CH675831A5 - - Google Patents

Description

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CH 675 831 A5

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren nach Anspruch 1 und eine pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes gemäss Anspruch 4.

Wir haben überraschenderweise gefunden, dass eine feste, oral zu verabreichende Zusammensetzung mit verzögerter Freigabe des Wirkstoffes hergestellt werden kann unter Verwendung der allgemein zugänglichen und-akzeptierten Zusätze mikrokristalline Gellulose und Hydroxypropylmethylcellulo-se. .

Dementsprechend betrifft die Erfindung einerseits eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in a) einer mikrokristallinen Cellulose und b) Hydroxypropylmethylcellulose wobei das Gewichtsverhältnis von a) zu b) zumindest 1:1 beträgt.

Andererseits betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff und a) mikrokristalline Cellulose und b) Hydroxypropylmethylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von a) zu b) von zumindest 1:1 miteinander mischt.

Gemäss der Erfindung kann eine Vielzahl von pharmakologisch aktiven Wirkstoffen nachfolgend «Wirkstoffe» genannt verwendet werden. Diese können wasserlöslich und wasserunlösliche Wirkstoffe umfassen. Die Wirkstoffe können feuchtigkeitsempfindlich sein oder auch nicht. Die Dosierung der Wirkstoffe kann zwischen weiten Grenzen schwanken.

Repräsentative Wirkstoffe umfassen Analgetika, Antipyretika, entzündungshemmende Wirkstoffe, Antihistaminika, Antihypertensiva, Vasodilatatoren, Tranquilizer, Antidepressiva, Neuroleptika, Vaso-konstriktoren, Antikonvulsiva, Antiasthmatika usw.

Die Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Acetysalicylsäure (nachfolgend ASA genannt) dargestellt, es wird jedoch darauf hingewiesen, dass die Erfindung für jeden pharmakologisch-aktiven Wirkstoff anwendbar ist.

ASA befindet sich vorzugsweise in Form der freien Säure, andererseits kann es sich ebenfalls in Form eines Salzes, beispielsweise eines Natrium- oder Calziumsalzes befinden. Die ASA wird vorzugsweise in Form von feinen Kristallen, beispielsweise mit einer Partikelgrösse von 5-40 um (Mikron), vorzugsweise unter 1 um (Mikron), verwendet.

Vorzugsweise beträgt die mittlere Polymerisationszahl der mikrokristallinen Cellulose von ca. 200-2000, vzw 200-300. Bevorzugte mittler Molekulargewichte betragen von 20 000 bis ca. 100 000, bspw. 30 000 bis 50 000. Vorzugsweise beträgt die mittlere Teilchengrösse von ca. 5-40 (um), bsp. 80 (um). Vorzugsweise beträgt die Teilchengrösse von 20-100 jim. Das spezifische Gewicht beträgt zweckmässigerweise von ca. 1,4-1,6, zweckmässigerweise wird die mikrokristalline Cellulose erhalten durch mechanische Behandlung von Polysacchariden auf Basis von Glukose, bspw. natürlicher Cellulose, die gegebenenfalls einer sauren Behandlung unterworfen wird.

Bevorzugte Formen sind diejenigen, die unter dem Markennamen «Avicel» (reg. Marke der F.M.C. Corporation) vertrieben werden.

Zweckmässigerweise beträgt der Methoxyanteil der Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 15 bis ca. 34 Gew.-%, vzw. von 19 bis 30, insbesondere 19 bis 24 Gew.-%. Vorzugsweise beträgt der Hy-droxypropylanteil von ca. 4 bis ca. 32 Gew.% vorzugsweise von 4-12 Gew.-%.

Die Viscosität der Hydroxypropylmethylcellulose beträgt zweckmässigerweise von ca. 0,015 Pa s bis ca. 50 Pas (bezogen auf eine 2 gewichtsprozentige Lösung bei 20°C) bspw. 4 bis 50 Pas (Pascalsekunde).

Zweckmässigerweise beträgt das mittlere Molekulargewicht von ca. 20 000 bis 200 000 bspw. 9 000 bis 130 000.

Bevorzugte Formen der Hydroxypropylmethylcellulose sind diejenigen, die unter den Markennamen «Methocel A, K und E» bei Dow Chem. Co. Mitchigan erhältlich sind.

Das bevorzugte Gewichtsverhältnis der mikrokristallinen Cellulose zur Hydroxypropylmethylcellulose ist von ca. 10:1 bis 1:1, bspw., 3:1 bis 1:1, bspw., 3:1 bis 2:1.

Vorzugsweise beträgt das Gew.-Verhältnis der mikrokristallinen Cellulose zum Wirkstoff von ca. 1:5 bis 1:10 bspw. 1:6 bis 1:7,5 insbesondere 1:6,5 bis 1:7, vorzugsweise ist vorgelatinisierte Stärke anwesend. Zweckmässigerweise ist die Stärke bis zu einem Ausmass von ca. 5 bis 25 bspw. 10 bis 20 Gew.-% in kaltem Wasser löslich. Zweckmässigerweise wird die vorgelatinisierte Stärke auf an sich bekannte Weise aus Stärke, vorzugsweise Maisstärke, (bestehend aus 80% Amidopectin-Einheiten und 20% Amylose-Einheiten) hergestellt, wobei die Wasserstoffbindungen der darin enthaltenen Amylose- und Amylopectin-Einheiten zusammenbrechen. Zweckmässigerweise enthält das Produkt 60 bis 85 Gew.-% der Maisstärke, wobei die verbleibenden Anteile freie Amylose und Amylopectin sind.

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Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis der vorgelatinisierten Stärke zu Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 1:1 bis ca. 1:5, bspw. bis ca. 1:2.

Selbstverständlich können auch noch andere Bestandteile anwesend sein. Diese Bestandteile können ausgewählt sein unter denjenigen, die üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, sowie beispielsweise Antireibungsmittel, bspw. Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magne-siumstearat und Gleitmittel wie Siliciumdioxid, Antiklebemittel wie Lactose, Geschmackstoff und Farbstoffe.

Zweckmässigerweise beträgt das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffes zu allen anderen Bestandteilen von ca. 0,2:1 bis ca. 4:1, beispielsweise von ca. 2:1 bis 4:1. Zweckmässigerweise beträgt der Anteil an Hydroxypropylmethylcellulose von ca. 5 bis 10%, bspw. 6-9% insbesondere 6,5 oder 8,5% des Gesamtgewichtes.

Die pharmazeutische Zusammensetzung befindet sich vorzugsweise in fester Form. Ganz bevorzugt ist sie in einer Einheitsdosisform. Zweckmässigerweise befindet sie sich in Form einer Tablette.

Zweckmässigerweise beträgt der Anteil an ASA per Einheitsdosis von ca. 300 bis 400 mg oder 600 bis 700 mg. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

Tabletten werden vorzugsweise gepresst zu einer Härte von ca. 8-12 kilopond (basierend auf der He-beriein-Methode).

Die Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung gemäss der Erfindung kann unter Verwendung bekannter Methoden festgestellt werden. In einem üblichen Versuch werden ASA-enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss der Erfindung um 07.00 Uhr, 15.00 Uhr und 23.00 Uhr oder 07.00 Uhr und 19.00 Uhr verabreicht. Zusammensetzungen, die ASA sofort freigeben, werden um 07.00 Uhr, 11.00 Uhr, 15.00 Uhr, 19.00 Uhr und 23.00 Uhr als Referenz-Zusammensetzungen verabreicht.

Freie und totale Salicylsäure (SA)-Anteile können auf an sich bekannte Weise mit Hilfe von Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (im wesentlichen wie von Hamson et al. in Journ. Pharm. Sei. (1980), 69,1268 beschrieben wird) bestimmt werden.

Methode zur Bestimmung der freien SA:

Proben von heparinisiertem Blut werden gesammelt. Das Plasma wird innerhalb von 15 Min. nach Blutentnahme abgetrennt, in 2 Portionen aufgeteilt und in Polypropylenröhrchen gegeben, die mit gefärbtem Polypropylenstöpsel verschlossen werden.

0,5 ml der Proben werden mit einem Tropfen konz. Phosphorsäure während einiger Minuten angesäuert und mit Toluol/Aetyhlacetat (50:50) extrahiert. Die Extrakte werden unter Verwendung der Umkehrphasen-Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit UV-Bestimmung bei 305 mm unter Verwendung von 3,4 Dimethoxybenzoesäure als internen Standard analysiert. Die Methode ergibt einen minimalen quantifizierbaren Spiegel von 0,1 Mikrogramm/ml freier SA.

Methode zur Bestimmung der gesamten SA:

Der gesamte Anteil von SA wird aus Urin als Salicylsäure bestimmt. Jede 1-ml-Probe wird mit 1 ml konz. Chlorwasserstoffsäure vermischt verschlossen und während 16 Stunden auf 98° erhitzt. Danach wird Abkühlen gelassen, 1 ml Acetonitril, das den internen Standard enthält, zugefügt. Die Proben werden einer Hochdruckflüssigkeitschromatographie-Analyse unterworfen und die SA unter Verwendung der Ul-traviolett-Spektroskopie bei 313 mm bestimmt.

Die Bioverfügbarkeits-Untersuchungen werden vorzugsweise während mindest. 8 Tagen durchgeführt. Weitere Einzelheiten werden aus den nachfolgend beschrieben Untersuchungs-Methode erkenntlich: Die gemessene mittlere Salicylat-Konzentration zeigt eine unerwartet hohe Bioverfügbarkeit des freien Sylicylats im Blut, das aus der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung stammt, insbesondere entzündungshemmende therapeutische Spiegel. Die nachfolgend auf den Beispielsteil beschriebenen Untersuchungen zeigen die Nicht-Linearität der ASA-Kinetik, nachdem die 0 bis 8 Std.-Bioverfügbarkeit des freien Salicylats nach Verabreichung einer Dosis von 3,9 g ASA (1300 mg ASA, 3 x tägl. im Versuch A) unverhältnismässig höher ist als nach Verabreichung von 2,6 g ASA (1300 mg 2 x tägl. im Versuch B).

Die Urin-Ausscheidungsdaten zeigen, dass bei Dosen von 2,6 g ASA und 3,9 g ASA, die kumulierte Ausscheidung der totalen SA ähnlich und unabhängig von der Dosis ist.

Diese Resultate zeigen, dass bei hohen Dosen von ASA, bei denen die entzündungshemmende Wirkung eintritt, eine konstante Sättigung der metabolischen Leitungen besteht (wie, gezeigt bei den dosisunabhängigen kumulativen Urinausscheidungswerten). Wir haben gefunden, dass die Plasma-Konzentration der freien SA unverhältnismässig zunimmt bei hohen Dosen von ASA. Wir glauben, dass dies zurückzuführen ist auf das Zusammentreffen der Wirkung der Freigabe der Nicht-gebundenen ASA und das Verhältnis der proteingebundenen SA zur ungebundenen SA im Plasma. Falls der Metabolismus sättigbar ist, sollte die Freisetzung abnehmen, falls jedoch die Protein-Bindung gesättigt ist, steigt die Freisetzung. Dementsprechend hängt die Konzentration der freien SA von der Grösse dieser beiden Effekte ab.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung haben eine längere Ausscheidungs-Halbwertszeit (mehr als 9 Stunden) als die sofort freisetzenden pharmazeutischen Zusammenset3

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zungen. Bei Verabreichung der ASA-Zusammensetzungen mit sofortiger Freigabe können hohe Spitzenwerte an freier SA entstehen, die eine Zunahme des Metabolismus von SA zur Folge hat, der zu niedrigen Blutspiegeln führt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung ergeben höhere therapeutische Konzentrationen an SA bei niedrigeren täglichen Dosen als die Zusammensetzungen mit sofortiger Freigabe von ASA und besitzen ebenfalls ein geringeres, im gastrointestinalen Bereich störendes, Potential.

Die pharmazeutischen-Zusammensetzungen gemäss der Erfindung können bei allen Indikationen wofür ASA brauchbar ist, verabreicht werden, insbesondere bei Rheumatismusschmerz, Arthritis, Lumbago, Neuralgien, Nervenentzündungen, Ischias und Schleimbeutel-Entzündung (entzündungshemmende Indikationen) Fieber und cerebralen ischemischen Attacken.

Für die entzündungshemmenden Indikationen ist eine Dosis von ca. 600 bis 1300, bsp. 650 bis 1300 mg ASA, die alle 8-12 Stunden verabreicht wird zufriedenstellend. Tägliche Dosen sollen von 2,6 bis ca. 3,9 g betragen. Analgetische und antipyretische Indikations-Dosen betragen von ca. 300 bis ca. 700 mg, bspw. 325-650 mg. Zur Behandlung des rheumatischen Fiebers sollen die Dosen 100 mg ASA/kg Körpergewicht betragen, die in Teildosen alle 8-12 Stunden zur Verminderung des Schmerzes, der Anschwellung und des Rebers verabreicht werden sollen. Zur Behandlung der cerebralen ischemischen Attacken ist eine Dosis von 650 mg alle 12 Stunden angezeigt.

In einer anderen Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung eine oral zu verabreichende feste pharmazeutische Zusammensetzung, die zumindest 300 mg Acetylsalicylsäure in einer Form mit verzögerter Freigabe enthält, und bei Verabreichung in einer tägl. Dosis von 2,6 g, die in Teildosen 2 oder 3 x täglich verabreicht werden, einen wesentlich höheren Blutplasma-Spiegel an freier Salicylsäure ergibt, als man nach Verabreichung von Acetylsalicylsäure-Tabletten mit sofortiger Freigabe, die in den gleichen tägl. Dosen aufgeteilt alle 4 Std. verabreicht werden, erhält.

Zweckmässigerweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung 300-700 mg ASA und hat eine Auflösungsrate von 15-40%, in einer Stunde in auf 37°C erwärmtem Wasser und nicht weniger als 70% in 8 Stunden.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.

In den Beispielen:

Mikrokristalline Cellulose besitzt ein Molekulargewicht von 30 000 bis 50 000, eine mittlere Partikelgrösse von 30 bis 100 (im, eine spezifische Dichte von 1,55, ein Abklopf-Volumen von 0,3 bis 0,8. Das verwendete Material war ein, unter dem Markennamen «Avicel PH 102» (reg. Handelsmarke) zugängliches Produkt der FMC Corp. Markus Hub, USA. Es stimmt überein mit den Anforderungen die für mikrokristalline Cellulose im USP/nat. Formul. XXI gestellt werden.

Hydroxypropylmethylcellulose 2208 hat ein mittleres (zahlenmässiges) Molekulargewicht von 120.000, eine Viskosität von ca. 15 Pa s, einen 9-24 Gew.-%-igen Methoxyanteil und einen 4-12 Gew-%-igen Hy-droxypropylanteil. Verwendet wurde das unter dem Namen «Methocel K15M-premium» (reg. Handelsname) zugängliche Produkt von Dow Chem. Co., Michigan USA. Es stimmt überein mit den Anforderungen, die für Hydroxypropylmethylcellulose 2208 im USP XXI gestellt werden.

Vorgelatinisierte Stärke ist eine modifizierte Maisstärke und enthält 5% Amylose, 15% Amylopectin und 80% unveränderte Maisstärke. Sie ist teilweise in kaltem Wasser löslich. Das verwendete Material wird unter dem Namen «Starch 1.500» (reg. Handelsname) vertrieben und ist bei Colorcon Inc. West Point, Pensylvannia USA erhältlich. Es entspricht den Anforderungen die für vorgelatinisierte Stärke im USP/Nat. Form. XXI gestellt werden.

Kolloidales Siliciumdioxyd besteht aus dem Material der Marke «Cab-0-cil» (reg. Handelsmarke) das bei Cabot-Corp. Boston/Mass./USA erhältlich ist. Es entspricht den Anforderungen die im USP.Nat.Form XXI gestellt werden.

Die verwendete ASA besteht aus Kristallen von 40 um. Die Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe, die bei den Bioverfügbarkeit-Untersuchen als Referenz verwendet wurde, war das unter dem Namen BAYER-Aspirin (reg. Handelsmarke) vertriebene Produkt.

Weitere Specificationen der obigen Produkte sind zugänglich in Aussendungen der Hersteller und im Lexikon der Hilfsstoffe von H.P. Fiedler 2. Ausgabe 1981 Editio Cantar, Aulendorf/BRD.

Alle andere Bestandteile entsrechen den Anforderungen der USP XXI.

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Beispiel 1 : Tablette enthaltend 325 mg ASA:

mg/Tablette

ASA 325.000

Mikrokristalline Cellulose 47.500

Hydroxypropylmethylcellulose 27.625

Vorgelatinisierte Stärke 22.100

Stearinsäure 2.125

Kolloidale Siliciumdioxid 0.650

Eine Charge zur Herstellung von 1 Million Tabletten wird wie folgt bereitet: Die obigen Mengen werden mit 1 Mill. multipliziert, bspw. es werden 325 kg Acetylsalicylsäure verwendet. 50 kg Acetylsalicylsäure werden mit Siliciumdioxyd gemischt. Das verbleibende Acetylsalicylsäure/Hydroxypropylmethylcellu-lose/Siliciumdioxyd/Acetylsalicylsäuregemisch und mikrokristalline Cellulose sowie vorgelatinisierte Stärke werden abwechselnd in einen grossen Mixer (30 m3 Doppelschalenmischer) eingeführt. Es wird während 15 Min. gemischt dann werden 40 kg des Gemisches herausgenommen, das verbleibende Gemisch wird durch ein 20 Maschen-Stahl-Sieb (Öffnungsgrösse 1,0 mm, Drahtdurchmesser 0,63 mm) auf einem oszylierenden Granulator gesiebt. Die 40 kg ungesiebten Gemisches und die Stearinsäure werden währen 5 Min. gemischt, danach wie oben angegeben durch ein 20 Maschen-Stahl-Sieb gesiebt, in einem oszylierenden Granulator gegeben und mit dem vorhergehend gesiebten Gemisch vermischt. Das Mischen wird während 15 Min. unter Schüttelbewegungen fortgesetzt, bis ein Granulat gebildet wird. Das Granulat wird dann auf einer drehenden Tablettenpresse tablettiert. Das Tablettengewicht beträgt 425 mg, Dicke 4,68-4,85 mm Härte 8-12 kilopond (Heberlein Methode).

Löslichkeitsdaten (Durchschnittswert von 6 Tabletten) in Wasser bei 37°.

Prozent Freigabe von ASA Muster 1 Muster 2

1 Stunde

23.1

30.3

2 Stunden

39.4

45.4

3 Stunden

51.2

57.0

4 Stunden

61.4

65.9

6 Stunden

72.5

76.5

8 Stunden

80.7

86.6

12 Stunden

87.1

93.6

Beispiel 2: Tablette enthaltend 650 mg ASA:

Analog Beispiel 1 werden Tabletten hergestellt, die jeweils enthalten:

mg/Tablette

ASA

650.000

Mikrokristalline Cellulose

95.000

Hydroxypropylmethylcellulose

55.250

Vorgelatinisierte Stärke

44.200

Stearinsäure

4.250

Kolloidale Siliciumdioxid

1.300

Die Mischtrommelgrösse ist für 500 000 Tabletten ausgelegt, die erhaltenen Tabletten besitzen ein Gewicht von 850 mg und eine Dicke von 6.25-4.40 ml.

Die Löslickkeitsdaten (Mittelwert von 6 Tabletten) in Wasser bei 37°C betragen:

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Prozent Freisetzung von ASA Muster 1 Muster 2

1 Stunde

21.5

26.8

2 Stunden

34.4

39.9

3 Stunden

44.2

49.«

4 Stunden

53.4

57.7

6 Stunden

66.1

69.0

8 Stunden

75.7

77.1

12 Stunden

86.7

85.7

VERSUCH A:

Bioverfüabarkeit von 1.300 ma ASA gemäss der Erfindung, verabreicht 3 x täglich

Die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der Erfindung, wie sie im Beispiel 2 (Tabi, mit 650 mg ASA) beschrieben wird, wurde in einer Dosis von 2 Tabi. 12 gesunden männl. Freiwilligen um 07.00,15.00 Uhr und 23.00 Uhr an den Tagen 1-8 und 7.00 morgens, am Tag 9 verabreicht. Die tägliche verabreichte Dosis von ASA war 3,9 g.

Eine Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe wurde in einer Dosis von 325 mg Tabletten alle 4 Stunden von 7.00 Uhr bis 23.00 Uhr an den Tagen 1-8 und 07.00 Uhr und 23.00 Uhr am Tage 9 verabreicht.

Die tägl. verabreichte Dosis an ASA war 3,25 g.

Jede Versuchsperson erhielt 2 Formulierungen in einer 9-Tage dauernden Studiensitzung in beliebiger Reihenfolge. Die Auswaschperiode am Ende der Studiensitzung betrug 6 Tage.

Blutproben wurden am Tag 8 um 07.00 Uhr (Vordosis), 11.00 Uhr (Vordosis) und am Tag 9 um 07.00 Uhr (Vordosis) und 1, 2, 3, 4 (Vordosis im Fall der Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe) und 5, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffes um 07.00 Uhr entnommen.

Eine statistische Beurteilung der Formulierungen an den Tagen 8 und 9 zeigte, dass beide sich im Zustand befanden für die am Tag 9 stattzufindende Bioverfügbarkeits-Studie.

Resultate

Tag 9 (gleichbleibend) Hauptplasmasalicylat Konzentrationen ftim/ml)

Zeit nach der Blut

3,9 g/Tag

3,25 g/Tag

entnahme (Stunde)

Referenzbezug

Bsp.2

Std.

Std.

Std.

325 mg Std.

2 x 650 mg

8

2 x 325 mg

4

0

113.90

+ 56.14*

56.29

+ 36.90

1.00

117.91

+ 56.02*

68.55

+ 37.07

2.00

114.17

+ 57.27*

72.53

+ 31.12

3.00

118.58

+ 61.07*

68.54

+ 39.81

4.00

117.15

+ 59Ì25*

54.49

+ 32.29

5.00

115.66

+ 58.85*

67.02

+ 27.50

6.00

111.82

+ 57.34*

64.28

+ 21.55

8.00

94.20

+ 57.19*

54.57

+ 29.53

10.00

82.82

+ 49.36*

41.94

+ 26.46

12.00

68.11

+ 52.07*

30.02

+ 23.23

* Die beiden Formulierungen unterscheiden sich statistisch im 5%-Bereich oder mehr.

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Pharmakokinetische Indices für Salicylat bei gleichbleibendem Zustand (Tag 9)

Beispiel 2

Stunde

Vergleich

2 x 650 mg q 8 h

2 x 325 mg q 4 h

0-8 St AUC (ng-Std/ml)

902.35 + 456.88*

510.26 + 227.46

C max. (jig/ml)

128.00 + 60.54*

83.81+33.20

T max. (Stunden)

3.08 + 1.51*

3.42 + 1.88

E1/2 (Stunden)

10.15 + 5.38*

5.00 + 2.37

K el (Stunden)

0.09 + 0.04*

0.17 + 0.09

* statistisch verschieden im 5%-Bereich oder mehr

AZahlenberechnung nach zweiter Dosis

1) Ausscheidungskonstante

Relative 0-8 Stunden AUC (%) 177.26 + 57.61

Relative C max. (%) 153.18 + 47.92

Beurteilung der Resultate:

Die statistische Beurteilung der gleichbleibenden Plasma-Salicylat Konzentrationen unter Verwendung geeigneter statistischer Untersuchungsmethoden zeigte signifikant höhere Plasmakonzentrationen für die Zusammensetzung des Beispiels 2 zu jedem Zeitpunkt. Die Zunahme des Spiegels an freiem Salicylat ist im Plasma grösser als vorhergesagt, sogar, falls eine 3,9 g Dosis der Vergleichszusammensetzung verabreicht wurde. Die statistische Beurteilung zeigte, dass die mittlere 0-8 Std. AUC und mittlere C max. signifikant höher waren für die Zusammensetzung des Beispiels 2. Die Einstellung der mittleren 0-8 Std. AUC auf eine 3,9 g/Dosis für jedes Produkt ergibt eine abschätzbare relative Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung gemäss der Erfindung des Beispiels 2 von 147% im Vergleich zur Vergleichszusammensetzung. Die Zusammensetzung gemäss der Erfindung des Beispiels 2 zeigte eine signifikant längere Halbwertszeit und eine kleinere K el als Vergleichszusammensetzung. Die gesamte Konzentration an Salicylat im Urin wurde während 24 Stunden am Tag 9 gemessen. Die Resultate, die für die Zusammensetzung des Beispiels 2 erhalten wurden, waren 1488.42 + 531.08 mg und für die Vergleichs-Zusammensetzung 1265.97 + 572.16 mg. Diese Werte sind ähnlich.

VERSUCH B:

Gleichmassige Bioverfüabarkeit von 1.300 mg ASA gemäss der Erfindung verabreicht 2 x täglich

Die Zusammensetzung des Beispiels 2 (Tabi, mit 650 mg ASA) wurde in Dosen von 2 Tabletten an 6 gesunde männliche Freiwillige verabreicht. 3 von denen hatten den vorherigen Versuch A um 07.00 Uhr und 19.00 Uhr während 8 Tagen mit einer Schlussdosis um 07.00 Uhr am Tag 9 beendet. Die gesamte tägl. Dosis von ASA war 2,6 g. Das Protokoll war das gleiche wie oben besprochen mit Ausnahme für die niedrigen Dosen.

Eine statistische Beurteilung am Tag 8 und Tag 9 zeigte, dass der gleichbleibende Zustand am Tag 9 erreicht wurde.

Die Resultate, die bis zu 12 Stunden nach Verabreichung des Wirkstoffes erhalten wurden, sind unten angegeben.

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Zeit nach der Entnahme Stunden

Tag 9 (gleichbleibend) Hauptsalicylat Plasma Konzentration (ng/mi)

2 x 650 mg während 12 Stunden

0

49.70 ±21.16

1.0

54.82 + 22.75

2.0

58.72 ± 22.53

3.0

Die 0-8 Stunden AUC. wurde berechnet als 446 ± 182.46 jig/Std7mi C max. war 64.11 ±21.78 (ng/Std^ml)

Die Resultate zeigen, dass die Dosis von 2,6 g ASA verabreicht in Dosen von 1 300 mg ASA 2 x tägl. in einer Zusammensetzung gemäss der Erfindung, vergleichbare Plasma-Spiegel an freiem Salicylat, liefert wie die Zusammensetzung mit sofortiger Freigabe in einer Dosis von 3,25 g ASA, verabreicht in Dosen von 650 mg ASA 5 x tägl.

Die gesamte Urinkonzentration an ASA wurde ebenfalls während einer 24-stündigen Periode gemessen. Der kumulative Totalanteii von SA war 1.322 + 162 mg. Dieser Wert ist ähnlich dem Wert der im Verbuch A gefunden wurde.

Claims (10)

Patentansprüche

1. Ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass man einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff und a) eine mikrokristalline Cellulose und b) Hydroxypropylmethylcellulose zusammen vermischt, wobei das Gewichtsverhältnis von a) :b) mindestens 1:1 beträgt.

2. Ein Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch-aktive Wirkstoff Acetylsalicylsäure ist.

3. Ein Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Dosierungsformen herstellt, die von 300 bis 700 mg Acetylsalicylsäure enthalten.

4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen pharmakologisch aktiven Wirkstoff in a) Mikrokristalliner Celluiose und b) Hydroxypropylmethylcellulose enthält,

wobei das Gewichtsverhältnis von a): b) mindestens 1:1 beträgt.

5. Eine Zusammensetzung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff Acetylsalicylsäure ist und sich die Zusammensetzung gemäss Anspruch 4 in Form einer Tablette befindet.

6. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennezeichnet, dass der Gehalt an Acetylsalicylsäure von 300 mg bis 700 mg beträgt.

7. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Acetylsalicylsäure 325 mg beträgt.

8. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Acetylsalicylsäure 650 mg beträgt.

9. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die mikrokristalline Cellulose eine mittlere Polymerisationszahl von 200-2000 besitzt.

10. Eine Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die mikrokristalline Cellulose eine mittlere Polymerisationszahl von 200-300 besitzt.

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