JPS6322068A - インド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、インドール誘導体、それらの製造方法、それ
らを含有する医薬組成物及びそれらの医学的用途に関し
、特に片頭痛治療用の化合物及び組成物に関する。

片頭痛の痛みは頭部血管の過度の拡張と関係があり、片
頭痛用として知られた治療法では、エルゴタミンのよう
な血管収縮作用をもつ化合物を投与する。しかしながら
、エルゴタミンは非選択性血管収縮剤であって、体全体
の血管を収縮させ、望ましくない危険な副作用を有する
。片頭痛は通常制吐剤と一緒に鎮痛剤を投与して治療す
ることもできるが、このような治療法では限定的な価値
しかない。

したがって、予防用に又は慣性的頭痛を緩和するために
使用可能な片頭痛治療向けの安全有効な薬物が要望され
るのであるが、選択性血管収縮活性をもつ化合物はこの
ような役割を満足させるであろう。

選択性血管収縮活性をもつ数種類の化合物が開示されて
いる。

英国特許第２ＣＤ５３１０号明細書は、各種の５−カル
ボキサミド及びチオアミド置換インドール誘導体につい
て開示する。その化合物は抗高血圧活性を存すると記載
されており、その発明の一定の化合物は片頭痛治療用と
しても使用し得ることが開示されている。

英国特許第２０８２１７５号明細書は、選択性血管収縮
活性をもつ各種の５−アセトアミド及び５−チオアミド
置換インドール誘導体について記載する。英国特許第２
０８２１７５号明細書で示されているように、これら化
合物は麻酔された犬の頚動脈床を選択的に収縮させるた
め、片頭痛治療用として使用可能である。

〔発明の概要〕

本発明者らは、有効かつ選択的な血管収縮活性をもつ新
規インドール誘導体を見出した。

化合物 本発明は、一般式（１）のインドール：ｈ 〔上記式中、Ｒ工は基Ｒ５Ｒ６Ｎ−１ 基ＲＯ（ＣＨ２）ｐ−１基 ＲＲＮＣＯ（ＣＨ２）　、−１基 ＲＣＯＮ　Ｈ（ＣＨ２）　ｐ−１基 ＲＲＮＳＯ（ＣＨ２）、−又は基 ＲＳｏ　　ＮＨ（ＣＨ２）、−を表わす（Ｒ５及びＲ６
は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１
−３アルキル基を表わすか、又はＲ５及びＲ６はそれら
が結合する窒素原子と一緒になって飽和単環式５〜７員
環を形成する。Ｒ７はＣアルキル基を表わす。ｐは０又
は１である）。Ｒ２は水素原子又はＣ１−３アルキル基
を表わす。Ｒ及びＲ４は同一でも異なついてもよく、各
々水素原子、Ｃ１−３アルキル基又は２−プロペニル基
を表わす。ｍはＯ又は１〜４の整数である。

ｎはＯ又は１である（但し、ｍ及びｎは共に０であるこ
とはない）〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物（例えば
、水和物）を提供するものである。

本発明は、その範囲内に、式（１）の化合物のすべての
光学異性体及びそのラセミＵ合物をはじめとするそれら
の混合物を包含する。一般式（Ｉ）の化合物のすべての
幾可異性体も本発明の範囲内に含まれる。

式（１）の化合物において、置換基Ｒ１はオルト、メタ
又はパラ位に存在し得ることを理解すべきである。

一般式（１）において、アルキル基はメチル、エチル又
はイソプロピル基のような直鎖又は分岐状アルキル基で
ある。置換基Ｒ１はオルト、メタ又はパラ位に存在し得
る。

一般式（１）で表わされる好ましい化合物は、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ４、ｍ及びｎが前記の意味を有し、Ｒ１が基Ｒｃ
、　Ｒ６Ｎ−１ ＲＯＣ（ＣＨ２）、−・ Ｒ５Ｒ６ＮＣＯ（ＣＨ２）ｐ−１ Ｒ５ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐ−・ Ｒ５Ｒ６Ｎ５０２（ＣＨ２）ｐ−又は基Ｒ７５０２ＮＨ
（ＣＨ２）ｐを表わす（Ｒ５及びＲ６は同一でも異なっ
ていてもよく、各々水素原子又はＣ１−３アルキル基を
表わし、Ｒ７及びｐは前記の意味を有する）化合物であ
る。

一般式（１）で表わされる好ましい化合物群は、Ｒ２が
水素原子又はメチル基を表わす化合物である。

一般式（１）の化合物において、ｍは０又は１〜４の整
数であるが、好ましくは２である。

一般式（Ｉ）の他の好ましい化合物群は、Ｒ３及びＲ４
が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子又はＣｌ
−３アルキル基、例えばメチル又はエチル基を表わす化
合物である。

Ｒ１がＲ５Ｒ６Ｎ−・ ＲＯＣ（ＣＨ２）　、−１ ＲＲＮＣＯ（ＣＨ２）　ｐ−１ ＲＣ０ＮＨ（ＣＨ２）、−又は Ｒ５Ｒ６Ｎ５０２（ＣＨ２）、−基を表わす一般式（Ｉ
）の化合物において、Ｒ５及びＲ６は同一でも異なって
いてもよく、各々好ましくは水素原子又はメチル基を表
わす。Ｒ及びＲ６が一緒になって飽和単環式５〜７員環
を形成する場合は、これはピロリジノ環であることが好
ましい。

Ｒが基ＲＳｏ　　ＮＨ（ＣＨ２）、−を表わす一般式（
１）の化合物において、Ｒ７は好ましくはメチル基を表
わす。

一般式（Ｉ）の化合物において適切な置換基Ｒ１として
は、例えば基Ｈ２ＮＣＯＣＨ２−５ＣＨＳｏ　　ＮＨ−
１Ｈ２ＮＣＯ−１ （ＣＨ３）２Ｎ−１ＣＨ３０２Ｃ−、ピロリジノ及びＣ
Ｈ３ＮＨＳＯっＣＨっ−がある。

一般式（Ｉ）の化合物において置換基Ｒ１は、メタ又は
パラ位に存在することが好ましい。

一般式（１）の範囲内に属する特に好ましい化合物群は
、Ｒつが水素原子を表わし、Ｒ３及びＲ４が同一でも異
なっていてもよくて各々水素原子又はメチル基を表わし
、ｍが２を表わし、Ｒ１が基ＨＮＣ０ＣＨ−１ＣＨ３Ｓ
Ｏ２ＮＨ−１ＣＨＣ０ＮＨ−１Ｈ２ＮＣＯ−１ （ＣＨ）　　Ｎ−１ＣＨ３０２Ｃ−１ ＣＨＮＨＳＯ２ＣＨ２−１又はピロリジノ環を表わし、
フェニル環上の置換基Ｒ１がメタ又はパラ位に存在する
化合物である。

この群に属する一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒが基（ＣＨ３）２Ｎ−１ ＣＨＯＣ−１ＨＮＣＯＣＨ２−又は　　　ＣＨＣ０ＮＨ
−を表わし、基Ｒ１がパラ位に存在する化合物である。

本発明の好ましい化合物としては、 ３−　（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−（４−（ジメ
チルアミノ）フェニル〕エチル）−１Ｈ−インドール−
５−カルボキサミド、 ４−　　（２−（（（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ
−インドルー５−イル〕カルボニル〕アミノ〕エチル〕
安息谷酸メチル、 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物（例
えば、水和物）がある。

一般式（１）のインドール類において適切な生理学上許
容される塩としては、無機又は何機酸から形成される酸
付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩
、シュウ酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、及びメシレート等
のスルホン酸塩がある。他の塩、例えばクレアチニン硫
酸付加物は、式（Ｉ）の化合物の製造に際し使用するこ
とができる。

本発明は、本発明化合物の他の生理学上許８される等価
物、即ちイン・ビボで粗化合物に変換される生理学上許
容し得る化合物にまで範囲が拡張されることが特記され
る。かかる等価物の例としては、生理学上許容され代謝
上不安的なＮ−アシル誘導体がある。

化合物の用途 本発明の化合物は、麻酔された犬の頚動脈床を選択的に
収縮するが、血圧に対しては無視し得るほどの効果しか
生じない。本発明の化合物の選択性血管収縮作用は、イ
ン・ビトロでも証明された。

本発明の化合物は、頭部血管の拡張に基因する痛み、特
に片頭痛及び群発性頭痛の治療に使用される。

このように、本発明は、少なくとも１種の式（１）の化
合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物（
例えば、水和物）を含有し、人医学での適用に向き、し
かも好都合な経路での投与用として処方された医薬組成
物についても提供する。かかる組成物は、１種以上の薬
学上許容される担体又は賦形剤を用いて慣用的方法によ
り処方することができる。

本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口又は経直腸投
与用として、又は吸入もしくは通気投与に適した型で処
方することができる。

経口投与の場合、医薬組成物は例えば錠剤又はカプセル
の型をとり、薬学上許容される賦形剤、例えば結合剤（
例えば、ゼラチン化前のトウモロコシデンプン、ポリビ
ニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶質セルロー
ス又はリン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例え
ば、ポテトデンプン又はグリコール酸ナトリウムデンプ
ン）、又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）
で慣用的手段により製造される。錠剤は当該技術分野で
周知の方法によるコーティングすることができる。経口
投与用液体製剤は、例えば液剤、シロップ又は懸濁剤の
型をとるか、又はそれらは使用前に水もしくは他の適切
なビヒクルで調製される乾燥製剤として製造される。か
かる液体製剤は、慣用的手段により、薬学上許容される
添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ
、メチルセルロース又は水素添加食用脂肪類）、乳化剤
（例えば、レシチン又はアラビアゴム）、非水性ビヒク
ル（例えば、アーモンド油、油性エステル類又はエタノ
ール）、及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチルもしくはプロピル又はソルビン酸）で製造するこ
とができる。液体製剤は、適切であれば、慣用的緩衝剤
、香味剤、着色剤及び甘味剤を含有していてもよい。

経口膣投与の場合、組成物は慣用的方法により処方され
る錠剤又はロゼンジの型をとることができる。

本発明の化合物は、注射又は連続注入による非経口投与
用として処方することもできる。注射用処方剤は、添加
用保存剤を加え、例えばアンプル又は複数投与容器の単
位用二型として製造される。

組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳
剤のような型をとることもでき、懸濁剤、安定剤及び／
又は分散剤、及び／又は溶液の張度を調整するための薬
剤のような処方剤を含有してもよい。又は、活性成分は
使用前に発熱性物質非含有無菌水等の適切なビヒクルで
調製される粉末型であってもよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
類のような慣用的緩衝剤を含有する平削又は滞留性完腸
剤の如き経直腸組成物として処方することもできる。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、適切な噴射剤、例
えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメ
タン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は
他の適切なガスを使用し、加圧器又は噴霧器からエアゾ
ールスプレー製剤の型で放出させることが都合よい。加
圧エアゾールの場合、投与量単位は、計測量を投与する
ためにバルブを備えることによって計測することができ
る。吸入又は通気用のゼラチン等のカプセル及びカート
リッジは、本発明の化合物及びラクトースもしくはデン
プン等の適切な粉末基剤の粉末混合物を含有させて処方
される。

片頭痛治療用に（平均体重が例えば約７０ｋｇの）ヒト
に経口、非経口、経口腔又は経直腸投与する場合におい
て本発明の化合物について提案される投与量は、単位用
量当り活性成分０．１〜１００ｍｇであり、この量は例
えば８回／日以下、更に一般的には１〜４回／日で投与
される。患者の年令及び体重並びに治療すべき症状の重
篤度に応じて投与量に通常の変更を加えることが要望さ
れる。

経口投与の場合、単位用量は０．５〜５０ｍｇ。

例えば２〜４０ｏｇの活性成分を含有することが好まし
い。非経口投与時の単位用量は０．２〜５ｍｇの活性成
分を含有することが好ましい。

エアゾール処方剤は、加圧エアゾールから放出される各
計測用量、即ち“−吹き量″が０．　２〜２　Ｈｇの本
発明化合物を含有し、かつ吸入器又は通気器中のカプセ
ル又はカートリッジから投与される各用量が０．２〜２
０ＩＩ１ｇを含有するように調製されることが好ましい
。

吸入による全１日量は１〜１００ｍｇの範囲内である。

投与回数は１日数回、例えば２〜８回であり、各投与時
に例えば１．２又は３用量分が与えられる。

本発明の化合物は、所望であれば、鎮痛剤、抗炎症剤及
び制吐剤のような１種以上の他の治療剤と併用して投与
することもできる。

化合物の製造 本発明のもう一面によれば、式（Ｉ）の化合物並びにそ
の生理学上許容される塩もしくは溶媒和物（例えば、水
和物）は、下記一般的方法により製造される。下記方法
においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは、他に指
示のない限り、一般式（Ｉ）の場合と同義である。

一つの一般的方法（Ａ）によれば、一般式（１）の化合
物は、式（ｎ）のアミンニ を、一般式（ｍ）の酸： 又はそれに対応するアシル化剤、又は塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくはマレイン酸塩のよう
な有機もしくは無機酸付加塩、又はクレアチニン硫酸付
加物）又はその保護誘導体と縮合させることにより製造
することができる。

式（ｎ）のアミンと一般式（ＩＩＩ）の酸との縮合を生
じる反応では、望ましくはカップリング剤、例えばカル
ボニルジイミダゾール又はＮ、Ｎ’　　−ジシクロへキ
シルカルボジイミド等のカルボジイミドの存在下で実施
される。縮合反応は、適切な反応媒体、好ましくは無水
媒体中、好都合には一５０〜＋５０℃、好ましくは一５
〜＋３０℃の温度で実施される。適切な溶媒としては、
ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニト
リ等のニトリル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、テトラヒドロフラン等のエーテル類及び２種
以上のかかる溶媒の混合物がある。

反応は、カップリング剤の非存在下においては、炭化水
素等の適切な反応媒体（例えば、トルエン又はキシレン
）中、好都合には５０〜１２０℃の温度で実施すること
ができる。

式（Ｉ）の化合物の製造に使用される一般（ＩＩＩ）の
酸に対応するアシル化剤としては、酸クロリドのような
酸ハライド類がある。このようなアシル化剤は、一般式
（ＩＩＩ）の酸又はその塩もしくは保護誘導体と、五塩
化リン、塩化チオニル又は塩化オキサリルのようなハロ
ゲン化剤との反応によって製造される。式（Ｉ）の化合
物の製造に使用される他の適切なアシル化剤としては、
メチルエステル等のアルキルエステル類、活性化エステ
ル類（例えば、２−（１−メチルピリジニル）エステル
）及び混合無水物類（例えば、ピバロイルクロリド、メ
タンスルホニルクロリド等のスルホニルハライド又は低
級アルカリハロホルメート等のハロホルメートから製造
される）がある。式（ｍ）の酸類は、下記方法（Ｂ）に
類似した方法で例えば適切なヒドラジン化合物の環化に
より、それ自体が製造される。

一般式（ＩＩＩ）の酸に対応するアシル化剤が使用され
る場合には、縮合方法は水性又は非水性反応媒体中、好
都合には一７０〜＋１５０℃の温度で実施される。この
ため、酸ハライド、無水物又は活性化エステルを用いる
縮合反応は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル等のエ
ーテル、アセトニトリル等のニトリル、ジクロロメタン
等のハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物のような適
切な反応媒体中、場合によりトリエチルアミンもしくは
ピリジン等の三級アミンのような塩基の存在下、好まし
くは一５〜＋２５℃の温度で実施される。アルキルエス
テルを用いる縮合反応は、メタノール等のアルコール、
ジメチルアミド等のアミド、テトラヒドロフランもしく
はジエチルエーテル等のエーテル又はそれらの混合物の
ような適切な反応媒体中、好都合には０〜１００℃の温
度で実施される。ある場合には、式（ｎ）のアミンはそ
れ自体が反応溶媒として作用し得る。

他の一般的方法（Ｂ）によれば、式（１）の化合物は、
一般式（ＩＶ）の化合物： 〔上記式中、Ｑは基ＮＲ３Ｒ４（又はその保護誘導体）
又はハロゲン原子のような脱離性原子も、しくは基（例
えば、塩素又は臭素）又はアシルオキシ基（例えば、ア
セトキシ、クロロアセトキシ、ジクロロアセトキシ、ト
リフルオロアセトキシ、ｐ−ニトロベンゾイルオキシ、
ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンスルホニルオ
キシ基のようなカルボン酸又はスルホン酸のアシルオキ
シ基）である〕の環化により製造することができる。

反応は好都合には、水性又は非水性反応媒体中、２０〜
２００℃、好ましくは５０〜１２５℃の温度で実施され
る。

一般的方法（Ｂ）の特に好ましい態様は以下に記載され
ている。

Ｑは基ＮＲ３Ｒ４（又はその保護誘導体）である場合、
その方法は望ましくは、ポリリン酸エステルの存在下、
１種以上の有機溶媒、好ましくはクロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロジフルオロメタン又はそれらの混合
物のようなハロゲン化炭化水素類からなる反応媒体中で
実施される。

ポリリン酸エステル類の混合物であって、「有機合成用
試薬」　（フィーザー及びフィーザー、ジョン・ワイリ
ー・アンド・サンズ、１９６７年）（”Ｒｅａｇｅｎｔ
ｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｌｃ、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ″、
　　（Ｆｌｅｓｅｒａｎｄ　Ｆｌｃｓｃｒ、　Ｊｏｈｎ
　Ｗｌｌｃｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ　１９６７）　］に記
載された方法により五酸化リン、ジエチルエーテル及び
クロロホルムから製造される。

又は、環化は水性又は非水性反応媒体中、酸触媒の存在
下で実施することもできる。水性媒体が使用される場合
、これは水性アルコール（例えば、メタノール、エタノ
ール又はイソプロパツール）、水性エーテル（例えば、
ジオキサン又はテトラヒドロフラン）及びそれら溶媒の
混合物のような水性有機溶媒であり、酸触媒は例えば濃
塩酸もしくは硫酸のような無機酸又は酢酸のような有機
酸である（ある場合には、酸触媒は反応溶媒としても作
爪する。）。１種以上のエーテル類（例えば、前記のも
の）又はエステル類（例えば、酢酸エチル）を含有し得
る水性反応媒体においては、酸触媒は通常三フッ化ホウ
素、塩化亜鉛又は塩化マグネシウムのようなルイス酸で
ある。

Ｑが塩素又は臭素原子のような脱離性基の場合、反応は
水性アルコール（例えば、メタノール、エタノール又は
イソプロパツール）又は水性エーテメ（例えば、ジオキ
サン又はテトラヒドロフラン）のような水性有機溶媒中
、酸触媒の非存在下、好都合には２０〜２００℃、好ま
しくは５０〜１２５℃の温度で実施することができる。

この方法では、Ｒ３及びＲ４が共に水素原子である式（
Ｉ）の化合物を生成する。

一般的方法（Ｂ）の特定の一態様によれば、式（１）の
化合物は一般式（Ｖ）の化合物。

又はその塩と、式（Ｖｆ）の化合物： ＯＨＣ（ＣＨ２）　３Ｑ　　　　　　（ＶＩ）（上記式
中、Ｑは前記と同義である）又はその塩もしくは保護誘
導体（例えば、適切なオルトギ酸アルキルもしくはジオ
ールから形成されるようなアセタール又はケタール、あ
るいは亜硫酸水素塩付加錯体として保護される）との反
応により、−般式（ＩＶ）の化合物の環化に関し前記し
たような適切な条件を用いて直接に製造することができ
る。

環化方法（Ｂ）のこの態様において、一般式（ＩＶ）の
化合物を中間体として製造し、その場で反応させて一般
式（１）の所望の化合物を製造し得ることが特記される
。

一般式（ＴＶ）の化合物は、所望であれば、式（１）の
化合物の製造過程において中間体とじて単離することが
できるが、この過程とは式（Ｖ）の化合物又はその塩も
しくは保護誘導体が、水性アルコール（例えば、メタノ
ール）のように適切な溶媒中例えば２０〜３０℃の温度
で式（ＶＩ）の化合物又はその塩もしくは保！誘導体と
反応せしめられる過程をいう。式（Ｖｌ）の化合物のア
セタール又はケタールが用いられる場合には、酸（例え
ば、酢酸又は塩酸）の存在下で反応を行なうことが必要
である。

一般式（Ｖ）の化合物は、慣用的方法によって、例えば
対応するニトロ化合物から製造することができる。

一般式（Ｉ）の化合物を製造するための別の一般的方法
（Ｃ）では、一般式（■）の化合物：Ｒ１ （上記式中、Ｙは容易に置換可能な基である）又はその
保護誘導体を式Ｒ３Ｒ４Ｎ　Ｈのアミンと反応させる。

置換反応は式（■）の化合物で実施することが都合よい
が、ここにおいて置換基Ｙはハロゲン原子（例えば、塩
素、臭素又はヨウ素）又は基ｏＲ８（ＯＲ８は、例えば
カルボン酸又はスルホン酸から誘導されるアシルオキシ
基、即ちアセトキシ、クロロアセトキシ、ジクロロアセ
トキシ、トリフルオロアセトキシ、ｐ−ニトロベンゾイ
ルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はメタンス
ルホニルオキシ基等である）である。

置換反応は、エタノール等のアルコール類、ジオキサン
又はテトラヒドロフラン等の環式エーテル類、ジエチル
エーテル等の非環式エーテル類、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、及
び、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン類のよ
うな不活性有機溶媒中（場合により、水の存在下）、−
１０〜＋１５０℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で実
施することが都合よい。

Ｙがハロゲン原子である一般式（■）の化合物は、酸（
例えば、酢酸又は塩酸）含有の水性アルカノール（例え
ば、メタノール）中、一般式（Ｖ）のヒドラジンをＱが
ハロゲン原子である式（Ｖｌ）のアルデヒド又はケトン
（又はその保護誘導体）と反応させることによって製造
することができる。

Ｙが基ｏＲ８である式（■）の化合物は、Ｙがヒドロキ
シル基である対応する化合物から、慣用的方法を用いた
適切な活性化Ｎ（例えば、無水物又は塩化スルホニル）
とのアシル化又はスルホニル化によって製造することが
できる。アルコール中間体は、標準的条件下で、Ｑがヒ
ドロキシル基（又はその保護誘導体）である式（ＩＶ）
の化合物の環化によって製造される。

式（Ｉ）の化合物は、一般式（■）の化合物：（上記式
中、Ｗは必要な −（ＣＨ２）２ＮＲ３Ｒ４基を与え又は−（ＣＨ２）２
ＮＲ３Ｒ４の保護誘導体を与えるように還元することが
可能な基である）又はその塩もしくは保護誘導体の還元
からなる別の一般的方法（Ｄ）によって製造することが
できる。

３位において必要な−（ＣＨ２）２−及び−ＮＲ３Ｒ４
基は、いずれかの適切な方法において別々に又は同時に
行なわれる還元工程により形成することができる。

置換基Ｗで表わされる基の例としては、−（ＣＭ　　）
　　Ｎｏ　　　−ＣＨ■ＣＨＮＯ２，２２２ゝ −（ＣＨ”）　　Ｎ　　　−ＣＨ２ＣＮ。

２２３ゝ −ＣＨＣＨＯ，−ＣＯＣＨ２Ｚ−１ −ＣＨ２ＣＨ−ＮＯＨ及び −ＣＨ（ｏＨ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４があル（Ｚｌｔ７ジド
基、基−ＮＲ３Ｒ４又はその保護誘導体である）。

３位において−（ＣＨ２）２部分に還元される基として
は、対応する不飽和−１及びヒドロキシル基もしくはカ
ルボニル官能基を有した対応する基がある。

基−ＮＲＲ（Ｒ及びＲ４は共に水素である）に還元され
る基としては、ニトロ、アジド、Ｌドロキシイミノ及び
ニトリル基がある。後者の場合、還元により基−ＣＨ２
ＮＨ２を生成し、もって−（ＣＨ２）２一部分のメチレ
ン基を与える。

Ｒ及び／又はＲ４が水素以外である所要の−ＮＲＲ基は
、アミンＲ３Ｒ４ＮＨの存在下におけるニトリル−ＣＨ
２ＣＮ又はアルデヒド−ＣＨ２ＣＨＯの還元により形成
される。

Ｒ及び／又はＲ４が水素以外である式（１）の化合物を
製造するために特に適した方法は、適切な還元剤の存在
下における、Ｒ３及び／又はＲが水素を表わす対応する
化合物の適切なアルデヒド又はケトン（例えば、ホルム
アルデヒド又はアセトン）による還元的アルキル化であ
る。ある場合（例えば、メチルを表わす基Ｒ３及び／又
はＲ４の導入の場合）には、アルデヒド（例えば、ホル
ムアルデヒド）をアミンと縮合させ、かくして得られる
中間体は次いで適切な還元剤を用いて還元する。

還元剤及び反応条件の選択は、分子中に既存の基Ｗ及び
他の基の性質に依存することが付記される。

Ｗが例えば、基−（ＣＨ２）２Ｎ０２、−ＣＨ−ＣＨＮ
ｏ　　　−（ＣＨ２）　２Ｎ３．２ゝ −ＣＨＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ−ＮＯＨ及び−ＣＨ（ＯＨ）
ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４を表わす式（■）の化合物の還元のた
めに上記方法において使用される適切な還元剤としては
、例えば活性炭、ケイソウ土又はアルミナに担持せしめ
得る白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウムもし
くはロジウムのような貴金属触媒又はラネーニッケルの
如き金属触媒の存在下における水素がある。ラネーニッ
ケルの場合、ヒドラジンが水素源として使用し得る。こ
の方法は、エタノール等のアルコール、ジオキサンもし
くはテトラヒドロフラン等のエーテル、ジメチルホルム
アミド等のアミド又は酢酸エチル等のエステルのような
溶媒中、−１０〜＋５０℃、好ましく一５〜＋３０℃の
温度で実施することが好都合である。

還元方法は、Ｗが例えば基 −（ＣＨ２）２ＮＯ２、−ＣＨ−ＣＨＮｏ２、−（ＣＨ
２）２Ｎ３・ −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４又は −ＣＯＣＨ２Ｚを表わす（Ｚは前記と同義である）式（
■）の化合物において、水素化ホウ素又はシアノ化水素
化ホウ素ナトリウム又はカルシウムのような水素化ホウ
素又はシアノ化水素化ホウ素アルカリ金属又はアルカリ
土類金属を用いて実施することもでき、かかる方法では
プロパツールもしくはエタノール等のアルコール又はア
セトニリトル等のニトリル中、１０〜１００°Ｃ１好ま
しくは５０〜１００℃の温度で実施することが好都合で
ある。ある場合には、水素化ホウ素を用いる還元は塩化
第一コバルトの存在下で実施することができる。

式（■）の化合物の還元的アルキル化は、水素化ホウ素
又はシアノ化水素化ホウ素アルカリ金属又はアルカリ土
類金属を用いて実施される。反応は、水性又は非水性反
応媒体、好都合にはアルコール（例えば、メタノール又
はエタノール）又はエーテル（例えば、ジオキサン又は
テトラヒドロフラン）中、場合により水の存在下で実施
される。

反応は０〜１００℃、好ましくは５〜５０℃の温度で実
施することが好都合である。、 一般式（Ｄ）の具体的な、態様の一つは、例えばパラジ
ウム炭又はロジウム担持アルミナのような触媒の存在下
、場合によりアミンＮＭＲ３Ｒ４の存在下における水素
での接触還元により、Ｗが基−ＣＨっＣＮである式（■
）の化合物の還元を内容とする。還元はメタノール又は
エタノール等のアルコールのような適切な溶媒中で実施
することができる。

Ｒ４が水素原子である一般式（Ｉ’）の化合物は、１０
？６パラジウム炭素等の触媒存在下における、Ｒ４がベ
ンジル基である対応化合物の水素による水素添加分解に
よっても製造することができる。

Ｗが−（ＣＨ２）２Ｎ０２、 −ＣＨ−ＣＨＮｏ２、−ＣＨ２ＣＮ又は−ＣＯＣＨ２Ｚ
を表わす式（■）の出発物質又は中間化合物は、英国特
許２０３５３１０号明細書及び“ヘテロ環化合物の化学
−インドール編■“、第１１章、ダブリュー・ジエイ・
ホーリハン編集、１９７２年、ワイリー・インターサイ
エンス、ニューヨーク［”Ａ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏ
ｆ’　ｌ１ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｌｃＣｏＬＩｌｐｏｕｎ
ｄｓ−Ｉｎｄｏｌｅｓ　Ｐａｒｔ　Ｉｔ’、　Ｃｈａｐ
ｔｅｒ　Ｖｌ。

ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｗ、Ｊ、　Ｉ！ｏｕｌｉｈａｎ　
（１９７２）　Ｗｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒ−ｓｃｉｅｎｃ
ｅ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　］に記載されたものと同様の
方法により製造することができる。

Ｗが基−ＣＨ２ＣＨＯである式（■）の化合物は、Ｙが
ヒドロキシル基である式（■）の化合物の（例えば、ジ
ョーンズ試薬による）酸化によって製造される。Ｗが基
−ＣＨ２ＣＨ−ＮＯＨである式（■）の化合物は、標準
的条件下における対応アルデヒドの塩酸ヒドロキシルア
ミンによる処理によって製造される。

Ｗが基−（ＣＨ２）２Ｎ３である式（■）の中間化合物
は、標準的方法によって、Ｙがハロゲン原子である式（
■）の化合物から製造される。

水素化ホウ素ナトリウムのような標準的還元剤は、Ｗが
基−ＣＯＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である式（■）の対応化合物
からＷが基 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４である式（■）の化合
物を製造するために使用することができる。

別の一般的方法（Ｅ）によれば、本発明の式（１）の化
合物又はその塩もしく保護誘導体は、慣用的方法により
別の式（Ｉ）の化合物に変換される。

例えば、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の一以上がアルキル基であ
る一般式（１）の化合物は、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１以
上が水素原子を表わす式（１）の対応化合物から、式Ｒ
Ｌの化合物（Ｒは所望ｘ　　　　　　　　　　　　　　
　　ｘのＲ２、Ｒ３又Ｒ４基を表わし、Ｌはハロゲン原
子又はトシレート基のような脱離性基を表わす）又は硫
酸エステル（Ｒｘ）２Ｓ０４のような適切なアルキル化
剤との反応によって製造される。アルキル化剤は、例え
ばハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル又はエチ
ル）、アルキルトシレート（例えば、メチルトシレート
）又はジアルキル硫酸（例えば、ジメチル硫酸）である
。

アルキル化反応は、アミド（例えば、ジメチルホルムア
ミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）又は
芳香族炭化水素（例えば、トルエン）のような不活性有
機溶媒中、好ましくは塩基の存在下で実施することが好
都合である。適切な塩基としては、例えば水素化ナトリ
ウム又はカリウムのような水素化アルカリ金属、ナトリ
ウムアミドのようなアルカリ金属アミド、炭酸ナトリウ
ムのような炭酸アルカリ金属、ナトリウム又はカリウム
メトキシド、エトキシド又はｔ−ブトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド、及びフッ化テトラブチルアン
モニウムがある。ハロゲン化アルキルをアルキル化剤と
して用いる場合、反応はプロピレン又はエチレンオキシ
ドのような酸除去剤の存在下で実施することができる。

反応は一２０〜１００℃の温度で実施するのが好都合で
ある。

Ｒ３及びＲ４の一方又は双方がプロペニルを表わす式（
Ｉ）の化合物は、適切な式ＲＬ又は（Ｒｘ）２Ｓ０４の
化合物を用いて同様に製造される。

一般的方法（Ｅ）の別の態様によれば、Ｒ１が基Ｒ５Ｃ
０ＮＨ（ＣＨ２）、−又は基 Ｒ７Ｓ　０２　Ｎ　（ＣＨ２）　ｐ−を表わす一般式（
１）の化合物は、Ｒ１がＨ２Ｎ　（ＣＨ２）　ｐ−を表
わす一般式（１）の対応化合物を、基Ｒ５Ｃ〇−又はＲ
７５Ｏ２−の導入剤と反応させることによって製造する
ことができる。適切な試薬としては、式Ｒ５Ｃ０ＯＨの
酸、そのアシル化誘導体及び式Ｒ７５０３Ｈの酸に対応
するスルホニル化剤がある。

一般的方法（Ｅ）の本態様で用いられる酸Ｒ５Ｃ０ＯＨ
及びＲ７５Ｏ３Ｈの誘導体としテハ、一般的方法（Ａ）
について前記したような、カルボン酸クロリド及びスル
ホニルクロリドのような酸ハライド、混合無水物、アル
キルエステル、及び２−（１−メチルピリジニル）エス
テルのような活性化エステルがある。式Ｒ５Ｃ０ＯＨの
酸、そのアシル化誘導体又は酸Ｒ７Ｓ　０３　Ｈに対応
するスルホニル化剤でのアシル化反応は、一般的方法（
Ａ）について前記したものと同様の反応条件を用いて実
施される。

一般的方法（Ｅ）の他の態様によれば、Ｒ１が基Ｒ５Ｒ
６ＮＣ０（ＣＨ２）ｐ−を表わす一般式（１）の化合物
は、 Ｒ１がＲ５０２（ＣＨ２）、−を表わす一般式（１）の
対応化合物をアミンＲ５Ｒ６ＮＨと反応させて製造する
ことができる。式Ｒ５Ｒ６Ｎ　Ｈのアミンとの置換反応
は、一般的方法（Ｃ）について前記したものと同様の反
応条件を用いて実施される。

Ｒ□がＨ２Ｎ−を表わす一般式（Ｉ）の化合物は、一般
式（Ｘ）の化合物： ｉ の還元からなる別の一般方法（Ｆ）によっても製造する
ことができる。

還元は、例えば、金属触媒の存在下において水素で実施
される。用いられる触媒としては、例えば活性炭、ケイ
ソウ土又はアルミナで担持し得る、白金、酸化白金、パ
ラジウム、酸化パラジウムもしくはロジウムのような貴
金属触媒又はラネーニッケルがある。ラネーニッケルの
場合、ヒドラジンが水素源として使用し得る。一般的方
法（Ｆ）における還元は、エタノール等のアルコール、
ジオキサン又はテトラヒドロフラン等のエーテル、ジメ
チルホルムアミド等のアミド、酢酸エチル等のエステル
のような溶媒中で実施することが好都合である。還元は
、−１０〜＋５０℃、好ましくは一５〜＋３０℃の温度
で実施される。

一般式（Ｘ）の化合物は、方法（Ｂ）で記載したように
、対応するヒドラジンの環化によって製造することがで
きる。又は、ｎが０である式（Ｘ）の化合物は、一般式
（ＸＩ）のインドール：■ （上記式中、Ｘは臭素又はヨウ素原子等のハロゲン原子
のような脱離性原子又は基を表わす）を、式（Ｘｌｌ）
の化合物： と、−酸化炭素及びパラジウム触媒の存在下で反応させ
ることによって製造することができる。

反応は、塩基の存在下で実施することもできる。

パラジウム触媒としては、例えば、酢酸塩のように有機
酸から得られ又は塩化物もしくは臭化物のように無機酸
がら得られるパラジウム塩、トリフェニルホスフィン又
はトリ（２−メチルフェニル）ホスフィンパラジウム錯
体等のトリアリールホスフィン錯体のようなパラジウム
錯体、又は、パラジウム炭のような微細パラジウム金属
がある。トリアリールホスフィンパラジウム錯体は、酢
酸パラジウム又は塩化パラジウム等のパラジウム塩を適
切なトリアリールホスフィンと反応させることにより、
その場で生成することができる。反応は溶媒の存在又は
非存在下で実施される。

適切な溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル類、
メタノール又はエタノール等のアルコール類、ジメチル
ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチル
ホスホラミド等のアミド類、及び水がある。反応は一１
０〜１５０℃の温度で実施することが好都合である。

別の一般的方法（Ｇ）によれば、本発明の一般式（Ｉ）
の化合物又はその塩は、一般式（１）の保護誘導体又は
その塩を保護基脱離反応に付すことによって製造するこ
とができる。　　　　　　　　　。

従って、一般式（１）の化合物又はその塩の製　　ノ造
反応過程における早期の段階で、望ましくない副反応を
避けるために分子中の１以上の不安定基を保護しておく
ことが必要又は望まれる。例えば、プロトン化（ｐｒｏ
ｔｏｎａｔｉｏｎ　）により又は反応過程の最後で容易
に除去可能な基で、基ＮＲＲ（Ｒ及び／又はＲは水素を
表わす）を保護することか必要である。このような基と
しては、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル又はトリ
フェニルメチルのようなアラルキル基、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル又はフタロイ
ルのようなアシル基がある。

ある場合には、インドール窒素を例えばベンジル等のア
ラルキル基で保護することも望まれる。

次の保護基の離脱は、慣用的方法で行なわれる。

したがって、ベンジルのようなアラルキル基は触渫（例
えば、パラジウム炭）又はナトリウム及び皮体アンモニ
アの存在下における水素添加分解に上って除去され、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルＤようなアシル基は例えば
酢酸中の臭化水素での１０水分解により又は例えば接触
還元等の還元に耽り除去される。フタロイル基はヒドラ
ジン分解（例えば、ヒドラジン水和物での処理）により
又は−級アミン（例えば、メチルアミン）での処理によ
り除去される。

前記一般的方法（Ａ）〜（Ｆ）のある場合においては、
上記の如く分子中の不安定基を保護することが必要又は
望ましいのである。したがって、一般式（１）又はその
塩の保護誘導体の脱保護に必要な反応段階は、前記方法
（Ａ）〜（Ｆ）の後に実施される。

本発明のもう一つの面によれば、下記反応が適切な順序
で、もし必要及び／又は所望であれば、方法（Ａ）〜（
Ｆ）の後に実施される：（ｉ）　　保護基の離脱、及び （１１）一般式（１）の化合物又はその塩の、その生理
学上許容される塩又は溶媒和物（例えば、水和物）への
変換。

本発明の化合物を例えば酸付加塩のような塩として単離
することが望まれる場合には、一般式（１）の遊離塩基
を、適切な溶媒（例えば、水性エタノール）中、適切な
酸と好ましくは同当量で又は多しアチニン硫酸と処理す
ることにより行なわれる。

本発明の化合物の製造用の出発物質又は中間化合物は、
英国特許第２０３５３１０号明細書に記載されたものと
同様の方法で製造することができる。

製造段階の最後の主工程として用いられているのと同様
にして、本発明の化合物の製造向けに上記した一般的方
法は、必要な化合物の製造における中間段階で所望の基
を導入するために利用することもできる。例えば、５位
に必要な基はインドール核を形成する環化の前後いずれ
において導入される。したがって、このような多段階反
応において、反応順序は最終生成物において望まれる分
子中に存在する基に反応条件が影響を与えないように選
択されるべきであることが特記される。

下記の諸例は、本発明を更に詳細に説明するためのもの
である。すべての温度は℃である。

クロマトグラフィーは、他に指示のない限り、慣用的方
法でシリカゲル〔メルク（Ｍｅｒｃｋ　）　、キーゼル
ゲル６０　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｇｅｌ　８０）　、商品
番号７７３４）を用いるか又はシリカ（メルク９３８５
）上でのフラッシュクロマトグラフィー及びシリカ〔マ
チャーリーーナゲル（Ｍａｃｈｅｒｌｙ−Ｎａｇｅｌ　
）　、ポリダラム（Ｐｏｌｙｇｒａｍ）　）上での薄層
クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって行なった。

中間体１ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−Ｎ−（２−
（４−ニトロフェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−
５−カルボキサミド 乾燥アセトニリトル（５ｍｌ）中５−ヨード−Ｎ。

Ｎ−ジメチル−ＩＨ−インドール−３−エチルアミン（
１００ｍｇ）、Ｉ）−ニトロフェネチルアミン（８０１
Ｉ１ｇ）、トリブチルアミン（０、３ｍｌ　）及びジク
ロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ
）　　（２４ｍｇ）の溶液を一酸化炭素雰囲気下３．５
時間還流温度で次いで一夜（１６時間）室温で撹拌した
。溶媒をシリカゲル（メルク９３８５）存在下減圧にて
除去した。含浸シリカを充填剤としてシリカカラム（メ
ルク９３８５）に供し、ジクロロメタン−エタノール−
アンモニア（７５：８：１）で溶離し、油状物として標
題化合物（４７ａ＋ｇ）を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−水性アン
モニア（７５：８：１）Ｒｆ　　Ｏ，１９（主成分）、
検出ｕｖ、Ｉ　ＰＡ％ＫＭｎＯ４中間体２ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インド
ール−５−酢酸 ２Ｎ水酸化ナトリウム（８０ｍｌ）中３−（２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕　−ＩＨ−インドール−５−カル
ボニトリルシュウ酸塩（５，６ｇ）の懸濁液を８０″で
４時間加熱した。反応混合物を濃塩酸の滴下によりｐＨ
７に中和し、反応混合物を減圧蒸発させた。残渣をメタ
ノール−クロロホルム（１：１０）混合物で抽出し、濾
過し、減圧濃縮し、泡状物（４，０ｇ）を得た。

実測値： Ｃ，６６、１、Ｈ，８，０；Ｎ、　　１０．　３　；Ｃ
ＨＮＯ・０．２Ｈ２０゜ １４　１ｔａ　　２　　２ ０．３Ｃ２Ｈ６０計算値： Ｃ，６６、５；Ｈ，７，７、Ｎ、　　１０．　６％。

Ｈ，Ｏ分析含有率１．５％　ＨっＯｗ　／　ｗ　−０，
２モル　Ｈ２Ｏ。

例Ｉ Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル〕−３−（２
−（ジメチルアミノ）エチル〕　−ＩＨ−インドール−
５−カルボキサミド 無水エタノール（１０ｍｌ）中１０％Ｐ　ｄ　ｏ　／　
Ｃ（５０％水ペースト３４ＩＩ１ｇ）の懸濁液を水素雰
囲気中室温加圧下で０．５時間撹拌した。エタノール（
７ｍｌ）中の中間体１（９８＋ｎｇ）の溶液を加え、混
合物を４時間撹拌した。触媒ン戸去後、炉液を減圧濃縮
して油状物（約１００ｍｇ）を得、これをシリカゲル（
メルク商品番号９３８５）カラムクロマトグラフィーで
精製した。イソプロピルアルコール−ジエチルエーテル
−水−水性アンモニア（２０：２０：８：１）で溶離し
、泡状物として標題化合物（５０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣシリカ、イソプロピルアルコール−エーテル−水
−アンモニア（２０：２０：８：　１）Ｒｆｏ、３０、
検出ｕｖ、ＩＰＡ ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２．３０　（６−Ｈ
，ｓ、ＮＭｅ２）；２．６０　（２Ｈ，ｂｒｔ。

ＣＨＮＭｅ　２）　；　２．７０　（２Ｈ，ｂ　ｒ　ｔ
。

□２ ｐｈ旦Ｈ２）　；２．９０　（２Ｈ，ｂｒｔ。

−ＣＨＣＨＮＭｅ２）；４．８６　（ｂｒｓ。

□２２ ＮＨ２）　；　８．３８　（ＩＨ，ｂ　ｒ　ｔ、　Ｎ旦
Ｃｏ）及び１１．０４　（ＩＨｂｒｓ　　インドールＮ
Ｈ）例２ Ｎ−（２−Ｃ４−（アセチルアミノ）フェニル〕エチル
］　　−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−ＩＨ
−インドールー５−カルボキサミド塩化アセチル（０，
３２ｍ１）をピリジン（１０ｍｌ）中の例１の生成物（
１，６ｇ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下、Ｏｏで１０分間
にわたり滴下した。

溶液を室温まで加温し、撹拌を１７時間続けた。

反応を水添加により停止し、得た溶液を０．５時間撹拌
した。溶媒を減圧除去しく最後の微量の水はトルエンで
共沸蒸留させた）、残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶
解した。シリカゲル（メルク商品番号７７３４）存在下
での溶液の減圧濃縮により粉末を得、これを充填剤とし
てシリカカラム（メルク商品番号９３８５）に供した。

ジクロロメタン−エタノール−水性アンモニア（５０：
８＝１）で溶離し、泡状物として標題化合物（６３４ｍ
ｇ）を得、これをＨＰＬＣで更に精製し、泡状物として
標題化合物（１７４＋ｎｇ）を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−水性アン
モニア（２５：８：１）Ｒｆ　　Ｏ，３８、検出ｕｖ、
ＩＰＡ 実測値： Ｃ，６６、９ｉＨ，７，２；Ｎ、　　１３．　２ＣＨＮ
　　ＯＯ，３Ｃ２Ｈ６０゜ ２３　２８　４　２’ ０．８Ｈ２０計算値： Ｃ，６７、４；Ｈ，７，５、Ｎ、　　１３．　３％例　
　３ ３−Ｃ２−Ｃジメチルアミノ）エチル〕　−Ｎ−［２−
（４−（（メチルスルホニル）アミン］フェニル〕エチ
ル〕　−ＩＨ−インドール−５−カルボキサミド ピリジン（１５ｍｌ）中の例１の生成物（６９４■）の
冷（約１０’）撹拌溶液に窒素雰囲気下で塩化メタンス
ルホニル（０，２８ｍ１）を加工た。

撹拌を室温で２６時間続けた。溶媒を減圧除去し、残渣
をエタノール（約２０ｍ１）に溶解した。水（約１０ｍ
１）を溶液に加え、次いて２層が観察されるまで固体炭
酸カリウムを加えた。水相をエタノール（２Ｘ１０ｍｌ
）で抽出し、次いで合わせた有機相を減圧濃縮して、油
状物（約１．５ｇ）を得た。溶離剤としてイソプロピル
アルコール−ジエチルエーテル−水−水性アンモニア（
６５：１２０：１６：２）を用いて不活化アルミナカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、油状物として非純
粋標題化合物（３６４ｍｇ）及び油状物として純粋標題
化合物を得、これを乾燥エーテルで閉枠し、固体物（１
０００ｇ）ｍｐ１０６−１０９゜（分解）を得た。

ＴＬＣアルミナ、イソブロピルアルコールージエチルエ
ーテル−水−アンモニア（６５：１２０：１６：２）Ｒ
ｆ　　Ｏ，７、検出ｕｖＳ　ＩＰＡ実測値： Ｃ，５８，６，Ｈ，６，７，Ｎ、　　１２．　　ＯＣＨ
Ｎ　　ＯＳ、　０．５Ｃ２Ｈ６０゜０．９５Ｈ２０計算
値： Ｃ，５９，０，Ｈ，７，０，Ｎ、１２．０％例４ ４−　　［２−（［（３−（２−アミノエチル）−１Ｈ
−インドルー５−イル〕カルボニル〕アミノ〕エチル］
安息香酸メチル・１／２コハク酸・水和物（４：　２　
：　３） （１）４−　（２−［（（３−（２−［（（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ〕エチル〕−ＩＨ−インド
ルー５−イル］カルボニル〕アミノ〕エチル〕安息香酸
メチル ３−　　（２−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕エチル−ＩＨ−インドール−５−カルボン酸溶
液を１．１′　−カルボニルジイミダゾール（０，３２
４ｇ）で処理し、室温で２時間撹拌した（溶液Ａ）。無
水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中４−　（２−アミ
ノエチル）安息香酸メチル塩酸塩（０，４３５ｇ）の懸
濁液をトリエチルアミン（０，２８ｍ１）で処理し、室
温で１時間撹拌した（懸濁液Ｂ）。

懸濁液（Ｂ）を溶液（Ａ）に加え、室温で４８時間撹拌
した。混合物をン濾過し、炉液を減圧蒸発させてゴム状
物（約１．３ｇ）を得、これをシリカゲル（メルク７７
３４）クロマトグラフィーに付し、酢酸イソプロピルで
溶離した。生成物を適切な両分から結晶として分離し、
回収し、乾燥し、標題化合物（０，３４ｇ）ｍｐ１５１
−１５３゜を得た。

（ｉｉ）４−　　［２−［［［３−（２−アミノエチル
）−ＩＨ−インドルー５−イル］カルボニル］アミノ］
エチル］安息香酸メチル・１／２コハク酸・水和物（４
：　２　：　３） エタノール９１０％酸化パラジウム炭素（５０％水ペー
スト０．３５ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下０．５時間撹
拌することにより予め還元した。

エタノール（２５ｍｌ）中工程（ｉ）の生成物（０，３
３３ｇ）の溶液を触媒懸濁液に加え、混合物を水素吸収
（１８ｍｌ）が止むまで水素雰囲気下０．７５時間撹拌
した。触媒及び溶媒をン濾過及びロータリー蒸発によっ
てそれぞれ除去し、ゴム状物として遊離塩基（０，２２
ｇ）を得た。熱イソプロパツール（２ｍｌ　）中の遊離
塩基（０，２２ｇ）を熱イソプロパツール（２ｍｌ　）
中コハク酸（０゜０３７ｇ）の熱溶液で処理し、た。（
減圧蒸発による）溶媒除去後、残渣を無水エーテルで摩
砕し、粉末（０，２２５ｇ）として標題化合物ｍｐ１７
０−５°を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−水酸化ア
ンモニウム（３５：８：１）Ｒｆ　　Ｏ，４、検出ｕｖ
、ＩＰＡ 実測値： Ｃ，６３，Ｏ，Ｈ，６，０５，Ｎ、　８．９９Ｃ，ＨＮ
　　Ｏ０，５Ｃ４Ｈ６０４゜ ２１　２３　３　３’ ０゜７５Ｈ，Ｏ計算値： Ｃ，６３，０７；Ｈ，６，３３；Ｎ、　　９．　５９例
　　５ ３−　（２−アミノエチル）−Ｎ−（２−Ｃ４−（ジメ
チルアミノ）フェニル〕エチル）−ＬＨ−インドール−
５−カルボキサミド−２塩酸塩（１）［２−（５−［［
２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕アミノ〕
カルボニル］−ＩＨ−インドルー３−イル）エチル〕カ
ルバミン酸フェニルメチルφｌ／２水和物 無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中３−〔２−〔〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕　
−ＩＨ−インドール−５−カルボン酸（１，６９ｇ）の
溶液をＮ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾール（０，
８９ｇ）で処理し、１時間撹拌しながら加熱還流した。

無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中２−（４−ジメ
チルアミノフェニル）エチルアミン（０，８２ｇ）の溶
液を該溶液に加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。

溶液を減圧下で蒸発乾固し、残渣を水（１５０ｍｌ）と
混合し、酢酸エチル（４Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。

合わせた何機抽出液を８％重炭酸ナトリウム水溶液（３
Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）
蒸発させて、ゴム状物（２，５＋ｒ）を得た。この物質
をシリカゲル（２００ｇ、メルク７７Ｂ４）クロマトグ
ラフィーに付し、酢酸イソプロピル／石油エーテル（ｂ
ｐ６０−８０°）（１：１）次いで酢酸イソプロピルで
溶離した。適切な両分の蒸発により固体物（２，３ｇ）
を得、これを無水エーテルで摩砕し、粉末として標題化
合物（１，８６ｇ）ｍｐ１３９−１４２”を得た。

ＴＬＣフラン、ジクロロメタン−エタノール−０，８８
水酸化アンモニウム（１００：８：１）ＲｆＯ，４５、
検出ｕｖ、ＩＰＡ （１１）３−（２−アミノエチル）−Ｎ−Ｃ２−（４−
（ジメチルアミノ）フェニル〕エチル］−１Ｈ−インド
ール−５−カルボキサミド・２塩酸塩エタノール（５０
ｍｌ）中１０％酸化パラジウム炭素（５０％水ペースト
１．　０＋ｒ）の懸濁液を水素雰囲気下０．５時間撹拌
しながら予め還元した。

エタノール（１００ｍｌ）中工程（１）の生成物（１，
０ｇ＞　を予め還元された触媒に加え、混合物を水素吸
収（６０ｍｌ）が止むまで水素下１．５時間撹拌した。

触媒及び溶媒をそれぞれ濾過及びロータリー蒸発により
除去してゴム状物（０，９ｇ）を得、これをシリカゲル
（メルク７７３４１００ｇ）カラムクロマトグラフィー
に付し、ジクロロメタン／エタノール１０．８８水酸化
アンモニウム（５０／８／１）で溶離した。適切な両分
の蒸発により、ゴム状物として標題化合物遊離塩基（０
，６５ｇ）を得た。この物質（０，６５ｇ）を過剰のエ
ーテル性塩化水素で処理された熱エタノール（２０ｍｌ
）に溶解し、酢酸エチル（２Ｑｍｌ）で希釈した。溶液
を濁り始めるまで濃縮し、冷却して、固体物を晶出させ
た。固体物をン戸取後、それを酢酸エチル（１０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥し、粉末として標題化合物（０，４１５
ｇ）ｍｐ２１０−２１２°を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−０，８８
水酸化アンモニウム（２５：８：１）ＲｆＯ，４５、検
出ｕｖ、ＩＰＡ 実測値： Ｃ，５５，８３；Ｈ，６，３４゜ Ｎ、　　１２．　０１　、ＣＩ、　　１８．　６４Ｃ２
、Ｈ２８Ｎ４０．２ＨＣ１，０，６Ｈ２０゜０．４ＨＣ
１計算値： Ｃ，５６，２０；Ｈ，６，６５； Ｎ、１２．４８．ＣＩ　、１８．９５％例６ ３−　（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４−（１ピロリ
ジニル）フェニルコメチル〕　−ＩＨ−インドール−５
−カルボキサミド・Ｉ／２コハク酸塩（ｉ）　　（２−
（５−［［［［４−（１−ピロリジニル）フェニル］メ
チル］アミノ］カルボニル］　−１Ｈ−インドルー３−
イル〕エチル〕カルバミン酸フェニルメチル 無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中３−〔２−〔〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕　
−ＩＨ−インドール−５−カルボン酸（１，６９ｇ）の
溶液を１．１−カルボニルジイミダゾール（０，８９ｇ
）で処理し、１時間加熱還流した。無水テトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）中４−　（１−ピロリジニル）フェニ
ルメチルアミン（０，８８ｇ）の溶液を加え、得られる
溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下蒸発乾
固して泡状物（２，４ｇ＞を得、これをクロマトグラフ
ィーに付し石油エーテル（ｂｐ６０−８０’　）及び石
油エーテル（ｂｐ６０−８０’　）／酢酸イソプロピル
（１：　１）で溶離することにより精製した。適切な両
分の蒸発により粉末として標題化合物（０，８’ｚｒ）
ｍｐ１５４−１５７’を得た。

（ｉｉ）３−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（４−（１
−ピロリジニル）フェニルコメチル］　　−１Ｈ−イン
ドール−５−カルボキサミド・１／２コハク酸塩 エタノール（２５ｍｌ）中１０％酸化パラジウム炭素（
５０％水ペースト０．８ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下０
６５時間撹拌した。エタノール（１００ｍｌ）中工程（
ｉ）の生成物（０，７５ｇ）の溶液を予め還元された触
媒の懸濁液に加え、ｉすた混合物を水素雰囲気下４時間
撹拌した。懸濁液を濾過し、炉液を減圧蒸発させてゴム
状物（０，３５ｇを得、これをシリカカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ジクロロメタン／エタノール１０．８
８水酸化アンモニウム混合物（２００／８／１〜２５／
８／１）で溶離した。適切な画分の蒸発によりゴム状物
として標題化合物の遊離塩基を得、これを固体物（０，
０７９ｇ）に固形化させた。遊離塩基（０，０７９ｓｒ
）をインプロパツール（２ｍｌ　）及びメタノール（３
ｍｌ）の熱混合物に溶解し、イソプロパツール（２ｍｌ
）中コハク酸（０，０１３４ｇ）の熱溶液で処理した。

溶液の濃縮及びしかる後の冷却により、標題塩を固体物
（０，０５６ｇ）ｍｐ２３４−８＠とじて晶出させた。

実測値： Ｃ，６７，９９；Ｈ，７，０８； Ｎ、１３．０３； ＣＨＮ　００Ｃ２Ｈ３０２計算値： Ｃ，６８，３９；Ｈ，６，９３； Ｎ、１３．２９％ 例７ Ｎ−（２−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フ
ェニル］エチル］　　−３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル〕　−ＩＨ−インドール−５−力乾燥１，４−ジ
オキ゛サン（５０ｍｌ）中４−〔（アミノカルボニル）
メチル〕ベンゼン酢酸（１，５８ｇ）の懸濁液を１５＠
以下に冷却し、乾燥ピリジン（１，３ｍ１）次いで無水
トリフルオロ酢酸（２，３１ｍ１）で処理した。得た溶
液を窒素雰囲気下１５＠以下で１．５時間撹拌した。水
（１０ｍｌ）を溶液に加え、溶媒を減圧除去した。

残渣を水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）
間で分配し、水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で抽出した。合わせた抽出液を乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　
Ｏ４）　、減圧濃縮して固体物（約３ｇ）を得、これを
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ジクロ
ロメタン中１％酢酸で溶離し、結晶固体物としてｍｓ化
合物ｍｐＨ６−１１７＠　（２００■）及びｍｐＨ５−
１１７＠（５００ｍｇ）の２試料を得た。

（１１）４−　　（シアノメチル）ベンゼンアセトアミ
ド乾燥テトラヒドロフラン中工程（１）の生成物（１１
５ａ＋ｇ）の撹拌微細懸濁液に窒素雰囲気下室温でトリ
エチルアミン（０，１７５ｍ１）次いでジフェニルホス
ホリルアジド（０，２８ｍ１）を加えた。乾燥テトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）中アンモニア飽和溶液を反応混
合物に加え、撹拌を５時間続けた。溶媒を減圧除去し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付しジクロロメ
タ２９１０％酢酸溶液で溶離して精製し、固体物として
標題化合物（約３０ｍｇ）ｍｐ１５８−１６０”　　（
分解）を得た。

（ｌｌｌ）　４−　　（２−アミノエチル）ベンゼンア
セトアミド塩酸塩 エタノール性塩化水素（１０ｍｌ）中工程（Ｉｉ）の生
成物（１３６ａ＋ｇ）を、水素１気圧下室温で３０時間
、無水エタノール（１０ｍｌ）中の予め還元された１０
％酸化パラジウム炭素（５０％水ベース）１５０ｍｇ）
で水素添加した。触媒を炉去し、炉液を減圧蒸発させ、
固体物として非純粋標題化合物（約４０ｍｇ）を得た。

触媒を熱エタノール（１００ｍｇ）で洗浄し、エタノー
ル性溶液を減圧濃縮し、結晶固体物として更に純粋な標
題化合物（１３３ｍｇ）を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−酢酸（１
５０：８：　１）Ｒｆ　　Ｏ，０８、検出ｕｖ。

ＰＡ （ｉｖ）Ｎ　−（２−（４−（２−アミノ−２オキソエ
チル）フェニル〕エチル］　　−３−（２−（ジメチル
アミノ）エチル〕　−ＩＨ−インドール−５−カルボキ
サミドシュウ酸塩 ジフェニルホスホリルアジド（０，２７ｍ１）を窒素雰
囲気下０″でトリエチルアミン（０、２ｍｌ　）及びジ
メチルホルムアミド（１０ｍｌ）中３−〔（２−ジ、メ
チルアミノ）エチル〕　−ＩＨ−インドール−５−カル
ボン酸（１４４ｍｇ）及び工程（ｉｉ［）の生成物（１
３３ｍｇ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合物を徐々に
室温まで加温し、２５．５時間撹拌した。得られる溶液
を（約１．５ｍｌに）減圧〆層線し、シーリカゲルカラ
ム（メルク商品番号９３８５；２．５ｃｍ径）に直接適
用した。ジクロロメタン−エタノール−水性アンモニア
（２５：８：１）で溶離し、泡状物として標題化合物の
遊離塩基（１７９ｍｇ）を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−水性アン
モニア（２５：８：１）Ｒｆ　　Ｏ，３１、検出ｕｖ、
ＩＰＡ 泡状物（１６９ｍｇ）を無水エタノール（１ｍｌ）に溶
解し、エタノール（０、５ｍｌ　）中シュウ酸（３９ｍ
ｇ）の溶液を加えた。エーテル（３０’ｍｌ）を得られ
る沈殿に加えた。溶媒を注ぎ出し、固体物をエーテル（
３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下室温で３０時間乾燥し、微
細粉末として標題化合物（２０２１Ｉ１ｇ、９７％）ｍ
ｐ７０−７２’　　（泡沫化）を得た。

実測値： Ｃ，６０，３、Ｈ，６，４、Ｎ、１０．９Ｃ２３Ｈ２８
Ｎ４０２°Ｃ２Ｈ２０４。

０．６８Ｈ２０計算値： Ｃ，６０，７；Ｈ，６，４，Ｎ、　　１１．　３％Ｈ２
０分析値： ２．４６％Ｈ２０ｗ／ｗ目０，６８モル。

例８ ３−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−Ｎ−Ｃ２−
（４−（（メチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕エチ
ル〕　−ＩＨ−インドール−５−アセトアミドシュウ酸
塩 ジフェニルホスホリルアジド（１，７３ｍ１）をジメチ
ルホルムアミド（１４０ｍｌ）及びトリエチルアミン（
１，１３ｍ１）中の中間体２　（１，０ｇ）及びＮ−（
４−（２−アミノエチル）フェニルコメタンスルホンア
ミド（０，８７ｇ）の冷（水浴）溶液に加え、混合物を
６２時間撹拌した。得られる溶液を減圧不蒸発乾固し、
残渣をシリカ（７７３４，５ｇ）に予め吸着させた。フ
ラッシュクロマトグラフィーに対しジクロロメタン−エ
タノール−水性アンモニア（１００：８：１）で溶離す
ることにより精製し、油状物として標題化合物の遊離塩
基（１，０ｇ＞を得、これを熱エタノール（７ｍｌ）に
溶解し、エタノール（２ｍｌ　）中シュウ酸（０，２５
ｇ、２．７８Ｘ１０３モル）の溶液を加えた。溶媒を減
圧蒸発させて泡状物を得、これをニーチル（５０ｍｌ）
で摩砕し、泡状物として標題化合物（０，９２Ｋ）を得
た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−水性アン
モニア（５０：８：１）Ｒｆ　　０．５、検出ｕｖ＋Ｉ
ＰＡ 実測値： Ｃ，５４，８，Ｈ，６，１；Ｎ、　　９．　９゜Ｃ２３
Ｈ３ＯＮ４０３Ｓ゛０２Ｈ２°４゛０．７Ｈ２０計算値
、 Ｃ，５５，１、Ｈ，６，２；Ｎ、　　１０．　３％。

Ｈ２０分析実測値： １．８３％Ｈ２０ｗ／ｗ蘭０．５５モル当量例９ ３−Ｃ２−（ジメチルアミノエチル）−Ｎ−（４−〔〔
（メチルアミノ）スルホニル〕メチル〕フェニル］　−
１Ｈ−インドール−５−アセトアミドシュウ酸塩 トリメチルアセチルクロリド（０，２７ｍ１）をジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）及びトリエチルアミン（０，７
１ｍ１）中の中間体２　（０，５ｇ）の冷（５”　）懸
濁液に加え、混合物を３０分間攪拌した。４−アミノ−
Ｎ〜メチルベンゼンメタンスルホンアミド塩酸塩（０，
４８ｇ）を加え、混合物を一夜撹拌した。メタノール（
５０ｍｌ）を得られる溶液に加え、混合物を１０分間撹
拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をシリカ（７７３４
，５ｇ）に予め吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ
ーに付しジクロロメタン−エタノール−水性アンモニア
（７５：８二１）で溶離することにより精製し、無色油
状物として標題化合物の遊離塩基（０，６ｇ）を得、こ
れを熱エタノール（２０ｍｌ）に溶解し、エタノール（
３ｍｌ）中シュウ酸（０，１３ｇ）の溶液を加えた。冷
却後、標題化合物を溶液から固体物（０，５９ｇ）ｍｐ
２１０−２１３＠　（泡状化）として晶出させた。

実測値： Ｃ，５５，２，Ｈ，６，０；Ｎ、　　１０．　５；ＣＨ
Ｎ　ＯＳ、Ｃ２Ｈ２０４計算値： Ｃ，５５，６；Ｈ，５，８；Ｎ、１０．８％例１Ｏ Ｎ−（２−（４−（アセチルアミノ）フェニル〕エチル
）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕−ＩＨ−イ
ンドールー５−アセトアミド塩酸塩（１）３−　　（２
−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−［２−（４−ニト
ロフェニル）エチル］−ＩＨ−インドールー５−アセト
アミド塩酸塩ジフェニルホスホリルアジド（２、１ｍｌ
　）をジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）及びトリエ
チルアミン（１，４ｍ１）中の中間体２　（１，２ｇ＞
及び４−ニトロフェネチルアミン塩酸塩（１，０ｓｒ）
の冷（水浴）溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。溶
液を室温まで加温し、次いで撹拌を更に１２時間続けた
。得られる溶液を減圧下で蒸発乾固し、残渣をシリカ（
９３８５，３ｇ）に予め吸着させた。カラムクロマトグ
ラフィー（シリカ７７４７．１２５ｇ）に付しジクロロ
メタン−エタノール−水性アンモニア（５０：８：１）
で溶離することにより精製し、非純粋な標題化合物の遊
離塩基を得た。第２のカラム（シリカ７７４７゜５０ｇ
）においてジクロロメタン−エタノール−水性アンモニ
ア（１００：８：１）で溶離し、油状物として純粋な標
題化合物の遊離塩基（０，８ｇ）を得、その一部（０，
２０ｇ＞をエタノール（１ｍｌ）及びイソプロパツール
（８ｍｌ　）の混合物に溶解した。エーテル性塩化水素
を加えｐＨ１とした。ジエチルエーテルの添加により泡
状物として標題化合物（０，２０ｇ）を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−水性アン
モニアＣ５０：８：１）Ｒｆ　　Ｏ，５、検出ｕｖ＋Ｉ
ＰＡ （１１）Ｎ　−［２−（４−（アセチルアミノ）フェニ
ル］エチル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕
　−ＩＨ−インドール−５−アセトアミド塩エタノール
（３５ｍｌ）及びエタノール性塩化水素（６ｍｌ　）中
工程（１）の生成物の遊離塩基（０，５ｇ）の溶液を室
温大気圧下で３０分間１０％パラジウム炭（５０％水ペ
ースト、０．５ｇ）上で水素添加した。触媒を消去し、
メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせたン戸液を
減圧下で蒸発乾固、残渣をシリカ（７７３４，２ｇ）に
予め吸着させた。クロマトグラフィーに付しジクロロメ
タン−エタノール−水性アンモニア（５０：８：１）で
溶離させることによって、Ｎ−［２−（４−アミノフェ
ニル）エチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］　−ＩＨ−インドール−５−アセトアミド（０，３９
ｇ）を得た。塩化アセチル（０，０８・７ｍ１）をジク
ロロメタン（４０ｍｌ）中該アミン（０，３７ｇ）及び
トリエチルアミン（０，１７ｍ１）の溶液に加え、混合
物を３０分間撹拌した。塩化アセチル（０，０２ｍ１）
を追加し、撹拌を３０分間続けた。メタノール（２０ｍ
ｌ）をその混合物に加え、次いで１０分間撹拌した。溶
液を減圧上蒸発乾固し、残渣をシリカ（７７３４，１ｇ
）に予め吸着させた。クロマトグラフィーに付しジクロ
ロメタン−エタノール−水性アンモニア（５０：８：１
）で溶離することにより精製し、油状物として純粋な標
題化合物の遊離塩基（０，３５ｇ）を得、これをエタノ
ール（３ｍｌ）及びインプロパツール（１０＋＋１）の
混合物に溶解した。エーテル性塩化水素を加えてｐＨ１
とし、ジエチルエーテルの添加により泡状物として標題
化合物（０，２７ｇ）を沈殿させた。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−水性アン
モニア（５０：８：　１）Ｒｆ　　０．２、検出ｕｖ＋
ＩＰＡ 実測値： Ｃ，６２，４，Ｈ，７，２，Ｎ、　　１２．　１゜ＣＨ
Ｎ　　ＯＨＣｌ、０．９Ｈ２０計算値：２４　３０　４
　２゛ ｃ、　６２．８．Ｈ，７，２，Ｎ、　　１２．　２％。

ＨっＯ分析実測値： ３．７０％Ｈ２０Ｗ／Ｗ騎０．９モル当量例１１ Ｎ−（３−（４−（アミノカルボニル）フェニル〕プロ
ピル）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ
−５−カルポキサミドンユウ酸塩（ｉ）３−　　［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（２−プロピニル）
−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドシュウ酸塩 ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕　ＩＨ−インド
ール−５−カルボン酸（２，０）ｆを窒素雰囲気下乾燥
ピリジン（１３０ｍｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド
（２０ｍｌ）の混合物に溶解した（加熱が完全に溶解さ
せるために必要である）。

溶液を水浴中で冷却し、塩化チオニル（２，３５ｍ１）
を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌したか、シリカ
ＴＬＣ（ジエチルエーテル−イソプロビルアルコール−
水−水性アンモニア２０　、２０　：８：１）では不完
全な反応であることを示した。

反応混合物を水浴で再冷却し、更に塩化チオニル（０，
３ｍ１）次いでプロパルギルアミン塩酸塩（２，３６ｇ
）を加えた。得られる溶液を室温で１６時間撹拌した。

先に若干の出発物質の存在を示したときと同様の溶媒系
を用いてＴＬＣを繰返し、更に塩化チオニル（０、３ｍ
ｌ　）及びプロパギルアミン塩酸塩（０，４ｇ）を加え
た。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発
させて粘稠油状物を得、これをジクロロメタン−エタノ
ール−水性アンモニア（５０：８：１）と混合し、シリ
カカラムに供した。同一の溶媒系を用いた゛フラッシュ
″溶離により泡状物として標題化合物の遊離塩基８８０
　ｍｇを得た。より純度が低い標題化合物の遊離塩基の
試料（０，２１４ｇ）も得た。標題化合物遊離塩基の一
部（５０＋ｎｇ）をメタノール（０、５ｍｌ　）に溶解
し、シュウ酸（１６，５ｍｇ）を固体物として加えた。

ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えてゴム状沈殿物を
得た。

ゴム状大粒子をスパチュラ（ｓｐａｔｕｌａ　）で取除
き、残留物質を室温で６時間撹拌して沈殿物を生成させ
た。沈殿物を炉底したが、直ちにゴム状物となった。ゴ
ム状物を６０″で１０時間減圧乾燥し、泡状物として標
題化合物２０ｍｇを得た。

実測値： Ｃ，５９，４，Ｈ，６，２，Ｎ、　　１１．　２゜ＣＨ
Ｎ　　Ｏ，Ｃ２Ｈ２０４，０，２Ｈ２０計算値： Ｃ，５９，６，Ｈ，５，９；Ｎ、１１．６％。

（ｉｌ）４−　　（３−（（（３−（２−（ジメチルア
ミノ）エチル）−１Ｈ−インドルー５−イル〕カルボニ
ル〕アミノ〕　−２−プロピニル〕安息香酸メチルシュ
ウ酸塩 ４−ヨード安息香酸メチル（７３１ｍｇ）、工程（＋）
の生成物の遊離塩基（８２６ａ＋ｇ）及びビス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（６３ｍｇ）
をジエチルアミン（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン
（５０ｍｌ）の混合物に溶解した。

ヨウ化銅（１）（３８ｍｇ）を加え、反応混合物を室？
ＦｊＡで１８時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させて油状
物を得、これをジクロロメタン−エタノール−水性アン
モニア（７５：８：１）に溶解し、シリカカラム（メル
ク商品番号９３８５）に供した。

同一の溶媒系を用いた”フラッシュ“溶離により泡状物
として標題化合物（９９８ｍｇ）を得、その一部（１０
４＋ｎｇ）をメタノール（３、５ｍｌ　）に溶解し、メ
タノール（０、５ｍｌ　）中シュウ酸（２３ＩＩＩヒ）
の溶液を加えた。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加
え、標題化合物を固体物（９７ｍｇ）ｍｐ１６Ｂ−７°
　（分解）として単離した。

（ｉｉｉ）４−　　［３−（（（３−２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕　−ＩＨ−インドルー５−イル〕カルボ
ニル〕アミノ〕プロピル〕安息香酸メチルシュウ酸塩 遊離塩基としての工程（１１）の生成物（１７Ｂ＋ｎｇ
）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、活性炭（１５０
ａ＋ｇ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、活性炭
を綿で濾過することにより熱溶液から除去した。冷（室
温）か液をエタノール（４０ｍｌ）中１０％酸化パラジ
ウム炭（５０％水性ペースト、８０ｍｇ）の予め還元さ
れた懸濁液に加えた。混合物を水素１気圧下で４時間水
素添加した。触媒を“ハイフロー（ｈｙｆｌｏ　）”で
炉去し、溶媒を減圧蒸発させてゴム状物を得、これをジ
クロ口メタン−エタノールー水性アンモニア（５０：　
８　：　１）に溶解し、シリカカラム（メルク商品番号
９３８５）に供した。同−溶媒系を用いた“フラッシュ
”溶離により泡状物として標題化合物の遊離塩基（ｌｌ
１ｍｇ）を得た。標題化合物遊離塩基の一部（９９ｍｇ
）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、メタノール（０、
５ｍｌ　）中シュウ酸（２２ｍｇ）の溶液を加え、ジエ
チルエーテル（５０ｍｌ）ヲ加えて懸濁液を得、これを
室温で６時間撹拌した。標題化合物を濾過によりゴム状
固体物として単離しミロ０″で２０時間減圧乾燥し、泡
状物（９４ｍｇ）を得た。

実ａｌｌ値：Ｃ，６３，０，Ｈ，６，６，Ｎ、　８．　
７゜Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３ｏ３．Ｃ２Ｈ２ｏ４計算値：Ｃ，
６２，８，Ｈ，６，３，Ｎ、８．５％。

（ｉｖ）Ｎ　−［３−４−（アミノカルボニル）フェニ
ル］プロピル）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル
〕　−ＩＨ−インドール−５−カルボキサミドシュウ酸
塩 遊離塩基としての工程（ｆｉｌ）の生成物をメタノール
（３０ｍｌ）に溶解し、溶液をアンモニアガスで飽和さ
せた。混合物をオートクレーブ中１１０°で７２時間加
熱した。溶媒を減圧蒸発させて油状物を得、これをジク
ロロメタン−エタノール−水性アンモニア（５０：８：
１）に溶解し、シリカカラム〔メルク商品番号９３８５
．径４ｃ＋ｎ×６インチ（約１５ｃｍ））に供した。同
−溶媒系を用いた“フラッシュ“溶離により出発物質２
６１　ｍｇ及び標題化合物の遊離塩基２１８ωｇを得、
遊離塩基の一部（２０７ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）
に溶解し、メタノール（０、５ｍｌ　）中シュウ酸（４
７，５ａ＋ｇ、　　０．　５３ｍｍｏｌ）の溶液を加え
た。

ジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、得られるゴム状
沈殿物を室温で６時間撹拌し、固体物として標題化合物
（２１５＋ｎｇ）ｍｐ１３３−１４３゜（泡状物ｍｐ７
０”）を得た。

実測値： Ｃ，６２，０；Ｈ，６，６，Ｎ、１１．２゜Ｃ２３Ｈ２
８Ｎ４０２．Ｃ２Ｈ２ｏ４計算値：Ｃ，６２，２，Ｈ，
６，３；Ｎ、１１．６％。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−水性アン
モニア（５０：８：１）Ｒｆ　　ｏ、０７゜例１２ ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル〕　−Ｎ−（２−
（３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル〕エチ
ル〕　−ＩＨ−インドール−５−カルボキサミドシュウ
酸塩 （ｉ）３−　　（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ
−（２−（３−ニトロフェニル）エチル〕−ＩＨ−イン
ドールー５−カルボキサミド −１２’　　（冷却浴温度）の無水ピリジン（７ｍｌ）
中３−（（２−ジメチルアミノ）エチル〕−ＩＨ−イン
ドールー５−カルボン酸（０，１５ｇ）の懸濁液を塩化
チオニル（０，０５２ｍ１）で処理し、約−１２″で０
．５時間撹拌した。得られる混合物を１．５時間かけて
約Ｏ″まで加温した。懸濁液を約−１２°に再冷却し、
無水ピリジン（１ｍｌ）中ｍ−ニトロフェネチルアミン
（０，１０７ｇ）の溶液で処理した。−１２°で０．５
時間撹拌後、得られる溶液を１．５時間かけて室温まで
戻し、次いで室温で１８時間撹拌した。塩化チオニルを
２回に分け（０，０２ｍ１及び０．０５２ｍ１）約−１
２＊で４時間にわたり加えた。撹拌を次いで室温で３日
間続けた。溶媒をロータリー蒸発により除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィーに付しジクロロメタン−
エタノール−０，８８水性アンモニア（１００：８：１
）で溶離させるこにより精製した。適切な両分のロータ
リー蒸発によりゴム状物として標題化合物（０，４ｇ）
を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−０，８８
水性アンモニア（１００：８：１）ＲｆＯ０２、ｕｖ／
ＩＰＡ （１１）Ｎ　−（２−（３−アミノフェニル）エチル〕
−３−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドー
ル−５−カルボキサミド・塩酸塩エタノール（１５ｍｌ
）中工程（ｉ）の生成物（０，２６ｇ）の溶液を水素吸
収が止むまで１０％酸化パラジウム炭素（５０９６水ペ
ースト０．４ｇ、エタノール１５（ｍｌ）中で予め還元
）の存在下で水素添加した。触媒及び溶媒を除去してゴ
ム状物（０，３ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグ
ラフィーに付しジクロロメタン−エタノール−０，８８
水性アンモニア（５０：８：１）で溶離することにより
精製した。適切な両分のロータリー蒸発により泡状物と
して遊離塩基（０，１３ｇ）を得た。ＴＬＣシリカ、ジ
クロロメタン−エタノール−０，８８水性アンモニアＣ
２５：８：１）Ｒｆｏ、６、検出ｕ　ｖ　／　Ｉ　Ｐ　
Ａエタノール（１０ｍｌ）中遊離塩基（０，１２ｇ）の
溶液を過剰エーテル性塩化水素で処理し、得られる溶液
を蒸発乾固し、吸湿性泡状物として標題化合物（０，１
１５，）を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−〇、８８
水性アンモニア（２５：８：１）ＲｆＯ５６、検出ｕｖ
／ＩＰＡ （ｉｉｉ）　３−　　［２−（ジメチルアミノ）エチル
〕　−Ｎ−（２−（３−（（メチルスルホニル）アミノ
〕フェニル〕エチル’］−ＬＨ−インドール−５−カル
ボキサミド・シュウ酸塩（１：　１）無水ピリジン（９
ｍｌ）中工程（Ｎ）の生成物の遊離塩基（０，２３ｇ）
の撹拌冷（−１５’）溶液をメタンスルホニルクロリド
（０，０５ｍ１）で処理し、得られる溶液を約２時間か
けて室温まで戻した。室温で約２４時間撹拌後、溶液を
約１１゜に冷却し、更にメタンスルホニルクロリド（０
，０５ｍ１）で処理し、撹拌を室温で２０時間続けた。

溶媒をロータリー蒸発により除去し、得られるゴム状物
をフラッシュクロマトグラフィーに付しジクロロメタン
−エタノール−０，８８水性アンモニア（５０：８：１
）で溶離することにより精製した。適切な画分のロータ
リー蒸発によりゴム状物としては題化合物の遊離塩基（
０，１５５ｇ）を得た。

ＴＬＣシリカ、ジクロロメタン−エタノール−０，８８
水性アンモニア（２５：８：　１）ＲｆＯ９６、ｕ　ｖ
　／　Ｉ　Ｐ　Ａ 無水アルコール（２ｍｌ　）中遊離塩基（０，１５５ｇ
）の熱溶液を熱無水アルコール（２ｍｌ　）中シュウ酸
（０，０３２５ｇ＞の熱溶液で処理した。メタノール（
５ｍｌ）を加えて、沈殿ゴム状塩を再溶解させた。溶媒
のロータリー蒸発により泡状物として標コ化合物（０，
１２ｇ）ｍｐ１４０　１５０°　（８０″で収縮）を得
た。

ＴＬＣシリカ、ジクロコメタン−エタノール−〇、８８
水性アンモニア（２５：８：１）ＲｆＯ１６、ｕｖ／Ｉ
ＰＡ 実測値： Ｃ，５５，１，Ｈ，５，９，Ｎ、　　１０．　５；ＣＨ
ＮＯ３，ＣＨＯ ２２２８４３２２４゜ ０、ｌＨ２Ｏ計算値。

Ｃ，５５，４；Ｈ，５，８；Ｎ、１０．８％。

下記語例は、活性成分として３−　（２−アミノエチル
）−Ｎ−［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］エ
チル〕　−ＩＨ−インドール−５−カルポキサミドニ塩
酸塩を含げする本発明の医薬処方剤について説明をする
ものである。本発明の他の化合物も同様の方法で処方す
ることができる。

経口投与用錠剤 ａ＋ｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　１０ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ’　　　　０．５無水ラクトース　　　
　　　　　　９９活性成分を篩にかけ、無水ラクトース
及びステアリン酸マグネシウムと混和する。混和物を次
いで８．０ｍ１１凹型パンチ装備マスステイー（Ｍａｎ
ａｓｔｙ　）　Ｆ　３錠剤機で錠剤に圧縮する。

経静脈投与用注射剤 ｍｇ　／　ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　　　　０．６ｍｇ塩化ナト
リウムＢＰ　　　　　　　　適　二注射用水ＢＰ　　　
　　　　　　　　１．０ｍｌ塩化ナトリウムを加えて溶
液の強度を調整し、かつｐＨを酸もしくはアルカリの添
加により活性成分の至適安定的なｐＨに調整し及び／又
は活性成分の溶解を促進させるために調整する。あるい
は適切な緩衝塩が使用される。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填し、ガラスの融合により密封する。注射剤を許容され
るサイクルの１つでオートクレーブ中加熱する二とによ
り滅菌する。

あるいは、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で無菌アンプ
ルに充填する。溶液は窒素又は他の適切な気体の不活性
雰囲気下で充填することもできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）の化合物並びにその生理学上許容さ
   れる塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＿１は基Ｒ＿５Ｒ＿６Ｎ−、基Ｒ＿５Ｏ
   ＿２Ｃ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、基 Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、基Ｒ＿５ＣＯ
   ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、基 Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−又は基Ｒ＿
   ７ＳＯ＿２ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−を表わす（Ｒ＿５及
   びＲ＿６は同一でも異なってもよく、各々水素原子又は
   Ｃ＿１＿−＿３アルキル基を表わすか、又はＲ＿５及び
   Ｒ＿６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和
   単環式５〜７員環を形成する。Ｒ＿７はＣ＿１＿−＿３
   アルキル基を表わす。ｐは０または１である）。 Ｒ＿２は水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わ
   す。 Ｒ＿３及びＲ＿４は同一でも異なっいてもよく、各々水
   素原子、Ｃ＿１＿−＿３アルキル基又は２−プロペニル
   基を表わす。ｍは０又は１〜４の整数である。ｎは０又
   は１である（但し、ｍ及びｎは共に０であることはない
   ）〕。 ２、Ｒ＿１が基Ｒ＿５Ｒ＿６Ｎ−、 Ｒ＿５Ｏ＿２Ｃ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、 Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、 Ｒ＿５ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、 Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−又は基Ｒ＿
   ７ＳＯ＿２ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−を表わす（Ｒ＿５及
   びＲ＿６は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子
   はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす〕、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がＲ＿５Ｒ＿６Ｎ−、 Ｒ＿５Ｏ＿２Ｃ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、 Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＣＯ（ＣＨ＿２）＿ｐ−、 Ｒ＿５ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐ−又は Ｒ＿５Ｒ＿６ＮＳＯ＿２（ＣＨ＿２）＿ｐ−基を表わす
   （Ｒ＿５及びＲ＿６は同一でも異なっていてもよく、各
   々水素原子又はメチル基を表わす）、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４、Ｒ＿１がＨ＿２ＮＣＯＣＨ＿２−、 ＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ−、Ｈ＿２ＮＣＯ−、（ＣＨ＿３
   ）＿２Ｎ−、ＣＨ＿３Ｏ＿２Ｃ−、ピロリジノ及びＣＨ
   ＿３ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿２−から選択される基を表わす
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒ＿２が水素原子又はメチル基を表わす、特許請求
   の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、ｍが２である、特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
   か１項に記載の化合物。 ７、Ｒ＿３及びＲ＿４が同一でも異なっていてもよく、
   各々水素原子又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす、
   特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物。 ８、Ｒ＿２が水素原子を表わし、Ｒ＿３及びＲ＿４が同
   一でも異なっていてもよくて各々水素原子又はメチル基
   を表わし、ｍが２を表わし、Ｒ＿１が基Ｈ＿２ＮＣＯＣ
   Ｈ＿２−、ＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ−、ＣＨ＿３ＣＯＮＨ
   −、Ｈ＿２ＮＣＯ−、 （ＣＨ＿３）＿２Ｎ−、ＣＨ＿３Ｏ＿２Ｃ−、ＣＨ＿３
   ＮＨＳＯ＿２ＣＨ＿２−又はピロリジノ環を表わし、フ
   ェニル環上の置換基Ｒ＿１がメタ又はパラ位に存在する
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が基（ＣＨ＿３）＿２Ｎ−、 ＣＨ＿３Ｏ＿２Ｃ−、Ｈ＿２ＮＣＯＣＨ＿２−又はＣＨ
   ＿３ＣＯＮＨ−を表わし、基Ｒ＿１がパラ位に存在する
   、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、３−（２−アミノエチル）−Ｎ−〔２−〔４−（
   ジメチルアミノ）フェニル〕エチル〕−１Ｈ−インドー
   ル−５−カルボキサミド、４−〔２−〔〔〔３−（２−
   アミノエチル）−１Ｈ−インドル−５−イル〕カルボニ
   ル〕アミノ〕エチル〕安息香酸メチル、並びにその生理
   学上許容される塩及び溶媒和物からなる群から選ばれる
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかで定義さ
   れる少なくとも１種の式（ I ）の化合物又はその生理
   学上許容される塩もしくは溶媒和物を１種以上の生理学
   上許容される担体又は希釈剤と一緒に含有する医薬組成
   物。 １２、特許請求の範囲第１〜１０項のいずれかで定義さ
   れる一般式（ I ）の化合物又はその生理学上許容され
   る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、 （Ａ）一般式（II）のアミン： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を、一般式（III）の酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 又はそれに対応するアシル化剤又はその塩もしくは保護
   誘導体と縮合させるか、 （Ｂ）一般式（IV）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔上記式中、Ｑは基ＮＲ＿３Ｒ＿４（又はその保護誘導
   体）又は脱離性原子もしくは基である〕 を環化するか、 （Ｃ）一般式（VII）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （上記式中、Ｙは容易に置換可能な基である）又はその
   保護誘導体を式Ｒ＿３Ｒ＿４ＮＨのアミンと反応させる
   か、 （Ｄ）一般式（VIII）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔上記式中、Ｗは必要な −（ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４基を与え又は−（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２ＮＲ＿３Ｒ＿４の保護誘導体を与えるよう
   に還元され得る基である〕 又はその塩もしくは保護誘導体を還元するか、（Ｅ）一
   般式（ I ）の化合物の製造のために、他の一般式（ I
   ）の化合物又はその塩もしくは保護誘導体を相互変換
   反応に付すか、 （Ｆ）Ｒ＿１がＨ＿２Ｎ−を表わす一般式（ I ）の化
   合物の製造のために、 一般式（Ｘ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） を還元するか、 （Ｇ）一般式（ I ）の化合物の保護誘導体又はその塩
   を１以上の保護基を離脱する反応に付し、次いで、必要
   又は所望であれば、ステップ（Ａ）〜（Ｆ）のいずれか
   から得られる化合物を、（Ｈ）（ｉ）いずれかの保護基
   の離脱および、（ｉｉ）一般式（ I ）の化合物又はそ
   の塩のその生理学上許容される塩又は溶媒和物への変換
   よりなる１又は２の更なる反応に付すことを特徴とする
   、インドール誘導体の製造法。