif peut être sous la forme d'une poudre destinée à être mélangée avant utilisation avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile.

Les composés de la présente invention peuvent également être préparés sous la forme de compositions pour voie rectale, telles que des suppositoires ou de lavements à garder, contenant par exemple des bases de suppositoires classiques tels que du beurre de cacao ou d'autres glycérides.

Pour une administration par inhalation, les composés de la présente invention sont conditionnés sous la forme d'un aérosol pulvé-risable dans des récipients sous pression en utilisant un propulseur approprié, par exemple du dichlorodifluorométhane, du trichloro-fluorométhane, du dichlorotétrailuoroéthane, du bioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou dans un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut être déterminée en prévoyant un clapet afin de fournir une quantité mesurée. Les gélules et les cartouches par exemple de gélatine, destinées à être utilisées dans un inhalateur ou un insufîlateur, peuvent être préparées en contenant un mélange de poudres d'un composé de la présente invention et d'un produit de base pulvérulent approprié tel que du lactose ou de l'amidon.

Une dose proposée des composés de la présente invention pour le traitement de la migraine par voie orale, parentêrale, buccale ou rectale chez l'homme (d'un poids corporel moyen de par exemple environ 70 kg) est de 0,1 à 100 mg d'ingrédient actif par dose unitaire destinée à être administrée par exemple jusqu'à 8 fois par jour, plus souvent de 1 à 4 fois par jour. On remarquera qu'il peut être nécessaire d'effectuer des modifications systématiques de la posologie en fonction de l'âge et du poids du patient ainsi que de la gravité du mal traité.

Pour une administration orale, une dose unitaire contient de préférence de 0,5 à 50 mg, par exemple de 2 à 40 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire, pour une administration parentêrale, contient de préférence de 0,2 à 5 mg de l'ingrédient actif.

Les préparations d'aérosol sont de préférence préparées de telle façon que chaque dose ou chaque bouffée mesurée, fournie à partir d'un aérosol sous pression, contiennent de 0,2 à 2 mg d'un composé de la présente invention et que chaque dose, administrée par l'intermédiaire de gélules ou de cartouches dans un inhalateur ou un insuf-flateur, contienne de 0,2 à 20 mg. La dose totale quotidienne par inhalation est de 1 mg à 100 mg. L'administration peut être effectuée plusieurs fois par jour, par exemple de 2 à 8 fois en donnant par exemple 1, 2 ou 3 doses à chaque fois.

Les composés de la présente invention peuvent être administrés si on le souhaite en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique, tel que des analgésiques, des agents anti-inflammatoires ou antinausées.

Les composés de formule (I), ainsi que les sels et les produits de solvatation (par exemple des hydrates) physiologiquement acceptables de ceux-ci, peuvent être préparés selon les procédés décrits ci-dessous. Dans les procédés suivants, Rj, R2, R3, R4, m et n sont tels que définis en référence à la formule générale (I) à moins que cela ne soit autrement spécifié: suivant un procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) en condensant une amine de formule (II):

R1

V\, x ?*

•A .-(CH,) NH (II)

\ / m avec un acide de formule générale (III):

H02C(CH2)nW/.x ^CHPjNRJR,

î ii ii (III)

• • •

ou un agent d'acylation correspondant à celui-ci, ou un sel, par exemple un sel d'addition avec un acide organique ou inorganique, tel qu'un chlorhydrate, un bromhydrate, un sulfate ou un maléate, ou un produit d'addition de sulfate de créatinine, ou un dérivé protégé de celui-ci.

La réaction de condensation de l'amine de formule (II) avec l'acide de formule générale (III) est de préférence réalisée en présence d'un agent de couplage, par exemple un carbonyl diimidazole ou un carbodiimide, tel que du N,N'-dicyclohexyIcarbodiimide. La réaction de condensation peut être réalisée dans un milieu réaction-nel adapté, de préférence un milieu anhydre, de manière appropriée à une température de —50 à +50° C, de préférence de —5 à +30° C. Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures ha-logénés, par exemple le dichlorométhane, les nitriles, par exemple l'acétonitrile, les amides, par exemple le N,N-diméthylformamide, et les éthers, par exemple le tétrahydrofuranne ainsi que les mélanges d'au moins deux de ces solvants. La réaction peut être également réalisée en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu réaction-nel adapté, tel qu'un hydrocarbure (par exemple du toluène ou du xylène) de manière appropriée à une température de 50 à 120° C.

Les agents d'acylation correspondant à l'acide de formule (III) qui peuvent être utilisés dans la préparation des composés de formule (I) comprennent les halogénures d'acide, par exemple les chlorures d'acide. Ces agents d'acylation peuvent être préparés en faisant réagir un acide de formule générale (III), ou un sel ou un dérivé protégé de celui-ci, avec un agent d'halogénation, tel que du pentachlorure de phosphore, du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle. Les autres agents d'acylation appropriés, qui peuvent être utilisés dans la préparation des composés de formule (I), compren4

5

10

15

20

25

30

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45

50

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60

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5

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nent des esters alkyliques, tels que l'ester méthylique, les esters activés (par exemple le 2-(l-méthylpyridinyl)ester) et les mélanges d'anhydrides (par exemple ceux formés avec du chlorure de piva-loyle, un halogénure de sulfonyle, tel que du chlorure de méthane-sulfonyle ou un haloformate, tel qu'un (alkyle inférieur) halofor-mate). Les acides de formule (III) peuvent eux-mêmes être préparés par exemple par cyclisation d'un composé d'hydrazine approprié d'une manière analogue à celle du procédé (B) décrit ci-après.

Quand on utilise un agent d'acylation correspondant à l'acide de formule générale (III), la réaction de condensation peut être réalisée dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux et de manière appropriée à une température de —70 à +150° C. La réaction de condensation utilisant un halogénure d'acide, un anhydride ou un ester activé peut donc être effectuée dans un milieu réactionnel approprié, tel qu'un amide, par exemple du N,N-diméthylformamide, un éther, par exemple du tétrahydrofuranne ou de l'éther diéthylique, un nitrile, par exemple de l'acétonitrile, un hydrocarbure halogéné, par exemple du dichlorométhane, ou un mélange de ceux-ci, éventuellement en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, par exemple de la triéthylamine ou de la pyridine, et de préférence à une température de —5 à +25° C. La réaction de condensation utilisant un ester alkylique peut être réalisée dans un milieu réactionnel approprié, tel qu'un alcool, par exemple du méthanol, un amide, par exemple du diméthylformamide, un éther, par exemple du tétrahydrofuranne ou de l'éther diéthylique, ou des mélanges de ceux-ci, et de manière appropriée à une température de 0 à 100° C. Dans certains cas, l'amine de formule (II) peut elle-même faire office de solvant pour la réaction.

Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés de formule (I) par cyclisation d'un composé de formule générale (IV):

du dioxanne ou du tétrahydrofuranne) ainsi que des mélanges de ces solvants, et le catalyseur acide peut par exemple être un acide inorganique, tel que de l'acide chlorhydrique ou sulfurique concentré, ou un acide organique, tel que de l'acide acétique. Dans certains cas, le 5 catalyseur acide peut également faire office de solvant pour la réaction. Dans un milieu réactionnel anhydre qui peut comprendre au moins un éther (par exemple tels que ceux précédemment décrits) ou au moins un ester (par exemple de l'acétate d'éthyle), le catalyseur acide peut en général être un acide de Lewis, tel que du trifluorure de io bore, du chlorure de zinc ou du chlorure de magnésium.

Quand Q représente un groupe partant, tel qu'un atome de chlore ou de brome, la réaction peut être réalisée dans un solvant organique aqueux, tel qu'un alcool aqueux (par exemple du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol) ou un éther aqueux (par 15 exemple du dioxanne ou du tétrahydrofuranne) en l'absence de catalyseur acide, de manière appropriée à une température de 20 à 200° C, de préférence de 50 à 125° C. Ce procédé aboutit à la formation d'un composé de formule (I) dans lequel R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène.

20 Conformément à un mode de réalisation particulier du procédé général (B), on peut préparer des composés de formule (I) en faisant réagir directement un composé de formule générale (V):

R,

W

î'

,.-(ch2) nco(ch2) .

/ m n\ // \

(IV)

î II \\/

-NHN=CH(CH 2) 3Q

dans laquelle Q représente le groupe NR3R4 ou un dérivé protégé de celui-ci, ou un atome ou un groupe partant, tel qu'un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore ou de brome), ou un groupe acyloxy (par exemple un groupe acyloxy carboxylique ou sulfonique, tel qu'un groupe acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoro-acétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfo-nyloxy).

La réaction peut être réalisée de manière appropriée dans des milieux réactionnels aqueux ou non aqueux et à des températures de 20 à 200° C, de préférence de 50 à 125° C.

Les modes de réalisation particulièrement appropriés du procédé général (B) sont décrits ci-dessous.

Quand Q représente le groupe NR3R4 ou un dérivé protégé de celui-ci, le procédé est de préférence réalisé en présence d'un ester de type polyphosphate dans un milieu réactionnel qui peut comprendre au moins un solvant organique, de préférence des hydrocarbures ha-logénés, tels que du chloroforme, du dichlorométhane, du dichloro-éthane, du dichlorodifluorométhane ou un mélange de ceux-ci. Un ester, de type polyphosphate, consiste en un mélange d'ester qui peut être préparé à partir de pentoxyde de phosphore, d'éther diéthylique et de chloroforme conformément au procédé décrit dans «Reagents for Organic Synthesis» (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons 1967).

En variante, la cyclisation peut être réalisée dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux en présence d'un catalyseur acide. Quand on utilise un milieu aqueux, celui-ci peut être un solvant organique aqueux, tel qu'un alcool aqueux (par exemple du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple

W /

■ •

30

—(ch2) nco(ch2) v .

* m *■ n\ H \

î ii

'w/

(V)

... ,.-nhnh2

ou un sel de celui-ci, avec un composé de formule (VI): OHC(CH2)3Q

(VI)

35 dans laquelle Q est tel que défini ci-dessus, ou un sel ou un dérivé protégé de celui-ci, tel qu'un acétal ou un cétal formé par exemple avec un orthoformate d'alkyle ou un diol approprié, ou protégé sous la forme d'un complexe d'addition de bisulfite, en utilisant les conditions appropriées décrites ci-dessus pour la cyclisation des composés 40 de formule générale (IV). On remarquera que, dans ce mode de réalisation du procédé de cyclisation (B), on forme un composé de formule générale (IV) en tant qu'intermédiaire, et on peut le faire réagir in situ pour obtenir le composé attendu de formule générale (I).

Les composés de formule générale (IV) peuvent être isolés, si on 45 le souhaite, en tant qu'intermédiaires au cours du procédé de préparation des composés de formule (I), dans lequel on fait réagir un composé de formule (V), ou un sel ou un dérivé protégé de celui-ci, avec un composé de formule (VI), ou un sel ou un dérivé protégé de celui-ci, dans un solvant approprié, tel qu'un alcool aqueux (par so exemple du méthanol) à une température par exemple de 20 à 30° C. Si on utilise un acétal ou un cétal d'un composé de formule (VI), il peut être nécessaire de réaliser la réaction en présence d'un acide (par exemple de l'acide acétique ou chlorhydrique).

Les composés de formule générale (V) peuvent être par exemple 55 préparés à partir des composés nitrés correspondants, en utilisant des procédés classiques.

Dans un autre procédé général (C) de préparation des composés de formule générale (I), on fait réagir un composé de formule générale (VII):

60 r,

(VII)

.-(ch,) nc0(cho . .... .(ch2)2y m * n \ // \ /

V Y

h

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6

dans laquelle Y est un groupe facilement mobile, ou un dérivé protégé de celui-ci, avec une amine de formule R3R4NH.

La réaction de substitution peut être réalisée de manière appropriée sur les composés de formule (VII) dans lesquels le groupe substituant Y est un atome d'halogène (par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR8 représentant par exemple un groupe acyloxy qui peut être dérivé d'un acide sulfonique ou car-boxylique, tel qu'un groupe acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacé-toxy, trifluoroacétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy.

La réaction de substitution peut être réalisée de manière appropriée dans un solvant organique inerte (éventuellement en présence d'eau); des exemples de celui-ci comprennent des alcools, par exemple l'éthanol; des éthers cycliques, par exemple du dioxanne ou du tétrahydrofuranne; des éthers acycliques, par exemple de l'éther diéthylique; des esters, par exemple de l'acétate d'éthyle; des amides, par exemple du N,N-diméthylformamide, et des cétones, par exemple de l'acétone ou de la mêthyléthyl cétone, à une température de —10 à +150° C, de préférence de 20 à 50° C.

Les composés de formule générale (VII), dans lesquels Y est un atome d'halogène, peuvent être préparés en faisant réagir une hydra-zine de formule générale (V) avec un aldéhyde ou une cétone (ou un dérivé protégé de celui-ci) de formule (VI) dans lequel Q est un atome d'halogène, dans un alcanol aqueux (par exemple du méthanol) contenant un acide (par exemple de l'acide acétique ou chlorhydrique). Les composés de formule (VII) dans lesquels Y représente le groupe ORs peuvent être préparés à partir du composé correspondant dans lequel Y est un groupe hydroxyle, par acylation ou sulfo-nylation avec les produits activés appropriés (par exemple un anhydride ou du chlorure de sulfonyle), en utilisant des techniques classiques. L'alcool intermédiaire peut être préparé par cyclisation d'un composé de formule (IV) dans lequel Q est un groupe hydroxyle (ou un dérivé protégé de celui-ci) dans des conditions ordinaires.

Les composés de formule (I) peuvent également être préparés suivant un autre procédé général (D) dans lequel on réduit un composé de formule générale (VIII):

U

\\ ?2

o ,*-(ch5) h_c0(ch,) ,

M

~\ / " z'm~ 2 n\ H \ /

î II"Il cvm) • • •

W / \ /

• n h

dans laquelle W est un groupe susceptible d'être réduit pour obtenir le groupe —(ch2)2nr3r4 attendu ou pour obtenir un dérivé protégé du groupe — (ch2)2nr3r4; ou un sel ou un dérivé protégé de celui-ci.

Les groupes —(ch2)2— et —nr3r4 requis au niveau de la position 3, peuvent être formés par des étapes de réduction qui sont effectuées séparément ou en combinaison d'une manière quelconque appropriée.

Des exemples de groupes représentés par le substituant W comprennent -(ch2)2n02, -ch=chno2, -(ch2)2n3, -ch2cn, -ch2cho, -c0ch2z, -ch2ch=noh, et —ch(oh)ch2nr3r4, z représentant un groupe azido, ou le groupe —nr3r4 ou un dérivé protégé de celui-ci.

Les groupes qui peuvent être réduits en le groupe — (ch2)2 — , au niveau de la position 3, comprennent le groupe insaturé correspondant et les groupes correspondants contenant un groupe hydroxyle et une fonction carbonyle.

Les groupes qui peuvent être réduits en le groupe — nr3r4 dans lequel r3 et r4 représentent chacun un atome d'hydrogène, comprennent les groupes nitro, azido, hydroxyimino et nitrile. Dans ce dernier cas, la réduction donne le groupe — ch2nh2 et il fournit ainsi un groupe méthylène du groupe — (ch2)2.

Le groupe —NR3R4, dans lequel R3 et/ou R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène, peut être préparé par réduction d'un nitrile — CH2CN ou d'un aldéhyde — CH2CHO en présence d'une amine R3R4NH.

5 Un procédé particulièrement approprié pour préparer un composé de formule (I), dans lequel R3 et/ou R4 représentent pas un atome d'hydrogène, consiste en une alkylation réductrice du composé correspondant dans lequel R3 et/ou R4 représentent un atome d'hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone appropriée (par io exemple du formaldéhyde ou de l'acétone) en présence d'un agent réducteur approprié. Dans certains cas (par exemple pour l'introduction du ou des groupes R3 et/ou R4 lorsque ceux-ci représentent un groupe méthyle), l'aldéhyde (par exemple le formaldéhyde) peut être condensé avec l'amine, et l'intermédiaire ainsi formé peut 15 ensuite être réduit en utilisant un agent réducteur approprié.

On remarquera que le choix de l'agent réducteur et des conditions de réaction dépend de la nature du groupe W ainsi que des autres groupes déjà présents sur la molécule.

Les agents réducteurs appropriés qui peuvent être utilisés dans le 20 procédé précité pour la réduction des composés de formule (VIII), dans lesquels W représente par exemple les groupes — (CH2)2N02, -CH=CHN02, -(CH2)2N3, -CH2CN, -CH2CH=NOH, et —CH(OH)CH2NR3R4, comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple du nickel de Raney ou un cataly-25 seur à base d'un métal noble, tel que du platine, de l'oxyde de platine, du palladium, de l'oxyde de palladium ou du rhodium qui peut être supporté par exemple sur du charbon, du kieselguhr ou de l'alumine. Dans le cas du m'ckel de Raney, on peut également utiliser de I'hydrazine comme source d'hydrogène. Ce procédé peut être 30 réalisé de manière appropriée dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple de l'éthanol, un éther, par exemple du dioxanne ou du tétrahydrofuranne, un amide, par exemple du diméthylformamide ou un ester, par exemple de l'acétate d'éthyle, et à une température de —10 à + 50° C, de préférence de — 5 à +30° C.

35 Le procédé de réduction peut également être réalisé sur des composés de formule (VIII) dans lesquels W représente par exemple les groupes -(CH2)2N02, -CH=CHN02î -(CH2)2N3, —CH(OH)CH2NR3R4 ou — COCH2Z (où Z est tel que défini ci-dessus), en utilisant un borohydrure ou un cyanoborohydrure de 40 métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple un borohydrure ou un cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, ce procédé pouvant être réalisé de manière appropriée dans un alcool tel que du propanol ou de l'éthanol, ou un nitrile tel que de l'acétonitrile, et à une température de 10 à 100° C, de préférence de 50 à 100° C. Dans 45 certains cas, la réduction utilisant un borohydrure peut être réalisée en présence de chlorure cobalteux.

L'alkylation réductrice d'un composé de formule (VIII) peut être réalisée en utilisant un borohydrure ou un cyanoborohydrure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux. La réaction peut être ef-50 fectuée dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux, de manière appropriée dans un alcool (par exemple du méthanol ou de l'éthanol), ou dans un éther (par exemple du dioxanne ou du tétrahydrofuranne) éventuellement en présence d'eau. La réaction peut être effectuée de manière appropriée à une température de 0 à 55 100° C, de préférence de 5 à 50° C.

Un mode de réalisation particulier du procédé général (D) comprend la réduction d'un composé de formule (VIII) dans lequel W représente le groupe — CH2CN, par exemple par réduction catalyti-que avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que du palla-60 dium sur charbon ou du rhodium sur alumine, éventuellement en présence d'une amine HNR3R4. La réduction peut être réalisée dans un solvant approprié tel qu'un alcool, par exemple du méthanol ou de l'éthanol.

Un composé de formule générale (I), dans lequel R4 représente 65 un atome d'hydrogène, peut être également préparé par hydrogéno-lyse d'un composé correspondant dans lequel R4 représente un groupe benzyle, par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple du palladium sur charbon à 10%.

7

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Les produits de départ ou les composés intermédiaires de formule (VIII), dans lesquels W représente —(CH2)2N02, —CH=CHN02, — CH2CN ou — COCH2Z, peuvent être préparés selon les procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publiée N° 2035310 et dans «A Chemistry of He-terocyclic Compounds - Indoles Part II», chapitre IV, édité par WJ. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New York.

Les composés de formule (VIII), dans lesquels W représente le groupe — CH2CHO, peuvent être préparés par oxydation (par exemple avec le réactif de Jones) d'un composé de formule (VII)

dans lequel Y est un groupe hydroxyle. Un composé de formule (VIII), dans lequel W représente le groupe — CH2CH=NOH,

peut être préparé par traitement de l'aldéhyde correspondant avec du chlorhydrate d'hydroxylamine en utilisant des conditions standard.

Le composé intermédiaire de formule (VIII), dans lequel W représente le groupe — (CH2)2N3, peut être préparé à partir d'un composé de formule (VII) dans lequel Y est un atome d'halogène en utilisant des procédés classiques.

On peut utiliser des agents réducteurs classiques, tels que du borohydrure de sodium, pour préparer un composé de formule (VIII) dans lequel W représente le groupe — CH(OH)CH2NR3R4, à partir du composé correspondant de formule (VIII) dans lequel W représente le groupe —COCH2NR3R4.

Conformément à un autre procédé général (E), on peut transformer un composé de formule (I) de la présente invention, ou un sel ou un dérivé protégé de celui-ci, en un autre composé de formule (I) en utilisant des procédés classiques.

On peut par exemple préparer un composé de formule générale (I) dans lequel au moins un des groupes R2, R3 et R4 représente un groupe alkyle, à partir des composés correspondants de formule (I) dans lesquels au moins un des groupes R2, R3 et R4 représente un atome d'hydrogène, par réaction avec un agent d'alkylation approprié, tel qu'un composé de formule RXL, dans laquelle Rx représente le groupe R2, R3 ou R4 requis et L représente un groupe partant, tel qu'un atome d'halogène ou un groupe tosylate; ou avec un sulfate (Rx)2S04. L'agent d'alkylation peut ainsi être par exemple un halogénure d'alkyle (par exemple de l'iodure de méthyle ou d'éthyle), un tosylate d'alkyle (par exemple du tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialkyle (par exemple du sulfate de diméthyle).

La réaction d'alkylation peut être réalisée de manière appropriée dans un solvant organique inerte, tel qu'un amide (par exemple du diméthylformamide), un éther (par exemple du tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple du toluène), de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent, par exemple, les hydrures de métal alcalin, tels que l'hydrure de sodium ou de potassium; les amidures de métal alcalin, tels que l'amidure de sodium; les carbonates de métal alcalin, tels que le carbonate de sodium; les alcoolates de métal alcalin, tels que le méthy-late, l'éthylate ou le tert.-butylate de sodium ou de potassium; et le fluorure de tétrabutylammonium. Quand on utilise un halogénure d'alkyle comme agent d'alkylation, la réaction peut également être effectuée en présence d'un agent de piégeage acide, tel que de l'oxyde de propylène ou d'éthylène. La réaction peut être effectuée de manière appropriée à une température de —20° à 100° C.

Les composés de formule (I), dans lesquels R3 et/ou R4 représentent un groupe propényle, peuvent être préparés de manière analogue en utilisant un composé approprié de formule RXL ou (Rx)2S04.

Conformément à un autre mode de réalisation du procédé général (E), on peut préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels R! représente un groupe R5CONH(CH2)p— ou un groupe R7S02N(CH2)p— en faisant réagir un composé correspondant de formule générale (I) dans lequel R! représente H2N(CH2)p — avec un réactif servant à introduire le groupe R5CO— ou R7S02 —. Des réactifs appropriés comprennent les acides de formule R5COOH et les dérivés acylants de ceux-ci ainsi que les agents de sulfonylation correspondants aux acides de formule R7SO,H.

Les dérivés des acides RsCOOH et R7S03H, qui peuvent être utilisés dans ce mode de réalisation du procédé général (E), comprennent les halogénures d'acide, par exemple les chlorures d'acide carboxylique et les chlorures de sulfonyle; les mélanges d'anhydri-5 des; les esters alkyliques, et les esters activés, par exemple le 2-(l-mé-thylpyridinyl)ester, comme cela a été décrit ci-dessus pour le procédé général (A). La réaction d'acylation avec un acide de formule R5COOH ou un dérivé acylant de celui-ci, ou un agent de sulfonylation correspondant à l'acide R7S03H, peut être réalisée en utilisant io des conditions réactionnelles analogues à celles décrites ci-dessus pour le procédé général (A).

Suivant encore un autre mode de réalisation du procédé général (E), on peut préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels Rt représente un groupe R5R6NCO(CH2)p— en faisant 15 réagir un composé correspondant de formule générale (I) dans lequel R! représente R502(CH2)p— avec une amine R5R6NH. La réaction de substitution avec une amine de formule RSR6NH peut être réalisée en utilisant des conditions réactionnelles analogues à celles décrites ci-dessus pour le procédé général (C).

20 On peut également préparer des composés de formule générale (I) dans lesquels Rj représente H2N— selon un autre procédé général (F), dans lequel on réduit un composé de formule générale^):

0* (chj)—n—co-(chj) \//'\ /ch^jnrjr,, ' • in 0 J

•—* i ii «

\\ /\ /* (x)

. N

30 h

La réduction peut être effectuée par exemple avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique. Les catalyseurs qui peuvent être utilisés comprennent le nickel de Raney, ou un catalyseur à base 35 d'un métal noble, tel que du platine, de l'oxyde de platine, du palladium, de l'oxyde de palladium ou du rhodium, qui peut être supporté par exemple sur du charbon, du kieselguhr ou de l'alumine. Dans le cas du nickel de Raney, on peut également utiliser l'hydra-zine comme source d'hydrogène. La réduction selon le procédé 40 général (F) peut être effectuée de manière appropriée dans un solvant, tel qu'un alcool, par exemple de l'éthanol, un éther, par exemple du dioxanne ou du tétrahydrofuranne; un amide, par exemple du diméthylformamide; ou un ester, par exemple de l'acétate d'éthyle. La réduction peut être réalisée à une température de 45 —10 à + 50° C, de préférence de — 5 à +30° C.

Les composés de formule générale (X) peuvent être préparés par cyclisation d'une hydrazone correspondante, comme cela est décrit dans le procédé (B). En variante, on peut préparer des composés de formule (X) dans lesquels n est égal à zéro, en faisant réagir un 50 indole de formule générale (XI) :

\/A • • •

I II II « • •

w / \ /

• n h

(XI)

dans laquelle X représente un atome ou un groupe partant, tel qu'un 60 atome d'halogène, par exemple un atome de brome ou d'iode, avec un composé de formule (XII):

N0

«5 »——•

^ / V

v (ch2) nh2

\ / m c

(xii)

c_ 0

en présence de monoxyde de carbone et d'un catalyseur à base de palladium.

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La réaction peut également être effectuée en présence d'une base. Le catalyseur au palladium peut être par exemple un sel de palladium dérivé d'un acide organique, par exemple un acétate, ou dérivé d'un acide inorganique, par exemple un chlorure ou un bromure; un complexe de palladium, tel qu'un complexe de triarylphosphine, par exemple un complexe de triphénylphosphine ou de tri(2-méthylphé-nyl)phosphine palladium, ou du palladium métallique finement divisé, tel que du palladium sur du charbon. Un complexe de triarylphosphine palladium peut être préparé in situ en faisant réagir un sel de palladium, par exemple de l'acétate de palladium ou du chlorure de palladium avec la triarylphosphine appropriée. La réaction peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant.

Les solvants appropriés comprennent les nitriles, par exemple l'acétonitrile; les alcools, par exemple le méthanol ou l'éthanol; les amides, par exemple le diméthylformamide, la N-méthylpyrrolidone ou Fhexaméthylphosphoramide, et l'eau. La réaction peut être réali-seée de manière appropriée à une température de —10 à 150° C.

Suivant un autre procédé général (G), on peut préparer un composé de formule générale (I) de la présente invention ou un sel de celui-ci, en soumettant un dérivé protégé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci à une réaction destinée à éliminer le ou les groupes protecteurs.

Ainsi, à un stade précoce dans la suite de réactions pour la préparation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci, il peut s'avérer nécessaire ou souhaitable de protéger au moins un groupe sensible dans la molécule afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Il peut par exemple être nécessaire de protéger le groupe NR3R4 dans lequel R3 et/ou R4 représentent un atome d'hydrogène, par protonation ou avec un groupe facilement éliminable à la fin de la suite de réactions. Ces groupes peuvent comprendre par exemple des groupes aralkyle, tels qu'un groupe benzyle, diphényl-méthyle ou triphénylméthyle; ou des groupes acyle, tels qu'un groupe N-benzyloxycarbonyle ou tert.-butoxycarbonyle ou phta-loyle.

Dans certains cas, il peut être également souhaitable de protéger l'azote indolique, par exemple avec un groupe aralkyle, tel qu'un groupe benzyle.

La coupure ultérieure du ou des groupes protecteurs peut être réalisée selon les procédés classiques. Un groupe aralkyle, tel que benzyle, peut donc être coupé par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple du palladium sur charbon) ou du sodium dans de l'ammoniaque liquide; un groupe acyle, tel que N-benzyloxycarbonyle, peut être éliminé par hydrolyse avec par exemple du bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique ou par réduction, par exemple à l'aide d'une hydrogénation catalytique. Le groupe phta-loyle peut être éliminé par hydrazinolyse (par exemple par traitement avec de l'hydrate d'hydrazine) ou par traitement avec une amine primaire (par exemple de la méthylamine).

Ainsi qu'on le remarquera, dans certains des procédés généraux (A) à (F) décrits précédemment, il peut être souhaitable ou nécessaire de protéger tous les groupes sensibles dans la molécule comme cela vient juste d'être décrit. Ainsi, on peut réaliser une étape réactionnelle de dêprotection d'un dérivé protégé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci après n'importe lequel des procédés (A) à (F) décrits ci-dessus.

Conformément à un autre aspect de la présente invention, les réactions suivantes peuvent donc être effectuées si cela est nécessaire et/ou souhaité dans n'importe quel ordre approprié après l'un quelconque des procédés (A) à (F):

(i) élimination de tout groupe protecteur, et

(ii) transformation d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci en un sel ou un produit de solvatation physiologiquement acceptable (par exemple un hydrate) de celui-ci.

Quand on souhaite isoler un composé de la présente invention sous la forme d'un sel, par exemple sous la forme d'un sel d'addition avec un acide, cela peut être effectué en traitant la base libre de formule générale (I) avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équivalente ou avec du sulfate de créatinine dans un solvant approprié (par exemple de l'éthanol aqueux).

Les produits de départ et les composés intermédiaires, pour la préparation des composés de la présente invention, peuvent être préparés suivant des procédés analogues à ceux décrits dans le brevet britannique N° 2035310.

Bien qu'ils soient utilisés comme dernière étape principale dans la séquence préparatoire, les procédés généraux mentionnés ci-dessus pour la préparation des composés de la présente invention peuvent également être utilisés pour introduire des groupes requis au niveau d'une étape intermédiaire dans la préparation des composés attendus. Ainsi, le groupe requis au niveau de la position 5 peut par exemple être introduit avant ou après la cyclisation pour former le cycle indolique. On remarquera en conséquence que, dans de tels procédés à plusieurs étapes, la séquence de réactions doit être choisie de telle façon que les conditions réactionnelles n'affectent pas les groupes présents dans la molécule qui sont requis dans le produit final.

La présente invention va maintenant être illustrée plus en détail à l'aide des exemples suivants. Toutes les températures sont en 0 C.

On a effectué une Chromatographie soit de façon classique en utilisant un gel de silice (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) ou par une Chromatographie rapide sur silice (Merck 9385) et une Chromatographie sur couche mince (CCM) de silice (Macherly-Nagel, Polygram) à moins que cela ne soit indiqué autrement.

Composé intermédiaire 1

3- (2-Diméthylamino ) éthyl) -N- (2-(4-nitrophényl) éthyl)-lH-indole-5-carboxamide

On a agité au reflux pendant 3,5 heures et à la température ambiante, pendant une nuit (16 h), une solution de 5-iodo-N,N-dimé-thyl-lH-indole-3-éthylamine (100 mg), de p-nitrophénêthylamine (80 mg), de tributylamine (0,3 ml) et de dichlorobis(triphénylphos-phine)palladium (II) (24 mg) dans de l'acétonitrile anhydre (5 ml) sous une atmosphère de monoxyde de carbone. Le solvant a été éliminé sous pression réduite en présence de gel de silice (Merck 9385). La silice imprégnée a été appliquée sous la forme d'un bouchon sur une colonne de silice (Merck 9385) et une élution avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque (75:8:1), a donné le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile (47 mg).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (75:8:1): Rf = 0,19 (principal); détection u.v., alcool isopropylique, KMn04.

Composé intermédiaire 2

Acide 3-(2-(dimëthylamino)éthyl)-lH-indole-5-acétique

On a chauffé à 80° C pendant 4 heures une suspension de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-lH-indole-5-carbonitrile Oxalate (5,6 g) dans de l'hydroxyde de sodium 2N (80 ml). Le mélange réactionnel a été neutralisé par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 7 et on a évaporé le mélange réactionnel sous vide. Le résidu a été extrait avec un mélange de chloroforme et de méthanol (1:10), filtré et concentré sous vide pour obtenir une mousse (4,0 g).

Analyse pour C14H18N202 • 0,2H20 • 0,3C2H60 :

Calculé: C66,5 H 7,7 N 10,6%

Trouvé: C66,l H 8,0 N 10,3%

Analyse de H20:1,5% de H20 p/p, soit 0,2 mole de H20. Exemple 1

N-(2-(4-aminophényl) éthyl)-3-(2-( diméthylamino ) éthyl) -lH-indole-5-carboxamide

On a agité sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante et sous pression pendant 0,5 heure une suspension de PdO/C à 10% (34 mg d'une pâte à 50% avec de l'eau) dans de

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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55

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65

9

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l'éthanol absolu (10 ml). On a ajouté une solution du composé intermédiaire 1 (98 mg) dans de l'éthanol (7 ml) et on a agité le mélange pendant 4 heures. Après élimination du catalyseur par filtration, le filtrat a été concentré sous pression réduite pour obtenir une huile (environ 100 mg) qui a été purifiée par Chromatographie sur colonne de gel de silice (Merck Art. 9385). L'élution avec un mélange d'alcool isopropylique, d'éther diéthylique, d'eau et d'ammoniac aqueux (20:20:8:1) a donné le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (50 mg).

CCM sur silice avec un mélange d'alcool isopropylique, d'éther, d'eau et d'ammoniaque (20:20:8:1): Rf = 0,30; détection u.v.,

alcool isopropylique (IPA).

RMN: (DMSO-d6): 2,30 (6H, s, NMe2); 2,60 (2H, t large, -CH2 NMe2); 2,70 (2H, t large, PhCH2-); 2,90 (2H, t large, —CH2CH2NMe2); 4,86 (s large, NH2); 8,38 (1H, t large, NHCO) et 11,04 (1H, s large, NH indolique).

Exemple 2

N-(2-(4-acétylamino ) phényl) éthyl)-3-(2-( diméthylamino ) éthyl)-1H-indole-5-carboxamide

On a ajouté goutte à goutte en 10 minutes du chlorure d'acétyle (0,32 ml) dans irne solution agitée du produit de l'exemple 1 (1,6 g) dans de la pyridine (10 ml) à 0° C sous une atmosphère d'azote. On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on a poursuivi l'agitation pendant 17 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi brutalement en ajoutant de la glace et la solution résultante a été filtrée pendant 0,5 heure. Le solvant a été éliminé sous pression réduite (les dernières traces d'eau ayant été éliminées par distillation azéotropique avec le toluène) et on a dissous le résidu dans du méthanol (20 ml). La concentration de la solution sous vide en présence d'un gel de silice (Merck, Art. 7734) a donné une poudre qui a été appliquée sous la forme d'un bouchon sur une colonne de silice (Merck, Art. 9385). L'élution avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, d'ammoniac aqueux (50:8:1) a donné le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (634 mg) qui a ensuite été purifiée par Chromatographie liquide à haute performance pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (174 mg).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, d'ammoniac aqueux (25:8:1): Rf = 0,38; détection u.v., IPA.

Analyse pour C23H28N402 • 0,3C2H60 • 0,8H20 :

Calculé: C67,4 H 7,5 N 13,3%

Trouvé: C66,9 H 7,2 N 13,2%

Exemple 3

3-(2-(Diméthylamino ) éthyl) -N- (2-(4-((méthylsulfonyl) amino )phényl) éthyl)-lH-indole-5-carboxamide

On a ajouté dans une solution agitée froide (environ 10° C) du produit de l'exemple 1 (694 mg) dans de la pyridine (15 ml), du chlorure de méthanesulfonyle (0,28 ml) sous une atmosphère d'azote. L'agitation a été poursuivie à température ambiante pendant 26 heures. Le solvant a été éliminé sous vide et le résidu a été dissous dans de l'éthanol (environ 20 ml). On a ajouté de l'eau (environ 10 ml) dans la solution, suivie par du carbonate de potassium solide jusqu'à ce que l'on observe deux phases. La phase aqueuse a été extraite avec de l'éthanol (2 x 10 ml), et les phases organiques combinées ont ensuite été concentrées sous pression réduite pour obtenir une huile (environ 1,5 g). La purification par Chromatographie sur colonne d'alumine désactivée, en utilisant un mélange d'alcool isopropylique, d'éther diéthylique, d'eau et d'ammoniac aqueux (65:120:16:2) comme éluant, a donné le composé mentionné dans le titre impur sous la forme d'une huile (364 mg) et du composé mentionné dans le titre pur sous la forme d'une huile qui, par trituration avec de l'éther anhydre, a donné un solide (150 mg) avec un point de fusion de 106 à 109° C (déc.).

CCM sur alumine avec un mélange d'alcool isopropylique, d'éther diéthylique, d'eau et d'ammoniaque (65:120:16:2): Rf = 0,7; détection u.v., IPA.

Analyse pour C22H28N403S • 0,5C2H60 • 0,95H20:

Calculé: C 59,0 H 7,0 N 12,0%

Trouvé: C58,6 H 6,7 N 12,0%

Exemple 4

Méthyl-4- (2-(((3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl) carbonyl) amino)-éthyljbenzoate hémisuccinate hydrate de méthyle (4:2:3)

(i) 4-(2-(((3-(2-(((Phénylméthoxy)carbonyl)amino)éthyl)-1H-indol-5-yl) carbonyl) amino) éthyl) benzoate de méthyle

On a traité une solution d'acide 3-(2-(((phénylméthoxy)carbo-nyl)amino)éthyl)-lH-indole-5-carboxylique avec du l,l'-carbonyldi-imidazole (0,324 g) et on l'a agitée à la température ambiante pendant 2 heures (solution A). On a traité une suspension de 4-(2-aminoéthyl)benzoate de méthyle sous la forme d'un chlorhydrate (0,435 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) avec de la tri-éthylamine (0,28 ml) et on l'a agitée à la température ambiante pendant 1 heure (suspension B).

On a ajouté la suspension (B) dans la solution (A) et on les a agitées à la température ambiante pendant 48 heures. Le mélange a été filtré et le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour obtenir une gomme (environ 1,3 g) qui a été chromatographiée sur gel de silice (Merck 7734) et élevée avec de l'acétate d'isopropyle. On a recueilli le produit qui se séparait des fractions appropriées sous la forme de cristaux et on l'a séché pour obtenir le composé mentionné dans le titre (0,34 g) avec un point de fusion de 151 à 153° C.

(ii) Méthyl-4-(2-(((3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-5-yl)carbonyl)ami-no)êthylbenzoate hémisuccinate hydrate (4:2:3)

On a réduit préalablement une solution d'oxyde de palladium sur carbone à 10% (0,35 g) d'une pâte à 50% avec de l'eau) dans de l'éthanol en agitant sous une atmosphère d'hydrogène pendant 0,5 heure. On a ajouté une solution du produit de l'étape (i) (0,333 g) dans de l'éthanol (25 ml) dans la suspension de catalyseur et on a agité le mélange sous une atmosphère d'hydrogène pendant 0,75 heure jusqu'à ce que cesse la prise d'hydrogène (18 ml). On a éliminé le catalyseur et le solvant respectivement par filtration et à l'aide d'un évaporateur rotatif pour obtenir la base libre sous la forme d'une gomme (0,22 g). La base libre (0,22 g) a été traitée dans de l'isopropanol chaud (2 ml) avec une solution chaude d'acide suc-cinique (0,037 g) dans de l'isopropanol chaud (2 ml). Après élimination du solvant (par évaporation sous pression réduite), on a trituré le résidu avec de l'éther anhydre pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une poudre (0,225 g) avec un point de fusion de 170 à 175° C.

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, d'hydroxyde d'ammonium (35:8:1): Rf = 0,4; détection u.v., IPA.

Analyse pour C21H23N303 • 0,5C4H604 • 0,75H20:

Calculé: C 63,07 H 6,33 N9,59%

Trouvé: C63,0 H 6,05 N8,99%

Exemple 5

3- (2-Aminoéthyl)-N-(2- (4-diméthy lamino ) phényl) éthyl)-IH-indole-5-carboxamide sous la forme d'un dichlorohydrate

(i) Hémihydrate de (2-(5-((2-(4-(diméthylaminophényl)éthyl)ami-no ) carbonyl)-lH-indol-3-yl) éthyl) carbamate de phénylméthyle

On a traité une solution d'acide 3-(2-(((phénylméthoxy)carbo-nyl)amino)éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (1,69 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (25 ml) avec du N,N'-carbonyldiimidazole (0,89 g) et on l'a chauffée au reflux tout en agitant pendant 1 heure. On a ajouté dans la solution une solution de 2-(4-diméthylamino-phényl)éthylamine (0,82 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60'

65

673 841

10

(10 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 20 heures. La solution a été évaporée sous pression réduite jusqu'à siccité, et le résidu a été mélangé avec de l'eau (150 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (4 x 40 ml). Les extraits organiques combinés ont été lavés avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 8% (3 x 30 ml), séché (MgSOJ et évaporé pour obtenir une gomme (2,5 g). Ce produit a été chromatographié sur gel de silice (200 g, Merck 7734) et élué avec un mélange d'acétate d'iso-propyle et d'éther de pétrole (E: 60-80° C) (1:1) suivi par de l'acétate d'isopropyle. L'évaporation des fractions appropriées a donné un solide (2,3 g) qui a été trituré avec de l'éther anhydre pour donner le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une poudre (1,86 g) avec un point de fusion de 139 à 142° C.

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'hydroxyde d'ammonium à 0,88% (100:8:1): Rf = 0,45; détection u.v., IPA.

(ii) 3-(2-Aminoêthyl)~N-(2-(4-(diméthylamino)phényl)êthyl)-lH-indole-5-carboxamide sous la forme d'un dichlorohydrate

On a réduit préalablement une suspension d'oxyde de palladium sur carbone à 10% (1,0 g d'une pâte à 50% avec de l'eau) dans de l'éthanol (50 ml) en agitant dans une atmosphère d'hydrogène pendant 0,5 heure. On a ajouté le produit de l'étape (i) (1,0 g) dans de Véthanol (100 ml) dans le catalyseur préalablement réduit, et on a agité le mélange sous hydrogène pendant 1,5 heure jusqu'à ce que cesse la prise d'hydrogène (60 ml). On a éliminé le catalyseur et le solvant respectivement par filtration et à l'aide d'un évaporateur rotatif pour obtenir une gomme (0,9 g) qui a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice (100 g, Merck 7734), éluée avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, d'hydroxyde d'ammonium à 0,88% (50:8:1). L'évaporation des fractions appropriées a donné la base libre du composé mentionné dans le titre sous la forme d'une gomme (0,65 g). Ce produit (0,65 g) a été dissous dans de l'éthanol chaud (20 ml), traité avec un excès de chlorure d'hydrogène dans de l'éther et dilué avec de l'acétate d'éthyle (20 ml). La solution a été concentrée jusqu'à ce qu'elle se trouble et on l'a laissé refroidir,

grâce à quoi un solide a cristallisé. Après avoir recueilli le solide par filtration, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle (10 ml) et séché pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une poudre (0,415 g) avec un point de fusion de 210 à 212° C.

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, d'hydroxyde d'ammonium à 0,88% (25:8:1): Rf = 0,45; détection u.v., IPA.

Analyse pour C2aH26N40 • 2HC1 • 0,6H20 • 0,4HC1:

Calculé: C 56,20 H 6,65 N 12,48 Cl 18,95%

Trouvé: C 55,83 H 6,34 N 12,01 Cl 18,64%

Exemple 6

Hémisuccinate de 3-(2-aminoéthyl)-N-((4-(l-pyrrolidinyl)phênyl)-méthyl) -lH-indole-5-carboxamide

(i) 2-(5-(((((4-(l-pyrrolidinyl)phènyl)mêthyl)amino)carbonyl)-lH-indol-3-yl) éthyl) carbamate de phênylméthyle

On a traité une solution d'acide 3-(2-(((phénylméthoxy)carbo-nyl)amino)éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (1,69 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (25 ml) avec du 1,1-carbonyldiimidazole (0,89 g) et on l'a chauffée au reflux pendant 1 heure. On a ajouté une solution de 4-(l-pyrrolidinyl)phénylméthylamine (0,88 g) dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml), et on a agité la solution résultante à la température ambiante pendant 48 heures. Le mélange a été évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite pour obtenir une mousse (2,4 g) qui a été purifiée par Chromatographie en éluant avec de l'éther de pétrole (E: 60-80° Q et avec un mélange d'éther de pétrole (E: 60-80° Ç) et d'acétate d'isopropyle (1:1). L'évaporation des fractions appropriées a donné le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une poudre (0,85 g) avec un point de fusion de 154 à 157° C.

(ii) Hémisuccinate de 3-(2-aminoêthyl)-N-((4-(l-pyrrolidinyl)phè-nyl)mêthyl)-lH-indole-5-carboxamide

On a agité une suspension d'oxyde de palladium sur carbone à 10% (0,8 g d'une pâte à 50% avec de l'eau) dans de l'éthanol (25 ml) sous une atmosphère d'hydrogène pendant une 'A heure. On a ajouté une solution du produit de l'étape (i) (0,75 g) dans de l'éthanol (100 ml), dans la suspension de catalyseur préalablement réduit et on a agité le mélange réactionnel sous une atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures. La suspension a été filtrée et le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour obtenir une gomme (0,35 g) qui a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice et éluée avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, d'hydroxyde d'ammonium à 0,88% (200:8:1-25:8:1). L'évaporation des fractions appropriées a donné la base libre du composé mentionné dans le titre sous la forme d'une gomme qui a été solidifiée en un solide (0,079 g). La base libre (0,079 g) a été dissoute dans un mélange chaud d'isopro-panol (2 ml) et de méthanol (3 ml) et traitée avec une solution chaude d'acide succinique (0,0134 g) dans de l'isopropanol (2 ml).

La concentration et le refroidissement ultérieurs de la solution ont provoqué la cristallisation du sel mentionné dans le titre sous la forme d'un solide (0,056 g) avec un point de fusion de 234 à 238° C.

Analyse pour C22H20N40 ■ C2H302 :

Calculé: C 68,39 H 6,93 N 13,29%

Trouvé: C 67,99 H 7,08 N 13,03%

Exemple 7

Oxalate de N-(2-(4-(2-amino-2-oxoéthyl)phênyl)éthyl)-3-(2-(dimê-thylamino)êthyl)-lH-indole-5-carboxamide

(i) Acide 4-(cyanométhyljbenzèneacétique

On a refroidi en dessous de 15° C une suspension d'acide 4-((ami-nocarbonyl)mêthyl)benzèneacétique (1,58 g) dans du dioxanne anhydre (50 ml) et on l'a traitée avec de la pyridine anhydre (1,3 ml) et ensuite avec de l'anhydride de l'acide trifluoroacétique (2,31 ml). La solution résultante a été agitée sous une atmosphère d'azote en dessous de 15° C pendant 1,5 heure. On ajouté de l'eau (10 ml) dans la solution et on a éliminé le solvant sous vide. Le résidu a été extrait dans de l'eau (100 ml) et de l'acétate d'éthyle (100 ml), et la phase aqueuse a été séparée et extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). Les extraits combinés ont été séchés (MgS04) et concentrés sous pression réduite pour obtenir un solide (environ 3 g) qui a été purifié par une Chromatographie rapide. L'élution avec de l'acide acétique à 1 % avec dichlorométhane a donné deux échantillons du composé mentionné dans le titre (200 mg) avec un point de fusion de 116 à 117° C, et (500 mg) avec un point de fusion dell5àll7°C sous la forme de solides cristallins.

(ii) 4-fcyanométhyl) benzèneacëtamide

Dans une suspension fine et agitée du produit de l'étape (i) (115 mg) dans du tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté de la tri-êthylamine (0,175 ml) et ensuite du diphénylphosphorylazide (0,28 ml) sous une atmosphère d'azote à la température ambiante. On a ajouté une solution saturée d'ammoniac dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml), dans le mélange réactionnel, et on a poursuivi l'agitation pendant 5 heures. Le solvant a été éliminé sous vide, et on a purifié le résidu par une Chromatographie rapide en éluant avec une solution à 10% d'acide acétique dans du dichlorométhane pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'un solide (environ 30 mg) avec un point de fusion de 158 à 160° C (déc.).

(iii) Chlorhydrate de 4-(2-aminoéthyl) benzèneacëtamide

On a hydrogéné le produit de l'étape (ii) (136 mg) dans du chlorure d'hydrogène en solution dans l'éthanol (10 ml) avec de l'oxyde de palladium sur charbon à 10% (150 mg d'une pâte à 50% avec de l'eau) dans de l'éthanol absolu (10 ml) sous une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 30 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé sous vide pour

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obtenir le composé mentionné dans le titre impur sous la forme d'un solide (environ 40 mg). Le catalyseur a été lavé avec de l'éthanol chaud (100 ml) et la solution dans l'éthanol a été concentrée sous vide pour obtenir ensuite le composé mentionné dans le titre pur sous la forme d'un solide cirstallin (133 mg).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, d'acide acétique (150:8:1): Rf = 0,08; détection: u.v., IPA.

(iv) Oxalate de N-(2-(4-(2-amino-2-oxyéthyl)phènyl)éthyl)-3-(2-(diméthylamino) éthyl)-lH-indole-5-carboxamide

On a ajouté du diphénylphosphorylazide (0,27 ml) dans une suspension agitée d'acide 3-((2-diméthylamino)éthyl)-lH-indole-5-indo-le-5-carboxylique (144 mg) et du produit de l'étape (iii) (133 mg) dans de la triéthylamine (0,2 ml) et du diméthylformamide anhydre (10 ml) à 0° C sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été chauffé lentement jusqu'à température ambiante et agité pendant 25,5 heures. La solution résultante a été concentrée sous vide (jusqu'à environ 1,5 ml) et appliquée directement sur une colonne de gel de silice (Merck, Art. 9385; 2,5 cm de diamètre). L'élution avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (25:8:1) a donné la base libre du composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (179 mg).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (25:8:1): Rf = 0,31; détection: u.v., IPA.

La mousse (169 mg) a été dissoute dans de l'alcool absolu (1 ml) et ajoutée dans une solution d'acide oxalique (39 mg) dans de l'éthanol (0,5 ml).

On a ajouté de l'éther (30 ml) dans le précipité résultant. On a fait décanter le solvant et le solide a été lavé à l'éther (30 ml) et séché à la température ambiante sous vide pendant 30 heures pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une poudre fine (202 mg, 97%) avec un point de fusion de 70 à 72° C (expansion en mousse).

Analyse pour C23H28N402 • C2H204 -0,68H20:

Calculé: C60,7 H 6,4 Nll,3%

Trouvé: C60,3 H 6,4 N 10,9%

Analyse de H20: 2,46% de H20 p/p, soit 0,68 mole.

Exemple 8

Oxalate de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-(2-(4-((méthylsulfonyl)-amino )phényl) éthyl)-lH-indole-5-acétamide

On a ajouté du diphénylphosphorylazide (1,73 ml) dans une solution refroidie (bain de glace) du composé intermédiaire 2 (1,0 g) et de N-(4-(2-éthylamino)phényl)méthanesulfonamide (0,87 g) dans du diméthylformamide (140 ml) et de la triéthylamine (1,13 ml), et le mélange a été agité pendant 62 heures. La solution résultante a été évaporée jusqu'à siccité sous vide et le résidu a été préalablement adsorbé sur de la silice (7734; 5 g). Une purification par Chromatographie rapide en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (100:8:1) a donné la base libre du composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile (1,0 g) qui a été dissoute dans de l'éthanol chaud (7 ml), et on a ajouté une solution d'acide oxalique (0,25 g, 2,78 x 10~3 mole) dans de l'éthanol (2 ml). Le solvant a été évaporé sous vide pour obtenir une mousse qui a été triturée avec de l'éther (50 ml) pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (0,92 g).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1): Rf = 0,5; détection: u.v. + IPA.

Analyse pour C23H30N4O3S ■ C2H204 • 0,7H20:

Calculé: C 55,1 H 6,2 N 10,3%

Trouvé: C54,8 H 6,1 N9,9%

Analyse de H20: on a trouvé 1,83% de H20 p/p, soit 0,55 équivalent en moles de H20.

Exemple 9

Oxalate de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-(4-(((méthylamino)suifo-nyl)méthyl)phényl)-lH-indole-5-acétamide

On a ajouté du chlorure de triméthylacétyle (0,27 ml) dans une suspension refroidie (5° C) du composé intermédiaire 2 (0,5 g) dans du dichlorométhane (100 ml) et de la triéthylamine (0,71 ml), et on a agité le mélange pendant 30 minutes. On a ajouté du chlorhydrate de 4-amino-N-méthyl-benzèneméthanesulfonamide (0,48 g) et on a agité le mélange pendant une nuit. On a ajouté du méthanol (50 ml) dans la solution résultante, et le mélange a été agité pendant 10 minutes. Les solvants ont été évaporés sous vide et le résidu a été préalablement adsorbé sur de la silice (7734; 5 g). Une purification par Chromatographie rapide en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (75:8:1) a donné la base libre du composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile incolore (0,6 g) qui a été dissoute dans de l'éthanol chaud (20 ml) et on a ajouté une solution d'acide oxalique (0,13 g) dans de l'éthanol (3 ml). Au moment du refroidissement, le composé mentionné dans le titre a précipité par cristallisation dans la solution sous la forme d'un solide (0,59 g) avec un point de fusion de 210 à 213° C (expansion en mousse).

Analyse pour C22H28N403S • C2H204:

Calculé: C 55,6 H 5,8 N 10,8%

Trouvé: C 55,2 H 6,0 N 10,5%

Exemple 10

Chlorhydrate de N-(2-(4-(acéthylamino)phényl) éthyl) -3- (2-(dimé-thylamino)éthyl)-lH-indole-5-acétamide

(i) Chlorhydrate de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-(2-(4-nitrophé-nyl) éthyl)-lH-indole-5-acétamide

On a ajouté du diphénylphosphorylazide (2,1 ml) dans une solution refroidie (bain de glace) du composé intermédiaire 2 (1,2 g) et de chlorhydrate de 4-nitrophénéthylamine (1,0 g) dans du diméthylformamide (200 ml) et de la triéthylamine (1,4 ml) et on a agité le mélange pendant 1 heure. On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on a ensuite poursuivi l'agitation pendant deux autres heures. La solution résultante a été évaporée sous vide jusqu'à siccité et le résidu a été préalablement adsorbé sur de la silice (9385; 3 g). La purification par Chromatographie sur colonne (silice 7747,125 g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1) a donné la base libre impure du composé mentionné dans le titre. Une élution sur une deuxième colonne (silice 7747, 50 g) avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (100:8:1) a donné la base libre du composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile (0,8 g) dont une partie (0,20 g) a été dissoute dans un mélange d'éthanol (1 ml) et d'isopropanol (8 ml).

On a ajouté du chlorure d'hydrogène dans de l'éther pour obtenir un pH de 1. L'addition d'éther diéthylique a donné le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (0,20 g).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1): Rf = 0,5; détection: u.v. + IPA.

(ii) Chlorhydrate de N-(2-(4-acéthyl(amino)phënyl)éthyl)-3-(2-( diméthylamino) éthyl)-lH-indole-5-acétamide

On a hydrogéné à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 30 minutes sur du palladium sur charbon à 10% (une pâte à 50% avec de l'eau, 0,5 g) une solution de la base libre du produit de l'étape (i) (0,5 g) dans de l'éthanol (35 ml) et du chlorure d'hydrogène dans l'éthanol (6 ml). Le catalyseur a été séparé par filtration et lavé avec du méthanol (20 ml). Les filtrats combinés ont été évaporés sous vide jusqu'à siccité et le résidu a été préalablement adsorbé sur de la silice (7734; 2 g). Une purification par Chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1) a donné du N-(2-

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(4-aminophényl)éthyl)-3-(2-diméthyl(amino)éthyl)-1 H-indole-5-acétamide (0,39 g). On a ajouté du chlorure d'acétyle (0,087 ml)

dans une solution de cette amine (0,37 g) et de triéthylamine (0,17 ml) dans du dichlorométhane (40 ml) et on a agité le mélange pendant 30 minutes. On a ajouté une autre quantité de chlorure d'acétyle (0,02 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 30 minutes. On a ajouté du méthanol (20 ml) dans le mélange qui a ensuite été agité pendant 10 minutes. La solution a été évaporée sous vide jusqu'à siccité et le résidu a été préalablement adsorbé sur de la silice (7734; 1 g). La purification par Chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1) a donné la base libre pure du composé mentionné dans le titre sous la forme d'une huile (0,35 g) qui a été dissoute dans un mélange d'éthanol (2 ml) et d'isopropanol (10 ml). On a ajouté du chlorure d'hydrogène dans de l'éther pour obtenir un pH de 1, et l'addition d'éther diéthylique a fait précipiter le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (0,27 g).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1): Rf = 0,2; détection: u.v. + IPA.

Analyse pour C24.H30N4.O2 • HCl • 0,9H20 :

Calculé: C62,8 H 7,2 N 12,2%

Trouvé: C 62,4 H 7,2 N12,l%

Analyse de HzO: on a trouvé 3,70% de HzO p/p, soit 0,9 équivalent en moles de H20.

Exemple 11

Oxalate de N-(3-(4-(aminocarbonyl)phényl)propyl)-3-(2-(dimëthyl-amino ) éthyl) -lH-5-carboxamide

(i) Oxalate de 3-(2-(diméthylamino)êthyl)-N-(2-propynyl)-lH-indo-le-5-carboxamide

On a dissous de racide.3-(2-(dimêthylamino)éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (2,0 g) dans un mélange de pyridine anhydre (130 ml) et de diméthylformamide anhydre (20 ml) sous une atmosphère d'azote (le chauffage étant nécessaire pour obtenir une dissolution totale). La solution a été refroidie dans un bain de glace et on a ajouté goutte à goutte du chlorure de thionyle (1,25 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 4 heures et une CCM sur silice (éther diéthylique/alcool isopropylique/eau/ammoniac aqueux 20:20:8:1) a révélé une réaction incomplète. Le mélange réactionnel a été refroidi à nouveau sur un bain de glace et on a encore ajouté du chlorure de thionyle (0,3 ml), puis du chlorhydrate de propargylamine (2,36 g). La solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 16 heures. Une CCM en utilisant le même système de solvant que ci-dessus a révêlé qu'un peu du produit de départ était présent et on a ensuite ajouté du chlorure de thionyle (0,3 ml) et du chlorhydrate de propargylamine (0,4 g). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 20 heures. Les solvants ont été évaporés sous vide pour obtenir une huile visqueuse qui a été mélangée avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1) et appliquée sur une colonne de silice. Une élution rapide utilisant le même système de solvant a donné 880 mg de la base libre du composé mentionné dans le titre sous la forme de mousse. On a également obtenu un autre échantillon moins pur de la base libre du composé mentionné dans le titre (0,214 g). On a dissous une portion de la base libre du composant mentionné dans le titre (50 mg) dans du méthanol (0,5 ml) et on a ajouté de l'acide oxalique (16,5 mg) sous la forme d'un solide. On a ajouté de l'éther diéthylique (10 ml) pour obtenir un précipité gommeux. On a retiré les gros amas gommeux en utilisant une spatule, et on a agité le produit restant à la température ambiante pendant 6 heures pour obtenir un précipité. Le précipité a été séparé par filtration, mais il a immédiatement formé une gomme. La gomme a été séchée sous vide à 60° C pendant 10 heures pour obtenir le composé mentionné dans le titre sòus la forme de 20 mg d'une mousse.

Analyse pour Ct gHj 9N30 • C2H204 • 0,2H20 :

Calculé: C59,6 H 5,9 N 11,6%

Trouvé: C59,4 H 6,2 NI 1,2%

(ii) Oxalate de4-(3-(((3-(2-(diméthylamino)éthyl)-1 H-indol-5-yl)carbonyl)amino)-2-propynyl)benzoate de méthyle

On a dissous du 4-iodobenzoate de méthyle (731 mg), la base libre du produit de l'étape (i) (826 mg) et du dichlorure de bis(triphê-nylphosphine) palladium (63 mg) dans un mélange de diéthylamine (50 ml) et de tétrahydrofuranne (50 ml). On a ajouté de l'iodure de cuivre (I) (38 mg), et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures. Les solvants ont été évaporés sous vide pour obtenir une huile qui a été dissoute dans un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (75:8:1) et appliquée sur une colonne de silice (Merck, Art. 9355). Une élution rapide en utilisant le même système de solvant a donné le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (998 mg) dont on a dissous une portion (104 mg) dans du méthanol (3,5 ml) et on a ajouté une solution d'acide oxalique (23 mg) dans du méthanol (0,5 ml). On a ajouté de l'éther diéthylique (100 ml) et on a isolé le composé mentionné dans le titre sous la forme d'un solide (97 mg) avec un point de fusion de 163 à 167° C (déc.).

(iii) Oxalate de 4-(3-(((3-(2-(diméthylamino)éthyl)-lH-indole-5-yl)carbonyl)amino)propyl)benzoate de méthyle

On a ajouté le produit du stade (ii) sous la forme de la base libre (173 mg) dans du méthanol (40 ml), et on a ajouté du charbon activé (150 mg). On a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures et on a éliminé le charbon de la solution chaude par filtration à travers de la ouate de coton. Le filtrat froid (température ambiante) a été ajouté dans une suspension préalablement réduite d'oxyde de palladium sur charbon à 10% (pâte aqueuse à 50%, 80 mg) dans de l'éthanol (40 ml). Le mélange a été hydrogéné sous une atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration à travers du «hyflo» et le solvant a été évaporé sous vide pour donner une gomme qui a été dissoute dans un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1) et appliquée sur une colonne de silice (Merck, Art. 9385). Une élution rapide en utilisant le même système de solvant a donné la base libre du composé mentionné dans le titre (111 mg) sous la forme d'une mousse. Une partie (99 mg) de la base libre mentionnée dans le titre a été dissoute dans du méthanol (3 ml), et on a ajouté une solution d'acide oxalique (22 mg) dans du méthanol (0,5 ml). On a ajouté de l'éther diéthylique (50 ml) pour obtenir une suspension qui a été agitée à la température ambiante pendant 6 heures. Le composé mentionné dans le titre a été isolé par filtration sous la forme d'un solide gommeux et on l'a séché sous vide à 60° C pendant 20 heures pour obtenir une mousse (94 mg).

Analyse pour C24H2gN303 • C2H204:

Calculé: C62,8 H 6,3 N8,5%

Trouvé: C63,0 H 6,6 N8,7%

(iv) Oxalate de N-(3-(4-(aminocarbonyl)phényl)propyl)-3-(2-(diméthylamino )éthyl)-lH-indole-5-carboxamide

On a dissous dans du méthanol (30 ml) le produit de l'étape (iii) sous la forme de la base libre (560 mg) et la solution a été saturée avec de l'ammoniac gazeux. Le mélange a été chauffé dans un autoclave à 110° C pendant 72 heures. Le solvant a été évaporé sous vide pour donner une huile qui a été dissoute dans un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1) et appliquée sur une colonne de silice (Merck, Art. 9385,4 cm de diamètre x 15,24 cm). Une élution rapide en utilisant le même système de solvant a donné 261 mg du produit de départ et 218 mg de la base libre du composé mentionné dans le titre, une partie de celle-ci (207 mg) a été dissoute dans du méthanol (2 ml) et on a ajouté une solution d'acide oxalique (47,5 mg, 0,53 mmole) dans du méthanol (0,5 ml). On a ajouté de l'éther diéthylique (50 ml) et on a agité le s

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précipité gommeux résultant à la température ambiante pendant 6 heures pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'un solide (215 mg) avec un point de formation de mousse de 70° C et un point de fusion de 133 à 143° C.

Analyse pour C23H28N402H204:

Calculé: C62,2 H 6,3 Nll,6%

Trouvé: C62,0 H 6,6 Nll,2%

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux (50:8:1): Rf = 0,007.

Exemple 12

Oxalate de 3- (2- (diméthylamino) éthyl) -N- (2-(3-((mëthylsulfonyl) -amino)phényl)éthyl)-lH-indole-5-carboxamide

(i) 3-(2-(Diméthylamino) éthyl) -N- (2-(3-nitrophényl) éthyl)-1H-indole-5-carboxamide

On a traité une suspension d'acide 3-((2-diméthylamino)éthyl)-lH-indole-5-carboxylique (0,15 g) dans de la pyridine anhydre (7 ml) à —12° C (température d'un bain de refroidissement) avec du chlorure de thionyle (0,052 ml) et on l'a agitée à environ —12° C pendant 0,5 heure. On a laissé le mélange résultant se réchauffer jusqu'à environ 0° C pendant environ 1,5 heure. On a refroidi à nouveau la suspension jusqu'à environ —12° C et on l'a traitée avec une solution de m-nitrophénéthylamine (0,107 g) dans de la pyridine anhydre (1 ml). Après agitation à —12° C pendant 0,5 heure, on a laissé la solution résultante atteindre la température ambiante en environ 1,5 heure et on l'a ensuite agitée à la température ambiante pendant 18 heures. On a ajouté deux autres portions de chlorure de thionyle (0,02 ml et 0,052 ml) à environ —12° C pendant une période de 4 heures. On a ensuite poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant trois jours. Le solvant a été éliminé à l'aide d'un éva-porateur rotatif et le résidu a été purifié par Chromatographie rapide en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux à 0,88% (100:8:1). L'évaporation dans un évapora-teur rotatif des fractions appropriées a donné le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une gomme (0,4 g).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux à 0,88% (100:8:1): Rf = 0,2; u.v./IPA.

(ii) Dichlorohydrate de N-(2-(3-aminophényl)éthyl)-3-(2-dimêthyl-aminoèthyl)-lH-indole-5-carboxamide

On a hydrogéné une solution du produit de l'étape (i) (0,26 g) dans de l'éthanol (15 ml) en présence d'oxyde de palladium sur charbon à 10% (0,4 g d'une pâte à 50% dans l'eau, préalablement réduite dans de l'éthanol (15 ml)) jusqu'à ce que cesse la prise d'hydrogène. Le catalyseur et le solvant ont été éliminés pour obtenir une gomme (0,3 g) qui a été purifiée par Chromatographie rapide en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux à 0,88% (50:8:1).

L'évaporation à l'aide d'un évaporateur rotatif des fractions appropriées a donné la base libre sous la forme d'une mousse (0,13 g).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux à 0,88% (25:8:1): Rf = 0,6; détection: u.v./IPA.

On a traité une solution de la base libre (0,12 g) dans de l'éthanol (10 ml) avec un excès de chlorure d'hydrogène dans de l'éther et on a évaporé la solution résultante jusqu'à siccité pour obtenir le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse hygro-scopique (0,115 g).

CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux! à 0,88% (25:8:1): Rf = 0,6; détection: u.v./IPA.

(iii) Oxalate (1:1) de 3-(2-(diméthylamino)éthyl)-N-(2-(3-((mé-thylsulfonyl) amino ) phényl) éthyl)-lH-indole-5-carboxamide

On a traité une solution froide (—15° C) et agitée de la base libre du produit de l'étape (ii) (0,23 g) dans de la pyridine anhydre (9 ml), avec du chlorure de méthanesulfonyle (0,05 ml) et on a laissé la solution résultante atteindre la température ambiante en environ 2 heures. Après agitation à la température ambiante pendant 5 environ 24 heures, la solution a été refroidie jusqu'à environ 11° C et traitée encore avec du chlorure de méthanesulfonyle (0,05 ml) et on a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant 20 heures. Le solvant a été éliminé à l'aide d'un évaporateur rotatif et la gomme résiduelle a été purifiée par Chromatographie rapide en io éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux à 0,88% (50:8:1). L'évaporation à l'aide d'un évaporateur rotatif des fractions appropriées a donné la base libre du composé mentionné dans le titre sous la forme d'une gomme (0,155 g).

15 CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux à 0,88% (25:8:1): Rf = 0,6; u.v./IPA.

On a traité une solution chaude de la base libre (0,155 g) dans de l'alcool absolu (2 ml) avec une solution chaude d'acide oxalique (0,0325 g) dans de l'alcool absolu chaud (2 ml). On a ajouté du méthanol (5 ml) pour redissoudre le sel gommeux précipité. L'évaporation du solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif a donné le composé mentionné dans le titre sous la forme d'une mousse (0,12 g) avec un point de fusion de 140 à 150° C (rétraction à 80° C).

25 CCM sur silice avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniac aqueux à 0,88% (25:8:1): Rf = 0,6; u.v./IPA.

Analyse pour C22H28N403S • C2H204 • 0,lH2O:

Calculé: C 55,4 H 5,8 N 10,8%

30 Trouvé: C55,l H 5,9 N 10,5%

L'exemple suivant illustre une préparation pharmaceutique de la présente invention, contenant du dichlorohydrate de 3-(2-amino-éthyl)-N-(2-(4-(diméthylamino)phényl)éthyl)-lH-indole-5-carbox-amide comme ingrédient actif. Les autres composés de la présente 35 invention peuvent être préparés de façon analogue.

Comprimés pour administration orale mg/comprimé

Ingrédient actif 10

40 Stéarate de magnésium BP (pharmacopée britannique) 0,5

Lactose anhydre 99

L'ingrédient actif a été tamisé et mélangé avec le lactose anhydre et le stéarate de magnésium. Le mélange a ensuite été comprimé pour former des comprimés en utilisant une machine de préparation 45 de comprimés de type Manasty F3 équipée avec des poinçons concaves de 8,0 mm.

Injection pour administration intraveineuse mg/ml so Ingrédient actif 0,6 mg

Chlorure de sodium BP en fonction des besoins

Eau pour l'injection BP 1,0 ml

Du chlorure de sodium peut être ajouté pour ajuster le pouvoir osmatique de la solution, et le pH peut être ajusté en utilisant un acide ou une base jusqu'à la stabilité optimum et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. En variante, on peut utiliser des sels tampons appropriés.

La solution a été préparée, clarifiée, et on a rempli des ampoules 60 d'une taille appropriée que l'on a scellées par fusion du verre. La préparation injectable a été stérilisée par chauffage dans un autoclave en utilisant un des cycles de traitement appropriés.

En variante, la solution peut être stérilisée par filtration, et on peut remplir des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. 65 La solution peut être conditionnée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié.

R

Claims (10)

1. 673 841

   i

   REVENDICATIONS

   I. Composé de formule générale (I):

   . V w ?2 • \ (ch2) nco(ch,) , „•

   \ _ /

   n\ // \ / • • •

   I II II • • •

   V V

   h

   (CH2) 2^R3Ri(

   (D

   11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel ou un produit de solvatation physiologiquement acceptable de celui-ci en mélange avec au moins un véhicule ou au moins un diluant physiologiquement acceptable.

   12. Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini dans l'une des revendications 1 à 10, ou d'un sel ou d'un produit de solvatation physiologiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule générale (ii):

   n *
2. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Rj représente un groupe R5R6N—, Rs02C(CH2)p—,

   R5R6NCO(CH2)p-, R5CONH(CH2)p-, R5ReNS02(CH2)p — ou un groupe R7S02NH(CH2)P—, dans lequel Rs et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe 35 alkyle en C1-C3.

   2 n \ // \ /

   w / \ /

   • n h

   dans laquelle îs

   Ri représente un groupe RSR6N—, un groupe R502C(CH2)p—, •

   un groupe R5R6NCO(CH2)p—, un groupe R5CONH(CH2)p—, un groupe R5R6NS02(CH2)p— ou un groupe R7S02NH(CH2)p—, Rs avec un acide de formule générale (III): et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-C3, ou Rs et Rs pris ensemble 20 ^0 C(CH )

   avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un cycle monocycli- ' '

   que saturé de 5 à 7 chaînons et R7 représente un groupe alkyle en Ct-Cj et p est égal à zéro ou un; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Q-C3, R3 et R4., identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle 25 en Q-C3 ou un groupe 2-propényle;

   m est égal à zéro ou est un entier de 1 à 4, et n est égal à zéro ou un, à condition que m et n ne soient pas chacun égal à zéro; et les sels et les produits de solvatation physiologiquement acceptables de celui-ci. 30

   \\ ?2 .•-(ch2) nh

   / m
3. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Ri représente un groupe R5R6N—, R502C(CH2)p—,

   RsR6NCO(CH2)p-, R5CONH(CH2)p-, ou RsR6NS02(CH2)p-,

   R5 et R6, identiques ou différents, représentant chacun un atome 40 d'hydrogène ou un groupe méthyle.
4. 4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Rt représente un groupe choisi parmi les groupes H2NCOCH2—,

   CH3S02NH-, H2NCO-, (CH3)2N-, CH302C-, pyrrolidino et CH3NHS02CH2-. 45
5. 5. Composé suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
6. 6. Composé suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que m est égal à 2.
7. 7. Composé suivant l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en 50 ce que R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj-Q.
8. 8. Composé suivant la revendication I, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène; R3 et R4, identiques ou différents,

   représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; 55 m représente un entier égal à 2; Ri représente le groupe h2ncoch2-, ch3so2nh-, ch3conh-, h2nco-,

   (CH3)2N—, CH302C—, CH3NHS02CH2 — ou un cycle pyrrolidino; et le substituant Ri sur le cycle phényle est au niveau de la position méta ou para. 60
9. 9. Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que Rx représente le groupe (CH3),N-, CH302C—, H2NHCOCH2 — ou CH3CONH— et le groupe R, est au niveau de la position para.
10. 10. 3-(2-aminoéthyl)-N-(2-4-(diméthylamino)phényl)éthyl)-lH-indole-5-carboxamide ; 4-(2-(((3-(2-aminoéthyl)-lH-indol-yl)carbo- 65 nyl)amino)éthyl)benzoate de méthyle, selon la revendication 1, et les sels et les produits de solvatation physiologiquement acceptables de ceux-ci.

    (ii)

    (chj) 2^r3r|,

    (III)

    ou un agent d'acylation correspondant à celui-ci, ou un sel ou un dérivé protégé de celui-ci, auquel cas on élimine le groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.