JPS63101334A - 持続放出型医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、持続放出型医薬組成物に関するものである
。

（発明の構成） 驚くべきことに、経口用固形持続放出型薬剤を、入手容
易でかつ広く認可された賦形剤である、微晶性セルロー
スおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造
できることが見出された。

この発明は、１つの態様として、薬理活性剤並びにａ）
微晶性セルロースおよびｂ）ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ここで、ａ）とｂ）との重量比は、少なく
ともｌ：１である）を含有する（ただし、活性剤が遊離
形または塩形のアセチルサリチル酸以外のものである場
合、活性剤は、予備ゼラチン化澱粉との混合物である）
、持続放出型医薬組成物を提供する。

他の態様として、この発明は、薬理活性剤並びにａ）微
晶性セルロースおよびｂ）ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（ここで、ａ）とｂ）との重量比は、少なくと
も１：ｌである）を混合することを含む（ただし、活性
剤が遊離形または塩形のアセチルサリチル酸以外のもの
である場合、活性剤は、予備ゼラチン化澱粉との混合物
である）、持続放出型医薬組成物の製造方法を提供する
。

幅広い種類の薬理活性剤（以下、“薬剤”とも記す）を
用いることができる。これら活性剤は、水溶性または水
不溶性化合物を含むことができる。

二の活性剤は、湿度に敏感であっても敏感でなくてもよ
い。活性剤の投与量は、広い範囲で変化し得る。

代表的な活性剤としては、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬、
抗ヒスタミン薬、抗高血圧症薬、血管拡張薬、精神安定
剤、抗うっ薬、精神弛緩薬、血管収縮薬、鎮痛薬、抗ぜ
ん息薬等を含む。

以下の説明をアセチルサリチル酸（以下、ＡＳＡと記す
）を引用して行なうが任意の活性剤に適用できることは
いうまでもない。

好ましいＡＳＡは、遊離酸形である。一方、例えばナト
リウムまたはカルシウム塩のような塩形であってもよい
。好ましいＡＳＡは、例えば、粒径が４０メツシユ以下
、例えば５〜４０メツシユのような微細結晶形である。

好ましい微晶性セルロースの平均重合度は、約２００〜
２０００であり、さらに好ましくは、２００〜３００で
ある。好ましい平均分子量は、約２０．０００〜約ｔ　
ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ、例えば３０．０００〜５０，００
０である。好ましい平均粒径は、約５〜約１４０μであ
る。好ましい粒径は２０〜１００μ、例えば２０〜８０
μである。好ましい比重は、約１．４０〜１．６０であ
る。好ましい微晶性セルロースは、所望により酸性処理
された、例えば天然セルロースのようなグルコースをベ
ースとした多糖類の機械的処理によって得られる。

好ましい種類は、アビセル（ＡＶ　Ｉ　ＣＥＬ、エフ・
エム・シー・コーポレイションの商標）である。

好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキ
シ含有量は、約１５〜約３４重量％であり、更に好まし
くは、１９〜３０、特に好ましくは、１９〜２４重量％
である。好ましいヒドロキシプロピル含有量は、約４〜
３２重量％であり、更に好ましくは、４〜１２重量％で
ある。

好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は
、約１５〜約５０．０００ｃｐｓ（２０℃で２重量％の
水溶液に基づく）であり、例えば４０００〜５０，００
０ｃｐｓである。

好ましい平均分子量は、約２０，０００〜２０ｏ、ｏｏ
ｏであり、例えば９０，０００〜Ｉ３０゜０００である
。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの好ましい種類は
、ダウ・ケミカル・カンパニー・ミシガン製のメトセル
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ａ、　ＫおよびＥの商標名で市販
されているものである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する微晶性セ
ルロースの好ましい重量比は、約ＩＯ：＋−１：１であ
り、例えば、３：１−１：１、例えば、３：１〜２：１
である。

活性剤に対する微晶性セルロースの好ましい重量比は、
■：５〜ｌ：１０であり、例えば、■＝６〜Ｉ　：６〜
１：７．５、特に好ましくは、Ｉ　：６．５〜１コアで
ある。好ましくは、予備ゼラチン化澱粉を含む。

該澱粉は、冷水に約５〜２５、例えば１０〜２０重量％
溶解することができる。好ましい予備ゼラヂン化澱粉は
、澱粉、好ましくはコーンスターチ（アミロペクチン部
分８０％およびアミロース部分２０％に基づく）を、そ
のアミロースおよびアミロペクチン部分間の水素結合を
分解するように反応させることによって製造される。好
ましい生成物は、コーンスターチを６０〜８５重量％含
有しており、残部は、遊離アミロースおよびアミロペク
チンである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する予備ゼラ
チン化澱粉の好ましい重量比は、約１：１〜約１＝５で
あり、例えば約ｌ：Ｉ〜約Ｌ：２である。

勿論、他の賦形剤が存在することもできる。これらの賦
形剤は、抗摩擦剤（ａｎｔｉ−ｆｒｉｃｔｉｏｎａｌ　
ａｇｅｎｔｓ）、例えば、ステアリル酸またはステアリ
ル酸マグネシウムのような滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ
ｓ）および二酸化ケイ素のような滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ
）、抗付着剤（ａｎｔ　１−ａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、ラ
クトースノような可溶性賦形剤、香料並びに着色剤のよ
うな医薬薬剤に好ましく用いられるものである。

他の全賦形剤に対する活性剤の好ましい重量比は、約０
．２：Ｉ〜約０．４：ｌであり、例えば、約ｌ：２〜ｌ
：４である。好ましいヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース自存量は、総重量の約５〜ｌθ％であり、例えば、
６〜９％、特に好ましくは、６．５または８．５％であ
る。

好ましい医薬組成物は、固形である。好ましくは、単−
投与形である。更に好ましくは、錠剤形である。

好ましい単−投与当たりのＡＳＡ含有量は、３００〜４
００巧または６００〜７００Ｈである。

このような医薬組成物は、当技術分野における周知技術
によって製造される。

好ましい錠剤は、ヘベルライン法により硬度約８〜１２
キロポンド（ｋ　ｉ　１ｏｐｏｎｄｓ）に圧縮される。

（試験例） この発明の組成物の生物学的利用能を常法により測定し
た。

代表的な試験において、この発明のＡＳＡ医薬組成物を
午前７時、午後３時、午後【１時または午前７時および
午後７時に投与した。対照薬剤として、即時放出型ＡＳ
Ａ組成物を午前７時、午前１１時、午後３時、午後７時
および午後１！時に投与した。

ＨＰＬＣ（本質的には、ハムソン等著、ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　）、１９８０年、第６９巻、
１２６８頁記載と同じ）による常法において、遊離およ
び総サリチル酸（ＳＡ）を測定した。

遊離ＳＡ検出法 ヘパリン化血液試料を採取した。血液を採取して１５分
以内に血漿を分離し、２つの部分に分け、着色されたポ
リプロピレンプラグで密閉されたポリプロピレン管に入
れた。

試料０　、５１１Ｑを濃リン酸１滴で数分間酸性化し、
トルエン／酢酸エチル（５０：５０）で抽出した。

内部標準として３．４−ジメトキシ安息香酸を用い、逆
層ＨＰＬＣを用い、３０５ｚ＋＋＋ｔ？ＵＶ（紫外線）
検出を行い、抽出物を分析した。この方法により、測定
可能な最小レベルの遊離ＳＡ０．１μ９／ｍＱを得た。

総ＳＡ検出法 総ＳＡをサリチル酸として尿から測定した。各尿試料ｒ
ｙｔｔＱを濃塩酸１ｘＩ２と混合し、密閉し、９８℃で
１６時間加熱した。試料を冷却した。内部標準を含んだ
アセトニトリル！村を添加した。試料をＨＰ　Ｌ　Ｃ分
析し、３１３ｍｍで紫外線分光器によりＳＡを検出した
。

好ましい生物学的利用能試験は、少なくとも８日間継続
した。更に詳細には、以下に記載する試験により明示し
た。測定された平均サリチル酸塩濃度は、この発明の医
薬組成物による血液中への遊離サリチル酸塩の予想外に
高い、特に抗炎症治療レベルの利用能を示した。

ＡＳＡ投与量３．９９（試験Ａにおいて、ＡＳＡ！３０
０屑９を１日３回投与）で、ＡＳＡ投与量３゜９９に関
する遊離ザリチレートに対する０〜８時間のＡＵＣは、
ＡＳＡ２．６ｇの場合（試験Ｂにおいて、１３００ｉｙ
を１日２回投与）よりも不均衡に高いので、下記試験に
おいて、ＡＳＡの機構は、非線形を示した。尿排せつ物
データにおいて、ＡＳＡ２．６９およびＡＳＡ３．９ｇ
の投与に関する総ＳＡの蓄積排せつは類似しており、投
与量とは独立していることを示した。

これらの結果、抗炎症作用を生じる高いＡＳＡ投与量で
、代謝経路は、（投与量とは独立している蓄積尿排せつ
量として示したように）一定の飽和状態であることを示
唆している。遊離ＳＡの血漿濃度は高いＡＳＡ投与量で
投与量に対して不均衡に増大することがわかった。これ
は、非結合ＡＳＡのクリアランス効果および血漿中の非
結合ＳＡに対する蛋白結合ＳＡの割合の組み合わせによ
ると思われる。代謝が飽和状態である場合、クリアラン
スは、減少するが、蛋白結合が飽和状態である場合、ク
リアランスは、増大する。それ故、遊ＭＳＡの定常状態
濃度は、これら２つの作用の大きさに因るものである。

この発明の医薬組成物は、即時放出型ＡＳＡ医薬組成物
よりも長い排出半減期（例えば、９時間以上）を有する
。即時放出型ＡＳＡ組成物の場合、遊離ＳＡのピークか
ら谷までの割合が大きくなり、それが増大されたＳＡの
代謝期間をもたらし、その結果定常状態レベルが低くな
る。他方、この発明の医薬組成物は、即時放出型ＡＳＡ
医薬組成物よりも低い１日の投与量でＳＡの治療濃度を
提供し、ＧＩ（胃腸）炎症を起こす可能性をあまり有し
ていない。

この発明の医薬組成物は、ＡＳＡを必要とする全ての徴
候、特にリューマチ、関節炎、腰痛、神経痛、神経炎、
座骨神経痛および粘液嚢炎の痛み（抗炎症徴候）、発熱
および脳虚血発作に対して投与することができる。

抗炎症徴候に対しては、８〜１２時間毎にＡＳＡを約６
００〜＋３００、例えば６５０−１３００１Ｒ９の投与
で充分である。予想される１日の投与量は、約２．６〜
約３．９９である。鎮痛薬および解熱薬として指示され
た投与量は、約３００〜約７００ｍｇ、例えば３２５〜
６５０ｍｇである。リューマチ熱に対しては、１日のＡ
ＳＡ投与量、体重１ｋｇ当たり１００π９を、８〜１２
時間毎に分割投与し、これによって痛み、腫張及び発熱
を中和することができる。脳虚血発作に対して指示され
た投与量は１２時間毎に６５０ｆ９である。

他の態様として、この発明は、持続放出型のアセチルサ
リチル酸少なくとも３００次ｙを含有する経口用固形医
薬組成物であって、１日２または３回の分割投与におい
てアセチルサリチル酸の１日の投与量２．６９を投与し
た定常状態において、１日の投与量が同一で、４時間毎
の分割投与において与えられた即時放出型アセチルサリ
チル酸錠剤の投与で得られるよりも非常に高い血漿遊離
サリチル酸濃度を提供することができる医薬組成物を提
供するものである。

好ましい医薬組成物は、ＡＳＡ３００〜７００１９を含
有し、３７℃で１時間に１５〜４０％および８時間に少
なくとも７０％の水への溶解度を有する。

好ましくは、１時間に２０〜３５％の放出である。また
、好ましくは、８時間に７０〜９０％、例えば、８０〜
９０％の放出である。

（実施例） 以下に、この発明の実施例を示す。

微晶性セルロースは、分子ｆｆ１３０，０００〜５ｏ、
ｏ　ｏ　ｏ、平均粒径３０〜１００μ、比重１．５５、
タップ、１０．３０〜０，８０を有した。用いた物質は
、エフ・エム・シー・コーポレイション（アメリカ合衆
国、マルクス・フック）から市販されているアビセル（
Ａｖｉｃｅｌ）ＰＨ１０２（商標）であった。これは、
米国薬局方（ＵＳＰ）／国民医薬品集第２１版において
微晶性セルロースに関して与えられた明細事項に従って
いた。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８は、平均
分子ｆｆ１１２０．０００、粘度的１５，０００　ｃｐ
ｓ、メトキシ含有ｆｆｍｇ〜２４重量％およびヒドロキ
シプロピル含有量４〜１２重量％を有した。用いｆこ物
質は、ダウ・ケミカル・カンパニー・ミシガン・ニー・
ニス・エイから市販されているメトセル（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ）Ｋ　ｌ　５　Ｍプレムイム（ＰｒｅｍｕｉｍＸ商
標）であった。これは、米局第２１版においてヒドロキ
シプロピルメチルセルロース２２０８に関して与えられ
た明細事項に従っていた。

予備ゼラチン化澱粉は、修飾したコーンスターチであり
、アミロース５％、アミロペクチン１５％および非修飾
コーンスターチ８０％から成る。

これは、部分的に冷水可溶性である。用いた物質は、カ
ラーコン・インコーホレイテッド（アメリカ合衆国、ペ
ンノルバ：６〜１：７．ウェスト・ポイント）から市販
されているスターチ（Ｓ　ｔａｒｃｈ）　１５００（商
標）であった。これは、米局／国民医薬品集第２１版に
おいて予備ゼラチン化澱粉に関して与えられた明細事項
に従っていた。

コロイド状二酸化ケイ素は、カボット・コーポレイショ
ン（アメリカ合衆国、マサチューセッツ、ボストン）か
ら市販されているカブ・オー・シル（Ｃａｂ　−０−Ｓ
　ｉｌＸ商標）であった。これは、米局／国民医薬品集
第２１版において与えられた明細事項に従っていた。

用いたＡＳＡは、４０メツシユの結晶であった。

生物学的利用能試験において、参考例として用いた即時
放出型薬剤は、バイエル・アスピリン（Ｂａｙｅｒ　Ａ
ｓｐｉｒｉｎ）（商標）であった。

上記生成物に関する更に詳細な事項は、製造業者用パン
フレットおよびバー・ベー・フィードレル著、第２版、
１９８１年、エディティオ・カンドル（西ドイツ、オー
レンドルフ）出版のレクンコン・デル・ヒルフスストッ
フェ（Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈ４１ｆｓｓｔｏｆｒ
ｅ）を参照することができる。

用いた他の全成分は、米局第２１版によって規定された
明細事項を満たしていた。

実施例１ （ＡＳＡ３２５ｍｇの錠剤） ｍＬｉ／錠剤 ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３２５．
０００微晶性セルロース　　　　　　　　　　　　４７
．５００ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　２
７．６２５予備ゼラチン化澱粉　　　　　　　　　　　
２２．１００ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　
　　　２．１２５コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　
　　　　０．６５０錠剤１００万個を製造するための仕
込みを以下のとおり行なった。

上記の量の１００万倍の虫を用いた。例えば、アセチル
サリチル酸３２５に９を用いた。アセチルサリチル酸５
０に９を二酸化ケイ素と混合した。残りのアセチルサリ
チル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、二酸化
ケイ素／アセチルサリチル酸混合物、微晶性セルロース
および予備ゼラチン化澱粉を交互法（ａｌｔｅｒｎａｔ
ｉｎｇ　ｆａｓｈｉｏｎ）において、３０立方インチ（
約４９１．６１ｃ１１３）のツイン・シェル・ブレンダ
ー内に導入した。１５分間混合した。混合物４０に９を
取り出した。残りの混合物を振動粒化器の２０メツシユ
（網目の径１．００■、針金の直径０．６３ｍ、ｖ）の
ステンレス鋼スクリーンに通過させた。ふるいにかけて
いない混合物４０に９をステアリン酸と５分間混合し、
振動粒化器を用いて上記２０メツシユのステンレス鋼ス
クリーンを通してふるいにかけ、先にふるいにかけた混
合物と混合した。タンプリング運動を用いて１５分間混
合し、粒状物を生成した。次いで、得られた粒状物をロ
ータリータブレットプレスで錠剤化した。錠剤は、重さ
４２５ｍｇ、厚さ４．６８〜４．８５ｉ１！、硬度８〜
１２キロポンド（ヘベルライン法）であった。

３７℃での水における溶解放出データ（錠剤６個の平均
）： ＡＳＡの放出率（％） ロットｌ　　　　ロット２ １時間　　　　２３．１　　　　３０．３２時間　　　
　３９．４　　　　４５．４３時間　　　　５１．２　
　　　５７．０４時間　　　　６１．４　　　　６５．
９６時間　　　　７２．５　　　　７６．５８時間　　
　　８０．７　　　　８６．６１２時間　　　　８７．
１　　　　９３．６実施例２ （ＡＳＡ６５０ｙの錠剤） 実施例１と同様に下記成分を含有する錠剤を製造した。

ｍｇ７錠剤 ＡＳＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　６５０．０
００微晶性セルロース　　　　　　　　　　　　９５．
０００ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　５５
．２５予備ゼラチン化澱粉　　　　　　　　　　　４４
．２０ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　
４．２５コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　
１．３０バツチサイズは、５００，０００個の錠剤に関
するものであった。得られた錠剤は、各々重さ８５０Ｊ
Ｉ９および厚さ６．２５〜６．４０ｗ！ｉｔを有シタ。

３７℃での水における溶解放出データ（６ｇの錠剤の平
均）： ＡＳＡ放出率（％） ロットｌ　　　　ロット２ １時間　　　　２１．５　　　　２６．８２時間　　　
　３４．４　　　　３９．９３時間　　　　４４．２　
　　　４９．８４時間　　　　５３．４　　　　５７．
７６時間　　　　６６．１　　　　６９．０８時間　　
　　７５．７７７．１ １２時間　　　　８６．９　　　　８５．７試験Ａ： 実施例２に記載したこの発明の医薬組成物（ＡＳＡ６５
０ｘｇの錠剤）を１２人の健康な男性に２錠ずつ、１日
目から８日目までは午前７時、午後３時および午後１１
時に、９日目には午前７時に投与した。１日の合計ＡＳ
Ａ投与量は３．９９であった。

即時放出型薬剤をＡＳＡ３２５ｍ９の錠剤２錠ずつ、１
日目から８日目までは午前７時から午後１１時まで４時
間毎・に、９日目には午前７時および午前１１時に投与
した。１日の合計ＡＳＡ投与量は３．２５９であった。

各対象は任意の順序で９日間の試験期間中２種類の薬剤
を受けた。試験期間の最後の洗い出し期間は６日間であ
った。

８日目の午前７時（投与前）および午前１１時（投与前
）、並びに９日目の午前７時（投与前）および午前７時
に薬物を投与した後１１２．３．４（即時放出型薬剤の
場合、投与前）、５．６．８、１０およびＩ２時間後に
血液試料を採取した。

８日目および９日目における山薬剤の統計学的評価は、
両方とも、９日目の生物学的利用能試験において、定常
状態にあることを示した。

血液中の遊離血漿サリチレートの測定で得られた結果は
、以下のとおりである（参考例＝即時放出型薬剤）。

結果 ０　　１１３．９０±５６．１４＊　　５６．２９±３
６．９０１、ＯＱ　　１１７．９１±５６．０２＊６８
．５５±３７．０７２．００　１１４．１７±５７．２
７＊　　７２．５３±３１．Ｌ２３．００　１１ｇ、５
ｇ±６１．０７＊　　６８．５４±３９．１１１１４．
００　１１？、１ｓ±５９，２ｓ＊　　５４．４９±３
２．２９５．００　１１５．６６±５ｇ、８５＊　　６
７．０２±２７．５０ｅ、ｏｏ　　　　１１１．８２±
５７．３４＊　　　６４．銘±２１．５５８．００　　
９４．２０±５７．１９＊　　５４．５７±２９．５３
１（１，００８２，８２±４９．３６＊　　４１．９４
±２６．４６１２．００　　６８．１１±５２．０１＊
　　３０．０２±２３．２３＊２種類の薬剤は、統計学
上、５％レベルまたはそれ以上相異する。

定常状態（９日目）のサリチレートの薬物活性指標（１
ｃ９一時間／、ｖｔＱ）　　９０２．３５±４５６．８
８＊　　５１０．２６±２２７，４６Ｃ（ｉｃ９／ＭＩ
２）　　　１２８．００±　６０．５４＊　　　８３．
８１±　３３．２０ａＸ Ｔ　　（時間）　　　　　３．０８±　１．５１　　　
　３．４２±　１．８８ｍａ× ｔ　　（時間）　　　　　１０．１５±　５Ｊ８＊　　
　　５．００±　２，３７■） Ｋ　　（／時間）　　　　０．０９±　０．０４＊　　
　０．１７±　０．０９ｌ ＊は、統計学上、５％レベルまたはそれ以上の差がある
。

は、２回目の投与後の数を見込んでいる。

■）は、排出定数である。

相対０〜８時間ＡＵＧ（％）　　　１７７．２６±５７
．６１相対Ｃ（％）　　　　　　　　■ｓ３．ｔｇ±４
７．９２ａＸ 結果の評価 適切な統計学的試験（２点り試験）を用いて、定常状態
の血漿ザリチレート濃度の統計学的評価は、全ての時点
で、実施例２の薬剤に関して有意に高い血漿濃度を示し
た。たとえ参考例の薬剤を３゜９９を投与したとしても
、血漿遊離サリチレートの増大は、予想されるよりも大
きい。統計学的評価は、実施例２の薬剤の平均０〜８時
間ＡＵＧおよび平均Ｃが有意に高いことを示した。平均
ａＸ Ｏ〜８時間ＡＵＧを各生成物に関する投与童画たり３．
９ｇに調整すると、この発明の実施例２の薬剤の見積も
り相対生物学的利用能は、参考例の生成物の１４７％で
ある。この発明の実施例２の薬剤は、非常に長い半減期
および小さいＫｅＩを示した。

尿中の総サリチレート濃度は、９日目に２４時間かけて
測定した。実施例２の薬剤に関して得られた値は、１４
８８．４２±５３１．０８ｚ９であり、参考例の薬剤の
値は、１２６５．９７±５７２．１６ｍｇであった。こ
れらの値は、近似している。

試験Ｂ 実施例２の薬剤（ＡＳＡ６５０ｉ９０錠剤）を６人の健
康な男性に２錠ずつ投与した。このうち３人は、８日間
午前７時および午後７時に並びに９日目の午前７時に最
後の投与をし、前記試験Ａを終えた。１日の合計ＡＳＡ
投与量は、２．６２であった。プロトコールは投与量が
低い以外は、上記で検討したものと同じであった。

８日目および９日目の統計学的評価は、定常状態か９日
目に達成されたことを示した。

薬物投与後１２時間までに得られた結果は、以下のとお
りである。

０　　　　　４９．７０±２１．１６ １．０　　　　５４．８２±２２７５ ２．０　　　　５８．７２±２２．５３３．０　　　　
６２．＋９±２３３１ ４．０　　　　５９．９０±２３．１８５．０　　　　
５５．８７±２５．８４６．８　　　　５５．１８±２
２．０４８．０　　　　４７．２２±２４．７７１０．
０　　　　４．２．９８±２４．１９１２．０　　　　
　３４．７２±２０．０９算出した結果、０〜８時間Ａ
ＵＧは、・１４６±１８２．４６ｍｃ９一時間／村であ
った。Ｃは、６ａｘ ４．１１±２１　、７８　（ｘｃ９／　ｚＩ２）であっ
た。

得られた結果は、この発明の薬剤においてＡＳＡ１３０
０ｍｇを１日２回投与して与えられたＡＳＡ２．６９の
投与がＡＳＡ６５０ｍｇを１日５回投与して与えられた
ＡＳＡ３．２５９の投与の即時放出型薬剤に匹敵する血
漿遊離サリチレートを生じることを示す。

尿中の総ＳＡＷ度も２４時間かけて測定した。

累積総ＳＡは、１３２２±１６２ｎｙであった。この値
は、試験Ａにおいて見い出された値と近似する。

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬理活性剤並びにａ）微晶性セルロースおよびｂ
   ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ここで、ａ）
   とｂ）との重量比は、少なくとも１：１である）を混合
   すること含む（ただし、活性剤が遊離形または塩形のア
   セチルサリチル酸以外のものである場合、活性剤は、予
   備ゼラチン化澱粉との混合物である）、持続放出型医薬
   組成物の製造方法。
2. （２）活性剤がアセチルサリチル酸である特許請求の範
   囲第１項記載の方法。
3. （３）錠剤単位用量形がアセチルサリチル酸３００〜７
   ００ｍｇを含有するように形成される特許請求の範囲第
   ２項記載の方法。
4. （４）薬理活性剤並びにａ）微晶性セルロースおよびｂ
   ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ここで、ａ）
   とｂ）との重量比は、少なくとも１：１である）の混合
   物を含有する（ただし、活性剤が遊離形または塩形のア
   セチルサリチル酸以外のものである場合、活性剤は、予
   備ゼラチン化澱粉との混合物である）、持続放出型医薬
   組成物。
5. （５）活性剤がアセチルサリチル酸である特許請求の範
   囲第４項記載の組成物。
6. （６）錠剤形である特許請求の範囲第４項または第５項
   に記載の組成物。
7. （７）錠剤１個当たりのアセチルサリチル酸含有量が３
   ００〜７００ｍｇである特許請求の範囲第４項〜第６項
   のいずれか１項記載の組成物。
8. （８）アセチルサリチル酸含有量が３２５ｍｇである特
   許請求の範囲第７項記載の組成物。
9. （９）アセチルサリチル酸含有量が６５０ｍｇである特
   許請求の範囲第７項記載の組成物。
10. （１０）微晶性セルロースの平均重合度が約２００〜２
    ０００である特許請求の範囲第４項〜第９項のいずれか
    １項記載の組成物。
11. （１１）微晶性セルロースの平均分子量が約２０，００
    ０〜１００，０００である特許請求の範囲第４項〜第１
    ０項のいずれか１項記載の組成物。
12. （１２）微晶性セルロースの平均分子量が３０，０００
    〜５０，０００である特許請求の範囲第４項〜第１０項
    のいずれか１項記載の組成物。
13. （１３）微晶性セルロースの比重が１．４０〜１．６０
    である特許請求の範囲第４項〜第１２項のいずれか１項
    記載の組成物。
14. （１４）微晶性セルロースがアビセル（ＡＶＩＣＥＬ、
    商標）である特許請求の範囲第４項〜第１３項のいずれ
    か１項記載の組成物。
15. （１５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキ
    シ含有量が約１５〜約３４重量％である特許請求の範囲
    第４項〜第１４項のいずれか１項記載の組成物。
16. （１６）ヒドロキシプロピルメチルセルロースのメトキ
    シ含有量が９〜２４重量％である特許請求の範囲第４項
    〜第１５項のいずれか１項記載の組成物。
17. （１７）ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロ
    キシ含有量が約４〜約３２重量％である特許請求の範囲
    第４項〜第１６項のいずれか１項記載の組成物。
18. （１８）ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロ
    キシ含有量が約４〜１２重量％である特許請求の範囲第
    ４項〜第１７項のいずれか１項記載の組成物。
19. （１９）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が
    約１５〜約５０，０００ｃｐｓ（２０℃で２重量％の水
    溶液に基づく）である特許請求の範囲第４項〜第１８項
    のいずれか１項記載の組成物。
20. （２０）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度が
    ４０００〜５０，０００ｃｐｓである特許請求の範囲第
    １９項記載の組成物。
21. （２１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均分
    子量が約２０，０００〜２００，０００である特許請求
    の範囲第４項〜第２０項のいずれか１項記載の組成物。
22. （２２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均分
    子量が９０，０００〜１３０，０００である特許請求の
    範囲第４項〜第２１項のいずれか１項記載の組成物。
23. （２３）ヒドロキシプロピルメチルセルロースがメトセ
    ル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、商標）である特許請求の範囲第
    ４項〜第２２項のいずれか１項記載の組成物。
24. （２４）ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する
    微晶性セルロースの重量比が１０：１〜１：１である特
    許請求の範囲第４項〜第２３項のいずれか１項記載の組
    成物。
25. （２５）ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する
    微晶性セルロースの重量比が３：１〜１：１である特許
    請求の範囲第４項〜第２４項のいずれか１項記載の組成
    物。
26. （２６）活性剤に対する微晶性セルロースの重量比が１
    ：５〜１：１０である特許請求の範囲第４項〜第２５項
    のいずれか１項記載の組成物。
27. （２７）活性剤に対する微晶性セルロースの重量比が１
    ：６〜１：７．５である特許請求の範囲第４項〜第２６
    項記載の組成物。
28. （２８）ゼラチン化澱粉を含有する特許請求の範囲第４
    項〜第２７項のいずれか１項記載の組成物。
29. （２９）ヒドロキシプロピルメチルセルロースに対する
    予備ゼラチン化澱粉の重量比が１：１〜１：５である特
    許請求の範囲第４項〜第２８項のいずれか１項記載の組
    成物。
30. （３０）活性剤の、他の全賦形剤に対する重量比が２：
    １〜４：１である特許請求の範囲第４項〜第２９項のい
    ずれか１項記載の組成物。
31. （３１）硬度約８〜１２キロポンド（ｋｉｌｏｐｏｎｄ
    ｓ）に圧縮した錠剤形である特許請求の範囲第４項〜第
    ３０項のいずれか１項記載の組成物。
32. （３２）持続放出型のアセチルサリチル酸（ＡＳＡ）を
    少なくとも３００ｍｇ含有し、１日２または３回の分割
    投与においてアセチルサリチル酸投与量２． ６ｇを投与した定常状態において、１日の投与量が同一
    で４時間毎の分割投与において与えられた即時放出型ア
    セチルサリチル酸錠剤の定常状態投与で得られたものよ
    りも非常に高い血漿遊離サリチル酸濃度を提供すること
    ができる経口用固形医薬組成物。
33. （３３）医薬組成物がＡＳＡ３００〜７００ｍｇを含有
    し、水に対する溶解度が３７℃で１時間に１５〜４０％
    および８時間で少なくとも７０％である特許請求の範囲
    第３２項記載の組成物。
34. （３４）錠剤形である特許請求の範囲第３２項または第
    ３３項記載の組成物。
35. （３５）硬度約８〜１２キロポンド（ｋｉｌｏｐｏｎｄ
    ｓ）に圧縮した錠剤形である特許請求の範囲第３２項、
    第３３項または第３４項記載の組成物。
36. （３６）特許請求の範囲第４項〜第３０項のいずれか１
    項記載の形態を特徴とする特許請求の範囲第３５項記載
    の組成物。
37. （３７）実際的に実施例のいずれか１つに記載の組成物
    。