CH675123A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH675123A5
CH675123A5 CH1981/88A CH198188A CH675123A5 CH 675123 A5 CH675123 A5 CH 675123A5 CH 1981/88 A CH1981/88 A CH 1981/88A CH 198188 A CH198188 A CH 198188A CH 675123 A5 CH675123 A5 CH 675123A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
formula
solvent
reaction
carried out
Prior art date
Application number
CH1981/88A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Jacques Godfroid
Pierre Braquet
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of CH675123A5 publication Critical patent/CH675123A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 123 A5
Description
L'invention présente concerne de nouveaux méthoxy-5 alcoyi ammonium tétrahydrofuranes et tétrahy-drothiophènes de formule générale:
CH3 ( CH2 ) 12
J J_ch2_O_
(CH2)ra—a dans laquelle X représente O ou S;
m est un nombre entier de 1 à 12; A est
- un sei de pyridinium, de formules:
©
I
R
,Z
dans lesquelles R représente H ou CH3, - un sel d'ammonium, de formules:
A
I
R
©
,Z
N N r
I
©
/Z
OU
©
.N (CH3)3
©
® Œ3 ©
- N—CH3 ' z s CH3
Z© est un anion pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne ces composés sous la forme de leurs stéréo-isomères séparés ou de tout mélange de ceux-ci.
Ces composés sont particulièrement intéressants comme agents anti-PAF (PAF signifie Facteur d'Agrégation Plaquettaire) avec l'activité correspondante comme anti-anaphylactiques, anti-thromboti-ques, anti-ischémiques, immunodépresseurs et agissant contre l'altération des reins, contre divers chocs, contre les allergies de la peau et les ulcères intestinaux provoqués par l'endotoxine par exemple.
L'invention concerne également des procédés, de préparation de ces composés comme définis dans les revendications 2 et 3. Les procédés consistent à faire réagir un composé de la formule I:
■ CH3 (0^)12
0
1
CH--0-S-.CH,
2 1
sur un composé de la formule II:
NaOAi II
dans laquelle Ai est A, ou Ai est le précurseur aminé non quaternaire de A.
La réaction est effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température de 60 à 80°C. La quaternisation de Ai en A est réalisée par les méthodes connues.
Les composés de départ de la formule I peuvent être préparés en faisant réagir un composé de la formule III:
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 123 A5
ch3(ch2)12
x ch2 oh iii avec du chlorure de méthanesulfonyle dans de la benzènepyridine, suivi d'un traitement classique.
Le composé de la formule II est préparé en faisant réagir de l'hydrure de sodium sur l'amino-alcool A1OH correspondant dans du DMF à 50-60°C.
L'invention concerne, enfin, des compositions thérapeutiques à base de ces composés.
EXEMPLE 1
lodure de (terdécvle-2' tétrahvdrofurane méthvloxv-5/')-2 éthvle triméthvlammonium.
X = 0,m = 2, A = -r§ -(CH3)3, Ie Etape a:
Préparation du terdécyle-2 diméthylamino-5 éthoxy méthyle tétrahydrofurane (Ai= (CH2)2N(CH3)2).
On ajoute 0,51 g (12,7 mmoles) de NaH (dispersion dans l'huile à 60%) à un mélange de 1,13 g (12,7 mmo-les) de diméthylaminoéthanol et de 100 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange pendant 30 minutes, à 60°C, puis on ajoute 2,3 g (6,35 mmoles) de terdécyle-2 tétrahydrofurane méthanol-5 méthane sulfonate. Après avoir de nouveau agité pendant deux heures à 80°C, le mélange est refroidi et l'excès de NaH est décomposé par addition de 5 ml de MeOH. Après évaporation de la plus grande partie du DMF, on obtient un résidu que l'on dilue dans l'eau et que l'on extrait à trois reprises avec de l'ether éthylique. La couche organique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée (MgSO-i) et évaporée sous vide. Le composé brut recherché est ensuite purifié par Chromatographie au gel de silice en utilisant 1 à 5% de MeOH dans du CHCI3 comme éluant pour obtenir 0,9 g (40%) du composé recherché sous forme d'huile.
IR (film): 2930, 2860 (C-H), 2780 (N-CHs), 1120 (C-O-C) cm-i, 1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8: 3,95 (m, 2H, CH-O), 3,58 (t, 2H, OCH2-C-N), 3,42 (d, 2H, CH2-O), 2,5 (t, 2H, CH2N), 2,25 (s, 6H, N(CH3)2), 2,06-1,35 (m, 6H, CHa-C-O), 1,22 (large s, 22H, (CH2)n), 0,82 (t, 3H, CH3).
Etape b:
Préparation de l'iodure de (terdécyle-2 tétrahydrofurane méthyloxy-5)-2 éthyle triméthylammonium.
On agite, pendant 2 heures à température ambiante, 0,5 g (1,4 mmoles) du composé préparé à l'étape a) ci-dessus avec un excès d'iodure de méthyle (2 g, 14 mmoles) dans 50 ml d'acétone sèche. Après élimination du solvant et de l'excès de Mei, le résidu est chromatographié sur colonne au gel de silice en utilisant de 5 à 20% de MeOH dans du CHCI3 comme éluant; on obtient le composé recherché sous forme d'un solide jaune fondant à 104°C.
IR (KBr) 2940, 2860 (C-H), 1120, 1070 (C-O-C) cm"i, 1HNMR (80MHz, CDCI3, HMDS) 8: 4,00 (m,
5H, CH2-O + O-CH-C-O) 3,77 (m, 3H, CH-0 + CH2N ), 3,56 (s, 9H, ^ (CH3)3), 2,25-1,50 (m, 6H, CHz-C-O), 1,25 (large s, 22H, (CH2)«), 0,85 (t, 3H, CH3).
EXEMPLE 2
lodure de fterdécvle-2' tétrahvdrofurane méthoxv-5'i-2 tolvl p-triméthvlammonium
On procède comme dans l'exemple 1 a) b), en partant du même composé de méthane sulfonyle et d'alcool de p-diméthyle aminobenzyle préparé par réduction au NaBH4 du p-diméthylaminobenzaldéhyde en solution dans l'acool éthylique pour obtenir le composé recherché sous forme d'un solide jaune fondant à 124—126°C.
IR(KBr) : 3000 (C-H aromatique), 2910, 2820 (C-H), 1100, 1080 (C-O-C) crrri.
1HNMR (80 MHz, CDCI3, HMDS) 8: 8,07 (m, 2H, CH=C-N ), 7,66 (m, 2H, CH=C-C), 4,65 (s, 2H,
O-CH2-0), 4,05 (large s, 11 H, ^ , (CH3)3 + CH-O), 3,49 (d, 2H, OCH2-C-O), 2,12-1,42 (m, 6H, CH2-C-O), 1,22 (large s, 22H, (CH2)n), 0,82 (t, 3H, CH3).
i
©
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 123 A5
EXEMPLE 3
lodure de (terdécvle-2' tétrahvdrofurane méthvloxv-5'ì méthvfe méthvle-3N pyridinium
Cette préparation est réalisée comme dans l'exemple 1 a) b), en partant du même composé de méthane sulfonyle et de pyridyle-3 méthanol pour obtenir le composé recherché sous forme d'un solide jaune fondant à 76°C.
IR (KBr), 3080, 3060 (C-H aromatique), 2940, 2870 (C-H), 1645 (C=N ), 1130,1080 (C-O-C) crrH. 1HNMR (80MHz, CDCI3, HMDS) 8: 9,38 (d, 1H, Ha), 9,26 (s, 1H, Hß), 8,57 (d, 1H, Hy), 8,17 (t, 1H,
H8), 4,90 (s, 2H, 0-CH2-pyridine), 4,68 (s, 3H, CH3-N), 4,36-3,72 (m, 2H, CH-O), 3,62 (d, 2H, O-CHa-C-O), 2,21-1,55 (m, 6H, CHa-C-O), 1,25 (large s, 22H, (CH2)n), 0,82 (t, 3H, CHs).
EXEMPLE 4
Chlorure de (terdécvle-2' tétrahvdrofurane méthvloxv-5')-6 hexvle pyridinium
©
X = Of m = 6, A = - N- y, ci
On procède comme dans l'exemple 1, en partant du même composé de méthane sulfonyle et de chlorure de pyridinio-6 hexanol pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile hygroscopique.
1HNMR (80MHz, CDCL3, HMDS) 8: 9,55 (d, 2H, CH=f§), 8,55
(m, 1H, fQ>-H ) ,
8,17 (t, 2H, CH=C-fü), 4,47-3,67 (m, 4H, CH-O + O-CH2-C-O), 3,33 (m, 2H, CH2O), 2,2-1,32 (m, 10H, CH2-C-O) + CH2-C-N), 1,2 (large s, 26H, (CH2)n + 0-C2-(CH2)2-C2-N), 0,82 (t, 3H, CHa). TOXICOLOGIE
Les composés selon l'invention ont été administrés à la souris pour déterminer la valeur de la DL50. Pour tous les composés selon l'invention, DL50 a été supérieur à 300 mg/kg (IP ou SC) et à 600 mg/kg (PO).
PHARMACOLOGIE
L'intérêt pharmaceutique des composés de l'invention a été mis en évidence par l'expérimentation pharmaceutique suivante.
Inhibition de l'agrégation plaquettaire sur le lapin de Nouvelle-Zélande.
L'expérimentation a été conduite sur des plaquettes, à partir de plasma de lapin de Nouvelle-Zélande. Les échantillons de sang ont été prélevés par l'artère auriculaire et mis dans une solution de tampon citrate (3,8%; pH 7,4) ; le sang a ensuite été centrifugé pendant 15 mn à 1200 t/mn. L'échantillon testé a été
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 123 A5
préparé dans le DMSO, puis versé sur des plaquettes riches en plasma avec lesquelles il a été laissé en contact pendant 1 mn, et une dose de 2,5 nM de PAF a été ajoutée.
La détermination est faite sur un appareil Cronolog Couitronics qui détermine le pourcentage de transmission correspondant à la valeur maximale du pic avant la désagrégation. Le pourcentage de variation de l'inhibition, en ce qui concerne le pourcentage de transmission, est calculé (témoin : DMSO pur).
Cette méthode est décrite en détail dans LABORATORY INVESTIGATIONS, Vol. 41, No. 3, p. 275, 1979, JEAN-PIERRE CAZENAVE, Dr. MED., JACQUES BENVENISTE, Dr. MED., et J. FRASER MUSTARD, M. D., "Aggregation of Rabbits Platelets by Platelet-Activating Factor is independent of the Release Reaction and the Arachidonate Pathway and inhibited by Membrane-Active drugs ".
Les résultats démontrent que les composés inhibent l'agrégation induite par 2,5 nM de PAF. Cinq tests, effectués sur des lots de chacun cinq lapins, ont permis de calculer la CI50 des divers composés en utilisant la méthode de régression linéaire.
Pour les composés des différents exemples, les valeurs suivantes de CI50 ont été trouvées :
Exemple No. 1:2,66 • 10~6 Exemple No. 2:1,27 • 10-5 Exemple No. 3:1,1 • 10-6 Exemple No. 4: 2,8 • 10-5.

Claims (1)

  1. Revendications
    1. Methoxy-5 alcoyl ammonium tétrahydrofuranes et tétrahydrothiophènes de formule générale :
    ch3 ( ch2 ) 12
    dans laquelle X représente O ou S;
    m est un nombre entier de 1 à 12; A est:
    - un sel de pyridinium, de formules :
    _r~j_ ct2 _o_
    ( CH2 ) m —A
    % n '
    I
    R
    ©
    /z dans lesquelles
    R représente H ou CH3,
    - un sel d'ammonium, de formules :
    ® CIÎ3 © - n —ch3 ' z s ch3
    OU
    © © N(CH3)3 , z
    ZS est un anion pharmaceutiquement acceptable.
    2. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir un composé de formule I:
    5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    CH 675 123 A5
    ch3(ch2) 12
    ch. — o .s. ch.
    O
    B
    2 B
    i o
    sur un composé de formule II NaOA1 11
    dans laquelle A1 = A, la réaction étant effectuée dans un solvant à une température de 60 à 80°C.
    3. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, dans lequel on fait réagir un composé de formule i, telle que définie dans la revendication 2, sur un composé de formule II
    dans laquelle A1 est le précurseur aminé non quaternaire de A, la réaction étant effectuée dans un solvant à une température de 60 à 80°C, puis on soumet le composé obtenu à une réaction d'alcoylation pour quaterniser A1 en A.
    4. Procédé selon la revendication 2 ou la revendication 3, caractérisé par le fait que le solvant est le diméthylformamide.
    5. Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, une quantité effective d'au moins l'un des composés selon la revendication 1, associé avec un excipient approprié.
    NaOA1 II
    6
CH1981/88A 1987-05-29 1988-05-25 CH675123A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878712694A GB8712694D0 (en) 1987-05-29 1987-05-29 Tetrahydrofurans etc

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH675123A5 true CH675123A5 (fr) 1990-08-31

Family

ID=10618140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1981/88A CH675123A5 (fr) 1987-05-29 1988-05-25

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4888338A (fr)
JP (1) JPS63310880A (fr)
KR (1) KR960012371B1 (fr)
AR (1) AR244223A1 (fr)
AT (1) AT396471B (fr)
AU (1) AU605717B2 (fr)
BE (1) BE1002145A3 (fr)
CA (1) CA1318673C (fr)
CH (1) CH675123A5 (fr)
DE (1) DE3818122C2 (fr)
DK (1) DK167678B1 (fr)
ES (1) ES2009925A6 (fr)
FI (1) FI89354C (fr)
FR (2) FR2615736B1 (fr)
GB (2) GB8712694D0 (fr)
GR (1) GR1000146B (fr)
HK (1) HK100490A (fr)
IE (1) IE61385B1 (fr)
IN (1) IN169649B (fr)
IT (1) IT1219697B (fr)
LU (1) LU87230A1 (fr)
MA (1) MA21288A1 (fr)
MY (1) MY103731A (fr)
NL (1) NL192573C (fr)
NO (1) NO168247C (fr)
NZ (1) NZ224776A (fr)
OA (1) OA08740A (fr)
PT (1) PT87586B (fr)
SE (1) SE466448B (fr)
SG (1) SG83090G (fr)
TN (1) TNSN88050A1 (fr)
ZA (1) ZA883732B (fr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8701727D0 (en) * 1987-01-27 1987-03-04 Scras Tetrahydrofuran derivatives
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
ES2010568A6 (es) * 1988-08-04 1989-11-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados 2,5-disustituidos de tetrahidrofurano.
JP2805006B2 (ja) * 1991-08-29 1998-09-30 財団法人 工業技術研究院 チオフェン系化合物及びその薬理的に許容できる塩類よりなる医薬
MXPA04006709A (es) * 2002-01-11 2004-10-04 Sankyo Co Derivados de aminoalcohol o derivados de acido fosfonico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1088880A (en) * 1964-11-18 1967-10-25 Vantorex Ltd ª‡-cycloalkyleneimino-substituted esters
US4289884A (en) * 1979-01-08 1981-09-15 Shell Oil Company Herbicidal tetrahydrofuran derivatives
DK162882A (da) * 1981-04-13 1982-10-14 Searle & Co Imidazolderivater eller syreadditionssalte deraf,deres fremstilling og anvendelse
DE3408879A1 (de) * 1984-03-10 1985-09-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Pyridiniumsalze und diese enthaltende fungizide und bakterizide
GB8701727D0 (en) * 1987-01-27 1987-03-04 Scras Tetrahydrofuran derivatives
GB8712693D0 (en) * 1987-05-29 1987-07-01 Scras Tetrahydrofurans etc
NZ227287A (en) * 1987-12-21 1992-01-29 Merck & Co Inc 2,5-diaryl tetrahydrofurans and medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ZA883732B (en) 1989-02-22
GB8712694D0 (en) 1987-07-01
NL8801314A (nl) 1988-12-16
SE8801945L (sv) 1988-11-30
ES2009925A6 (es) 1989-10-16
PT87586B (pt) 1992-09-30
US4888338A (en) 1989-12-19
FR2615736A1 (fr) 1988-12-02
HK100490A (en) 1990-12-07
IN169649B (fr) 1991-11-30
KR880013929A (ko) 1988-12-22
PT87586A (pt) 1989-05-31
MY103731A (en) 1993-09-30
NZ224776A (en) 1990-04-26
SG83090G (en) 1991-01-18
ATA140688A (de) 1993-01-15
NO168247B (no) 1991-10-21
DK291188A (da) 1988-11-30
GR1000146B (el) 1991-09-27
DE3818122C2 (de) 1994-03-03
MA21288A1 (fr) 1988-12-31
FR2615736B1 (fr) 1990-12-28
SE8801945D0 (sv) 1988-05-25
AR244223A1 (es) 1993-10-29
NO168247C (no) 1992-01-29
KR960012371B1 (ko) 1996-09-20
GR880100341A (en) 1989-02-23
JPS63310880A (ja) 1988-12-19
AU1672188A (en) 1988-12-01
BE1002145A3 (fr) 1990-07-31
OA08740A (fr) 1989-03-31
NO882336D0 (no) 1988-05-27
CA1318673C (fr) 1993-06-01
GB2205315A (en) 1988-12-07
IT1219697B (it) 1990-05-24
DE3818122A1 (de) 1988-12-15
IT8820772A0 (it) 1988-05-27
NO882336L (no) 1988-11-30
SE466448B (sv) 1992-02-17
IE881600L (en) 1988-11-29
DK167678B1 (da) 1993-12-06
FI882476L (fi) 1988-11-30
LU87230A1 (fr) 1988-12-13
DK291188D0 (da) 1988-05-27
NL192573B (nl) 1997-06-02
FI89354B (fi) 1993-06-15
TNSN88050A1 (fr) 1990-07-10
NL192573C (nl) 1997-10-03
FI882476A0 (fi) 1988-05-26
IE61385B1 (en) 1994-11-02
FI89354C (fi) 1993-09-27
GB2205315B (en) 1990-08-15
GB8812487D0 (en) 1988-06-29
FR2615855A1 (fr) 1988-12-02
AT396471B (de) 1993-09-27
JPH0561271B2 (fr) 1993-09-06
AU605717B2 (en) 1991-01-17
FR2615855B1 (fr) 1990-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BE851310A (fr) Nouveaux derives de la tetrahydro-equinocandine b
EP0388309B1 (fr) Nouveaux dérivés du 1h,3h-pyrrolo [1,2-c] thiazolecarboxamide-7, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0346207B1 (fr) Dérivés d'amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
EP0548680A1 (fr) Dérivés de béta-oxo-béta-benzène-propane-thioamide
WO1995026352A1 (fr) DERIVES D'IMIDAZO[1,2-a]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
CH678426A5 (fr)
EP0077083B1 (fr) Nouveaux dérivés de la thioformamide, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
FR2615736A1 (fr) Compositions therapeutiques a base de nouveaux methoxy-5 alcoyl ammonium tetrahydrofuranes et tetrahydrothiophenes
CH674985A5 (fr)
MC1375A1 (fr) Derives de phenoxy-aminopropanol
EP0073704B1 (fr) Nouveaux nitriles hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments
CH644858A5 (fr) Derives du (pyridyl-2)-2 tetrahydrothiophene, leur preparation et les medicaments qui les contiennent.
EP1242381A2 (fr) Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu'agent contractant des muscles lisses
EP0426557B1 (fr) Procédé de préparation de (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1R,2R), les (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxydes-1-(1R,2R) ainsi obtenus et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MC1439A1 (fr) Derives de cycloheptene
CA1246579A (fr) Procede pour la preparation de derives de la thioformamide et les derives ainsi obtenus
EP0054593B1 (fr) Dérivés du pyrrole protecteurs du myocarde ayant une activité antiarythmique et antiagrégante plaquettaire, leur procédé de préparation et les médicaments en contenant
FR2479812A1 (fr) Cycloalcoyl propanol amines utiles comme medicaments et procede pour leur preparation
EP0113600B1 (fr) Dérivés de la gamma-butyrolactone protecteurs du myocarde présentant une activité antiarythmique, procédé pour leur préparation et médicaments en contenant
FR2582305A1 (fr) Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides
BE885264A (fr) Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
LU81814A1 (fr) Derives imidazolylethoxy de pyridine-5-methanols et de quinoleine-3-methanols
MC1726A1 (fr) Composes bicycliques substitues
FR2780971A1 (fr) Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased