CH675877A5 - - Google Patents
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Description
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CH 675 877 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Aminoalkanoyl-dibenzo [d,g][1 ,3,6]dioxazocinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit lokalanäs-thetischen, tranquilo-sedativen und/oder antidepressiven, antiparkinsonschen, weiterhin antiarrhythmischen und antianginösen Wirkungen.
Einige 12-AminoälkyI-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocinderivate, die eine lokalanästhetische und an-tiparkinsonsche Wirkung haben, sind in der US-Patentschrift 4 208 410 beschrieben.
Es wurde gefunden, dass die pharmakologische Wirkung der bekannte Verbindungen günstig verändert wird, wenn das Stickstoffatom des Dioxazocinringes durch eine Aminoalkanoylgruppe statt der Aminoalkylgruppe substituiert wird.
Gegenstand der Erfindung sind also Aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]derivate der allgemeinen Formel
X für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht,
A eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
Ri und R2 unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloal-kyigruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Ri und R2 mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelstoffatomen eine, gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte, 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden,
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Das Halogenatom, das für X stehen kann, ist ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die für A stehen kann, ist beispielsweise eine Methylen-, Äthylen-, Isopropylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, Isobutylen-, Pentylen-, Hexylen-, Heptylen-, Octylen-, Nonylen- oder Decylengruppe. Es ist bevorzugt, dass die Alkylengruppe, für sie A stehen kann, eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
Die Alkylgruppen, für die Ri und R2 unabhängig stehen können, sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-ButyIgruppen. Es ist bevorzugt, dass die Alkylgruppen, für die Ri und/oder R2 stehen können, Methyl-, Äthyl-, Isopropyl oder n-Propylgruppen sind.
Die Cycloalkylgruppen, die für Ri und R2 unabhängig stehen können, sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen. Es ist bevorzugt, dass die Cycloalkylgruppen; für die Ri und/oder R2 stehen können, Cyclopropyl- oder Cyclohexylgruppen sind.
Die 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die für Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem weiteren Heteroatom stehen können, ist vorteilhaft eine Piperazinyl-, Piperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Morpholinylgruppe. Die heterocyclische Gruppe kann durch eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe substituiert werden.
Wenn A eine chemische Bindung darstellt, ist die Gruppe der allgemeinen Formel worin
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unmittelbar am Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes gebunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säureadditionssalze bilden. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind zweckmässig solche mit therapeutisch annehmbaren Säuren. Sie können solche mit anorganischen Säuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure, oder organischen Säure, insbesondere Essigsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, oder Citronensäure usw. sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome enthalten. In diesen Fällen existieren die optischen Isomere von den erfindungsgemässen Verbindungen. Die Erfindung bezieht sich auf die optisch aktiven Antipoden und irgendwelche Gemische derselben.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen besteht aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X für Wasserstoffatom oder ein Chloratom steht,
A eine chemische Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
Ri und R2 unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Cyclo-
propylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, oder
Ri und R2 mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom eine 4-Methylpiperazinyl-, 2-Methylpiperidinyl-, Pyrrolidinyl- oder eine Morpholinylgruppe bilden,
sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Ganz besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die unterstehenden: 12H-12-[/4-Methylpiperazinyl/-acetyl]-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin, 2-Chlor-12H-12-[/4-methylpiperazinyl/-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, l±l-2-Chlor-12H-12-[/4-methylpiperazinyl/-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2-Chlor-12H-12-/diäthyl-carbamoyl/-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocin, 2-Chlor-12H-12-[3-/diäthylamino/-propionyl]-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin,
sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze derselben.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin der allgemeinen Formel worin A die obige Bedeutung hat, Hai und Hai' unabhängig je ein Halogenatom darstellen, acyliert, und das erhaltene Alkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin der allgemeinen Formel worin X die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hat—C—A — Hal'
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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l»v).
worin X, A und Hai' wie oben angeführt sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
*1
*2
tvitr).
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt. Dieses Verfahren wird nachfolgend als Variante a) bezeichnet. Weiterhin können die Verbindungen der Formel I nach dem nachfolgenden Verfahren, Variante b),hergestellt werden, indem ein Dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioxazocin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hai—C — A—N
J
Ri
*2
(V),
worin A, Ri und R2 die obige Bedeutung haben, und Hai für ein Halogenatom steht, acyliert; oder nach Variante c): ein Dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Hat—C— A'-CH=CH2
II
0
(VI).
worin Hai ein Halogenatom darstellt, A' eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, acyliert, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
4
5
10
15
20
25
30
35
40
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A'-CHsCHÎ (VII),
worin X und A' die obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII umsetzt.
Erwünschtenfalis werden die durch diese Verfahren erhaltenen Diazocinderivate in Säureadditionssalze überführt oder die Diazocinderivate aus den erhaltenen Säureadditionssalzen freigesetzt.
In den allgemeinen Formeln III, IV, V und VI bedeutet das Halogenatom vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Die als Ausgangsverbindung verwendeten Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine der allgemeinen Formel II werden in der US-Patentschrift 4 208 410 beschriebenen Weise hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, V, VI und VIII sind bekannte Reagenzien, die aus dem Handel erhältlich sind oder in bekannter Weise hergestellt werden können.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren a) wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in apolaren oder dipolaren aprotischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylform-amid, in der Gegenwart von einem Säurebindemittel acyliert. Das Acylierungsmitte! der allgemeinen Formel III wird in äquivalenter Menge oder in einem Überschuss bezüglich der Menge vom Diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin der allgemeinen Formel II verwendet.
Vorteilhaft wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in Toluol bei 60 bis 110°C mit der Verbindung der allgemeinen Formel III, die in einem 200 bis 300%-igen Überschuss angewendet wird, acyliert.
Das durch die Acylierungsreaktion gebildete Halogen-alkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin der allgemeinen Formel IV wird in einem polaren, apolaren oder dipolaren Lösungsmittel mit dem Amin der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Für diese Umsetzung sind die bevorzugten Lösungsmittel die folgenden: Benzol, Toluol, Xylol, Isopropanol oder Dimethylformamid. Das Amin der allgemeinen Formel VIII wird in äquivalenter Menge oder im Überschuss verwendet.
Der in der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoff kann vom Überschuss des Amins der allgemeinen Formel VIII gebunden sein, aber auch andere übliche säurebindende Mittel können für diesen Zweck verwendet werden.
Das bei der Acylierung und der Aminierung angewendete Säurebindemittel kann eine geeignete anorganische Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., oder eine geeignete organische Base wie ein tertiäres Amin, zum Beispiel Triäthylamin, N,N-Diisopropyl-N-äthylamin, Pyridin usw. sein.
Bevorzugt wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV in Benzol mit einem Überschuss vom Amin der allgemeinen Formel VIII umgesetzt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren a) kann man auch aus einem Metallsalz der Verbindung der allgemeinen Formel II ausgehen. In diesem Fall wird die Verbindung der allgemeinen Formel II zuerst in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, mit beispielsweise Natriumhydrid oder Natriumamid umgesetzt, und das erhaltene entsprechende Natriumsalz wird dann im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 40°C acyliert. Selbstverständlich braucht man kein weiteres Säurebindemittel in diesem Fall zu verwenden.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren b) wird die Verbindung der allgemeinen Formel II auf ähnliche Weise mit der Verbindung der allgemeinen Formel V, im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 140°C acyliert. Vorteilhaft wird ein Alkalimetallsalz der Verbindung der allgemeinen Formel II zuerst hergestellt, und das erhaltene Salz wird dann mit einem Überschuss von der Verbindung der allgemeinen Formel V bei 0 bis 50°C umgesetzt.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren c) wird die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem apolaren organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol im allgemeinen bei 50 bis 140°C durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII wird unter atmosphärischem Druck oder unter höherem Druck mit dem Amin der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Als Lösungsmittel wird ein apolares organisches Lösungsmittel oder ein Überschuss vom Amin der allgemeinen Formel VIII verwendet.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel I ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome enthält, können die Enantiomere durch das Spalten der racemischen Verbindung getrennt werden. Dafür wird
5
5
10
15
20
25
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35
40
45
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60
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die racemische Verbindung der allgemeinen Formel II, die ein basisches Stickstoffatom enthält, mit einer optisch aktiven organischen Säure umgesetzt, die gebildeten diastereomerschen Salzpaare werden getrennt, und die Enantiomere freigesetzt. Als optisch aktive organische Säure können irgendwelche, beim Spalten von racemischen Verbindungen übliche Carbonsäuren wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäu-re, Milchsäure, Atrolaktonsäure, Mandelsäure usw., weiterhin optisch aktive Sulfonsäuren wie 10-Cam-phorsulfonsäure verwendet werden.
Die Enantiomere der neuen erfindungsgemässen Verbindungen, die ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome enthalten, können auch aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung mit einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel III, V oder VI unmittelbar hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere lokalanästhetische, tranquilo-sedative, und/oder antidepressive, antiparkinsonsche, weiterhin antiarrhythmische und antianginöse Wirkungen.
Die akute Toxizität an Mäusen
Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an weissen Mäusen des Stammes CFLP bestimmt. Die verwendeten Versuchsgruppen bestanden aus je 10 Mäusen von beiden Geschlechten, und das Gewicht der Tiere betrug 18 bis 22 g. Die Tiere wurden mit den Verbindungen in einem Volumen von 20 m1/kg peroral behandelt. Nach der Verabreichung wurden die in Kunststoffschachteln über Holzspänenstreu bei Raumtemperatur gehaltenen Mäuse 7 Tage lang beobachtet, während sie Leitungswasser und übliches Mausfutter nach Belieb verzehren konnten. Die LDso-Werte wurden nach Litchfield und Wilcoxon [ J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99 /1949/] berechnet. Die erhaltenen LDso-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Verbindung Peroraler LDso-Wert in mg/kg
(Beispiel)
1 2000
2 700
3 280
4 2000
5 2000
6 250
7 1000
8 450
9 900
10 900
11 2000
12 260
13 300
14 160
15 250
16 250
17 650
18 250
19 370
20 220
21 300
Die lokalanästhetische Wirkung
Die Versuche wurden nach Truant d'Amato [Acta Chir. Scand., 116. 351 /1958/] durchgeführt. 0,5 ml einer 0,25 oder 0,50%igen Lösung der zu prüfenden Verbindung wurde um den Hüftnerv in den Mittelpunkt des Femurs von Mäusen injiziert. Der Fehler der motorischen Regelung von den Pfotenmuskeln
6
5
10
15
20
25
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55
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wurde als das Kriterium von Anästhesia angesehen. Die Dauer der erzielten Wirkung wurde registriert, und die Konzentration, bei der die Aktivität 50%ig war, also der ECso-Wert, wurde bestimmt. Als Vergleichssubstanz wurde Lidocain [2-Diäthylamino-2',6'-acetoxy-xylidid] gleicher Wirkungsrichtung verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II angegeben.
Tabelle II
Verbindung
ECso-Wert
Wirkungsdauer bei einer Konzen
(Beispiel)
in %
tration von 0,25% in Minuten
0,50%
4
0,21
55,8
97,7
8
0,25
51,1
98,8
12
0,15
54,1
107,3
13
0,14
122,1
217,3
14
0,19
83,2
160,0
15
0,16
52,4
113,8
16
0,25
80,0
114,6
18
0,10
85,7
146,4
19
0,22
43,7
73,8
20
0,11
53,5
67,8
21
0,08
93,1
93,1
Lidocain
0,17
23,9
40,1
Aus der Tabelle II ist es ersichtlich, dass die meisten erfindungsgemässen Verbindungen in einer niedrigeren Konzentration als der ECso-Wert von Lidocain wirksam sind. Die Wirkungsdauer von allen geprüften erfindungsgemässen Verbindungen ist bei beiden Konzentrationen wesentlich länger, als die Wirkungsdauer von Lidocain ist.
Mittels Hexobarbital hervorgerufener Schlaf an Mäusen
Die aus je 6 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit den zu prüfenden Verbindungen peroral behandelt. Nach einer Stunde wurde Hexobarbital [5-(1 -Cyclohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursäure] intravenös in einer Dose von 40 mg/kg injiziert. Die Kontrollgruppe wurde nur mit Hexobarbital behandelt. Die Zeitdauer des Schlafes wurde bei jedem Tier registriert. Als positive Gegenwirkung wurde es betrachtet, wenn die Zeitdauer des Schlafes von einem Tier 2,5mal länger als die Durchschnittsdauer des Schlafes von der Kontrollgruppe war. Aus den Angaben, die sich auf die positive Gegenwirkung zeigenden Mäusen beziehen, wurde der EDso-Wert berechnet. Als Vergleichssubstanz wurden Meprobamat [2-Methyl-2-propyl-propandiol-1,3-dicarbamat] und Chlordiazepoxid [7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid] gleicher Wirkungsrichtung verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III, in welcher sowohl die EDso-Werte, als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Tabelle III
Verbindung (Beispiel)
Peroraler EDso-Wert in mg/kg
Therapeutischer Index
LDso-Wert
EDso-Wert
1
21,0
95,2
3
25,0
31,2
4
8,5
235,0
6
15,0
16,7
12
30,0
8,7
15
9,8
25,5
19
15,0
24,7
Meprobamat (LDso = 1100 mg/kg)
260
4,2
Chlordiazepoxid (LD50 = 620 mg/kg)
10,0
62,0
Aus der Tabelle III ist es ersichtlich, dass der therapeutische Index der wirksamsten erfindungsgemässen Verbindung (d. h. der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung) um eine Grössenordnung höher als der therapeutische Index von Chlordiazepoxid ist. Gleichzeitig sind die erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber der Vergleichssubstanz Meprobamat überlegen.
Der Antagonismus von Tetrabenazinptosen an Mäusen
Die Prüfungen wurden nach der Methode von Hoffmeister und Mitarbeitern [Arzneim.-Forschung, 19. 846-858 (1969)], die an Mäusen adaptiert wurde, durchgeführt. Die aus je 10 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit verschiedenen Dosen der zu prüfenden Verbindungen peroral behandelt. Den Mäusen der Kontrollgruppe wurde lediglich der entsprechende Träger verabreicht. Nach 30 Minuten wurde Tetrabenazin [3-Isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]chinolizin-2-on] in einer Dose von 50 mg/kg den Tieren intraperitoneal eingegeben. Die Anzahl der Tiere mit geschlossener Augenspalte wurde in jeder Tiergruppe nach 30, 60, 90 und 120 Minuten bestimmt. Dann wurde der Durchschnittswert von Ptose in jeder Gruppe berechnet und die Abweichung vom Durchschnittswert der Kontrollgruppe (d.h. die Hemmung) prozentuell ausgedrückt. Aus den erhaltenen Angaben wurde der EDso-Wert für jede geprüfte erfindungsgemässe Verbindung und den Vergleichssubstanz Amitryptilin [3-(3-Dimethylamino-propyliden)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid] gleicher Wirkungsrichtung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die ED50-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
Tabelle IV
Verbindung (Beispiel)
EDso-Wert in mg/kg
Therapeutischer Index
LDso-Wert
EDso-Wert
2
13,0
53,9
11
23,0
86,9
20
13,5
13,6
Amitryptilin
12,0
18,7
Die Hemmung der Nikotinletalität an Mäusen
Die Prüfungen wurden an weissen Mäusen nach der Methode von Stone [Arch. Int. Pharmacodyn., 177. 419 (1958)] durchgeführt. Die Tiere wurden mit den zu prüfenden Verbindungen peroral behandelt. Nach einer Stunde wurde Nikotin in einer Dose von 1,4 mg/kg intravenös injiziert. Die in einer Stunde beobachteten Krämpfe und die eventuelle Letalität wurden registriert und der EDso-Wert wurde für jede geprüfte erfindungsgemässe Verbindung und den Vergleichssubstanz Trihexyphenidyl [alpha-Cyclo-hexyl-alpha-phenyl-piperidin-propanol-hydrochlorid] berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V, in welcher sowohl die EDso-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Tabelle V
Verbindung (Beispiel)
EDso-Wert in mg/kg
Therapeutischer Index
LDso-Wert
EDso-Wert
1
72
27,8
3
7
111,0
4
35
57,0
5
13
154,0
6
5
50,0
7
15
66,7
8
15
30,0
9
17
52,9
10
21
42,9
Trihexyphenidyl
20
18,25
Die Hemmung von durch Tremorin hervorgerufenem Tremor an Mäusen
Die Versuche wurden nach der Methode von Everett durchgeführt [Science, 124, 79 (1956)]. Der Tremor wurde durch die intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg Tremorin hervorgerufen. Die zu prüfenden Verbindungen wurden den Tieren eine Stunde vor der Behandlung mit Tremorin eingegeben, und der entwickelte Tremor wurde 45 Minuten nach der Eingabe von Tremorin ausgewertet. Als Vergleichssubstanz wurde Trihexyphenidyl verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI, in welcher sowohl die EDso-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
Tabelle VI
Verbindung (Beispiel)
EDso-Wert in mg/kg
Therapeutischer Index
LDso-Wert
EDso-Wert
1
16,0
125,0
3
15,0
52,0
4
42,0
47,6
7
37,5
26,7
13
4,0
75,0
14
8,1
19,8
Trihexyphenidyl
15,0
24,3
Mit Rücksicht darauf, dass die antiparkinsonsche Wirkung einer Verbindung durch die Hemmung der Nikotinletalität und des durch Tremorin hervorgerufenen Tremors charakterisiert wird, kann man auf Grund der Ergebnisse von den Tabellen V und VI auf die Überlegenheit der antiparkinsonschen Wirkung von den erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen folgen.
Die antiarrhvthmische Aktivität an Ratten
Die antiarrhythmische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen und der Vergleichssubstanzen Lidocain und Chinidin wurde durch die Beeinflussung von der mit Akonitin an Ratten ausgelösten Arrhythmie nach der modifizierten Methode von Marmo und Mitarbeitern [Arzneim.-Forschung, 20, 12 (1970)] geprüft. Die Ratten von 160 bis 200 g Körpergewicht wurden durch die intraperitoneale Eingabe von 1,2 g/kg Äthyl-urethan narkotisiert. Danach wurde Akonitin in einer Dose von 75 jig/kg intravenös injiziert. 30 Minuten vor der Behandlung mit Akonitin wurden die zu prüfenden Verbindungen peroral eingegeben. Die beobachteten prozentuellen Hemmungen werden in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Tabelle VII
Verbindung (Beispiel)
Dose in mg/kg
Hemmung in %
3
4
45,5
15
4
54,2
21
4
62,9
Lidocain
4
23,4
Chinidin
4
27,3
Aus der Tabelle VII ist es ersichtlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber den Vergleichssubstanzen bezüglich der antiarrhythmischen Aktivität überlegen sind.
Die antianainöse Aktivität an Ratten
Die antianginöse Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an narkotisierten männlichen Ratten von 180 bis 220 g Körpergewicht nach Nischultz [Arzneim.-Forschung, 5, 680 (1955)] untersucht. Experimentelle Koronarinsuffizienz wurde durch die intravenöse Eingabe von 4 lU/kg Glan-duitrin - dem Hypophysenhinterlappenextrakt - hervorgerufen. Die Höhe der Welle T in EKG wurde vor und nach der Eingabe von Glanduitrin bei der Kontrollgruppe und den behandelten Tiergruppen bestimmt, und die durch die geprüften Verbindungen geförderte Hemmung wurde prozentuell berechnet. Als Vergleichssubstanz wurde Prenylamin [3,3-Diphenyl-propyl-1-methyl-phenäthylamin-lactat] verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengestellt.
Tabelle VIII
Verbindung
Dose in mg/kg
Hemmung in %
(Beispiel)
15
2
55,4
21
3
83,6
Prenylamin
2
41,3
Die erfindungsgemässen Verbindungen können also in der Therapie vorteilhaft als Wirkstoffe insbesondere mit lokalanästhetischer, tranquilo-sedativer und/oder antidepressiver, antiparkinsonscher, weiterhin antiarrhythmischer und antianginöser Wirkung verwendet werden.
Die Verbindungen können in Form von Arzneimitteln vorliegen. Die erfindungsgemässen Arzneimittel enthalten eine therapeutisch wirksame Menge von einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Säureadditionssalz derselben gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten flüssigen oder festen Trägern.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können nach an sich bekannten Verfahren der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein. Vgl. z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition, Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können vorteilhaft in Form von peroral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Dragees, Lösungen oder Suspensionen, oder parenteral zu verabreichenden Zubereitungsformen, zum Beispiel sterilen Lösungen oder Suspensionen, vorliegen.
Die peroral zu verabreichenden festen Arzneimittel können als Träger beispielsweise verschiedene übliche Bindemittel wie Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon usw.; Füllstoffe wie Milchzucker, Glukose, Stärke, Calciumphosphat usw.; Hilfsstoffe wie Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykole, Siliciumdi-oxyd usw.; und/oder Vernetzungsmittel wie Natriumlaurylsulfat usw., enthalten.
Die flüssigen Arzneimittel können als Träger verschiedene Suspendiermittel wie Sorbit, Zuckerlösung, Gelatine, Carboxymethylcellulose usw.; Emulgiermittel wie Sorbitan-monooleat usw.; Lösungsmittel wie Öle, ölige Ester, Glycerin, Propylenglykol, Äthanol usw.; und/oder Konservierungsmittel wie p-Hy-droxybenzoesäure-methylester usw., enthalten.
Im aligemeinen enthält das erfindungsgemässe Arzneimittel 0,1 bis 95% Wirkstoff. Die typische tägliche Dose für Erwachsene beträgt 0,1 bis 20 mg von der Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Säureadditionssalz derselben.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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Beispiel 1
12H-12-K4-MethvlpÌDerazinvfl-acetvll-dibenzord.airi .3.61dioxazocin-dimaleinat
A) Ein Gemisch von 30,0 g (0,141 Mol) 12H-12-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 191°C, 150 cm3 wasserfreiem Toluol und 19,5 g (0,173 Mol) Chloracetyl-chlorid wird unter Rückfluss 2 Stunden lang erhitzt. Bern Reaktionsgemisch werden weitere 19,5 g (0,173 Mol) Chloracetyl-chlorid zugesetzt, und es wird weitere 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 25°C gekühlt und auf zerkleinerte Eisstücke unter Rühren gegossen. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, das feste Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Isopropanol umkristallisiert.
So werden 35,6 g 12H-12-(2-Chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 153°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 87,3% der Theorie.
Analyse für C15H12CINO3 (289,7):
berechnet: C 62,19%, H 4,18%, Cl 12,24%, N 4,83%;
gefunden: C 62,57%, H 4,12%, Cl 12,23%, N 4,77%.
B) Ein Gemisch von 12,0 g (0,041 Mol) 12H-12-(2-Chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 130 cm3 wasserfreiem Benzol und 27,6 g (0,276 Mol) 4-Methylpiperazin wird unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt, dann auf 25°C gekühlt, und das ausgeschiedene Salz wird filtriert. Das organische Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert, und das Produkt wird auch aus Isopropanol umkristaliisiert.
So werden 9,7 g 12H-12-[(4-Methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g] [1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 66,4% der Theorie.
Analyse für C20H23N3O3 (353,425):
berechnet: C 67,97%, H 6,56%, N 11,89%;
gefunden: C 68,14%, H 7,02%, N 11,78%.
C) 8,4 g (0,024 Mol) 12H-12-[(4-Methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in 100 cm3 Isopropanol gelöst, und der gerührten Lösung wird eine Lösung von 5,6 g (0,048 Mol) von Maleinsäure in 30 cm3 Isopropanol bei 20°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, dann auf 0°C gekühlt, und eine weitere Stunde lang gerührt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Isopropanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
So werden 10,5 g (74,7%) Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 183°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 74,7% der Theorie.
Analyse für C28H31N3O11 (585,572):
berechnet: C 57,43%, H 5,34%, N 7,18%;
gefunden: C 57,38%, H 5,31 %,N 7,06%.
Beispiel 2
12H-12-iïN-cvclohexvl-N-methvlamino)-acetvll-dibenzofd.aïï1,3.61dioxazocin-maleinat
A) Ein Gemisch von 13,0 g (0,045 Mol) 12H-12-Chlor-acetyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 cm3 wasserfreiem Benzol und 32,2 g (0,28 Mol) N-Cyclohexyl-N-methylamin wird unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird nach der im Beispiel 1 B) beschriebenen Methode abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert.
So werden 13,9 g 12H-12-[(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 84,2% der Theorie.
Analyse für C22H26N2O3 (366,463):
berechnet: C 72,11%, H 7,15%, N 7,64%;
gefunden: C 72,17%, H 7,18%, N 7,60%.
B) 12,8 g (0,035) 12H-12-[(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 4,2 g (0,036 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt, und das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 14,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 150°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 88,2% der Theorie.
Analyse für C26H30N2O7 (482,536):
berechnet: C 64,72%, H 6,27%, N 5,81%;
gefunden: C 64,58%, H 6,34%, N 5,67%.
Beispiel 3
2-Chlor-12H-12-r2-fisopropvlaminoVacetvll-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-hvdrochlorid
A) Ein Gemisch von 24,8 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 182 bis 184°C, 300 cm3 wasserfreiem Toluol und 23,0 g (0,20 Mol) 2-Chloracetyl-chlorid wird
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unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt, dann auf 25°C gekühlt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit Benzol zur Förderung der Kristallisierung behandelt. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
So werden 23,1 g 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151 °C erhalten. Die Ausbeute beträgt 71,3% der Theorie.
Analyse für C15H11GI2NO3 (324,2):
berechnet: C 55,57%, H 3,42%, Cl 21 ,«7%, N 4,32%;
gefunden: C 55,48%. H 3,63%, Cl 21,95%, N 4,28%.
B) Ein Gemisch von 15,0 g (0,046 Mol) 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 180 cm3 wasserfreiem Benzol und 17,7 g (0,30 Mol) Isopropylamin wird unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das organische Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand werden 100 cm3 Diäthyläther und 80 cm3 Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, auf 0°C gekühlt und mit Diäthyläther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, unter Rühren bis die Einstellung eines pH-Wertes von 4 behandelt. Die Kristallmasse wird filtriert, in Diäthyläther suspendiert und nochmals filtriert. Das Verfahren wird noch zweimal wiederholt, und schliesslich wird das Produkt aus Äthanol umkristallisiert.
So werden 13,0 g Titelverbindung in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 235 bis 240°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 74,0% der Theorie.
Analyse für C18H20CI2N2O3 (383,282):
berechnet: C 56,41%, H 5,26%, Cl 18,50%, N 7,31%, Cl- 9,25%;
gefunden: C 56,15%, H 5,60%, Cl 17,96%, N 7,16%, C1" 9,08%.
Beispiel 4
2-Chlor-12H-12-IY4-methvlpiperazinvn-acetvn-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-dimaleinat
A) Ein Gemisch von 49,0 g (0,129 Mol) 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 80,0 g (0,80 Mol) 4-Methylpiperazin und 410 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das organische Lösungsmittel und der Überschuss von 4-Methylpiperazin werden unter vermindertem Druck entfernt, dem Rückstand werden 150 cm3 Benzol und 100 cm3 Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, und mit je 80 cm3 Wasser dreimal gewaschen. Der organischen Lösung wird eine Lösung von 45,0 g (0,30 Mol) Weinsäure in 150 cm3 Wasser zugesetzt, das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, und die Phasen werden getrennt. Der wässrigen Phase werden 150 cm3 Benzol zugesetzt, das Gemisch wird gerührt und mit 25%-iger wässriger Ammoniumhydroxidlösung bis die Einstellung eines pH-Wertes von 9 bis 10 behandelt. Das Gemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt, dann wird die organische Phase abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Benzol zur Förderung der Kristallisierung gerührt, die Kristallmasse wird filtriert, in Benzol suspendiert und nochmals filtriert. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
So werden 38,0 g 2-Chlor-12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 124 bis 127°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 76,0% der Theorie.
Analyse für C20H22CIN3O3 (387,870):
berechnet: C 61,93%, H 5,72%, Cl 9,14%, N 10,83%;
gefunden: C 62,18%, H 5,93%, Cl 9,18%, N 10,61%.
B) 34,1 g (0,088 Mol) 2-Chlor-12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 20,4 g (0,176 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Salz wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 44,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 190°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81% der Theorie.
Analyse für C28H30CIN3O11 (620,014):
berechnet: C 54,24%, H 4,88%, Cl 5,72%, N 6,78%;
gefunden: C 54,18%, H 5,12%, Cl 5,70%, N 6,62%.
Beispiel 5
2-Chlor-12H-12-r(N-cvclohexvl-N-methvlaminoVacetvl1-dibenzord.qïï1.3.61dioxazocin-maleinat
A) Ein Gemisch von 35,0 g (0,108 Mol) 2-Ch!or-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 350 cm3 wasserfreiem Benzol und 2 x 76,9 g (2 x 0,678 Mol) N-Cyclohexyl-N-methylamin wird unter Rückfluss insgesamt 12 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
So werden 32,1g (79,8%) 2-Chlor-12H-12-[(N-Cyclohexyl-N-methylamino)-acetylj-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,8% der Theorie.
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Analyse für C22H25CIN2O3 (400,909):
berechnet: C 65,91%, H 6,29%, Cl 8,84%, N 6,99%;
gefunden: C 65,60%, H 7,00%, Cl 8,89%, N 6,61%.
B) 30,0 g (0,075 Mol) 2-Chlor-12H-12-[(N-cyclohexyl-N-methylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin werden mit 8,7 g (0,075 Mol) Maleinsäure in der in Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. So werden 34,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 191 tris 193°C-erhalten.- Die Ausbeute beträgt 89,7% der Theorie.
Analyse für C26H29CIN2O7 (516,980):
berechnet: C 60,41%, H 5,65%, Cl 6,86%, N 5,42%;
gefunden: C 61,23%, H 5,92%, Cl 6,79%, N 5,30%.
Beispiel 6
2-Chlor-12H-12-(diâthvlamino-acetvn-dibenzo-fd.aïï1.3.61dioxazocin-hvdrochlorid
A) Ein Gemisch von 32,4 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 36,5 g (2 x 0,50 Mol) Diäthylamin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das Produkt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. Die erhaltene, gelbbraune, viskose Flüssigkeit wird aus n-Hexan kristallisiert, und die Kristallmasse wird aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
So werden 28,5 g 2-Chlor-12H-12-(diäthylamino-acetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 80°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 78,9% der Theorie.
Analyse für C19H21CIN2O3 (360,844):
berechnet: C 63,24%, H 5,87%, Cl 9,83%, N 7,76%;
gefunden: C 63,96%, H 5,32%, Cl 9,85%, N 7,50%.
B) 19,0 g (0,053 Mol) 2-Chlor-12H-12-(diäthylamino-acetyl)-dibenzo[ d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 20% Chlorwasserstoff enthaltendem Isopropanol behandelt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 17,5 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 201 °C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,9% der Theorie.
Analyse für C19H22CI2N2O3 (397,302):
berechnet: C 57,44%, H 5,58%, Cl 17,85%, N 7,05%, CI" 8,92%;
gefunden: C 57,56%, H 5,84%, Cl 17,50%, N 7,06%, Ci" 8,88%.
Beispiel 7
(±V2-Chlor-12H-12-iï2-methvlpiperidinvlVacetvH-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-hvdrochlorid
A) Ein Gemisch von 32,4 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 39,7 g (0,40 Mol) 2-Methylpiperidin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Isopropanol kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristailisiert. So werden 30,8 g (±)-2-Chlor-12H-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,6% der Theorie.
Analyse für C21H23CIN2O3 (386,882):
berechnet: C 65,20%, H 5,99%, Cl 9,16%, N 7,24%;
gefunden: C 65,01%, H 6,33%, Cl 9,15%, N 7,08%.
B) 9,6 g (0,0248 Mol) (±)-2-Chlor-12H-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,gj[1,3,6]dioxazocin werden mit Diäthyläther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise behandelt. So werden 10,3 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 154°C (unter Zersetzung) erhalten. Die Ausbeute beträgt 98,1% der Theorie.
Analyse für C21H24CI2N2O3 (423,342):
berechnet: C 59,58%, H 5,71%, Cl 16,75%, N 6,62 %, CI" 8,38%;
gefunden: C 58,45%, H 6,11%, Cl 16,92%, N 6,65%, CI" 8,47%.
Beispie 8
2-Chlor-12H-12-(pvrrolidinvl-acetvfl-dibenzo-rd.aïï1.3.6ldioxazocin-maleinat
A) Ein Gemisch von 22,0 g (0,068 Mol) 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 24,2 g Pyrrolidin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
So werden 19,8 g 2-Chlor-12H-12-(pyrrolidinyl-acetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 83°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81,1 % der Theorie.
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Analyse für CJ9H19CIN2O3 (358,827):
berechnet: C 63,60%, H 5,34%, Cl 9,88%, N 7,81%;
gefunden: C 63,11%, H 4,82%, Cl 9,80%, N 7,71%.
B)14,0 g (0,039 Mol) 2-Chlor-12H-12-(pyrrolidinyl-acetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 4,6 g (0,04 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 15,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 192°Cerhalten. Die Ausbeute beträgt 85,5% der Theorie.
Analyse für C23H23CIN2O7 (474,899):
berechnet: C 58,17%, H 4,88%, Cl 7,47%, N 5,90%;
gefunden: C 58,48%, H 4,50%, Cl 7,47%, N 5,93%.
Beispiel 9
2-Chlor-12H-12-(morpholinvl-acetvn-dibenzo-rd.aïï1.3.61dioxazocin-maleinat
A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,077 Mol) 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 30,4 g (0,35 Mol)-Morpholin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, dann aus Hexan kristallisiert und aus Isopropanol umkristallisiert.
So werden 24,9 g 2-Chlor-12H-12-(morpholinyl-acetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 86,2% der Theorie.
Analyse für C19H19CIN2O4 (374,827):
berechnet: C 60,88%, H 5,11%, Cl 9,46%, N 7,47%;
gefunden: C 59,70%, H 5,70%, Cl 9,52%, N 7,21%.
B) 20,0 g (0,053 Mol) 2-Chlor-12H-12-(morpholinyl-acetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 6,2 g (0,053 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise behandelt. Das gebildete Ma-leinatsalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 20,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 199°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 77,7% der Theorie.
Analyse für C23H23CIN2O8 (490,898):
berechnet: C 56,28%, H 4,72%, Cl 7,22%, N 5,71%;
gefunden: C 56,71%, H 4,88%, Cl 7,23%, N 5,72%.
Beispiel 10
2-Chlor-12H-12-r2-(cvclopropvlamino^-acetvll-dibenzofd.aïï1.3.61dioxazocin-maleinat
A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,077 Mol) 2-Chlor-12H-12-(chloracetyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 8,6 g (2 x 0,15 Mol) Cyclopropylamin und 200 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 11 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, dann aus Extraktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
So werden 18,3 g 2-Chlor-12H-12-[2-(cyclopropylamino,-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 85°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 69,1% der Theorie.
Analyse für C18H17CIN2O3 (344,800):
berechnet: C 62,70%, H 4,97%, Cl 10,28%, N 8,12%;
gefunden: C 63,02%, H 4,60%, Cl 10,35%, N 8,01%.
B) 11,4g (0,033 Mol) 2-Chlor-12H-12-[2-(cyclopropylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 3,9 g (0,034 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise behandelt. Das gebildete Maleinatsalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 11,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 181 °C erhalten. Die Ausbeute beträgt 78,3% der Theorie.
Analyse für C22H21CIN2O7 (460,872):
berechnet: C 57,34% H 4,59%, Cl 7,69%, N 6,08%;
gefunden: C 57,70%, H 5,00%, Cl 7,91%, N 6,15%.
Beispiel 11
2-Chlor-12H-12-fdiâthvl-carbamovh-dibenzo-rd.aïï1.3.61dioxazocin
Eine 50%ige Dispersion von 4,8 g (0,10 Mol) Natriumhydrid in Mineralöl wird bei 25°C unter Rühren 100 cm3 Dimethylformamid zugesetzt. Dem Gemisch werden 24,8 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin bei einer ständigen Temperatur von 25°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 40°C erhitzt, eine Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt, dann auf 20°C gekühlt. 20,3 g (0,15 Mol) N,N-Diäthyl-carbamoyl-chlorid werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und es wird 16 Stunden lang bei 40°C gerührt. Dem auf 0°C gekühlten Gemisch werden 120 cm3 Wasser zugesetzt. Das gebildete viskose Öl wird abgesondert und in 150 cm3 Benzol gelöst. Die organische Lösung wird mit je
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80 cm3 Wasser dreimal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Extraktionsbenzin zur Förderung der Kristallisierung behandelt.
Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 22,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 93 bis 95°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 66,0% der Theorie.
Analyse für C18H19CIN2O3 (346,823):
berechnet: C 62,34%, H 5,52%, Ci 10,22%, N 8,08%;
gefunden: C 62,83%, H 5,45%, Ci 10,48%, N 8,00%
Beispiel 12
2-Chlor-12H-12-r3-f4-methvlpiperazinv0-propionvll-dibenzo[d.aïï1.3.61dioxazocin-dimaleinat
A) Ein Gemisch von 24,8 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 cm3 wasserfreiem Benzol und 25,4 g (0,20 Mol) 3-Chlor-propionyl-chlorid wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird in 150 cm3 Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf zerkleinertes Eis gegossen. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, mit je 100 cm3 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlö-sung viermal, dann mit 100 cm3 Wasser einmal gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
So werden 26,7 g 2-Chlor-12H-12-(3-chlorpropionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 76 bis 81 °C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,0% der Theorie.
Analyse für C16H13CI2NO3 (338,193):
berechnet: C 56,82%, H 3,87%, Cl 20,97%, N 4,14%;
gefunden: C 56,41%, H 3,30%, Ci 21,35%, N 4,04%.
B) Ein Gemisch von 33,8 g (0,10 Mol) 2-Chlor-12H-12-(3-Chlorpropionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin, 60,0 g (0,60 Mol) 4-Methylpiperazin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reakionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. So werden 30,0 g rohes 2-Chlor-12H-12-[3-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin in Form von einer braunen, viskosen Flüssigkeit erhalten.
C) 30,0 g rohes 2-Chlor-12H-12-[3-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin wird mit 18,6 g (0,16 Mol) Maleinsäure in der in Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Methanoi umkristallisiert. So werden 24,6 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 185 bis 187°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 67,0% der Theorie.
Analyse für C29H32CIN3O11 (634,041):
berechnet: C 54,94%, H 5,09%, Cl 5,59%, N 6,63%;
gefunden: C 54,74%, H 5,46%, Cl 5,56%, N 6,52%.
Beispiel 13
2-Chlor-12H-12-r3-fdiâthvlaminoi-propionvn-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-hvdrochlorid
A) Ein Gemisch von 2-Chlor-12H-12-(3-chlor-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 29,2 g (2 x 0,40 Mol) Diäthylamin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das rohe Produkt wird aus n-Hexan kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
So werden 30,9 g 2-Chlor-12H-12-[3-(diäthylamino)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 72°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,5% der Theorie.
Analyse für C20H23CIN2O3 (374,870) :
berechnet: C 64,08%, H 6,18%, Cl 9,46%, N 7,47%;
gefunden: C 63,52%, H 6,61%, Cl 9,59%, N 7,25%.
B) 18,7 g (0,05 Mol) 2-Chlor-12H-12-[3-(diäthylamino)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in 70 cm3 Isopropanol gelöst. Der gerührten und auf 0°C gekühlten Lösung wird 20% Chlorwasserstoff enthaltendes Isopropanol solange zugetropft, bis ein pH-Wert von 3 erreicht wird. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, die Kristalle werden filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert.
So werden 17,9 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 182°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 81,0% der Theorie.
Analyse für C20H24CI2N2O3 (441,329):
berechnet: C 58,40%, H 5,88%, Cl 17,24%, N 6,81%, CI" 8,62%;
gefunden: C 58,12%, H 6,07%, Cl 17,12%, N 6,68%, CI" 8,66%.
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CH 675 877 A5
Beispiel 14
2-Chlor-12H-12-r3-flsopropvlaminoi-propionvll-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-hvdrochlorid
Ein Gemisch von 30,0 g (0,089 Mol) 2-Chlor-12H-12-(3-chlor-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazo-cin, 2 x 21,0 9 (2 x 0,356 Mol) Isopropylamin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 6 Stunden lang erhitzt. Das-Reaktionsprodukt wird jn der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. So werden 28,5 g 2-Chlor-12H-12-[3-(isopropylamino)-propionyl]-diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin in Form von einer zähen Flüssigkeit erhalten.
Die erhaltene Base wird in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 25,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 243°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 73,0% der Theorie.
Analyse für G19H22CI2N2O3 (397,301):
berechnet: C 57,44%, H 5,58%, Cl 17,86%, N 7,05%, CI-8,93%;
gefunden: C 57,66%, H 5,45%, Cl 17,86%, N 6,98%, Cl"8,92%.
Beispiel 15
2-Chlor-12H-12-(3-pvrrolidinvl-propionvl)-dibenzo-rd.ain .3.61dioxazocin-maleinat
A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) 2-Chlor-12H-12-(3-chlor-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxa-zocin, 21,3 g (0,30 Mol) Pyrrolidin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, aus Ex-traktionsbenzin kristallisiert und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
So werden 21,8 g 2-Chlor-12H-12-(3-pyrrolidinyI-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 118°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,0% der Theorie.
Analyse für C20H21CIN2O3 (372,854):
berechnet: C 64,43%, H 5,68%, Cl 9,51 %, N 7,51 %;
gefunden: C 64,00%, H 5,12%, Cl 9,61%, N 7,40%.
B) 20,0 g (0,054 Mol) 2-ChIor-12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden mit 6,4 g (0,055 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 22,7 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 164°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 85,9% der Theorie.
Analyse für C24H25CIN2O7 (488,926):
berechnet: C 58,96%, H 5,15%, Cl 7,25%, N 5,73%;
gefunden: C 59,52%, H 5,28%, Cl 7,35%, N 5,79%.
Beispiel 16
2-Chlor-12H-12-r3-(cvclopropvl-aminoVpropionvl1-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-hvdrochlorid
Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) 2-Chlor-12H-12-(3-chlor-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin, 2 x 8,7 g (2 x 0,16 Mol) Cyclopropyl-amin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 15 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. So werden 21,7 g 2-Chlor-12H-12-[3-(cyclopropyl-amino)-pro-pionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin in Form von einer viskosen Flüssigkeit erhalten.
Die erhaltene Base wird in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das Hydrochlorid überführt. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 18,7 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 204°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 64,0% der Theorie.
Analyse für C19H20CI2N2O3 (395,288):
berechnet: C 57,73%, H 5,10%, Cl 17,94%, N 7,09%, Ch8,97%;
gefunden: C 58,34%, H 5,38%, Cl 18,18%, N 7,10%, Ch8,89%.
Beispiel 17
2-Chlor-12H-12-f3-morpholinvl-propionvh-dibenzo-fd.aïï1.3.617dioxazocin-hvdrochlorid
A) Ein Gemisch von 25,0 g (0,074 Mol) 2-Chlor-12H-12- (3-chlor-propionyi)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxa-zocin, 30,4 g (0,35 Mol) Morpholin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert und aus n-Hexan kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert.
So werden 23,9 g 2-Chlor-12H-12-(3-morpholinyl-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 122 bis 125°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 83,0% der Theorie.
Analyse für C20H21CIN2O4 (388,854):
berechnet: C 61,78%, H 5,44%, CI 9,12%, N 7,20%;
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CH 675 877 A5
gefunden: C 60,98%, H 5,93%, Cl 9,21%, N 7,03%.
B) 15,0 g (0,0386 Mol) 2-Chior-12H-12-(3-morpholinyl-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin wird in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt. Nach der Umkristallisierung aus Äthanol werden 13,5 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 229°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,3% der Theorie.
Analyse für C20H22CI2N2O4 (425,315):
berechnet: C 56,48%, H 5,21%, Cl 16,67%, N 6,59%, Ch8,34%;
gefunden: C 56,92%, H 5,35%, Cl 16,77%, N 6,55%, Ch8,36%.
Beispiel 18
/±)-2-Chlor-12H-12-r2-f4-methvlpiperazinvl)-propionvn-dibenzord.a1f1.3.6ldioxazocin-dimaleinat
A) Ein Gemisch von 123,9 g (0,50 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 750 cm3 wasserfreiem Toluol und 127,0 g (1,00 Mol) 2-Chlor-propionyl-chlorid wird unter Rückfluss 3 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 3 A) beschriebenen Weise abgesondert, und aus Isopropanol umkristallisiert.
So werden 131,1 g (+)-2-Chlor-12H-12-(2-chlorpropionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]diöxazocin mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 155°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 77,5% der Theorie.
Analyse für C16H13CI2NO3 (338,201):
berechnet: C 56,82%, H 3,87%, Ci 20,97%, H 4,14%;
gefunden: C 56,32%, H 3,99%, Cl 21,20%, H 4,10%.
B) Ein Gemisch von 20,0 g (0,059 Mol) (±)-2-Chlor-12H-12-(2-chlorpropionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin, 2 x 25,1 g (2 x 0,25 Mol) 4-Methylpiperazin und 200 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 11 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt, um Kristalle zu erhalten, und die Kristalle werden aus Isopropanol umkristallisiert. So werden 18,8 g (±)-2-Chlor-12H-12-[2-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 136°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 79,2% der Theorie.
Analyse für C21H24CIN3O3 (401,896):
berechnet: C 62,76%, H 6,02%, Cl 8,82%, N 10,46%;
gefunden: C 61,98%, H 6,60%, Cl 8,93%, N 10,20%.
C) 13,0 g (0,032 Mol) (±)-2-Chlor-12H-12-[2-(4-methyl-piperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin werden mit 7,6 g (0,066 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete entsprechende Säureadditionssalz wird aus Äthanol umkristallisiert. So werden 17,1 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 177 bis 182°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 84,2% der Theorie.
Analyse für C29H32CIN3O11 (634,041):
berechnet: C 54,94%, H 5,09%, Cl 5,59%, N 6,63%;
gefunden: C 55,27%, H 4,89%, Cl 5,63%, N 6,61%.
Beispiel 19
(±ì-2-Chlor-12H-12-(2-pvrrolidinvl-propionv0-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-hvdrochlorid
A) Ein Gemisch von 28,0 g (0,083 Mol) (±)-2-Chlor-12H-12-(2-chlorpropionyl)-diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 Mol) Pyrrolidin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 10 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert, dann mit Extraktionsbenzin zur Förderung der Kristallisierung behandelt. Die Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert.
So werden 24,9 g (±)-2-Chlor-12H-12-(2-pyrrolidinyl-propionyl)-dibenzo[d,g][1-,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 102°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 80,3% der Theorie.
Analyse für C20H21CIN2O3 (372,854):
berechnet: C 64,43%, H 5,68%, Cl 9,51%, N 7,51%;
gefunden: C 63,89%, H 6,03%, Cl 9,60%, N 7,43%.
B) 16,0 g (0,043 Mol) (±)-2-Chlor-12H-12-(2-pyrrolidinyl-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. So werden 14,2 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 225°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 80,7% der Theorie.
Analyse für C20H22CI2N2O3 (409,315):
berechnet: C 58,69%, H 5,42%, Cl 17,32%, N 6,84%, Cl"8,66%;
gefunden: C59,03%, H 5,88%, Cl 16,93%, N 6,91%, Cl"8,47%.
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Beispiel 20
f+l-2-Chlor-12H-12-(2-isopropvlamino-propionvn-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-hvdrochlorid
A)Ein Gemisch von 23,7 g (0,070 Mol) (±)-2-Chlor-12H-12-(2-chlorpropionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]di-oxazocin, 17,7 g (0,21 Mol) Isopropylamin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. So werden 18,2 g (+)-2-Chlor-12H-12-(2-isopropylamino-pro-pionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 105°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 72,1 % der Theorie.
Analyse für G19H21CIN2O3 (360,843):
berechnet: C 63,24%, H 5,87%, Cl 9,83%, N 7,76%;
gefunden: C 62,85%, H 6,13%, Cl 9,98%, N 7,61%.
B) 10,0 g (0,0277 Mol) (±)-2-Chlor-12H-12-(2-isopropylamino-propionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin werden in der im Beispiel 3 B) beschriebenen Weise in das entsprechende Hydrochlorid überführt, das aus Isopropanol umkristallisiert wird. So werden 9,6 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 224 bis 227°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 87,3% der Theorie.
Analyse für C19H22CI2N2O3 (397,304):
berechnet: C 57,44%, H 5,58%, Cl 17,85%, N 7,05%, Cl"8,92%
gefunden: C 57,44%, H 5,70%, Cl 17,63%, N 6,94%, Cl"8,90%.
Beispiel 21
tri-2-Chlor-12H-12-r2-methvl-3-(4-methvlpiperazinvn-propionvn-dibenzord.aïï1.3.61dioxazocin-dima-leinat
A) Ein Gemisch von 26,1 g (0,11 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 300 cm3 wasserfreiem Toluol und 39,0 g (0,21 Mol) 3-Brom-2-methyl-propionyl-chlorid wird unter Rückfluss 8 Stunden lang erhitzt, dann auf 25°C gekühlt, und auf zerkleinertes Eis unter Rühren gegossen. Das Gemisch wird 2 Stunden lang gerührt, die organische Phase wird abgetrennt, mit je 100 cm3 5 %iger wässriger Natrium-bicarbonatlösung dreimal und 100 cm3 Wasser einmal gewaschen, und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird mit Isopropanol behandelt, und die gebildeten Kristalle werden aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. So werden 33,2 g (±)-2-Chlor-12H-12-(3-brom-2-methylpropionyl)-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 119°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 76,1 % der Theorie.
Analyse für Ci7Hi5BrCIN03 (396,688):
berechnet: C 51,47%, H 3,81%, Br20,15%, CI 8,94%, N 3,53%;
gefunden: C 51,35%, H 3,98%, Br 20,20%, CI 8,90%, N 3,52%.
B) Ein Gemisch von 28,6 g (0,072 Mol) (±)-2-Chlor-12H-12-(3-brom-2-methylpropionyl)-diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 30,0 g (2 x 0,295 Mol) 4-Methylpiperazin und 250 cm3 wasserfreiem Benzol wird unter Rückfluss insgesamt 7 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in der im Beispiel 4 A) beschriebenen Weise hergestellt und abgesondert. Das Rohprodukt wird mit Extraktionsbenzin behandelt, und die gebildeten Kristalle werden aus n-Hexan umkristallisiert.
So werden 25,3 g (±)-2-ChIor-12H-12-[2-methyl-3-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,gj-[1,3,6]dioxazocin mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 131°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 84,6% der Theorie.
Analyse für 22H26CIN3O3 (415,921):
berechnet: C 63,53%, H 6,30%, Cl 8,52%, N 10,10%;
gefunden: C 62,80%, H 6,75%, Cl 8,63%, N 9,87%.
C) 9,0 g (0,022 Mol) (±)-2-Chlor-12-[2-methyl-3-(4-methylpiperazinyl)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocin werden mît 5,2 g (0,045 Mol) Maleinsäure in der im Beispiel 1 C) beschriebenen Weise umgesetzt. Das gebildete Säureadditionssalz wird aus Acetonitril umkristallisiert. So werden 11,8 g Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 152 bis 157°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 82,5% der Theorie.
Analyse für C30H34CIN3O11 (648,068):
berechnet: C 55,60%, H 5,29%, Cl 5,47%, N 6,48%;
gefunden: C 55,78%, H 5,52%, Cl 5,42%, N 6,42%.
Claims (12)
1. Aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel
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X
R2
CD
/
worin
X für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht,
A eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
Ri und R2 unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloal-kylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Ri und R2 mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelstoffatomen eine, gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte, 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. Aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylengruppe die für A stehen kann, eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
3. Aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe die für Ri und R2 unabhängig stehen können, eine solche mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.
4. Aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cycloalkylgruppe, die für Ri und R2 unabhängig stehen können, eine Cyclopropyl- oder Cyclo-hexylgruppe ist.
5. Aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die heterocyclische Gruppe, die für Ri und R2 mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem weiteren Stickstoffatom oder Sauerstoffatom stehen können, eine 4-Me-thylpiperazinylgruppe, eine 2-Methylpiperidinylgruppe, eine Pyrrolidinylgruppe oder eine Morpholinyl-gruppe ist.
6. 12H-12-[(4-Methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben als Dioxazocinderivate nach Anspruch 1.
7. 12H-2-Chlor-12-[(4-methylpiperazinyl)-acety!]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben als Dioxazocinderivate nach Anspruch 1.
8. (±)-12H-2-Chlor-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben als Dioxazocinderivate nach Anspruch 1.,
9. 12H-2-Chlor-12-diethylcarbamoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben als Dioxazocinderivate nach Anspruch 1.
10. 12H-2-Chlor-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze desselben als Dioxazocinderivate nach Anspruch 1.
11. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel
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worin
X für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht,
A eine chemische Bindung oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt,
Ri und R2 unabhängig Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloal-kylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Ri und R2 mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, und gegebenenfalls mit einem oder mehreren weiteren Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelstoffatomen eine, gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte 5- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden, und den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin der allgemeinen Formel worin A die obige Bedeutung hat, Hai und Hai' unabhängig je ein Halogenatom darstellen, acyliert, und das erhaltene Alkanoyi-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin der allgemeinen Formel r h worin X die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ha!—C—A—Hai1
II
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CH 675 877 A5
(IV),
worin X, A und Hai' wie oben angeführt sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
(VIII),
worin Ri und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt und erwünschtenfalis das erhaltene Dioxazocinderivat in Säureadditionssalze überführt, oder das Dioxazocinderivat aus dem erhaltenen Säureadditionssalz freisetzt.
12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 als Wirkstoff.
21
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