PT88405B - Dispositivo e forma de dosagem para a libertacao de diltiazem - Google Patents

Dispositivo e forma de dosagem para a libertacao de diltiazem Download PDF

Info

Publication number
PT88405B
PT88405B PT88405A PT8840588A PT88405B PT 88405 B PT88405 B PT 88405B PT 88405 A PT88405 A PT 88405A PT 8840588 A PT8840588 A PT 8840588A PT 88405 B PT88405 B PT 88405B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
diltiazem
weight
wall
molecular weight
composition
Prior art date
Application number
PT88405A
Other languages
English (en)
Other versions
PT88405A (pt
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of PT88405A publication Critical patent/PT88405A/pt
Publication of PT88405B publication Critical patent/PT88405B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem que compreende um elemento escolhido do grupo que consiste em diltiazem e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção está também relacionada com um processo para administrar diltiazem e os seus sais acej. táveis para tratamento da angina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO medicamento denominado diltiazem é química mente 1 , 5-benzotiazepin-4-(5H )ona , 3-(aceti1oxi)-5-C2(di me til amino)etilJ-2,3-dihidro-2-(4-me toxi fenil). 0 diltiazem é terapeuticamente indicado como um inibidor de influxo de ião de cálcio, cuja actividade é também conhecida por bloqueador de canal de cálcio, e por antagonista de cálcio.
A actividade biológica do diltiazem consiste na sua capacidade para inibir o influxo de iões de cálcio, durante a despolarização da membrana dos músculos lisos, cardíaco e vascular. 0 medicamento diltiazem, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são um potente dilatador das artérias coronárias, tanto epicardíacas como sub-endocardíacas. 0 diltiazem apresenta a capaci dade de aumentar a tolerância ao exercício, devido à capacidade do diltiazem para reduzir a procura de oxigénio no miocárdio. Esta actividade biológica é efectuada pe la redução das batidas do coração e da pressão sanguínea sistémica nas cargas de trabalho sub-máxima e máxima exercidas. Estas actividades indicam que o diltiazem é útil para o controle da isquemia do miocárdio e da ang_i_ na, devido ao espasmo da artéria coronária.
Presentemente, o diltiazem é administrado por meio de comprimidos sem controle de velocidade de libertação, conven. cionais, em doses simples de 30 a 120 miligramas, tomados três a quatro vezes por dia. .Esta administração resulta em níveis de plasma detectáveis dentro de 30 a 60 minutos, e níveis de pico dentro de cerca de duas a três ho ras depois da administração de diltiazem. 0 nível ter_a pêutico para o diltiazem é de cerca de 50 a 200 nanogra. mas por mililitro de plasma, como indicado em Phy s i c i an ' s Desk Reference, 42- Ed., pp 1221-22 , (1988).
A luz da introdução acima, será apreciado pe los entendidos na técnica de libertação de produtos fa_r macêuticos, à qual a presente invenção pertence, que exis_ te uma necessidade premente de uma forma de dosagem que liberte diltiazem a uma velocidade controlada, num doe_n te com necessidade crítica de terapia cardiovascular, mediante diltiazem. Uma necessidade premente existe tam bém em relação a uma forma de dosagem oral que liberte diltiazem a uma velocidade controlada, e a uma dose con_s tante, por unidade de tempo, durante um período de tempo prolongado. Existe a necessidade de uma forma de dosagem com velocidade controlada, para a libertação gastro intestinal de diltiazem, para a obtenção de efeitos hemo dinâmicos benéficos do diltiazem, mediante uma forma de dosagem que seja isenta de fluido desmoronador de d i 11 i_a zem, da forma de dosagem, e liberte o mesmo a uma velocj_ dade controlada que é essencialmente independente do ambi2 ente variável do tracto gastrointestinal. Será ainda apreciado pelas pessoas versadas na técnica de libertação que tal forma de dosagem, nova e única, aue pode administraro diltiazem numa dose com velocidade controlada durante um período de tempo e, simultaneamente, proporcionar a terapia cardiovascular, representa tanto um avanço como um melhoramento valioso na técnica medicinal.
OBJECTOS DA INVENÇÃO
Consequentemente, em vista da introdução ac_i_ ma, constitui um objecto imediato da presente invenção proporcionar uma forma de dosagem para libertar diltiazem numa quantidade controlada em velocidade, e em que a for ma de dosagem supera, substancialmente, as deficiências associadas com a técnica anterior.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem para administrar diltiazem e os seus sais de adição numa dose controlada em velocidade, de um período p-rolongado até trinta horas, para terapia cardiovascu1 ar, incluindo isquemia e angina de peito.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem farmacêutica que torna disponível a actividade terapêutica de diltiazem, retardada e controlada.
Outro objecto da invenção consiste em propor cionar uma nova forma de dosagem, fabricada como um di_s positivo osmótico, que pode administrar diltiazem a um local biológico receptor, para produzir o desejado efe_i_ to farmacêutico.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem, fabricada como um dispositivo osmótico, que reduz substancialmente e/ou elimina as influências não desejadas do tracto gastrointestinal, dispositivo osmótico esse que proporciona airi da a administração controlada de diltiazem, durante um certo tempo.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar uma forma de dosagem fabricada como um dispositivo osmótico que compreende uma composição que reduz e/ou elimina, substancialmente, o fluido desmorona, dor de diltiazem, durante o período de libertação do me dicamento de diltiazem e os seus sais.
Outro objecto da invenção consiste em propo_r cionar um dispositivo osmótico, adaptado e dimensionado para administrar, oralmente, o diltiazem, cuja forma de dosagem compreende uma primeira composição que contém diltiazem, e uma segunda composição de contacto que actua em harmonia, para a administração controlada em velocid_a de de diltiazem, ao tracto gastrointestinal de um animal de sangue quente.
Outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um regime farmacêutico completo, que com preende uma composição que contém diltiazem que pode ser libertado a partir de uma forma de dosagem, cuja u t i 1 i z_a ção exige apenas a intervenção para a iniciação e possível terminação do regime.
Ainda outro objecto da presente invenção consiste em proporcionar um processo para o tratamento de doenças cardiovasculares, administrando oralmente um ele mento escolhido do grupo que consiste em diltiazem, e nos seus sais aceitáveis, numa dose de velocidade contro lada por unidade de tempo a um animal de sangue quente, incluindo os seres humanos, com necessidade de terapia cardiovascular.
Outros objectos, caracteristicas e vantagens da presente invenção tornar-se-ão mais evidentes para os versados na técnica de distribuição, a partir da descrição pormenorizada seguinte, feita em conjunto com os desenhos e com as reivindicações anexas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Nas figuras dos desenhos, que não estão dese nhadas à escala, mas que são indicadas para ilustrar vá. rias formas de realização da invenção, as referidas figuras são como se segue:
A Figura 1 é uma vista de uma forma de dosagem fabricada como um dispositivo osmótico configurado e dimensionado para administrar oralmente o medicamento benéfico, diltiazem, ao tracto gastrointestinal, durante um período de tempo prolongado; e
As Figuras 2a e 2b são vistas parcialmente abertas da forma de dosagem da Figura 1, com uma parte da parede da forma de dosagem removida para ilustrar a estrutura da forma de dosagem.
A Figura 3 é um gráfico que ilustra a velocj_ dade de libertação de diltiazem para um dispositivo pro porcionado pela presente invenção; e
A Figura 4 é um gráfico que ilustra a quant_i_ dade cumulativa de diltiazem libertada durante 24 horas.
Nos desenhos e na descrição, partes iguais em figuras relacionadas são identificadas por números idêjn ticos. Os termos que apareceram antes, na memória e na descrição dos desenhos, assim como as suas formas de rej. lização, são ainda descritos em algum ponto da memória descritiva.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DOS DESENHOS
Voltando agora em pormenor às figuras dos de senhos, as quais são um exemplo da forma de dosagem pro porcionada pela invenção, e cujo exemplo não deve ser considerado como limitativo, um exemplo da forma de dos.a gem osmótica está ilustrado na Figura 1 e na Figura 2.
Na Figura 1, uma forma de dosagem osmótica é designada pelo numeral 10. A forma de dosagem 10 compre ende um elemento de corpo 11 que, por sua vez, compree_n de a parede 12. A parede 12 circunda e define um compa_r timento interno que não é visto na Figura 1. A forma de dosagem 10 compreende, pelo menos, uma passagem 13 para ligar o interior da forma de dosagem 10 com o ambiente exterior de utilização.
Na Figura 2a, a forma de dosagem osmótica 10 é observada segundo uma vista aberta, para ilustrar a e_s trutura interna da forma de dosagem 10. Na Figura 2a, a forma de dosagem 10 compreende o corpo 11 e a parede 12. A parede 12 circunda e define um compartimento interno 14. A parede 12 compreende, pelo menós, uma pass_a gem 13 ou, facultativamente, mais que uma passagem de saída, como se vê na Figura 2b, para distribuir um elemento escolhido do grupo que consiste em diltiazem 15, e nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no compar timento 14, a partir da forma de dosagem 10. As duas passagens facultativamente preferidas são úteis para ev_i_ tar o bloqueio ocasional das mesmas, pelo gel que contém a camada de dilti azem.
A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende uma composição que é permeável à passagem de um fluido exterior presente no ambiente de utilização, e é substaq cialmente impermeável à passagem de diltiazem 15 e dos seus sais, e a outros ingredientes no compartimento 14.
A parede 12 é substancialmente inerte, e a mesma mantém a sua integridade física e química durante o tempo de distH buição do medicamento, da forma de dosagem 10. A frase mantém a sua integridade física e química significa que a parede 12 não deve perder a sua estrutura, e a mesma não se altera durante o tempo de vida de distribuição da forma de dosagem 10. A parede 12, numa forma de realização pre sentemente preferida, compreende um elemento escolhido do grupo que consiste num éster de celulose, num éter de celjj lose, e num éster-éter de celulose. Numa forma de realização mais preferida, a parede 12 compreende um elemento escolhido do grupo que consiste num acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose e etil celulose. Os elementos poliméricos que constituem a parede 12 compreendem acetato de celulose possuindo um grau de substituição até 1, e um teor de acetilo até 21%, tendo o diacetato de celulose um grau de substituição de 1 a 2, e um teor de acetilo de 21% a 35%, tendo o triaceta. to de celulose um grau de substituição de 2 a 3, e um teor de acetilo de 35% a 44%, e compreendendo a etil celulose um grau de grupo etoxi de substituição de 1,5 a 3, um teor de etoxi de cerca de 40% a 50%, e uma gama de' viscosidade de 7 a 100 centipoises, ou mais elevada. A quantidade de um polímero celulósico, na parede 12 da forma de dosagem 10 é normalmente de 65% a 100% em peso. Os polímeros são conhecidos na técnica através das patentes norte-americanas N9S. 3.845.770, 3.916.899 e 4.160.020, e do Handbook of Common Polymers, por J.R. Scott e W.J. Roff (1971), pu blicado pela CRC Press, Cleveland, Ohio.
A parede 12 da forma de dosagem 10 compreende, facultativamente, um realçador de fluxo de hidroxipropi1 me tilcelulose para auxiliar na orientação de fluxo de fluido através da parede 12, por unidade de tempo. A hidroxipropi Imet i 1 ce 1 u 1 ose utilizada para os fins da presente invenção apresenta um peso molecular de cerca de 9.200 a 16.000.
A quantidade de hidroxipropi1meti1ce1u1ose facu 1tativamen te presente na parede 12 compreende, geralmente, de 1% a 15% em peso. A parede 12 compreende, facu 1tativamente, um realçador de fluxo de polietileno glicol para auxiliar a orientação do fluxo de fluido através da parede semi-per meável 12. 0 polietileno glicol compreende uma gama de peso molecular de 1.500 a 7.500. A concentração de polie tileno na parede 12 compreende, facu Itatívamente, de 1% a 15% em peso. A concentração total de todos os ingredientes na parede 12 é de 100% em peso.
compartimento interno 24 compreende um elemento escolhido do grupo que consiste em diltiazem, e nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis 15. Representativo dos sais não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, de dij_ tiazem, é um elemento escolhido do grupo que consiste em cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, fumarato, ascorbato, gluconato, asparato, salicilato, e análogos. 0 compartimento interno 14 compreende diltiazem e os seus sais de adição de ácido, numa quantidade de 30 mg a 500 mg, sendo presen temente preferidas as formas de dosagem individuais conten do 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg, 360 mg, 400 mg, 425 mg, e análogos.
Os sais de diltiazem terapeuticamente aceitáveis são altamente solúveis em água, em fluido gástrico a_r tificial e fluido intestinal artificial. Por exemplo, a solubilidade de cloridrato de diltiazem a 37°C, em água, é de 612 mg/ml, em fluido gástrico artificial é de 668 mg/ ml, e em fluido intestinal artificial é de 611 mg/ml. E_s ta elevada solubilidade é conseguida a partir da incorpor_a ção e libertação de diltiazem por meio de uma forma de dosagem osmótica, em virtude da revelação da técnica anterior em J. Pharmaceutica 1 Sciences, Vol. 64, NQ. 12. pp 1987 a 1 99 1, ( 1 975 ). A referência ensina que menos que quare_n ta por cento de diltiazem seriam libertados a uma veloci8 dade da ordem zero, a partir de um sistema osmótico. A massa de diltiazem libertada é apurada a partir da massa libertada pela equação da ordem zero, como se segue:
m em que m^ é a massa total do medicamento diltiazem contida no sistema osmótico, mz é a massa de diltiazem libertada na ordem zero,p é a densidade do núcleo de diltiazem, e S é a solubilidade do diltiazem.
Através da presente invenção verificou-se ine_s peradamente que o diltiazem pode ter uma massa libertada maior a partir de um sistema osmótico maior que noventa por cento, dotando o sistema osmótico com um núcleo de d ij_ tiazem não óbvio. 0 núcleo de diltiazem compreende de 70% a 96% em peso de um elemento escolhido do grupo que consi_s te em diltiazem e nos seus sais aceitáveis; a partir de 0,5% a 15% em peso de um polímero de ácido acrílico da fór
mula:
H 1 H I
I r 1 Γ
V I V
I H c=o
Íh n
na qual n é um número positivo para proporcionar um polímero de ácido acrílico que compreende um peso molecular de 2.500.000 a 4.000.000; de 0,5% a 20% em peso de um políme ro da fórmula -H^^2 — ^H2 — θ—-n’ na n é um núme ro inteiro positivo para proporcionar um óxido de poliet_i_ leno que compreende um peso molecular de 4.000.000 a 5.500.000 de 0,5% a 20% em peso de uma polivinilpirrolidona que compreende um peso molecular de 35.000 a 40.000, e de 0% a
20% em peso de uma po1iνiηi1pirro1idona que compreende um peso molecular de 35.000 a 40.000, e de 0% a 5% em peso de um elemento escolhido dos lubrificantes que consistem em estearato de magnésio e ácido esteárico, com o peso de todos os ingredientes que compreendem o núcleo de diltiazem igual a 100% em peso.
A forma de dosagem 10 no compartimento 14 compreende uma composição de activação 16. A composição de activação 16, quando a forma de dosagem 10 está em funcio namento num ambiente fluido de utilização, activa o njj cleo de diltiazem 15 a partir da forma de dosagem 10. A composição de activação 16 compreende de 70% a 95% em peso de um óxido de polietileno que compreende um peso mole cular de cerca de 6.200.000 a 7.500.000; de 1% a 20% em peso de um agente osmótico escolhido do grupo que consiste num sal, carbohidrato , po 1 i s aca r i do , óxido e soluto ác_i_ do osmoticamente activos; de 1% a 15% em peso de uma hidro xipropilmetiIcelulose que tem um peso molecular de cerca de 9.000 a 1 6.000·, e de cerca de 0,0% a 3% em peso de óx_i_ do férrico, sendo o peso de todos os ingredientes na compo sição de activação 16 igual a.100% em peso.
A expressão passagem de saída 13, compreende meios e métodos adequados par a.distribuir o medicamento be néfico diltiazem 15 a partir da forma de dosagem 10. Os meios de saída incluem, pelo menos, uma passagem que passa através da parede 12, para fazer comunicar o diltiazem do compartimento 14, com o exterior da forma de dosagem 10.
A expressão pelo menos uma passagem, inclui uma abertura, um orifício, um furo, um poro, um elemento poroso atr_a vés do qual o diltiazem pode ser distribuído, uma fibra ôca, um tubo capilar, uma inserção microporosa, uma camada microporosa, e análogos. Assim, uma parede que é micropo rosa, pelo menos em parte, é uma opção para a presente invenção. A expressão inclui um material que sofre erosão o.u é retirado da parede 12 num ambiente fluido de utiliza ção para produzir, pelo menos uma passagem com dimensões de libertação controlada. Os materiais representativos adequados para a formação de, pelo menos uma passagem duas passagens ou mais, compreendem um elemento de ácido poli(glicólico) ou po1i(1áctico ) desgastável na parede, um f_[ lamento gelatinoso, álcool po 1 i v i η ί 1 i co , materiais 1 i x i v_i_ áveis, tais como formadores de poros removíveis por fluido, que proporcionam poros de saída com propriedades de contro le de velocidade de libertação, e análogos. Uma passagem ou uma pluralidade de passagens pode ser formada retirando um material tal como sorbitol da parede. A passagem pode ter qualquer forma tal como redonda, triangular, quadrada, elj ptica, irregular, e análogas. A forma de dosagem pode ser construída com uma ou mais passagens, numa relação espaç_a da sobre mais que uma superfície distante, simples, de uma forma de dosagem. As passagens e o equipamento para formar passagens estão descritos nas patentes norte-americanas N2s. 3.916.889, 4.063.064 e 4.088.864. As passagens repre sentativas formadas pela retirada dirigida para produzir um poro de tamanho pré-contro1ado estão descritas na patente norte-americana N2. 4.200.098.
A forma de dosagem 10 é manufacturada mediante técnicas padrão. Por exemplo, numa forma de fabrico, o diltiazem e outros ingredientes que compreendem o núcleo de diltiazem são misturados homogeneamente e prensados deri tro de um núcleo sólido. 0 núcleo possui dimensões que correspondem à dimensão interna da área ocupada pelo núcleo 15, na forma de dosagem 10. 0 núcleo também possui dimensões que correspondem às dimensões da composição de activação, para com ela formar uma disposição de superfície de contacto. Neste processo de fabrico, o diltiazem e os outros ingredientes que compreendem o núcleo são misturados com um dissolvente, e mexidos até uma forma de sólido ou semi-sólido, mediante processos convencionais tais como por moinho de bolas, calandragem, agitação, ou moinho de rolos, e depois prensados numa forma previamente escolhida. Em seguida, a composição de activação é colo cada em contacto com o núcleo do medicamento. 0 núcleo do medicamento e a composição de activação podem ser colocados numa disposição de contacto, utilizando um prensa co_n vencional de camada dupla. 0 núcleo do medicamento de contacto e a composição de activação são revestidos com uma parede semi-permeável. A parede pode ser aplicada por processos de revestimento por compressão, moldagem, pulve rização, imersão, ou suspensão de ar. Os processos de sus. pensão de ar e de queda de ar compreendem a suspensão e a queda do núcleo do medicamento prensado, e da composição de activação, numa corrente de ar que contém a composição formadora de parede.
Numa outra forma de fabrico, a forma de dosagem 10 é fabricada pela técnica de granulação a húmido. Na técnica de granulação a húmido, o diltiazem e os ingredientes que compreendem a composição de diltiazem são mist_u rados utilizando um co-d i s s so 1 vente orgânico, tal como áj_ cool isopropί1ico-dic1oreto de metileno 80/20 v/v (volume /volume), como o fluido de granulação. Os ingredientes que formam a composição de diltiazem são passados através de um crivo com 40 malhas, e cuidadosamente misturados num misturador. Outros ingredientes opcionais que compreendem a composição de diltiazem são dissolvidos numa porção do fluido de granulação e adicionados à mistura do medicamen to, com agitação contínua no misturador. 0 fluido de gr_a nulação é adicionado até ser produzida uma mistura, m i s tu. ra essa a húmido que é então forçada através de um crivo de 20 malhas, sobre tabuleiros de forno. A mistura é seca durante 18 a 24 horas a 50°C, 'num forno de ar sob pressão. Os grânulos secos são então dimensionados através de um crivo de 20 malhas. Em seguida, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, que tinha sido passado através de um crivo de 80 malhas, é adicionado aos grânulos secos pe neirados, e misturados num misturador em V, durante 5 a 10 minutos. A composição é prensada numa camada, por exemplo numa prensa de camada Manesty® de 3 estações. A velocida de da prensa é ajustada para 30 rpm, e a carga máxima ajustada para 2 toneladas. A camada de diltiazem é prensada contra a composição de activação, e o núcleo de medj_ camento de camada dupla alimentado a uma máquina de reve.s t i mento.
Outro processo de fabrico que pode ser utilizado para proporcionar o núcleo do medicamento, e a composição de activação compreende o processo de mistura dos ingred_i_ entes pulverizados que compreendem o núcleo do medicamento, ou a composição de activação, separadamente, num granulador de leito fluido. Depois dos ingredientes pulverizados serem misturados a seco no granulador, um fluido de granulação, por exemplo po 1 i ( v i n i 1 p i rro 1 i dona ) em água, é puj_ verizado sobre os pós. Os pós revestidos são então secos no granulador. Este processo torna granulados todos os ingredientes aí presentes, enquanto se adiciona o fluido de granulação. Depois dos grânulos estarem secos, um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magné sio, é adicionado aos grânulos num misturador em V, e misturado durante 5 a 10 minutos. Os grânulos são então pren sados da maneira acima descrita.
DESCRIÇÃO DE EXEMPLOS DA INVENÇÃO
Os exemplos seguintes são meramente ilustrativos da presente invenção e os mesmos não devem ser, de maneira alguma, considerados como limitativos do âmbito da invenção, na medida em que estes exemplos e outros equivalentes aos mesmos se tornarão mais evidentes aos técnicos versados na técnica de distribuição, à luz da presente revelação, das figuras dos desenhos e das reivindicações anexas.
EXEMPLO 1
Um dispositivo para a libertação de diltiazem é fabricado como se segue: primeiro, 9,40 Kg de cloridrato de diltiazem, 0,10 Kg de Carbomer^34-P, polímero de ácido acrílico, tendo um peso molecular de cerca de 3.000.000, e 0,20 Kg de óxido de polietileno com um peso molecular de cerca de 5.000.000 são adicionados a um misturador e misturados du_ rante 18 minutos para produzir uma mistura uniforme. Em seguida, 0,20 Kg de polivinilpirrolidona, com um peso molecular de cerca de 38.000, são misturados com 350 ml de álcool etílico anidro, para formar um fluido de granulação. Depois, o fluido de granulação é adicionado lentamente aos ingredientes misturados, e todos os ingredientes são misturados para produzir uma massa húmida. A massa húmida é seca num forno de ar comprimido durante 17 a 23 horas, à temperatura ambiente, cerca de 25°C, para evaporar o álcool etílico. Então, aos grânulos secos foi aplicada uma secagem adicional, durante 2 a 4 horas, a 50°C. Os grânulos secos foram então passados através de um crivo de 30 malhas. Em seguida, 0,10 Kg do lubrificante de estearato de magnésio são adicionados à mistura seca, e misturados durante 9 minutos, para produzir uma composição homogénea.
A composição de diltiazem é armazenada até que uma composj_ ção de activação seja preparada para se fabricar o dipositívo final montado.
A composição de activação é feita como se segue: primeiro, 4,35 Kg de óxido de polietileno tendo um peso molecular de 7.000.000, 0,35 Kg de cloreto de sódio, e 0,25 Kg de hidroxipropi1meti1ce1u1ose com uma viscosidade de 5 centipoises são misturados num misturador durante 8,2 minutos, para produzir uma mistura uniforme. Em seguida, 350 ml de álcool etílico anidro, desnaturado, são adicionados como um fluido de granulação para produzir uma massa húmida. Em seguida, a massa húmida granulada é passada através de um crivo de 30 malhas para formar grânulos húmidos. Os grâ14 nulos húmidos são depois espalhados sobre tabuleiros, e são secos à temperatura ambiente, 25°C, durante 20 a 25 horas. Os grânulos secos são depois passados através de um crivo de 20 malhas. A composição de activação está agora pronta para o fabrico do dispositivo final.
Os grânulos que compreendem as composições de diltiazem são transferidos para a alimentação número 1 de uma tremonha, e os grânulos que compreendem a composição de activação são alimentados ao número dois de alimentação de uma tremonha. As tremonhas de alimentação estão colocadas obre uma prensa de camada dupla, e a composição de diltiazem prensada sobre a composição de activação.
Em seguida, as composições prensadas são circundadas por uma parede semi-permeável . A composição que forma a parede é preparada como se segue: primeiramente, é preparado um co-disso1 vente misturando 80 partes de cio reto de metileno com 20 partes de metanol (peso/peso), e acetato de celulose que tem um teor de acetilo de 39,8%, lentamente adicionado ao ,mesmo. Então, hidroxipropi1metilcelulose com um peso molecular de 11.300 é adicionada ao co-disso1 vente com agitação seguida pela pela adição de polietileno glicol que tem um peso molecular de 3.350. Os ingredientes formadores de parede são dissolvidos no co-disso1 vente para produzir um co-disso 1 vente que compreende 80% de acetato de celulose, 10% de hidroxipropilmetilcelulose, e 10% de polietileno glicol, para se obter 3% de sólidos. As composições prensadas são colocadas numa unidade de revestimento, e as composições prensadas são revestidas com uma parede semi-permeáve1.
Em seguida, as composições que revestem a parede são removidas do revestimento e uma abertura de saída é perfurada através da parede por um laser. As formas de dosagem são então secas num forno de humidade a 50% RH e 50°C durante 48 horas para remover todo o dissolvente residual. As formas de dosagem são dimensionadas e configuradas para admissão oral no tracto gastrointestinal de um ser humano.
dispositivo proporcionado por este processo de fabrico compreende uma dose de diltiazem de 360 mg. A composição de diltiazem compreende 94% em peso de diltiazem, 1% em peso de polímero de ácido acrílico, 2% em peso de coagulante de óxido de polietileno com o peso molecular de 5.000.000, 2% em peso de po 1 iviηi1pirro1idona e 1% em peso de estearato de magnésio. A composição de activação pesou 135 mg e compreende 87% em peso de óxido de polietileno com o peso molecular de 7.000.000, 7% em peso de cloreto de sódio, 5% em peso de hidroxipropi1meti1 celulose e 1% em peso de óxido férrico. A parede semi-permeável compreende 80% em peso de acetato de celulose, 10% em peso de polietileno glicol e 10% em peso de hidroxipropiImeti1ce1u1ose . 0 dispositivo liberta diltiazem durante 24 horas a uma velocidade média de libertação de 15,3 mg/hora.
EXEMPLO 2 processo do Exemplo 1 é seguido para proporcionar um dispositivo que compreende o seguinte: uma composição de diltiazem que compreende 240 ml de dose de diltiazem com uma super dose de 10% na composição, 2,81 mg de polímero de ácido acrílico que tem um peso molecular de 3.000.000, 5,62 mg de óxido de polietileno coagulante que tem um peso molecular de 5.000.000, 5,62 mg de po1i(vini1pirro1idona ) que tem um peso molecular de 38.000, e 2,81 mg de estearato de magnésio; uma composição de activação que compreende 80,25 mg de óxido de polietileno 303 com um peso molecular de 7.000.000, 6,46 mg de cloreto de sódio , 4,61 mg de hidroxipropi1meti1ce1u1 o se com um peso molecular de 9.200, e 0,92 -mg de óxido férrico; e uma parede semi-permeáve1 pesando 22,20 mg que compreende 80% de acetato de celulose que tem um teor de 39,8% de aceti lo, 10% de hidroxipropiImeti1ce1u1ose com um peso molecular de 11.200 e 10% de polietileno glicol com um peso molecular de 3.350. 0 dispositivo compreende duas passa gens com 0,3810 mm (15 mil), e apresenta a velocidade de libertação em miligramas por hora como se vê na Figura 3
EXEMPLO 3
Segue-se o processo descrito acima para proporcionar um dispositivo de libertação que compreende: uma composição de diltiazem pesando 280 mg e compreendendo 94% de cloridrato de diltiazem, 1% de ácido poliacrílico com um peso molecular de 3.000.000, 2% de Povidon eP^, poli (vini1pirro1idona ) com um peso molecular de 38.000, e
1% de ácido esteárico; uma composição de activação peír) sando 90 mg e compreendendo 87% de Polyox^303, com um peso molecular de 7.500.000, 7% de cloreto de sódio, 5% de hidroxipropi1meti1ce1u1ose com um peso molecular de 11.200, e 1% de óxido férrico; e uma parede semi-permeável pesando 21,20 mg e que compreende 80% de acetato de celulose que tem um teor de 39,8% de acetilo, 10% de polietileno glicol com um peso molecular de 3.350, e 10% de hidroxipropi1meti1ce1u1ose que tem um peso molecular de 11.200. 0 dispositivo compreende um par de aberturas de saída com 0,3810 mm (15 mil.) e um dispositivo de velocidade de libertação de 10,2 mg/hora. A quantidade cumulativa de cloridrato de diltiazem libertada está representado na Figura 4.
EXEMPLO 4
Exemplo refere-se a um processo para líber tar um elemento escolhido do grupo que consiste em diltiazem e seus sais farmaceuticamente aceitáveis a um ser humano doente com necessidade de diltiazem e dos seus sais, cujo processo compreende:
i
a) introduzir oralmente no ser humano um dispositivo que compreende:
1) uma parede compreendendo uma composição semi-permeável, circundando e definindo a referida parede um compartimento, compartimento esse que compreende:
A) uma composição de diltiazem compreendendo de 70% a 96% em peso, de um elemento escolhido do grupo que consiste em diltiazem e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de 0,5% a 15% em peso de ácido poliacrílico que compreende um peso molecular de 2.500.000 a 4.000.000, de 0,5% a 20% em peso de um óxido de polietileno que compreende um peso molecular de 4.000.000 a 5.500.000, e de 0,5% a 20% em peso de uma po1i(νiηi1pirrolidona) que compreende um peso molecular de 35.000 a 40.000.
B) uma composição de activação que compreende de 70% a 95% em peso de óxido de polietileno que compreende um Deso molecular de 6.200.000 a 7.500.000, de 1% a 15% em peso de uma hidroxipropi1meti1ce1u1ose que compreende um peso molecular de cerca de 9.000 a 16.000;
2) pelo menos uma passagem na parede Dara libertar o elemento escolhido do grupo que consiste em diltiazem e os seus sais a partir do dispositivo, compreendendo a referida passagem uma secção transversal de 0,25 mm a 0,64 mm; e
b) libertar o diltiazem e os seus sais pelo dispositivo embebendo fluído através da parede para o interior do compartimento, para fazer com que a composição de diltiazem forme uma composição distribuível e para fazer com que a composição de activação active a composição de diltiazem através da passagem, diltiazem esse, ou sal de diltiazem que é administrado a um ser humano com necessidade do mesmo.
Em resumo, verificar-se-à que a presente invenção contribui para a técnica do diltiazem com uma forma de dosagem não óbvia que possui uma utilidade médica prática. Embora a invenção tenha sido descrita e real18 çada em promenor com referência a formas de realização operativas da mesma, deve compreender-se que os entendidos na técnica verificarão que várias alterações, modificações, substituições e omissões podem ser feitas sem se sair do espírito da invenção. Pretende-se, portanto, que a presente invenção englobe tudo o que esteja compreendido no âmbito das reivindicações.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de um dispositivo para a libertação de diltiazem, caracterizado pelo facto de compreender:
    a) uma parede que circunda e forma;
    b) um compartimento;
    c) uma composição de diltiazem no compartimento que compreende de 70% a 96% em peso de um elemento escolhido do grupo que consiste em diltiazem e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, de 0,5% a 15% em peso de um ácido poliacrílico que compreende 2.500.000 a 4.000.000 de peso molecular, de 0,5% a 20% em peso de óxido de polietíleno que compreende um peso molecular de 4.000.000 a 5.500.000 e de 0,5% a 20% em peso de um polivinilpirrolidona que compreende um peso molecular de 35.000 a 40.000;
    d) uma composição de activação no compartimento que compreende de 70% a 95% em peso de óxido de polietíleno que compreende um peso molecular de 6.200.000 a 7.500.000, de 1% a 15% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose que compreende um peso molecular de 9.000 a 16.000; e
    e) pelo menos uma passagem na parede para libertar diltiazem a partir do dispositivo.
  2. 2 - Processo de preparação de um dispositivo para libertação de diltiazem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o diltiazem ser libertado a uma velocidade da ordem substancialmente zero de libertação durante um período de tempo prolongado.
  3. 3 - Processo de preparação de um dispositivo para libertação de diltiazem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a parede compreender um acetato de celulose.
  4. 4 - Processo de preparação de um dispositivo para libertação de diltiazem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a parede compreender hidroxipropilmetilcelulose.
  5. 5 - Processo de preparação de um dispositivo para libertação de diltiazem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a parede compreender acetato de celulose que tem um teor de acetilo de 39,8%.
  6. 6 - Processo de preparação de um dispositivo para libertação de diltiazem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a parede compreender etil celulose.
  7. 7 - Processo de preparação de um dispositivo para libertação de diltiazem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a parede compreender, pelo menos em parte, uma composição microporosa.
  8. 8 - Processo de preparação de um dispositivo para libertação de diltiazem de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a composição de activação compreender cloreto de sódio.
PT88405A 1988-06-02 1988-09-02 Dispositivo e forma de dosagem para a libertacao de diltiazem PT88405B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/201,519 US4859470A (en) 1988-06-02 1988-06-02 Dosage form for delivering diltiazem

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT88405A PT88405A (pt) 1990-06-29
PT88405B true PT88405B (pt) 1995-07-18

Family

ID=22746162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT88405A PT88405B (pt) 1988-06-02 1988-09-02 Dispositivo e forma de dosagem para a libertacao de diltiazem

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4859470A (pt)
JP (1) JP2590226B2 (pt)
KR (1) KR960006062B1 (pt)
AR (1) AR241635A1 (pt)
AT (1) AT394311B (pt)
AU (1) AU612398B2 (pt)
BE (1) BE1001935A3 (pt)
CA (1) CA1311687C (pt)
CH (1) CH675208A5 (pt)
DE (1) DE3829941C2 (pt)
DK (1) DK175396B1 (pt)
ES (1) ES2008813A6 (pt)
FI (1) FI92553C (pt)
FR (1) FR2632306B1 (pt)
GB (1) GB2219205B (pt)
GR (1) GR1000197B (pt)
IE (1) IE61861B1 (pt)
IT (1) IT1223799B (pt)
LU (1) LU87327A1 (pt)
MX (1) MX174157B (pt)
NL (1) NL194747C (pt)
NO (1) NO174766C (pt)
PT (1) PT88405B (pt)
SE (1) SE503508C2 (pt)
ZA (1) ZA886436B (pt)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
US5108756A (en) * 1989-01-12 1992-04-28 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Dispensing devices powered by hydrogel
US5112614A (en) * 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5208037A (en) * 1991-04-22 1993-05-04 Alza Corporation Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
US6283951B1 (en) 1996-10-11 2001-09-04 Transvascular, Inc. Systems and methods for delivering drugs to selected locations within the body
US6524620B2 (en) 1998-07-20 2003-02-25 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
US6562375B1 (en) 1999-08-04 2003-05-13 Yamanouchi Pharmaceuticals, Co., Ltd. Stable pharmaceutical composition for oral use
RU2220715C2 (ru) * 1999-08-04 2004-01-10 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Стабильная пероральная, образующая гидрогель, фармацевтическая композиция, способ ее получения, способ предотвращения изменений высвобождения лекарственного средства, способ увеличения физической стабильности пероральной композиции
US7108866B1 (en) 1999-12-10 2006-09-19 Biovall Laboratories International Srl Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US20060153914A1 (en) * 1999-12-10 2006-07-13 Biovail Laboratories International S.R.L. Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof
US6352721B1 (en) * 2000-01-14 2002-03-05 Osmotica Corp. Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
US6753011B2 (en) 2000-01-14 2004-06-22 Osmotica Corp Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system
AR040682A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
HRP20100682T4 (hr) 2004-08-13 2014-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulacija tablete produljenog oslobađanja koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, postupak njezine priprave i uporaba
EA200700388A1 (ru) 2004-08-13 2007-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Композиция пеллеты пролонгированного высвобождения, содержащая прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, способ её изготовления и её применение

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) * 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4111202A (en) * 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4160452A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4285987A (en) * 1978-10-23 1981-08-25 Alza Corporation Process for manufacturing device with dispersion zone
US4200098A (en) * 1978-10-23 1980-04-29 Alza Corporation Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent
US4235236A (en) * 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
IT1153487B (it) * 1982-04-15 1987-01-14 Prophin Lab Spa Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
US4783337A (en) * 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
IE56999B1 (en) * 1983-12-22 1992-03-11 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulation
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
US4624847A (en) * 1985-04-22 1986-11-25 Alza Corporation Drug delivery device for programmed delivery of beneficial drug
DE3681348D1 (de) * 1985-06-11 1991-10-17 Teijin Ltd Oral-arzneizubereitung mit retardwirkung.
US4753802A (en) * 1986-03-19 1988-06-28 Alza Corporation Verapamil dosage form
EP0271438B1 (de) * 1986-11-14 1992-04-29 Ciba-Geigy Ag Orales osmotisches System für Metoprolol mit verbesserten Formulierungseigenschaften

Also Published As

Publication number Publication date
GB2219205A (en) 1989-12-06
DK485688D0 (da) 1988-09-01
FI92553B (fi) 1994-08-31
IT8867791A0 (it) 1988-09-02
FI884057L (fi) 1989-12-03
GR880100574A (en) 1990-05-11
US4859470A (en) 1989-08-22
KR900000076A (ko) 1990-01-30
NO883838L (no) 1989-12-04
DK485688A (da) 1989-12-03
CH675208A5 (pt) 1990-09-14
IE61861B1 (en) 1994-11-30
AU612398B2 (en) 1991-07-11
SE8803085D0 (sv) 1988-09-02
NO174766B (no) 1994-03-28
AU2152788A (en) 1989-12-07
GB2219205B (en) 1992-07-15
SE8803085L (sv) 1989-12-03
PT88405A (pt) 1990-06-29
CA1311687C (en) 1992-12-22
ZA886436B (en) 1989-05-30
GB8820461D0 (en) 1988-09-28
KR960006062B1 (ko) 1996-05-08
NO883838D0 (no) 1988-08-29
FI884057A0 (fi) 1988-09-02
DK175396B1 (da) 2004-09-27
BE1001935A3 (fr) 1990-04-17
FR2632306A1 (fr) 1989-12-08
FI92553C (fi) 1994-12-12
DE3829941C2 (de) 1997-07-03
SE503508C2 (sv) 1996-06-24
NL194747B (nl) 2002-10-01
JP2590226B2 (ja) 1997-03-12
AT394311B (de) 1992-03-10
DE3829941A1 (de) 1989-12-14
IT1223799B (it) 1990-09-29
GR1000197B (el) 1992-03-20
MX174157B (es) 1994-04-25
NO174766C (no) 1994-07-06
FR2632306B1 (fr) 1990-11-16
JPH01313432A (ja) 1989-12-18
ES2008813A6 (es) 1989-08-01
AR241635A1 (es) 1992-10-30
NL8802181A (nl) 1990-01-02
ATA214588A (de) 1991-09-15
LU87327A1 (fr) 1989-03-08
NL194747C (nl) 2003-02-04
IE882642L (en) 1989-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2934505B2 (ja) 短時間で医薬を放出する投与形態
KR100404954B1 (ko) 옥시부티닌을포함하는약제형
US5208037A (en) Dosage forms comprising polymers comprising different molecular weights
JP2656933B2 (ja) 有効成分の投与のための医薬製剤
KR0137731B1 (ko) 방출 지연성 투여형 약물
KR950010144B1 (ko) 펄스(pulse)식 약제 전달용 투약장치의 제조방법
US6838093B2 (en) System for osmotic delivery of pharmaceutically active agents
PT88405B (pt) Dispositivo e forma de dosagem para a libertacao de diltiazem
JPS6344516A (ja) 酸に敏感な有用な薬剤を送給放出し得る投与用製剤
PT621032E (pt) Dispositivo de distribuicao de libertacao controlada de farmaco
JPH09512550A (ja) 抗癲癇薬の効果的な投与形態
JPS62298522A (ja) 溶解度制御手段を有する投与用製剤
JPH0798748B2 (ja) ベラパミルの投与用製剤
US4966769A (en) Method for delivering dosage form for diltiazem
PT96921B (pt) Dispositivo de libertacao intermitente
JP2559106B2 (ja) アスコルビン酸カルシウムの投与装置
JPS62249924A (ja) 有用な薬剤クロルフエニラミン供給用剤形
JP2948906B2 (ja) 薬剤を投与して概日治療を行うための剤形
CN112741806A (zh) 一种用于老年痴呆症的缓控释给药系统

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20100310