BE1000732A5 - Compositions pharmaceutiques a liberation prolongee. - Google Patents
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Abstract
Une composition pharmaceutique à libération prolongée comprenant une substance pharmacologiquement active en association avec a) la cellulose microcristalline et b) l'hydroxypropyl-méthylcellulose, en particulier une telle composition pharmaceutique à base d'acide acétylsalicylique.
Description
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Compositions pharmaceutiques à libération prolongée
La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à liberalen prolongée.
Lademanderesseatrouvédefaçonsurprenantequ'on pouvait préparer des formulations solides à libération prolongée
EMI1.1
administrables par voie orale, à partir d'excipients déjà di sponib les et bien connus, 1 a cel1ulose microcrist-aH i-fte-e-t--l'hydroxypropy1-méthylcellulose.
La-prMete-nvention a donc pour objet une composition pharmaceutique à libération prolongée comprenant une substance pharmacologiquement active en association avec a) 1a cellulose
EMI1.2
microe-rt-ae--et-b rapport jLLhydnoxypropyl-méthylcellulose, lepondéral du composant a) au composant b) etant d'au moins 1 à 1, avec la condition que la substance active soit également en association avec de llamidon pregelatinise lorsque la substance active est autre que l'acide acétylsalicylique sous forme libre ou sous forme d'un sei.
Dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, on
EMI1.3
- e--substancesharma-c-o-log'k1uement--actives. 11 peut s'agir de composés solubles ou insolubles dans l'eau. Ces substances peuvent être ou non sensibles à l'humidité. La dose de substance active dans les compositions pharmaceutiques de l'invention peut varier dans de larges limites.
Les substances actives représentatives comprennent les analgésiques, les antipyrétiques, les antiinflammatoires, les antihistaminiques, les antihypertenseurs, les vasodilatateurs, les tranquilisants, les antidépresseurs, les neuroleptiques, les vasoconstricteurs, les antispasmodiques, les antiasthmatiques, etc.
L'invention est illustrée ci-après par référence à 1/acide acétylsalicylique, mais il va de soi qu'elle peut s'appliqer à n'importe quelle autre substance active.
L'acide acétylsalicylique se présente de préférence sous forme d'acide libre ; i1 peut également se présenter sous forme de sel, par exemple de sel de sodium ou de calcium. L'acide acetylsalicylique se présente de preference sous forme de fins cristaux, par exemple ayant une dimension des particules inférieure à 40 mesh,
<Desc/Clms Page number 2>
comprise par exemple entre 5 et 40 mesh.
Le degré moyen de polymérisation de 1a cellulose micro- cristalline est compris de preference entre environ 200 et 2000, plus préférablement entre 200 et 300. Les poids moléculaires moyens Dreféres sont compris entre environ 20 000 et environ 100 000, par exemple entre 30 000 et 50 000. La dimension moyenne des particules est de preference comprise entre environ 5 et environ 140 microns.
La dimension des particules est comprise de préférence entre 20 et
100 microns, par exemple 80 microns. La masse spécifique est avantageusement comprise entre environ 1, 40 et 1, 60. La cellulose microcristalline est avant ageusement obtenue par traitement mécanique de polysaccharides à base de glucose, par exemple la cellulose naturelle, éventuellement avec traitement acide. Les formes préférées sont celles commercialisées sous la marque AVICEL par FMC Corporation.
EMI2.1
La teneur en groupes méthoxy de l'hydroxypropyl-mêthylcellulose 34 % en poids, plus préférablement entre environ 19 et 30, est avantageusement comprise entre environ 15 et environparticulièrement entre 19 et 24 % en poids. La teneur en groupes hydroxypropyle est de préférence comprise entre environ 4 et environ 32 % en poids, plus préférablement entre 4 et 12 % en poids.
La viscosité de 1'hydroxypropyl-methylcenutose est avantageusement comprise entre environ 15 et environ 50 000 cps (solution aqueuse à 2% en poids à 20 degrés centigrades), par exemple entre 4000 et 50 000 cps.
Le poids moléculaire moyen est avantageusement compris entre environ 20 000 et 200 000, par exemple entre 90 000 et 130 000.
Les formes préférées dlhydroxypropyl-méthylcellulose sont celles commercialisées sous les marques Methocel A, K et E par DOW Chemical Company, Michigan, USA.
<Desc/Clms Page number 3>
Le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à l'hydroxypropyl-méthylcellulose est compris de préférence entre 10 : 1 et 1 : 1, par exemple entre 3 : 1 et 1:1, avant ageusement entre 3:1 et 2 : 1.
Le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à la substance active est compris de préférence entre 1 : 5 et 1 : 10, plus
EMI3.1
préférablement entre 1 en particulier entre 1 et re p 1-lamid-dh est avantageusement-'presentrl7'arntdon est avantageusement environ 5 "froTde. dttcatm-de---l'amidon, d'amylopectine de rompre liaison restes d'amylose produit contient avantageusement mais, le de l'amylose maïs, le reste étant constitué par de l'amylose et de l'amylopectine libresW Le rapport pondéral de ramidon atunse : 6 et 1 : 7, 5,xypropyl-méthylcellulose est compris de préférence entre environ 1 : 1 et environ 1 : 5t et est par exemple d'environ 1 : 2.
D'autres excipients peuvent être également présents dans les compositions de l'invention. 11 peut s'agir d'excipients utilisés habituellement dans les formulations pharmaceutiques, tels que les agents antifriction, par exemple les lubrifiants tels que l'acide stéarique ou le stearate de magnésium, et les agents d'écoulement tels que la silice, les agents antiadhésion, les produits de remplissage solubles tels que le lactose, les agents aromatisants et les colorants.
<Desc/Clms Page number 4>
Le rapport pondéral de la substance active aux autres excipients présents est avantageusement compris entre environ 0, 2 : 1 et environ 0, 4 : 1, plus préférablement entre environ 2 : 1 et 4 : 1. La teneur en hydroxypropyl-méthylcellulose est avantageusement comprise entre environ 5 et 10 % du poids total de la formulation, par exemple entre 6 et 9 %, en particulier entre 6, 5 et 8, 5 %.
La composition pharmaceutique de l'invention se présente de préférence sous formesoJideE. lle se présente de préférence sous forme d'une dose unitaire, avantageusement sous forme de comprimés.
La quantité d'acide acétylsalicylique par dose unitaire est avantageusement comprise entre 300 et 400 mg ou entrent 700 mg.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon des méthodes connues dans la technique, en mélangeant la substance active avec les composants a) et b) et éventuellement les autres excipients.
Lescompriméssontobtenusparcompressionpermettant d'atteindre une dureté comprise de préférence entre environ 8 et 12 kg (déterminée selon la méthode de Heberlein).
EMI4.1
La biodisponibilité des compositions de l'invention peut être déteminée selon les méthodes habituelles.
Dans un essai typique, les compositions pharmaceutiques base d'acide acétylsalicylique de l'invention sont administrées à 7 heures du matin, 3 heures de l'après-midi, 11 heures du soir ou 7 heures du matin et 7 heures du soir. Les compositions à libération immédiate d'acide acétylsalicylique sont administrées à 7 heures du matin, 11 heures du matin, 3 heures de l'après-midi, 7 heures du soir et 11 heures du soir, comme formulations de reference.
L'acide salicylique libre et total peut être determine selon les méthodes habituelles, par chromatographie en phase liquide (HPLC, essentiellement comme décrit par Hamson et col., dans J.
Pharm. Sei. (1980) 69 1268).
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Méthode de detection de l'acide salicylique libre On de sang les dans dans deux tubes de polypropylène scellés avec des bouchons en poly- ¯propylène colorés et codés. ¯ Pendant quelques minutes on acidifie des échantillons de recueille des échantillons05 m1 avec 1 goutte d'acide phosphorique concentré et on les extrait avec du toluène/acétate d'éthyle (50:50). On analyse les extraits par chromatographie en phase liquide (HPLC) à phase inversée avec détection UV à 305 mm en utilisant de 1'acide 3, 4- diméthoxy-benzo'i'que comme étalon interne. La méthode donne un taux quantifiable minimum de 0, 1 microgramme par ml d'acide salicylique libre, Méthode de détection de "acide salicylique total
On détermine l'acide salicylique total à partir de l'urine comme acide salicylique.
On mélange chaque échantillon
EMI5.2
- ne-de ac d'ut-le mélange et on le chauffe pendant 16 heures à 98 C. On laisse refroidir l'échantillon. On ajoute 1 ml d'acétonitrile contenant l'étalon interne. On soumet les échantillons à l'analyse par chromatographie en phase liquide (HPLC) et on détecte l'acide salicylique par spectroscopie UV à 313 mm.
On continue de preference les essais de biodisponibilité pendant au moins 8 jours. D'autres détails sont mis en évidence à l'issue des essais décrits ci-après. Les concentrations moyennes de salicylate déterminées font apparaitre une disponibilité élevée et inattendue de salicylate libre dans le sang avec les compositions pharmaceutiques de l'invention, en particulier aux taux therapeutiques comme anti-inflammatoire.
Les essais tels que décrits ci-après montrent une cinétique non linéaire de llacide acétylsalicylique attendu que l'AUC (aire sous 1a courbe) de 0 à 8 heures du salicylate libre pour une dose de 3, 9 9, d'acide acétylsalicylique (1300 mg d'acide acétylsalicy1ique administrés 3 fois par jour dans l'essai A) est, de façon disproportionnée, plus élevée que pour une dose de 2, 6 g
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d'acide acétylsalicylique (1300 mg administrés 2 fois par jour dans l'essai Les données concernant l'élimination par l'urine montrent que pour des doses de 2,6 9 d'acide acétylsalicylique et de
EMI6.1
3, de l'acide - UcyliqutotalsimillaJjre de 1
Ces resultats suggèrent qu'à des doses élevées d'acide acétylsalicylique auxquelles se manifeste l'effet antiinflammatoire,
i1 se produit-une turation constante du metabolisme (comme indigue par les valeurs cumulatives d'elimination par l'urine qui sont independantes de la dose). La Demanderesse a trouvé qu'à des doses
EMI6.2
élevées cylique libre dans le plasma augmente de façon disproportionnee par rapport à la dose. Ceci peut provenir d'une combinaison de l'effet de clairance de l'acide acétylsalicylique non lié et du rapport de l'acide salicylique lié aux protéines à l'acide salicylique non lié dans le plasma. Lorsque 1e métabolisme peut être saturé, l'effet de
EMI6.3
c-lairance-devrait Aine est saturee, l'effet de clairance augmente. C'est pourquoi 1a concentration à 1'état d'équilibre de l'acide salicylique libre peut dépendre de l'importance de chacun de ces deux effets.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention ont une demi-vie d'elimination plus longue (par exemple superieure à 9 heures) que celle des compositions pharmaceutiques d'acide acetyl- salicylique a liberation immediate. Dans le cas de compositions d'acide acétylsalicylique à liberation immédiate, des écarts importants dans le rapport d'acide salicylique libre peuvent se produire ce qui peut provoquer des périodes de métabolisme accru d'acide salicylique donnant des taux inférieurs à l'état d'équilibrez Les compositions pharmaceutiques de l'invention donnent d'autre part des concentrations thérapeutiques d'acide salicylique, à des doses quotitidennes plus faibles que les compositions pharmaceutiques d'acide acétylsalicylique à libération immédiate, et ont un moindre potentiel d'irritation gastro-intestinal.
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Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent etre administrée pour toutes les indications pour lesquelles l'acide
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acétylsalicylique est recommandé, en particulier les douleurs rhumatismales, l'arthrite, le lumbago, les névralgies, les névrites, la sciatique (indications anti-inflammatoires). fievre- et 1es attaques ischémiques cérébrales.
Pour 1es indications comme anti-inflammatoire, une dose
EMI7.2
comprise entre environ 600 - pqr exemple entre 650 et 1300 mg d'acide acétylsalicylique toutes les 8 à 12 heures donne des résultats satisfaisants. Les doses quotitiennes appropriées sont
EMI7.3
comprises entre envTron environ ri. doses recommandées- pour un effet analgésique et antipyrétique sont comprises entre environ 300 et environ 700 mg, par exemple entre 325 et 650 mg. Pour une action contre la fièvre rhumatismale, des doses quotitiennes de 100 mg d'acide acétylsalicy1ique/kg peuvent être administrées en doses fractionnées toutes 1es 8 à 12 heures pour combattre la
EMI7.4
-douleur,---le-gonf-l-em-ent-e-t-la--fivre.
Pour-les attaaues ischdmiquescérébrales, la dose indiquée est de 650 mg toutes les 12 heures.
Selon un autre aspect, 1'invention a pour objet une composition pharmaceutique solide administrable par voie orale comprenant au moins 300 mg d'acide acétylsalicylique sous une forme à libération prolongée qui, après administration d'une dose quotidienne de 2, 6 g d'acide acétylsalicylique sous forme de doses fractionnée 2 à 3 fois par jour, peut donner a l'état d'équilibre des taux plasmatiques d'acide salicylique libre supérieurs à ceux obtenus à l'état d'équilibre après administration de comprimés d'acide acétylsalicylique à liberation immédiate à la même dose quotidienne et sous forme fractionnée toutes les 4 heures.
La composition pharmaceutique contient avantageusement une dose d'acide acétylsalicylique comprise entre 300 et 700 mg et a un taux de dissolution dans l'eau à 370C compris entre 15 et 40 % au bout d'une heure et supérieur à 70 % au bout de 8 heures.
De préférence, 20 à 35 % de la substance active sont libérés au bout d'une heure, et plus préférablement de 70 à 90 %, par exemple de 80 ä 90 % sont libérés au bout de 8 heures.
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
Dans ces exemples, 1a cellulose microcristalline a un poids moléculaire compris entre 30 000 et 50 000 ; 1a dimension moyenne des particules est comprise entre 30 et 100 microns ; la masse spécifique est de 1, 55 ; le volume de tassement est compris
EMI8.1
entre 0, et 0, produit utilise sous la --mar-que-Avicel PH 102 par la société FMC, Marcs HqokS. : répond aux prescriptions données pour la celulose microcristalline dans la Pharmacopee américaine USP XXI.
L'hydroxypropyl-méthy1cel1ulose 2Z08 a laire moyen de 120 000 est d'environ 15 000 cps teneur en groupes methoxy est comprise entre 19 et 24 % et la teneur en groupes hydroxypropyle est comprise entre 4 et 12 %; le produit utilisé est celui commercialisé sous 1a marque Methocel K15M Premium par 1a société Dow Chemical, Michigan, USA. 11 répond aux pres-
EMI8.2
¯crietions u 2208 dans la Pharmacopée américaine USP XXI.
L'amidon prégélatinisé un amidon de mals modifié et comprend 5 % d'amylose, 15 % d'amylopectine et 80 % d'amidon de maïs non modifié. 11 est partiellement soluble dans l'eau froide. Le produit utilisé est commrnercialisé sous la marque Starch 1500 par 1a société Colorcon Inc., West Point, Pennsylvania, USA. 11 répond aux prescriptions données pour l'amidon prégélatinisé dans la Pharmacopée américaine USP XXI.
La silice colloidale est celle commercialisée sous 1a marque Cab-O-Sil par 1a société Cabot Corportation, Boston, Mass.
USA. Elle répond aux prescriptions données dans 1a Pharmacopée américaine USP XXI.
L'acide acétylsalicylique utilisé a des cristaux de 40 mesh. La formulation à libération immédiate utilisée comme référence dans les essais de biodisponibilité est commercialisée sous la marque Aspìrine par 1a société Bayer.
D'autres informations pour les produits ci-dessus sont
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disponibles dans les brochures des fabricants et dans Lexikon der Hilfsstoffe de H.P. Fiedler, deuxième édition 1981, Edition Cantor, Aulendorf, Allemagne fédérale.
Tous les autres produits utilisés répondent aux pres-
EMI9.1
cnptions dans la Pharmacopée américaine cri e EXEMPLE 1: Comprimés à 325 mg d'acide acétalsalicylique
EMI9.2
<tb>
<tb> mg/comprimé
<tb> Acide <SEP> acetylsaUcyliqu <SEP> , <SEP> 325, <SEP> 000 <SEP> Z"
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 47,500
<tb> Hydroxypropyl-méthylcellulose <SEP> 27, <SEP> 625 <SEP>
<tb> Amidon <SEP> prégélatinisé <SEP> 22,100
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 2, <SEP> 125 <SEP>
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> 0, <SEP> 650 <SEP>
<tb>
Le lot pour préparer 1 million de comprimés est formulé comme suit :
On multiplie les quantités ci-dessus par 1 million, en
EMI9.3
¯utilisant L-Z2 50 kg d'acide acétylsalicylique avec la silice.
On introduit l'acide acétylsalicylique restant, l'hydroxypropyl-méthylcellulose, la silice /acide acétylsalicylique, la cellulose microcristalline et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur d'environ 850 litres. On mélange pendant 15 minutes. On retire ensuite 40 kg du mélange. On fait passer le reste du mélange à travers un tamis en acier inoxydable de 20 mesh (dimension d'ouverture : 1, 00 mm ; diamètre des fils : 0, 63 mm) sur un granulateur à oscillation. On mélange pendant 5 minutes les 40 kg du mélange non tamisé avec l'acide stéarique, on les fait passer à travers un tamis en acier inoxydable de 20 mesh comme décrit ci-dessus avec le granulateur à oscillation et on les ajoute au mélange précédemment tamisé. On mélange par chute libre pendant 15 minutes de façon à obtenir des granulés.
On transforme ensuite le granulé en comprimés à l'aide d'une machine rotative destinée à fabriquer des comprimés. On obtient des comprimés de 425 mg, d'une épaisseur comprise entre 4, 68 et 4, 85 mm, et de dureté comprise entre 8 et 12 kg (méthode d'Heberlein).
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
Dissolution dans lleau à 370C (moyenne de 6 comprimés) Pourcentage
EMI10.2
<tb>
<tb> :Lot <SEP> 1 <SEP> Lot <SEP> 2
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> 23,1 <SEP> 30,3
<tb> 2 <SEP> heures <SEP> 39,4 <SEP> 45,4
<tb> 3 <SEP> heures <SEP> 51,2 <SEP> 57,0
<tb> 4 <SEP> heures <SEP> 61,4 <SEP> 65,9
<tb> 6 <SEP> heures <SEP> 72,5 <SEP> 76,5
<tb> 8 <SEP> heures <SEP> 80,7 <SEP> 86,6
<tb> 12 <SEP> heures <SEP> 87,1 <SEP> 93,6
<tb>
EMI10.3
EXEMPLE 2 De manière similaire à celle décrite à l'exemple 1, on prepare des comprimés contenant chacun
EMI10.4
<tb>
<tb> :
<SEP> C. <SEP> mg/comprimés
<tb> Acide <SEP> acétylsalicylique <SEP> 650,00
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 95,00
<tb> Hydroxypropyl-méthylcellulose <SEP> 55,25
<tb> Amidon <SEP> prégélatinisé <SEP> 44,20
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 4,25
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> 1,30
<tb>
Le lot comprend 500 000 comprimés. Les comprimés résultants ont chacun un poids de 850 mg et une épaisseur comprise entre 6, 25 et 6, 40 mm.
Dissolution dans l'eau à 370C (moyenne de 6 comprimés).
EMI10.5
Pourcentage de libération d'acide acétylsalicylique
EMI10.6
<tb>
<tb> Lot <SEP> 1 <SEP> Lot <SEP> 2
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> 26, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 2 <SEP> heures <SEP> 34, <SEP> 4 <SEP> 39, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 3 <SEP> heures <SEP> 44, <SEP> 2 <SEP> 49, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 4 <SEP> heures <SEP> 53, <SEP> 4 <SEP> 57, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 6 <SEP> heures <SEP> 66, <SEP> 1 <SEP> 69, <SEP> 0 <SEP>
<tb> 8 <SEP> heures <SEP> 75, <SEP> 7 <SEP> 77, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 12 <SEP> heures <SEP> 86, <SEP> 9 <SEP> 85, <SEP> 7 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Essai A :
Biodispondibilité à l'état d'équilibre de 1300 mg d'acide acgtyl-
EMI11.1
salicylique sous forme d'une composition pharmaceutique selon salìcylique sous forme d'une composition pharmaceutique selon l¯'inventiorS administrés 3 fois par jour Tinvention, vention telle que décrite à l'exemple 2 (comprimé à 650 mg d'acide acétylsalicylique) 12 volontaires en bonne santé de sexe mascin,-à--raison de 2 comprimés 7 heures du matin, l'après-midi et 11 heures du soir du ler au 8ème jour et 7 heures du matin le 9ème jour. La dose quotidienne totale est de 3, 9 g d'acide acétylsalicylique.
On administre une formulation à libération immédiate sous forme de comprimés dosés à 325 mg à raison de 2 comprimés toutes les
EMI11.2
4 heures de 7 heures du matin 11 heures du soir du ler au 8ème jour et à 7 heures du matin et 11 heures du matin le 9ème jour. La dose quotidienne totale est de 3, Lhaquatiet-Ieçoit uxormulations au cours d'une étude de 9 jours de manière randomisée. La période d'élimi- nation à la fin de l'étude est de 6 jours.
On prélève des échantillons de sang le 8ème jour à 7 heures du matin (pré-dose) et à 11 heures du matin (pré-dose) et
EMI11.3
le 9ème jour à 7 heures du matin (pre-dose) et 1, 2, 3, 4 (pré-dose dans le cas d'une formulation à libération immédiate), 5,6, 8,10 et 12 heures après l'administration du médicament à 7 heures du matin.
L'évaluation statistique obtenue pour les deux formulations le 8ème et le Seme jour indique que les deux ont atteints l'état d'équilibre pour l'étude de biodisponibilité effectuée le 9ème jour.
Les résultats des déterminations du salicylate plasmatique libre sont les suivants : (REFERENCE = formulation à libération immédiate) : -
<Desc/Clms Page number 12>
Résultats :
EMI12.1
<tb>
<tb> 9ème <SEP> jourj <SEP> (Etat <SEP> d'équ <SEP> libre) <SEP>
<tb> Concentrations <SEP> moyennes <SEP> de <SEP> salicylate
<tb> dans <SEP> le <SEP> plasma <SEP> sanguin <SEP> (mcg/ml)
<tb> 3,9 <SEP> g/jour <SEP> 3,25 <SEP> g/jour
<tb> Prise <SEP> de <SEP> sang <SEP> EXEMPLE <SEP> 2 <SEP> REFERENCE
<tb> (heure) <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 650 <SEP> mg/8 <SEP> heures <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 325 <SEP> mg/4 <SEP> heures
<tb> 0 <SEP> 113,90 <SEP> ¯ <SEP> 56,14* <SEP> 56,29 <SEP> ¯ <SEP> 36,90
<tb> 1 <SEP> 117,91 <SEP> ¯ <SEP> 56,02* <SEP> 68,55 <SEP> ¯ <SEP> 37,07
<tb> 2 <SEP> 114,17 <SEP> ¯ <SEP> 57,27* <SEP> 72,53 <SEP> ¯ <SEP> 31,12
<tb> 3 <SEP> 118,
58 <SEP> ¯ <SEP> 61,07* <SEP> 68,54 <SEP> ¯ <SEP> 39,81
<tb> 4 <SEP> 117,15 <SEP> ¯ <SEP> 59,25* <SEP> 54,49 <SEP> ¯ <SEP> 32,29
<tb> 5 <SEP> 115,66 <SEP> ¯ <SEP> 58,85* <SEP> 67,02 <SEP> ¯ <SEP> 27,50
<tb> 6 <SEP> 111,82 <SEP> ¯ <SEP> 57,34* <SEP> 64,28 <SEP> ¯ <SEP> 21,55
<tb> 8 <SEP> 94, <SEP> 20 <SEP> i <SEP> 57, <SEP> 19* <SEP> 54, <SEP> 57 <SEP> t <SEP> 29, <SEP> 53 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 82,82 <SEP> ¯ <SEP> 49,36* <SEP> 41,94 <SEP> ¯ <SEP> 26,46
<tb> 12 <SEP> 68,11 <SEP> ¯ <SEP> 52,07* <SEP> 30,02 <SEP> ¯ <SEP> 23,23
<tb>
EMI12.2
* Les deux formulations diffèrent statistiquement de 5% ou plus.
Indices pharmacocinétiques pour le Salicylate à l'état d'équilibre (9ème jour)
EMI12.3
<tb>
<tb> EXEMPLE <SEP> 2 <SEP> REFERENCE
<tb> 2 <SEP> x <SEP> 650 <SEP> mg/8 <SEP> heures <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 325 <SEP> mg/4 <SEP> heures
<tb> AUC <SEP> 0-8 <SEP> heures <SEP> 902, <SEP> 35 <SEP> t <SEP> 456, <SEP> 88* <SEP> 510, <SEP> 26 <SEP> t <SEP> 227, <SEP> 46 <SEP>
<tb> (mcg-heures/ml)
<tb> Cmax <SEP> (mcg/ml) <SEP> 128,00 <SEP> ¯ <SEP> 60,54* <SEP> 83,81 <SEP> ¯ <SEP> 33,20
<tb> Tmax <SEP> (heures) <SEP> 3, <SEP> 08 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 1, <SEP> 51 <SEP> 3, <SEP> 42 <SEP> t <SEP> 1, <SEP> 88 <SEP>
<tb> t1/2 <SEP> (heures) <SEP> 10, <SEP> 15 <SEP> i <SEP> 5, <SEP> 38* <SEP> 5, <SEP> 00 <SEP> t <SEP> 2, <SEP> 37" <SEP>
<tb> Kel <SEP> (heures <SEP> -1) <SEP> 1) <SEP> 0,09 <SEP> ¯ <SEP> 0,04* <SEP> 0,17 <SEP> ¯ <SEP> 0,09*
<tb> * <SEP> Différence <SEP> statistique <SEP> de <SEP> 5% <SEP> ou <SEP> plus.
<tb>
A <SEP> Calculé <SEP> sur <SEP> les <SEP> chiffres <SEP> après <SEP> la <SEP> seconde <SEP> dose.
<tb>
1) <SEP> Elimination <SEP> constante
<tb> AUC <SEP> relative <SEP> entre <SEP> 0 <SEP> et <SEP> 8 <SEP> heures <SEP> (%) <SEP> 177, <SEP> 26 <SEP> i <SEP> 57, <SEP> 61 <SEP>
<tb> Cmax <SEP> relative <SEP> (%) <SEP> 153, <SEP> 18 <SEP> t <SEP> 47, <SEP> 92 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
Evaluation des résultats
L'évaluation statistique des concentrations de salicylate à l'état d'équilibre dans le plasma sanguin en utilisant les tests statistiques appropriés met en évidence des concentrations plasmatiques significativement plus élevées pour la formulation de l'exemple 2 à chaque moment.
L'augmentation des taux de salicylate plasmatique libre est plus importante que prévue même si on
EMI13.1
¯administre une dose de 3, luation statistique montre que l'AUC moyenne de 0 à 8 heures et la Cmax moyenne sont significativement plus élevées pour la formulation -de-le-xemple 2. L'ajustement-de AUC-nroyenrre-de-O-r--Teures une dose de 3, 9 9 pour chaque produit donne une biodisponibilité relative de la formulation de l'exemple 2 de l'invention estimée à 147 % de celle du produit de référence. La formulation de l'exemple 2 de l'invention a une demi-vie significativement plus longue et un Kel plus faible.
La concentration totale de salicylate dans l'urine est déterminée sur une période de 24 heures le 9ème jour. Les valeurs obtenues pour la formulation de l'exemple 2 sont de 1488, 42 t 531, 08 mg et de 1265, 97 t 572, 16 mg pour la formulation de référence. Ces valeurs sont similaires.
Essai B :
EMI13.2
Biodisponibilite de 1300 mg cylique sous forme d'une pharmaceutique selon l'in- à l'etat d'equilibrevention, administrés 2 fois par jour
On administre la formulation de l'exemple 2 (comprimé à 650 mg d'acide acétylsalicylique) à 6 volontaires en bonne santé de sexe masculin (trois d'entre eux ont participé à l'essai A précédent) à raison de 2 comprimés à 7 heures du matin et 7 heures du soir pendant 8 jours avec une dose finale à 7 heures du matin le 9ème jour. La dose totale d'acide acétylsalicylique est de 2, 6 g. Le protocole est identique à celui décrit plus haut, sauf pour la dose qui est inférieure.
L'evaluation statistique. le 8ème et le 9ème jour indique que l'état d'équilibre est atteint au 9ème jour.
<Desc/Clms Page number 14>
Les résultats obtenus sur une période de 12 heures après l'administration du medicament sont indiqués ci-dessous :
9ème jour (Etat d'équilibre) concentration moyenne de salicylate dans le plasma sanguin (mcg/ml)
EMI14.1
<tb>
<tb> Prise <SEP> de <SEP> sang <SEP> Exemple <SEP> 2
<tb> (heure) <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 650 <SEP> mg/12 <SEP> heures
<tb> 0 <SEP> 49,70 <SEP> ¯ <SEP> 21,16
<tb> 1 <SEP> 54, <SEP> 82 <SEP> i <SEP> 22, <SEP> 75 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 58, <SEP> 72 <SEP> i <SEP> 22, <SEP> 53 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 62,19 <SEP> ¯ <SEP> 23,31
<tb> 4 <SEP> 59, <SEP> 90 <SEP> i <SEP> 23, <SEP> 18 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 55, <SEP> 87 <SEP> t <SEP> 25, <SEP> 84 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 55, <SEP> 18 <SEP> i <SEP> 22, <SEP> 04 <SEP>
<tb> 8 <SEP> 47, <SEP> 22 <SEP> t <SEP> 24, <SEP> 77 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 42, <SEP> 98 <SEP> t <SEP> 24t19 <SEP>
<tb> 12 <SEP> 34,
<SEP> 72 <SEP> t <SEP> 20, <SEP> 09 <SEP>
<tb>
EMI14.2
L'AUC de 0 à 8 heures est de 446 t 182, La Cmax est de 64,11 ¯ 21,78 (mcg/ml).
Les résultats indiquent qu'une dose de 2,6 9 d'acide acétylsalicylique administréee à raison de 1300 mg deux fois par jour sous forme d'une formulation selon l'invention, donne des taux de salicylate plasmatique libre comparables à une dose de 3, 25 g d'acide acétylsalicylique administrée à raison de 650 mg 5 fois par jour sous forme d'une formulation à libération immédiate.
Les concentrations d'acide salicylique total dans l'urine sont également déterminées sur une période de 24 heures. L'acide salicylique total cumulé est de 1322 ¯ 162 mg. Cette valeur est similaire aux valeurs trouvées dans l'essai A.
Claims (1)
- REVENDICATIONS - Uneomposition-pharmaceutjque à libération prolongée, caractérisée en ce qu'elle contient une substance pharmacolo- EMI15.1 giquement en association avec a) 1a cellulose microcristalline-et rapport pondéral du composant a) au composant b) étant d'au moins 1 à 1, avec la condition que 1a substance active soit également en association avec de l'amidon btance active est autre quellacide 2. caracteisee sous cellulose microcristalline et rapport ponderal du 1 3. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés.4. Une composition pharmaceutique selon 1a revendication. 3, caractérisée en ce que 1a quantité d'acide acétylsalicylique par comprimé est comprise entre 300 et 700 mg.5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité d'acide acétylsalicylique est de 325 mg.6. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité d'acide acétylsalicylique est de 650 mg.7. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la cellulose microcristalline a un degré moyen de polymérisation compris entre environ 200 et 2000.8. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le poids moléculaire moyen de la cellulose microcristalline est compris entre environ 20 000 et 100 000. <Desc/Clms Page number 16>9. Une composition phamaceutique selon l'une quelconque des des revendications 1 8, caracteisee-en-ce-que-la cellu ose- EMI16.1 microcristalline a une masse specifique entre 1, 40 et 1, -------IUne narmaceutique -lü. Une composition onque des revendications grotjoesmethoxy os < -est-comprise groupes¯méthoxy de 1'hydroxypropyl-méthylce-l-lulos1e-est-comprise comprise- --entre environ 15 et environ 34 % en--poids.11. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque EMI16.2 des revendications groupes hydroxypropyle de l'hydroxypropyl-méthylcellulose est 1 à 10, caractértsje¯ejELjce-jque-la-teneur-encomprise entre environ 4 et environ 32 % en poids.12. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à n, caractérisée en ce que 1a viscosité de lthydroxypropy1-méthylcellulose est comprise entre 4000 et 50 000 cps. EMI16.3------- fque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le poids moléculaire moyen de l'hydroxypropyl-méthylcellulose est compris entre 90 000 et 130 000.14. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à l'hydroxypropyl-méthyl- cellulose est compris entre 10 : 1 et 1 : 1.15. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à llhydrocypropyl-méthyl- cellulose est compris entre 3 : 1 et 1 : 1.16. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications l. à 15, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à 1a substance active est compris entre 1 : 5 et 1 : 10.17. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle contient de l'amidonprégélatinisé. <Desc/Clms Page number 17>18. Une composition pharmaceutique selon la revendication 17, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'amidon prégélatinisé à l'hydroxypropyl-méthylcellulose est compris entre environ 1 : 1 et environ 1 : 5.19. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la substance active à tous les autres excipients présents est compris entre 2:1 et 4:1.20. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés obtenus par compression permettant d'atteindre une dureté d'environ 8 à 12 kg.21. Une composition pharmaceutique solide administrable par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 300 mg d'acide acéthylsalicylique sous une forme à libération prolongée qui, après administration d'une dose quotidienne de 2,6 g d'acide acétylsalicylique sous forme de doses fractionnées 2 à 3 fois par jour, 'pedonnr-TF'etat d'équilibre des taux plasmatiques d'acide salicylique libre supérieurs à ceux obtenus à l'état d'équilibre après administration de comprimés d'acide acétylsalicylique à libération immédiate à la même dose quotidienne et sous forme fractionnée toutes les 4 heures.22. Une composition pharmaceutique selon la revendication 21, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique contient de 300 à 700 mg d'acide salicylique et possède un taux de dissolution dans l'eau à 37 C. compris entre 15 et 40 % au bout d'1 heure et supérieur à 70 % au bout de 8 heures.23. Une composition pharmaceutique selon la revendication 21 ou 22, caractérisée en ce que la composition se présente sous forme d'un comprimé.24. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 21 à 23, caractérisée en ce qu'elle présente au moins une des caractéristiques spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 20.
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