NO875465L - Fremgangsmaate for fremstilling av aminoalkanoyl-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av aminoalkanoyl-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner.Info
- Publication number
- NO875465L NO875465L NO875465A NO875465A NO875465L NO 875465 L NO875465 L NO 875465L NO 875465 A NO875465 A NO 875465A NO 875465 A NO875465 A NO 875465A NO 875465 L NO875465 L NO 875465L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dibenzo
- dioxazocine
- formula
- chloro
- mol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 89
- MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N dioxazocine Chemical compound C1=CC=NOOC=C1 MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- -1 4-methyl-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 95
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 76
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 10
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 3
- SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,6-dioxazocine Chemical compound C1OCC=NC=CO1 SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-hydroxy-N-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-imine Chemical compound C=12C=C(Cl)C=CC2=NC(=NC)CN(O)C=1C1=CC=CC=C1 BUCORZSTKDOEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 3
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEJPBSSSJVWER-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(dioxazocin-4-yl)propan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=NOOC=CC=C1 IKEJPBSSSJVWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- MSPHMEWHHWRIAR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=NOOC=C1)C(=O)CCCBr Chemical compound C1=CC(=NOOC=C1)C(=O)CCCBr MSPHMEWHHWRIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000766026 Coregonus nasus Species 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N Prenylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 IFFPICMESYHZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N atrolactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000345 effect on arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960001989 prenylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazociner, en fremgangsmåte for fremstilling av disse, og farmasøytiske preparater omfattende slike aktive substanser.
De nye forbindelser utviser verdifulle farmasøytiske egenskaper slik som lokalbedøvende aktivitet, beroligende-sedativ aktivitet og/eller antidepressiv aktivitet, er anti-parkinsonmidler og utviser enn videre antiarytmisk og antiangina-aktivitet.
12-aminoalkyl-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazociner med lokalbedøvende og antiparkinson-aktivitet er beskrevet i U.S. patentskrift 4 208 410.
Det ble funnet at den farmasøytiske aktivitet av de kjente forbindelser kan gunstig modifiseres ved å substitu-ere ringnitrogenet med en aminoalkanoylgruppe i stedet for en aminoalkylgruppe.
Oppfinnelsen angår således nye forbindelser av formel
hvori
X betegner hydrogen eller halogen,
A betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1-10 carbonatomer,
R]_ og R2betegner uavhengig hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller
hvor
Ri og R2sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, og eventuelt med ett eller flere ytterligere nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer, danner en 5-6-leddet heterocyklisk gruppe, eventuelt substituert med alkyl med 1-4 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I foreliggende beskrivelse og krav betegner halogen fluor, klor, brom eller jod.
De rettkjedede eller forgrenede alkylengrupper med 1-10 carbonatomer er f.eks. methylen-, ethylen-, isopropylen-, n-propylen-, n-butylen-, isobutylen-, pentylen-, hexylen-, heptylen-, octylen-, nonylen- eller decylengrupper.
Alkylgruppen med 1-4 carbonatomer kan være methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl.
Cykloalkylgruppen med 3-6 carbonatomer kan være cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklohexyl.
Den 5-6-leddede heterocykliske gruppe er fortrinnsvis piperazin, piperidin, pyrrolidin eller morfolin. Den heterocykliske gruppe kan være substituert med alkyl med fra 1-4 carbonatomer, fortrinnsvis en methylgruppe.
Hvis A betegner en valensbinding, er gruppen av formel
bundet direkte til ringnitrogenet.
Forbindelsene av formel (I) kan danne farmasøytisk
akseptable syreaddisjonssalter. For saltdannelsen er egnede uorganiske eller organiske syrer eksempelvis hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre, eddiksyre, fumarsyre, melkesyre, maleinsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, sitronsyre
etc.
Forbindelsene av formel (I) kan omfatte en eller flere kirale carbonatomer, avhengig av betydningen av A. I slike tilfeller kan optisk aktive isomerer foreligge. Oppfinnelsen angår de optisk aktive antipoder og enhver blanding derav.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelser av formel (I), hvori
X betegner hydrogen eller halogen,
A betegner en valensbinding eller alkylen med 1-3
carbonatomer,
R]_ og R2betegner uavhengig hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller R]_ og R2kan sammen med nitrogenatomet, til hvilket de er bundet, og eventuelt med ett oksygenatom, danne en 4-methylpiperazinyl-, 2-methylpiperidinyl-, pyrrolidinyl- eller morfolingruppe og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Spesielt foretrukne forbindelser av formel (I) er følgende: 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin,
12H-2-klor-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin,
(±)-12H-2-klor-12-[(4-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin,
12H-12-diethylcarbamoyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin,
12H-2-klor-12-[3-(diethylamino)propionyl]-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene av formel (I) fremstilles som følger:
a) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel
hvori X er som ovenfor definert, acyleres med en forbindelse
av formel
hvori A er som ovenfor definert, Hal og Hal' betegner
uavhengig halogen, og det erholdte alkanoyl-dibenzo[d,g]-[1,3,6Jdioxazocin av formel
hvori X, A og Hal' er som ovenfor definert, omsettes med et amin av formel
hvori R;log R2er som ovenfor definert; eller
b) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel (II) acyleres med en forbindelse av formel
hvori A, R]_ og R2er som ovenfor definert, og Hal betegner et halogen; eller c) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel (II) acyleres med en forbindelse av formel hvori Hal betegner halogen, A' betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1-8 carbonatomer, og den erholdte forbindelse av formel
hvori X og A' er som ovenfor definert, omsettes med et amin av formel (VIII);
og, om ønsket, at en forbindelse av formel (I) omdannes til et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, eller at forbindelsen av formel (I) frigis fra et syreaddisjonssalt med en base.
I forbindelsene av formel (III), (IV), (V) og (VI) er halogen fortrinnsvis klor eller brom.
Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinene av formel (II) som anvendes som utgangsforbindelser for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremstilles som beskrevet i U.S. patentskrift 4 208 410.
Forbindelsene av formel (III), (V), (VI) og (VIII) er kjente reagenser som er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter kjente metoder.
I fremgangsmåte a) ifølge oppfinnelsen acyleres forbindelsene av formel (II) i et apolart eller dipolart aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis benzen, toluen, xylen eller dimethylformamid, i nærvær eller fravær av et syrebindende middel. Acetyleringsmidlet av formel (III) anvendes i en ekvivalent mengde eller i overskudd i forhold til mengden av dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel (II).
Det foretrekkes å acylere forbindelsen av formel (II) i toluen, generelt ved en temperatur på 60-110°C med forbindelsen av formel (III) som anvendes i et overskudd på 200-300 %.
Omega-halo-alkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6Jdioxazocin av formel (IV) som dannes ved acyleringsreaksjonen, omsettes i et polart, apolart eller dipolart løsningsmiddel med aminet av formel (VIII). Fortrinnsvis anvendes benzen, toluen, xylen, isopropanol eller dimethylformamid som løsningsmid-del. Aminet av formel (VIII) kan anvendes i en ekvimolar mengde eller i overskudd. Overskudd av aminet av formel (VIII) kan binde hydrogenhalogenidet som dannes ved reaksjonen. Imidlertid kan også andre vanlige syrebindende midler anvendes for dette formål.
Det syrebindende middel anvendt både ved acyleringen og amineringen kan være en egnet uorganisk base, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat etc, eller en egnet organisk base slik som et tertiært amin, f.eks. triethyl-amin, N,N-diisopropyl-N-ethylamin, pyridin.
Det foretrekkes å omsette forbindelsen av formel (IV) i benzen med et overskudd av aminet av formel (VIII).
Fremgangsmåte a) ifølge oppfinnelsen kan utføres ved å starte fra et metallsalt av forbindelsen av formel (II). I dette tilfelle omsettes forbindelsen av formel (II) med eksempelvis natriumhydrid eller natriumamid i et polart aprotisk løsningsmiddel, hensiktsmessig dimethylformamid, under dannelse av det tilsvarende natriumsalt derav, som acyleres generelt ved 0-40°C. Ved denne acylering er selv-sagt intet syrebindende middel nødvendig.
I fremgangsmåte b) ifølge oppfinnelsen acyleres forbindelsen av formel (II) med forbindelsen av formel (V) på en lignende måte, generelt ved 0-140°C.
Det foretrekkes å fremstille alkalimetallsaltet av forbindelsen av formel (II) først, og deretter omsette dette med et overskudd av forbindelsen av formel (V) ved en temperatur på fra 0-50°C.
I fremgangsmåte c) ifølge oppfinnelsen utføres reaksjonen mellom forbindelsene av formel (II) og (VI) i et apolart organisk løsningsmiddel, slik som benzen, toluen eller xylen, generelt ved 50-140°C. Den erholdte forbindelse av formel (VII) omsettes med aminet av formel (VIII) ved atmosfæretrykk eller under høyere trykk. For reaksjonen er løsningsmidlet et apolart organisk løsningsmiddel eller et overskudd av aminet av formel (VIII).
I forbindelser av formel (I), omfattende en eller flere kirale carbonatomer, kan enantiomerene separeres ved oppløsning av den racemiske forbindelse. For å bevirke dette, omsettes den racemiske forbindelse, omfattende et basisk nitrogen, med en optisk aktiv carboxylsyre under dannelse av par av diastereomere salter som separeres, og enantiomerene frigis. Som optisk aktiv, organisk syre kan enhver carboxylsyre anvendt for oppløsninger anvendes, slik som optisk aktiv vinsyre, dibenzoylvinsyre, melkesyre, atro-melkesyre, mandelsyre etc, og optisk aktive sulfonsyrer slik som 10-kamfersulfonsyre.
Enantiomerene av de nye aminoalkanoyl-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazociner, omfattende et kiralt carbonatom, kan også fremstilles ved acylering av forbindelsen av formel (II) med et optisk aktivt middel av formel (III), (V) eller
(VI).
Forbindelsene av formel (I) utviser verdifulle farmakologiske aktiviteter som vist ved de etterfølgende screen-ingstester.
Akutt toksisitet i hvite mus
Akutt toksisitet av forbindelsene ble testet på hvite mus av begge kjønn fra stamme CFLP i grupper bestående av 10 dyr som veide 18-22 g. Testforbindelsene ble administrert oralt i et volum på 20 ml/kg. Etter administreringen ble musene observert i 7 dager mens de ble holdt i plastbur over et strø fremstilt av spon ved romtemperatur. Dyrene kunne konsumere kranvann og standard musefor ad lib. LD5Q-verdiene ble bestemt iht. Litchfield og Wilcoxon [J. Pharma-col. Exp. Ther., 96, 99 (1949)]. De erholdte resultater er vist i tabell I.
Lokalbedøvende aktivitet
Testene ble utført iht. Truant d'Amato [Acta Chir. Scand., 116, 351 (1958)]. 0,2 ml av en 0,25 eller 0,50 % løsning av testforbindelsen ble injisert rundt isjiasnerven inn i senteret av låret. Fravær av motorisk kontroll av leggmusklene ble betraktet som et kriterium på bedøvelse. Testdyrene var mus. Varigheten av effekten ble nedtegnet, og fra dose versus virkningskurven ble den konsentrasjon ved hvilken aktiviteten utgjorde 50 % (EC50), bestemt. I testen ble lidocain[2-diethylamino-2',6'-acetoxy-xylidid] anvendt for sammenligningens skyld. De erholdte resultater er angitt i tabell II.
Fra tabell II fremgår det at de fleste testede forbindelser er effektive i en lavere konsentrasjon enn lidocain. Varigheten av effekten av alle forbindelsene ifølge oppfinnelsen er meget lenger enn effekten av lidocain ved begge konsentrasjoner.
Søvn fremkalt med hexobarbital hos mus
Grupper bestående av 6 mus ble hver behandlet peroralt med testforbindelsen. Etter en time ble hexobarbital[5-(1-cyklohexenyl)-1,5-dimethylbarbitursyre ble injisert intra-venøst i en dose på 40 mg/kg. Kontrollgruppen ble bare behandlet med hexobarbital for å bevirke søvn. Varigheten av søvnen ble nedtegnet. Hvis varigheten av søvnen av et dyr overskred den av middelverdien for kontrollgruppen med en faktor på 2,5, ble dette betraktet som en positiv reaksjon. Fra dataene som henviste til dyr som utviste en positiv reaksjon, ble ED5g-verdien beregnet. Fra verdiene for LD50og ED50ble den terapeutiske indeks bestemt for hver testforbindelse. I testen ble meprobamat[2-methyl-2-propylpropandiol-1,3-dicarbamat] og klordiazepoxid[7-klor-2- methylamino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid] anvendt for sammenligningens skyld. De erholdte resultater er oppført i tabell III.
Fra dataene angitt i tabell III fremgår det at den terapeutiske indeks for den mest effektive nye forbindelse (dvs. forbindelsen fremstilt i eksempel 4) er i en størrel-sesorden høyere enn den av klordiazepoxid. Samtidig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen mer effektive enn meprobamat anvendt som referanse.
Antagonisme av tetrabenazinptosis på mus
Testene ble utført etter metoden ifølge Hoffmeister et al., som ble tilpasset til mus [Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 (1969)]. Grupper bestående av 10 mus hver ble behandlet peroralt med forskjellige doser av testforbindelsene. Kontrollgruppen ble behandlet bare med den tilsvarende bærer. Etter 30 min. ble tetrabenazin[3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]kinolizin-2-on] administrert intraperitonealt i en dose på 50 mg/kg. Antall dyr med lukket øyelokkspalte ble bestemt i hver gruppe etter 30, 60,
90 og 120 min. Deretter ble middelverdien av ptosis beregnet i hver gruppe, og avviket fra denne av kontrollgruppen (dvs. inhiberingen) ble uttrykt-i prosent. Fra de erholdte data ble ED50-verdien og den terapeutiske indeks bestemt for hver ny testforbindelse, så vel som for amitryptilin[5-(3-di-methyl-aminopropylidin)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklo-hepten-hydroklorid] anvendt for sammenligningens skyld. De erholdte resultater er vist i tabell IV.
Den terapeutiske indeks for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er generelt høyere enn den av amitryptilinet anvendt for sammenligning.
Inhibering av nikotinletalitet på mus
Testene ble utført på hvite mus under anvendelse av metoden ifølge Stone [Arch. Int. Pharmacodyn., 177, 419
(1958)]. Dyrene ble behandlet med testforbindelsene oralt, hvoretter nikotin ble injisert intravenøst i en dose på 1,4 mg/kg etter en time. Spasmene så vel som letaliteten observert innen en time, ble nedtegnet, ED5Q-verdien og den terapeutiske indeks ble regnet for hver ny testforbindelse og for trihexyfenidyl[alfa-cyklohexyl-alfa-fenyl-piperidin-propanol-hydroklorid] anvendt for sammenligning. Test-resultatene er angitt i tabell V.
Inhibering av tremor fremkalt av tremorin på mus
Testene ble utført iht. Everett [Science, 124, 79
(1956)]. Skjelving ble fremkalt med tremorin[1,1'-(2-butyn-ylen)-dipyrrolidin] administrert intraperitonealt i en dose på 20 mg/kg. Testforbindelsene ble gitt peroralt til dyrene i en time før administreringen av tremorin, og den utviklede skjelving ble bestemt 45 min. etter administrering av tremorin. Resultatene er angitt i tabell VI.
Da inhibering av nikotinletalitet og av skjelving er karakteristisk for antiparkinson-aktivitet av en forbindelse, kan det fra tabellene V og VI konkluderes med at antiparkinson-aktiviteten av forbindelsene overgår den av den kjente forbindelse anvendt for sammenligning, ved å betrakte enten den absolutte dose eller den terapeutiske indeks.
Antiarytmisk aktivitet på rotter
Den antiarytmiske aktivitet av de nye forbindelser ble undersøkt ved innvirkning på arrhythmia fremkalt av aconitin i rotter som veide 160-200 g, ifølge en modifisert metode ifølge Marmo et al. [Arzneim.-Forsen., 20, 12 (1970)]. Dyrene ble bedøvet ved administrering av 1,2 g/kg ethyl-urethan intraperitonealt. Aconitin ble gitt i en dose på
75 ug/kg intravenøst. Testforbindelsene ble administrert oralt 30 min. før behandling med aconitin. Den observerte inhibering er vist i tabell VII i prosent. I testen ble lidocain og kinidin anvendt for sammenligning.
Fra tabell VII fremgår det at den antiarytmiske aktivitet av forbindelsene ifølge oppfinnelsen overgikk aktiviteten i kjente forbindelser anvendt for sammenligning.
Antiangina- aktivitet i rotter
Antiangina-aktiviteten av forbindelsene ble bestemt på bedøvede (for dette formål ble kloraloseurethan anvendt) hanrotter som veide 180-200 g ifølge Nischultz [Arzneim.- Forsen., 5, 680 (1955)]. En forsøkskoronarinsuffisiens ble utviklet ved administrering av glanduitrin - et ekstrakt fra bakre hypofysila - i en intravenøs dose på 4 IU/kg. Høyden av T-bølgen i EKG ble målt før og etter administreringen av glanduitrin både i kontroll- og de behandlede grupper, og inhiberingen tilveiebrakt av testforbindelsene ble beregnet. I testen ble prenylamin[3,3-difenylpropyl-l-methylfenethyl-aminlaktat] anvendt for sammenligning.
Fra de ovenfor angitte farmakologiske testresultater kan det konkluderes med at de nye forbindelser av formel (I), eller de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, kan anvendes som den aktive substans i farmasøytiske preparater. Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen omfatter en terapeutisk aktiv mengde av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og en eller flere vanlige additiver.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen, som har spesielt lokalt bedøvende, beroligende-sedativ virkning eller antiparkinson-aktivitet, fremstilles ved blanding av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav med en eller flere farmasøyt-isk akseptable additiver, eksempelvis bærere, hvoretter den erholdte blanding omdannes til et farmasøytisk preparat på i og for seg kjent måte. Med hensyn til additiver og metoder henvises det til Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. utg., Mack Publishing Company, Easton, USA, 1980.
Generelt er de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen egnet for peroral eller parenteral administrering eller for lokal behandling, og kan være faste eller væske-
formige.
De faste farmasøytiske preparater kan være pulvere, kapsler, tabletter, drasjéer etc. og kan omfatte bindemidler slik som gelatin, sorbitol, polyvinylpyrrolidon etc.; fyll-stoffer slik som laktose, glukose, stivelse, kalsiumfosfat etc.; hjelpestoffer for tablettering, slik som magnesium-stearat, talkum, polyethylenglykol, silica etc.; fuktemidler slik som natriumlaurylsulfat etc. som additiv.
Additivene av de væskeformige farmasøytiske preparater anvendt for oral behandling, er fortrinnsvis suspenderings-midler slik som sorbitol, sukkerløsning, gelatin, carboxy-methylcellulose etc.; emulgeringsmidler slik som sorbitan-monooleat etc.; løsningsmidler slik som oljer, oljeestere, glycerol, propylenglykol, ethanol etc.; konserveringsmidler slik som methyl-p-hydroxybenzoat etc.
Farmasøytiske preparater egnet for parenteral administrering består generelt av sterile løsninger.
Det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen inne-holder generelt 0,1-95,0 % aktiv bestanddel. En typisk dose for voksne pasienter utgjør 0,1-20 mg av forbindelsen av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav daglig. Den aktuelle dose bestemmes avhengig av mange faktorer, slik som tilstanden for den person som skal behandles, behandlingsmetode etc.
Oppfinnelsen belyses ytterligere ved hjelp av de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
12H- 12-[( 4- methylpiperazinyl)- acetyl]- dibenzo[ d, g] [ 1, 3, 6]-dioxazocindimaleat
A) En blanding av 30,0 g (0,141 mol) 12H-12-dibenzo[d,g]-[l,3,6]dioxazocin (sm.p.: 189-191°C), 150 cm<3>vannfritt toluen og 19,5 g (0,173 mol) kloracetylklorid ble oppvarmet til kokepunktet og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Deretter ble ytterligere 19,5 g (0,173 mol) kloracetylklorid tilsatt til reaksjonsblandingen som ble kokt under tilbake-løpskjøling i ytterligre 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 25°C og ble helt over i knust is under omrøring. Etter en times omrøring ble det faste materiale filtrert fra, vasket med vann og omkrystallisert fra isopropanol.
35,6 g (87,3 %) 12H-12-(2-kloracetyl)-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 151-153°C.
Analyse for C15H12C1N03(289,7):
beregnet: C 62,19 %, H 4,18 %, Cl 12,24 %, N 4,83 %, funnet: C 62,57 %, H 4,12 %, Cl 12,23 %, N 4,77 %. B) En blanding av 12,0 g (0,041 mol) 12H-12-(2-klorace-tyl )-dibenzo[d,g][1,3,6jdioxazocin, 130 cm<3>vannfritt benzen og 27,6 g (0,276 mol) 4-methylpiperazin ble kokt under til-bakeløpskjøling i 6 timer og ble deretter avkjølt til 25°C, og det utfelte salt ble filtrert. Det organiske filtrat ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble destillert fra, og residuet ble omkrystallisert fra isopropanol. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol.
9,7 g (66,4 %) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 160-162°C.
Analyse for C20H23N3O3(353,425):
beregnet: C 67,97 %, H 6,56 %, N 11,89 %,
funnet: C 68,14 %, H 7,02 %, N 11,78 %. C) Til en omrørt løsning av 8,4 g (0,024 mol) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin i 100 cm<3>isopropanol ble en løsning av 5,6 g (0,048 mol) maleinsyre i 30 cm<3>isopropanol tilsatt ved 20°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og ble deretter avkjølt til 0°C, ble omrørt i ytterligere en time, produktet ble filtrert, vasket med isopropanol og omkrystallisert fra methanol.
10,5 g (74,7 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 179-183°C.
Analyse for C28<H>31<N>3011(585,572):
beregnet: C 57,43 %, H 5,34 %, N 7,18 %,
funnet: C 57,38 %, H 5,31 %, N 7,06 %.
Eksempel 2
12H- 12-[( N- cyklohexyl- N- methylamino)- acetyl]- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocinmaleatA) En blanding av 13,0 g (0,045 mol) 12H-12-kloracetyl-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 cm<3>vannfritt benzen og 32,2 (0,28 mol) N-cyklohexyl-N-methylamin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 1, avsnitt B), og ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 13,9 g (84,2 %) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methylamino)-acetyl]-dibenzo[d,g]-[l,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 103-105°C.
Analyse for C22<H>26<N>2°3(366,463):
beregnet: C 72,11 %, H 7,15 %, N 7,64 %,
funnet: C 72,17 %, H 7,18 %, N 7,60 %. B) 12,8 g (0,035 mol) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methyl-amino) -acetyl] -dibenzo[d,g] [ 1 , 3 , 6 ]dioxazocin ble omsatt med 4,2 g (0,036 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C). Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 14,9 g (88,2 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 148-150°C.
Analyse for C26<H>30<N>2O7(482,536):
beregnet: C 64,72 %, H 6,27 %, N 5,81 %,
funnet: C 64,58 %, H 6,34 %, N 5,67 %.
Eksempel 3
12H- 12-[ 2-( isopropylamino)- acetyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin (sm.p.: 182-184°C), 300 cm<3>vannfritt toluen og 23,0 g (0,20 mol) 2-kloracetylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 25°C, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble gnidd med benzen for å fremkalle krystallisering. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 23,1 g (71,3 %) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 149-151°C.
Analyse for C15<H>11C12N03(324,2):
beregnet: C 55,57 %, H 3,42 %, Cl 21,87 %, N 4,32 %, funnet: C 55,48 %, H 3,63 %, Cl 21,95 %, N 4,28 %. B) En blanding av 15,0 g (0,046 mol) av kloracetylderi-vatet fremstilt i eksempel 3, avsnitt A), 180 cm<3>vannfritt benzen og 17,7 g (0,30 mol) isopropylamin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Det organiske løsnings-middel ble fjernet under redusert trykk, residuet ble blan-det med 100 cm<3>diethylether og 80 cm<3>vann i 30 min. Den organiske fase ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, avkjølt til 0°C og ble behandlet med diethylether mettet med hydrogenklorid under omrøring inntil en pH-verdi på 4 ble nådd. Krystallene ble filtrert, suspendert i diethylether og filtrert på ny. Fremgangsmåten ble gjentatt to ganger, og produktet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 13,0 g (74,0 %) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. Sm.p.: 235-240°C.
Analyse for C18<H>2oCl2N203(383,282):
beregnet: C 56,41 %, H 5,26 %, Cl 18,50 %, N 7,31 %,
Cl" 9,25 %,
funnet: C 56,15 %, H 5,60 %, Cl 17,96 %, N 7,16 %,
Cl" 9,08 %.
Eksempel 4
12H- 12-[( 4- methylpiperazinyl)- acetyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocindimaleat
A) En blanding av 49,0 g (0,129 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 80,0 g (0,80 mol) 4-methylpiperazin og 410 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Det organiske løsnings-middel og overskudd av 4-methylpiperazin ble fjernet under redusert trykk. Til residuet ble tilsatt 150 cm<3>benzen og 10 cm<3>vann, blandingen ble omrørt i 30 min., den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann tre ganger under anvendelse av 80 cm<3>vann hver gang. 45,0 g (0,30 mol) vinsyre i 150 cm<3>vann ble tilsatt til den organiske løsning, blandingen ble omrørt i en time, og fasene ble separert. Til denne vandige fase ble tilsatt 150 cm<3>vann, blandingen ble omrørt og behandlet med 25 % vandig ammoniakk inntil en pH-verdi på 9-10 ble nådd. Omrøringen ble fortsatt i en time, hvorpå den organiske fase^ble fraskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble behandlet med benzen for å fremkalle krystallisering, krystallene ble filtrert, suspendert i benzen og filtrert på nytt. Produktet ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 38,0 g (76,0 %) 12H-12-[(4-methylpiperazino)-acetyl]-2-klor-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 124-127°C.
Analyse for C2o<H>22<c>lN3°3(<3>87,870):
beregnet: C 61,93 %, H 5,72 %, Cl 9,14 %, N 10,83 %, funnet: C 62,18 %, H 5,93 %, Cl 9,18 %, N 10,61 %. B) 34,1 g (0,088 mol) 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-ace-tyl ] -2-klor-dibenzo [ d , g] [ 1 , 3 , 6 ]dioxazocin ble omsatt med 20,4 g (0,176 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av syreaddisjonssaltet. Etter omkrystallisering fra methanol ble 44,2 g (81 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 188-190°C.
Analyse for C28<H>30ClN3O1:L(<6>20,014):
beregnet: C 54,24 %, H 4,88 %, Cl 5,72 %, N 6,78 %, funnet: C 54,18 %, H 5,12 %, Cl 5,70 %, N 6,62 %. Eksempel 5 12H- 12-[( N- cyklohexyl- N- methylamino)- acetyl]- 2- klor- dibenzo-[ d, g][ 1, 3, 6] dioxazocinmaleat A) En blanding av 35,0 g (0,108 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 350 cm<3>vannfritt benzen og 2 x 76,9 g (2 x 0,678 mol) N-cyklohexyl-N-methylamin ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i totalt 12 timer. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble ksrystallisert og ble deretter omkrystallisert fra petroleumether under dannelse av 32,1 g (79,8 %) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methylamino)-acetyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 93-95°C.
Analyse for C22<H>25C1N203(400,909):
beregnet: C 65,91 %, H 6,29 %, Cl 8,84 %, N 6,99 %, funnet: C 65,60 %, H 7,00 %, Cl 8,89 %, N 6,61 %.
B) 30,0 g (0,075 mol) 12H-12-[(N-cyklohexyl-N-methyl-amino )-acetyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble omsatt med 8,7 g (0,075 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C). Produktet ble omkrystallisert fra methanol under dannelse av 34,8 g (89,7 %) av tittelforbindelsen. Sm.p.: 191-193°C.
Analyse for C26H29C1N207(516,980):
beregnet: C 60,41 %, H 5,65 %, Cl 6,86 %, N 5,42 %, funnet: C 61,23 %, H 5,92 %, Cl 6,79 %, N 5,30 %. Eksempel 6 12H- 12-( diethylamino- acetyl)- 2- klor- dibenzo[ d, g][ 1, 3, 6]-dioxazocin- hydrokloridA) En blanding av 32,4 g (0,10 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 36,5 g (2 x 0,50 mol) diethylamin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i totalt 6 timer. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Den gul-brune, viskøse væske erholdt som det urene produkt, ble krystallisert og ble deretter omkrystallisert fra n-hexan. 28,5 g (78,9 %) 12H-12-(diethylamino-acetyl)-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 75-80°C.
Analyse for C19<H>21ClN203(360,844):
beregnet: C 63,24 %, H 5,87 %, Cl 9,83 %, N 7,76 %, funnet: C 63,96 %, H 5,32 %, Cl 9,85 %, N 7,50 %. B) 19,0 g (0,053 mol) dioxazocin fremstilt i eksempel 6, avsnitt A), ble behandlet med isopropanol inneholdende 20 % hydrogenklorid under dannelse av det tilsvarende syreaddisjonssalt. Etter krystallisering fra isopropanol ble 17,5 g (82,9 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 198-201°C.
Analyse for C19<H>22C12N203(397,302):beregnet: C 57,44 %, H 5,58 %, Cl 17,85 %, N 7,05 %,
Cl- 8,92 %,
funnet: C 57,56 %, H 5,84 %, Cl 17,50 %, N 7,06 %,
Cl" 8,88 %.
Eksempel 7
( t)- 12H- 12-[( 2- methylpiperidinyl)- acetyl]- 2- klor- dibenzo-[ d, g][ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 32,4 g (0,10 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 39,7 g (0,40 mol) 2-methylpiperidin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble krystallisert og ble deretter omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 30,8 g (79,6 %) (±)-12H-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-2-klor-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 90-92°C.
Analyse for C21<H>23C1N203(386,882):
beregnet: C 65,20 %, H 5,99 %, Cl 9,16 %, N 7,24 %, funnet: C 65,01 %, H 6,33 %, Cl 9,15 %, N 7,08 %. B) 9,6 g (0,0248 mol) av basen fremstilt i avsnitt A), ble behandlet med diethylether mettet med hydrogenklorid som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B), under dannelse av 10,3 g (98,1 %) av tittelforbindelsen. Sm.p.: 146-154°C (spalt-ning) .
Analyse for C21H24CI2N2O3(423,342):
beregnet: C 59,58 %, H 5,71 %, Cl 16,75 %, N 6,62 %,
Cl" 8,38 %,
funnet: C 58,45 %, H 6,11 %, Cl 16,92 %, N 6,65 %,
Cl" 8,47 %.
Eksempel 8
12H- 12- pyrrolidinylacetyl- 2- klor- dibenzo[ d/ g][ 1, 3, 6] dioxa-zocinmaleat A) En blanding av 22,0 g (0,068 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 24,2 g pyrrolidin og 250 cm<3>benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble krystallisert og ble deretter omkrystallisert fra petroleumether under dannelse av 19,8 g (81,1 %) 12H-12-pyrrolidinylacetyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 80-83°C.
Analyse for C19<H>19C1N203(358,827):
beregnet: C 63,60 %, H 5,34 Cl 9,88 %, N 7,81 %, funnet: C 63,11 H 4,82 %, Cl 9,80 %, N 7,71 %. B) 14,0 g (0,039 mol) 12H-12-pyrrolidinylacetyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble omsatt med 4,6 g (0,04 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C). Det dannede syreaddisjonssalt ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 15,8 g (85,5 %) av tittelforbindelsen. Sm.p.: 187-192°C.
Analyse for C23H23C1N207(474,899):
beregnet: C 58,17 %, H 4,88 %, Cl 7,47 %, N 5,90 %, funnet: C 58,48 %, H 4,50 %, Cl 7,47 %, N 5,93 %.
Eksempel 9
12H- 12- morfolinylacety1- 2- klor- dibenzo[ d, g][ 1, 3, 6] dioxa-zocinmaleat
A) En blanding av 25,0 g (0,077 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 30,4 g (0,35 mol) morfolin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som
beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble krystallisert fra hexan og omkrystallisert fra isopropanol. 24,9 g (86,2 %) 12H-12-morfolinylacetyl-2-klar-dibenzo-[d,g][l,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 123-125°C.
Analyse for C19<H>19C1N204(374,827):
beregnet: C 60,88 %, H 5,11 %, Cl 9,46 %, N 7,47 %, funnet: C 59,70 %, H 5,70 %, Cl 9,52 %, N 7,21 %. B) 20,0 g (0,053 mol) 12H-12-morfolinylacetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble behandlet med 6,2 g (0,053 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av det tilsvarende maleat som ble omkrystallisert fra ethanol. 20,2 g (77,7 %) av tittelforbindelsen ble således erholdt. Sm.p.: 197-199°C.
Analyse for C23<H>23C1N208(490,898):
beregnet: C 56,28 %, H 4,72 %, Cl 7,22 %, N 5,71 %, funnet: C 56,71 %, H 4,88 %, Cl 7,23 %, N 5,72 %. Eksempel 10 12H- 12-[ 2-( cyklopropylamino)- acetyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6 Jdioxazocinmaleat A) En blanding av 25,0 g (0,077 mol) 12H-12-kloracetyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 8,6 g (2 x 0,15 mol) cyklopropylamin og 200 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 11 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble krystallisert og deretter omkrystallisert fra petroleumether under dannelse av 18,3 g (69,1 %) 12H-12-[(2-(cyklopropylamino)-acetyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocin. Sm.p.: 80-85°C.
Analyse for C18H17C1N203(344,800):
beregnet: C 62,70 %, H 4,97 %, Cl 10,28 %, N 8,12 %, funnet: C 63,02 %, H 4,60 %, Cl 10,35 %, N 8,01 %. B) 11,4 g (0,033 mol) av basen fremstilt i avsnitt A), ble behandlet med 3,9 g (0,034 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av det tilsvarende maleat som ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 11,9 g (78,3 %) av tittelforbindelsen. Sm.p.: 176-181°C.
Analyse for C22<H>21C1N207(460,872):
beregnet: C 57,34 %, H 4,59 %, Cl 7,69 %, N 6,08 %, funnet: C 57,70 %, H 5,00 %, Cl 7,91 %, N 6,15 %.
Eksempel 11
12H- 12- diethylcarbamoyl- 2- klor- dibenzo[ d, g][ 1, 3, 6] dioxazocin
En 50 % dispersjon av 4,8 g (0,10 mol) natriumhydrid i mineralolje ble tilsatt til 100 cm<3>dimethylformamid ved 25°C under omrøring. 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin ble deretter tilsatt til blandingen ved en konstant temperatur på 25°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 40°C og ble omrørt i en time ved denne temperatur og ble deretter avkjølt til 20°C. 20,3 g (0,15 mol) N,N-diethylcarbamoylklorid ble tilsatt til blandingen, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved 40°C. 120 cm<3>vann ble tilsatt til blandingen, avkjølt til 0°C. Den dannede viskøse olje ble fraskilt, oppløst i 150 cm<3>benzen, vasket tre ganger med vann under anvendelse av 80 cm<3>vann hver gang. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble behandlet med petroleumether for å fremkalle krystallisering. Det urene produkt ble omkrystallisert fra isopropanol. 22,9 g (66,0 %) av tittelforbindelsen ble således erholdt. Sm.p.: 93-95°C.
Analyse for C18H19C1N203(346,823):
beregnet: C 62,34 %, H 5,52 %, Cl 10,22 %, N 8,08 %, funnet: C 62,83 %, H 5,45 %, Cl 10,48 %, N 8,00 %. Eksempel 12 12H- 12-[ 3-( 4- methylpiperazinyl)- propionyl]- 2- klor- dibenzo-[ d, g][ 1, 3, 6] dioxazocindimaleat A) En blanding av 24,8 g (0,10 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, 150 cm<3>vannfritt benzen og 25,4 g (0,20 mol) 3-klorpropionylklorid ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble oppløst i 150 cm<3>benzen, og den erholdte løsning ble helt over i knust is. Blandingen ble omrørt i en time, den organiske fase ble fraskilt, vasket med 4 x 100 cm<3>5 % vandig natriumbicarbonatløsning og deretter med 100 cm<3>vann. Den organiske løsning ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble krystallisert med isopropanol. Det urene produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 26,7 g (79,0 %) 12H-12-(3-klorpropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.:
76-81°C.
Analyse for C16<H>13C12N03(338,193):
beregnet: C 56,82 %, H 3,87 %, Cl 20,97 %, N 4,14 %, funnet: C 56,41 %, H 3,30 %, Cl 21,35 %, N 4,04 %. B) En blanding av 33,8 g (0,10 mol) 12H-12-(3-klor-propionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 60,0 g (0,60 mol) 4-methylpiperazin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 5 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). 30,0 g urent 12H-12-[3-(4-methylpiperazino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt som en brun, viskøs væske. C) 30,0 g av den urene base fremstilt i avsnitt B), ble omsatt med 18,6 g (0,16 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av det tilsvarende salt som ble omkrystallisert fra methanol. 24,6 g (67,0 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 185-187°C.
Analyse for 029^201^0^ (634, 041): beregnet: C 54,94 %, H 5,09 %, Cl 5,59 %, N 6,63 %, funnet: C 54,74 %, H 5,46 %, Cl 5,56 %, N 6,52 %. Eksempel 13 12H- 12-[ 3-( diethylamino)- propionyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 33,8 g (0,10 mol) 12H-12-(3-klor-propi-onyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 29,2 g (2 x 0,40 mol) diethylamin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonen ble utført, og reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble krystallisert og ble deretter omkrystallisert fra n-hexan under dannelse av 30,9 g (82,5 %) 12H-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 68-72°C.
Analyse for C2oH23ClN203(374,870):
beregnet: C 64,08 %, H 6,18 %, Cl 9,46 %, N 7,47 %, funnet: C 63,52 %, H 6,61 %, Cl 9,59 %, N 7,25 %. B) 18,7 g (0,05 mol) 12H-12-[3-(diethylamino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble oppløst i 70 cm<3>isopropanol. Til den omrørte løsning avkjølt til 0°C ble isopropanol, omfattende 20 % gassformig hydrogenklorid i oppløst form, tilsatt til en pH-verdi på 3 ble nådd. Blandingen ble omørt i en time, krystallene ble filtrert og omkrystallisert fra isopropanol. 17,9 g (81,0 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 176-182°C.
Analyse for C20<H>24CI2N2O3(441,329):
beregnet: C 58,40 %, H 5,88 %, Cl 17,24 %, N 6,81 %,
Cl" 8,62 %;
funnet: C 58,12 %, H 6,07 %, Cl 17,12 %, N 6,68 %,
Cl 8,66 %.
Eksempel 14
12H- 12-[ 3-( isopropylamino)- propionyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6 Jdioxazocin- hydroklorid
En blanding av 30,0 g (0,089 mol) 12H-12-(3-klorpropi-onyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 21,0 g (2 x 0,356 mol) isopropylamin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonen ble utført og reaksjonsproduktet isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A), under dannelse av 28,5 g 12H-12-[3-(isopropylamino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin som en viskøs væske.
Dioxazocinbasen ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B). Etter omkrystallisering fra ethanol ble 25,8 g (73,0 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 240-243°C.
Analyse for C-^r^C^^C^ (397,301):
beregnet: C 57,44 %, H 5,58 %, Cl 17,86 %, N 7,05 %,
Cl" 8,93 %;
funnet: C 57,66 %, H 5,45 %, Cl 17,86 %, N 6,98 %,
Cl" 8,92 %.
Eksempel 15
12H- 12-( 3- pyrrolidinyl- propionyl)- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocinmaleat A) En blanding av 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3-klorpropi-onyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 mol) pyrrolidin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A), det urene produkt ble krystallisert fra petroleumether og ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddel under dannelse av 21,8 g (79,0 %) 12H-12-(3-pyrrolidinyl-propionyl)-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 115-118°C.
Analyse for C20<H>21CIN2O3(372,854):
beregnet: C 64,43 %, H 5,68 %, Cl 9,51 %, N 7,51 %, funnet: C 64,00 H 5,12 %, Cl 9,61 %, N 7,40 %. B) 20,0 g (0,054 mol) av basen fremstilt i avsnitt A), ble omsatt med 6,4 g (0,055 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av det tilsvarende salt som ble omkrystallisert fra ethanol. 22,7 g (85,9 %) av tittelforbindelsen ble erholdt. Sm.p.: 161-164°C.
Analyse for C24H25CIN2O7(488,926):
beregnet: C 58,96 %, H 5,15 %, Cl 7,25 %, N 5,73 %, funnet: C 59,52 %, H 5,28 %, Cl 7,35 %, N 5,79 %.
Eksempel 16
12H- 12-[ 3-( cyklopropylamino)- propionyl]- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid
En blanding av 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3-klorpropi-onyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 2 x 8,7 g (2 x 0,16 mol) cyklopropylamin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 15 timer. Reaksjonen ble utført og reaksjonsproduktet isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A), under dannelse av 21,7 g 12H-12-[3-(cyklopropylamino)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g][l,3,6]-dioxazocin som en viskøs væske.
Den erholdte dioxazocinbase ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B). Etter omkrystallisering fra ethanol ble 18,7 g (64,0 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 196-204°C.
Analyse for C^r^oC^^C^ (395,288):
beregnet: C 57,73 %, H 5,10 %, Cl 17,94 %, N 7,09 %,
Cl" 8,97,
funnet: C 58,34 %, H 5,38 %, Cl 18,18 %, N 7,10 %,
Cl" 8,89 %.
Eksempel 17
12H- 12-( 3- morfolinylpropionyl)- 2- klor- dibenzo[ d, g][ 1, 3, 6]-dioxazocin- hydroklorid
A) En blanding av 25,0 g (0,074 mol) 12H-12-(3-klorpropi- onyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 30,4 g (0,35 mol) morfolin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet
under tilbakeløpskjøling i' 5 timer. Reaks jonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A), og ble krystallisert i n-hexan. Det urene produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 23,9 g (83,0 %) 12H-12-(3-morfolinylpropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 122-125°C.
Analyse for C2oH2iClN204(388,854):
beregnet: C 61,78 %, H 5,44 %, Cl 9,12 %, N 7,20 %, funnet: C 60,98 %, H 5,93 %, Cl 9,21 %, N 7,03 %. B) 15,0 g (0,0386 mol) 12H-12-(3-morfolinylpropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B). Etter omkrystallisering fra ethanol ble 13,5 g (82,3 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 225-229°C.
Analyse for C20<H>22Cl2N2O4(425,315):
beregnet: C 56,48 %, H 5,21 %, Cl 16,67 %, N 6,59 %,
Cl<->8,34 %,
funnet: C 56,92 %, H 5,35 %, Cl 16,77 %, N 6,55 %,
Cl" 8,36 %.
Eksempel 18
( t)- 12H- 12-[ 2-( 4- methylpiperazinyl)- propionyl]- 2- klor-dibenzo [ d, g] [ 1, 3, 6 Jdioxazocinmaleat A) En blanding av 123,9 g (0,50 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, 750 cm<3>vannfritt toluen og 127,0 g (1,00 mol) 2-klorpropionylklorid ble oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 3, avsnitt A). Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 131,1 g (77,5 %) ( +)-12H-12-(2-klorpropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin erholdt. Sm.p.: 152-155°C.
Analyse for C16<H>13C12N03(388,201):
beregnet: C 56,82 %, H 3,87 %, Cl 20,97 %, N 4,14 %, funnet: C 56,32 %, H 3,99 %, Cl 21,20 %, N 4,10 %. B) En blanding av 20,0 g (0,059 mol) klorpropionyldioxa-zocin, fremstilt i avsnitt A), 2 x 25,1 g (2 x 0,25 mol) 4-methylpiperazin og 200 cm3- vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 11 timer. Reaksjonen ble utført og reaksjonsproduktet isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble behandlet med petroleumether for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra isopropanol. 18,8 g (79,2 %) (+)-12H-12-[2-(4^methylpiperazinyl)-propionyl]-2-klor-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 133-136°C.
Analyse for C21H24CIN3O3(401,896):
beregnet: C 62,76 %, H 6,02 %, Cl 8,82 %, N 10,46 %, funnet: C 61,98 %, H 6,60 %, Cl 8,93 %, N 10,20 %. C) 13,0 g (0,032 mol) av dioxazocinbasen fremstilt i avsnitt B), ble omsatt med 7,6 g (0,066 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av syre-addis jonssaltet. Etter omkrystallisering fra ethanol ble 17,1 g (84,2 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 177-182°C.
Analyse for C29<H>32C1N3011(634,041):beregnet: C 54,94 %, H 5,09 %, Cl 5,59 %, N 6,63 %, funnet: C 55,27 %, H 4,89 %, Cl 5,63 %, N 6,61 %. Eksempel 19 (+)- 12H- 12-( 2- pyrrolidinylpropionyl)- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 28,0 g (0,083 mol) (±)-12H-12-(2-klor-propionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 21,3 g (0,30 mol) pyrrolidin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble behandlet med petroleumether for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddel. 24,9 g (80,3 %) (±)-12H-12-(2-pyrrolidinylpropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 98-102°C.
Analyse for C20<H>21CIN2O3(372,854):
beregnet: C 64,43 %, H 5,68 %, Cl 9,51 %, N 7,51 %, funnet: C 63,89 %, H 6,03 %, Cl 9,60 %, N 7,43 %. B) 16,0 g (0,043 mol) av dioxazocinbasen fremstilt i avsnitt A), ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B). Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 14,2 g (80,7 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 223-225°C.
Analyse for C2o<H>22cl2<N>2°3(409,315):
beregnet: C 58,69 %, H 5,42 %, Cl 17,32 %, N 6,84 %,
Cl" 8,66 %,
funnet: C 59,03 %, H 5,88 %, Cl 16,93 %, N 6,91 %,
Cl" 8,47 %.
Eksempel 20
( ±)- 12H- 12-( 2- isopropylaminopropionyl)- 2- klor- dibenzo[ d, g]-[ 1, 3, 6] dioxazocin- hydroklorid A) En blanding av 23,7 g (0,070 mol) (±)-12H-12-(2-klor-propionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 17,7 g (0,21 mol) isopropylamin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Reaksjonsproduktet ble isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A) . Det urene produkt ble behandlet med petrolether for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddel. 18,2 g (72,1 %) (+)-12H-12-(2-isopropylaminopropionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 102-105°C.
Analyse for C-^r^d^C^ (360,843):
beregnet: C 63,24 %, H 5,87 %, Cl 9,83 %, N 7,76 %, funnet: C 62,85 %, H 6,13 %, Cl 9,98 %, N 7,61 %. B) 10,0 g (0,0277 mol) av dioxazocinbasen fremstilt i avsnitt A), ble omdannet til hydrokloridet som beskrevet i eksempel 3, avsnitt B). Etter omkrystallisering fra isopropanol ble 9,6 g (87,3 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 224-227°C.
Analyse for C^r^C^^0^(397,304):
beregnet: C 57,44 %, H 5,58 %, Cl 17,85 %, N 7,05 %,
Cl" 8,92 %,
funnet: C 57,44 %, H 5,70 %, Cl 17,63 %, N 6,94 %,
Cl" 8,90"%
Eksempel 21
( ± )- 12H- 12-[ 2- methyl- 3-( 4- methylpiperazinyl)- propionyl]- 2-klor- dibenzo[ d, g][ 1, 3, 6 Jdioxazocindimaleat A) En blanding av 26,1 g (0,11 mol) 12H-2-klor-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, 300 cm<3>vannfritt toluen og 39,0 g (0,21 mol) 3-brom-2-methylpropionylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 8 timer og ble deretter avkjølt til 25°C, og ble helt over i 300 g knust is under omrøring. Blandingen ble omrørt i 2 timer, den organiske fase ble fraskilt, vasket med 3 x 100 cm<3>5 % vandig natriumbicarbonat og 100 cm<3>vann, og ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, residuet ble behandlet med isopropanol for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra samme løsningsmiddel. 33,2 g (76,1 %) (+)-12H-12-(3-brom-2-methyl-propionyl)-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin ble erholdt. Sm.p.: 115-119°C.
Analyse for C17<H>15<B>rClN03(396,688):
beregnet: C 51,47 %, H 3,81 %, Br 20,15 %, Cl 8,94 %,
N 3,53 %,
funnet: C 51,35 %, H 3,98 %, Br 20,20 %, Cl 8,90 %,
N 3,52 %. B) En blanding av 28,6 g (0,072 mol) brommethylpropionyl-dioxazocin, fremstilt i avsnitt A), 2 x 30,0 g (2 x 0,295 mol) 4-methylpiperazin og 250 cm<3>vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Reaksjonen ble utført og reaksjonsproduktet isolert som beskrevet i eksempel 4, avsnitt A). Det urene produkt ble behandlet med petroleumether for å fremkalle krystallisering, og krystallene ble omkrystallisert fra n-hexan under dannelse av 25,3 g (84,6 %) (±)-12H-12-[2-methyl-3-(4-methylpiperazin-yl) -propionyl ]-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin. Sm.p.: 128-131°C.
Analyse for C22<H>26<C>1N3°3(<4>15,921):
beregnet: C 63,53 %, H 6,30 %, Cl 8,52 %, N 10,10 %, funnet: C 62,80 %', H 6,75 %, Cl 8,63 %, N 9,87 %. C) 9,0 g (0,022 mol) av dioxazocinbasen fremstilt i avsnitt B), ble omsatt med 5,2 g (0,045 mol) maleinsyre som beskrevet i eksempel 1, avsnitt C), under dannelse av syreaddisjonssaltet. Etter omkrystallisering fra acetonitril ble 11,8 g (82,5 %) av tittelforbindelsen erholdt. Sm.p.: 152-157°C.
Analyse for C3o<H>34ClN3<0>11(648,068):
beregnet: C 55,60 %, H 5,29 %, Cl 5,47 %, N 6,48 %, funnet: C 55,78 %, H 5,52 %, Cl 5,42 %, N 6,42 %.
Claims (7)
1. Fremstilling av nye aminoalkanoyl-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazociner av formel
hvori
X betegner hydrogen eller halogen,
A betegner en valensbinding eller rettkjedet eller for
grenet alkylen med 1-10 carbonatomer,
R] _ og R2 betegner uavhengig hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller R] _ og R2 danner sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, og eventuelt med ett eller flere ytterligere nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer, en 5-6-leddet heterocyklisk gruppe, eventuelt substituert med alkyl med 1-4 carbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved ata) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel
hvori X er som ovenfor definert, acyleres med en forbindelse av formel
hvori A er som ovenfor definert, Hal og Hal' betegner uavhengig et halogen, og at det erholdte alkanoyl-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel
hvori X, A og Hal' er som ovenfor definert, omsettes med et amin av formel
hvori R-j _ og R2 er som ovenfor definert; eller b) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel (II)
acyleres med en forbindelse av formel
hvori A, R;l og R2 er som ovenfor definert, og Hal betegner halogen; ellerc) et dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin av formel (II) acyleres med en forbindelse av formel
hvori Hal betegner halogen, A' betegner en valensbinding eller rettkjedet eller forgrenet alkylen med 1-8 carbonatomer, og at den erholdte forbindelse av formel
hvori X og A' er som ovenfor definert, omsettes med et amin av formel (VIII);
og, om ønsket, at en forbindelse av formel (I) omdannes til et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, eller at forbindelsen av formel (I) frigis fra et syreaddisjonssalt med en base.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser hvori
X betegner hydrogen eller halogen,
A betegner en valensbinding eller alkylen med 1-3
carbonatomer,
R^ og R2 betegner uavhengig hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 carbonatomer, eller hvor
R] _ og R2 sammen med nitrogenet, til hvilket de er bundet, og eventuelt med ett oksygenatom, danner en 4-methyl-piperazinyl-, 2-methyl-piperidinyl-, pyrrolidinyl-eller morfolinylgruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d.g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-2-klor-12-[(4-methylpiperazinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-2-klor-12-[(2-methylpiperidinyl)-acetyl]-dibenzo[d,g]-[1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-12-diethylcarbamoyl-2-klor-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 12H-2-klor-12-[3-(diethylamino)propionyl]-dibenzo[d,g][1,3,6]-dioxazocin, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU865513A HU198194B (en) | 1986-12-30 | 1986-12-30 | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO875465D0 NO875465D0 (no) | 1987-12-29 |
| NO875465L true NO875465L (no) | 1988-07-01 |
| NO169230B NO169230B (no) | 1992-02-17 |
Family
ID=10970381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO875465A NO169230B (no) | 1986-12-30 | 1987-12-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkanoyl-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63174978A (no) |
| KR (1) | KR880007502A (no) |
| CN (1) | CN87108190A (no) |
| AT (1) | AT389304B (no) |
| AU (1) | AU596258B2 (no) |
| BE (1) | BE1001240A3 (no) |
| CH (1) | CH675877A5 (no) |
| CS (1) | CS270579B2 (no) |
| DD (1) | DD267038A5 (no) |
| DE (1) | DE3744549A1 (no) |
| DK (1) | DK691087A (no) |
| ES (1) | ES2006539A6 (no) |
| FI (1) | FI875767A7 (no) |
| FR (1) | FR2609030B1 (no) |
| GB (1) | GB2199827B (no) |
| GR (1) | GR872083B (no) |
| HU (1) | HU198194B (no) |
| IL (1) | IL84976A (no) |
| IT (1) | IT1233443B (no) |
| NL (1) | NL8703150A (no) |
| NO (1) | NO169230B (no) |
| PL (1) | PL151402B1 (no) |
| SE (1) | SE465429B (no) |
| SU (1) | SU1575938A3 (no) |
| YU (1) | YU235287A (no) |
| ZA (1) | ZA879733B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
| EP0423870B1 (en) * | 1989-10-20 | 1993-07-14 | Akzo Nobel N.V. | Dibenzodioxazecine and dibenzodioxaazacycloundecine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2659M (fr) * | 1963-04-25 | 1964-08-14 | Millot Lab | Médicament a base de dérivé de la phénothiazine. |
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| HU195491B (en) * | 1985-12-20 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
| HU201318B (en) * | 1987-12-31 | 1990-10-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
-
1986
- 1986-12-30 HU HU865513A patent/HU198194B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-22 YU YU02352/87A patent/YU235287A/xx unknown
- 1987-12-28 CN CN198787108190A patent/CN87108190A/zh active Pending
- 1987-12-29 ES ES8800216A patent/ES2006539A6/es not_active Expired
- 1987-12-29 FR FR878718272A patent/FR2609030B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-29 DD DD87311670A patent/DD267038A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 CS CS8710091A patent/CS270579B2/cs unknown
- 1987-12-29 DK DK691087A patent/DK691087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-29 NL NL8703150A patent/NL8703150A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-12-29 BE BE8701495A patent/BE1001240A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 SE SE8705187A patent/SE465429B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 NO NO875465A patent/NO169230B/no unknown
- 1987-12-29 CH CH5095/87A patent/CH675877A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-29 IL IL84976A patent/IL84976A/xx unknown
- 1987-12-29 ZA ZA879733A patent/ZA879733B/xx unknown
- 1987-12-30 SU SU874203954A patent/SU1575938A3/ru active
- 1987-12-30 GB GB8730298A patent/GB2199827B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-30 AT AT0345087A patent/AT389304B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-30 GR GR872083A patent/GR872083B/el unknown
- 1987-12-30 AU AU83140/87A patent/AU596258B2/en not_active Ceased
- 1987-12-30 FI FI875767A patent/FI875767A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-12-30 KR KR1019870015470A patent/KR880007502A/ko not_active Withdrawn
- 1987-12-30 PL PL1987269812A patent/PL151402B1/pl unknown
- 1987-12-30 IT IT8723271A patent/IT1233443B/it active
- 1987-12-30 DE DE19873744549 patent/DE3744549A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-01-04 JP JP63000045A patent/JPS63174978A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6084098A (en) | Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| WO1997010229A1 (en) | Novel n-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| WO1997031916A1 (en) | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides as dopamine receptor subtype specific ligands | |
| WO1998006717A1 (en) | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5688950A (en) | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands | |
| AU609052B2 (en) | New derivatives of indane, the process for their preparation, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| MX2007007482A (es) | Derivados de tetralina e indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht. | |
| IE48979B1 (en) | Carbazoles | |
| US6362203B1 (en) | 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| DK157872B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede thienobenzodiazepinoner samt mellemprodukter til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| KR20030024919A (ko) | Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 | |
| NO169230B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkanoyl-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazociner | |
| PL69663B1 (no) | ||
| EP1021425A1 (en) | N-aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| EP0898567B1 (en) | N-aminoalkyl-1-biphenylenyl-2-carboxamides; dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US4965259A (en) | Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties | |
| EP0888320A1 (en) | Novel n-aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US3635983A (en) | 11h-dibenzo(1,2,5)triaz 2 nes and their salts | |
| JPH064637B2 (ja) | 新規なインドール誘導体 | |
| US3454582A (en) | Xanthene-9-ol-9-carboxylic acid esters | |
| US3701786A (en) | Dibenzofuranyl-aminoalcohols | |
| US3466291A (en) | 4(2-dialkylaminoethoxy or 2-piperidinoethoxy) - 9,10 - dihydro benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives | |
| US4044024A (en) | Thiaxanthene derivatives | |
| US4035503A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof |