PL151402B1

PL151402B1 - Novel aminoalkanoyl-dibenzo(d g)(1 3 6)dioxazocines & process for preparation thereof

Info

Publication number: PL151402B1
Application number: PL1987269812A
Authority: PL
Inventors: Laszlo Rozsa; Lujza Petocz; Marton Fekete; Eniko Szirt; Maria Hegedus; Istvan Gacsalyi
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1986-12-30
Filing date: 1987-12-30
Publication date: 1990-08-31
Also published as: ATA345087A; GB2199827B; YU235287A; NO875465L; DK691087A; DD267038A5; DK691087D0; IT8723271A0; GR872083B; JPS63174978A; NL8703150A; SU1575938A3; IT1233443B; SE465429B; GB2199827A; ES2006539A6; CS1009187A2; CH675877A5; ZA879733B; CS270579B2

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 402

POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 12 30 (P. 269812)

Pierwszeństwo 86 12 30 Węgry

Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15

Opis patentowy opublikowano: 1990 12 31

Int. Cl.⁵ C07D 273/01

Cl Ύ < tLNIA ll· ędu Patentowego f * lik '..- v 5! In 3*s»j

Twórcy wynalazku: Laszló Rózsa, Lujza Petócz, Marton Fekete, Enikó Szirt, Maria Hegedus, Istvan Gacsalyi

Uprawniony z patentu: Egis Gyógyszergyar, Budapeszt (Węgry)

Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, A oznacza wiązanie pojedyncze albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Cio-alkilen, Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C4-alkil lub C3-C6-cykloalkil, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem i ewentualnie zawierający jeszcze jeden lub większą liczbę heteroatomów, takich jak atom azotu, tlenu i/lub siarki, a także farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole tych związków z kwasami. Związki o wzorze 1 mają cenne właściwości farmakologiczne, a mianowicie działają miejscowo znieczulająco, trankwilizująco-uspokajająco i/lub przeciwdepresyjnie, przeciwparkinsonowo, przeciwarytmicznie i przeciwdusznicowo.

Stosowane w definicji wzoru 1 określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

„Prostołańcuchowym lub rozgałęzionym Ci-Cio-alkilenem może być np. metylen, etylen, izopropylen, n-propylen, n-butylen, izobutylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen, nonylen lub decylen.

„Ci-C4-alkilem“ może być metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, Ilrrz. butyl lub ΙΙΙ-τζ. butyl.

„Ce-Ce-cykloalkilem może być cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.

Pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym jest korzystnie pierścień piperazynowy, piperydynowy, pirolidynowy lub morfolinowy. Może być on podstawiony Ci-C4-alkilem, korzystnie metylem.

Gdy A oznacza wiązanie pojedyncze, do atomu azotu w układzie trójpierścieniowym przyłączona jest bezpośrednio grupa -C( = O)NRiR2.

151 402

Jak wspomniano, związki o wzorze 1 mogą tworzyć farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami. Odpowiednimi kwasami są kwasy nieorganiczne i organiczne, np. chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas cytrynowy, itd.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać jeden lub większą liczbę chiralnych atomów węgla, w zależności od znaczenia A, a zatem mogą istnieć w postaci optycznie czynnych izomerów. Zakresem wynalazku objęte jest także wytwarzanie takich izomerów i ich mieszanin.

Korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, A oznacza wiązanie pojedyncze lub Ci-C3-alkilen, Ri i R₂ niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-C3-alkil lub C3-C6-cykloalkil, względnie Ri i R₂ razem z atomem azotu, z którym są związane i ewentualnie z atomem tlenu tworzą 4-metylopiperazynyl, 2-metylopiperydynyl, pirolidynyl lub morfolinyl, a także ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami.

Szczególnie korzystne są: 12H-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo] dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyna, 12H-2-chloro-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo] dwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyna, (±)-12H-2-chloro-12-[(2-metylopiperydynylo)acetylo] dwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyna, 12H2-chloro-12-[3-(dwuetyloamino)propionylo] dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyna, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 4208410 znane są 12-aminoalkilo-12Hdwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o działaniu miejscowo znieczulającym i przeciwparkinsonowym.

Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że działanie farmakologiczne pochodnych dwubenzodioksazocyny można korzystnie zmodyfikować dzięki wprowadzeniu odpowiedniego podstawnika przy atomie azotu w układzie trójpierścieniowym.

Cechą sposobu według wynalazku jest to, że pochodną dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, acyluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyżej podane znaczenie, a Hal i Hal' niezależnie oznaczają atom chlorowca, przy czym powstałą pochodną alkanoilo-dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 4, w którym X, A i Hal' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 5, w którym Ri i R₂ mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego addycyjną sól z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, względnie z addycyjnej soli związku o wzorze 1 z kwasem uwalnia się związek o wzorze 1 działając na tę sól zasadą.

W związkach o wzorze 3 i 4, atomem chlorowca jest korzystnie atom chloru lub bromu.

W procesie realizowanym sposobem według wynalazku związek o wzorze 2 poddaje się acylowaniu w niepolarnym lub dwupolarnym rozpuszczalniku nieprotonowym, korzystnie w benzenie, toluenie, ksylenie lub dwumetyloformamidzie, w obecności środka wiążącego kwas lub bez użycia takiego środka. Środek acylujący o wzorze 3 stosuje się w ilości równomolowej lub w nadmiarze w stosunku do ilości związku o wzorze 2.

Korzystnie związek o wzorze 2 acyluje się w toluenie, na ogół w temperaturze 60-110°C, stosując 200-300% nadmiaru związku o wzorze 3.

Związek o wzorze 4 powstający w tej reakcji poddaje się reakcji z aminą o wzorze 5 w polarnym, niepolarnym lub dwupolarnym rozpuszczalniku, korzystnie w benzenie, toluenie, ksylenie, izopropanolu lub dwumetyloformamidzie. Aminę o wzorze 5 można stosować w ilości równomolowej lub nadmiarowej. Nadmiar aminy o wzorze 5 może wiązać chlorowcowodór tworzący się w reakcji, jednak można w tym celu stosować także zwykłe środki wiążące kwas.

Środkiem wiążącym kwas stosowanym w reakcjach acylowania i aminowania może być odpowiednia zasada nieorganiczna np. węglan sodowy, węglan potasowy, itd., względnie zasada organiczna, taka jak III-rz. amina, np. trójetyloamina, Ν,Ν-dwoizopropyloetyloamina, pirydyna, itd.

Korzystnie związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z nadmiarem aminy o wzorze 5 w środowisku benzenu.

Jako związek wyjściowy można stosować sól związku o wzorze 2. W tym przypadku związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z np. wodorkiem sodowym lub amidkiem sodowym w dwupolarnym

151 402 rozpuszczalniku nieprotonowym, np. dwumetyloformamidzie (DMF), otrzymując odpowiednią sól sodową, którą z kolei acyluje się, na ogół w 0-40°C. Oczywiście w tej reakcji acylowania nie trzeba już stosować środka wiążącego kwas.

W przypadku związków o wzorze 1 zawierających jedno lub większą liczbę chiralnych atomów węgla możliwe jest wyodrębnienie enancjomerów drogą rozdzielenia mieszaniny racemicznej. W tym celu związek racemiczny zawierający zasadowy atom azotu poddaje się reakcji z optycznie czynnym kwasem karboksylowym. Powstałą parę soli diastereoizomerycznych rozdziela się i uwalnia się enancjomery. Jako optycznie czynny kwas organiczny można stosować praktycznie dowolny kwas karboksylowy używany zwykle do rozdzielania racematów, np. optycznie czynny kwas winowy, dwubenzoilowinowy, mlekowy, kwas 2-fenylomlekowy, kwas migdałowy, itd., a także optycznie czynne kwasy sulfonowe, takie jak kwas kamforosulfonowy-10, itd.

Enancjomery nowych aminoalkanoilo-dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyn zawierające chiralne atomy węgla można także wytworzyć acylując związek o wzorze 2 optycznie czynnym związkiem o wzorze 3.

Wyjściowe związki o wzorze 2 wytwarza się sposobem podanym w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4208 410.

Związki o wzorze 3 i 5 są znane. Są one dostępne w handlu, względnie można je wytworzyć znanymi sposobami.

Związki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można stosować jako substancje czynne środków farmaceutycznych, czego potwierdzeniem są wyniki opisanych w dalszej części opisu prób biologicznych. Związki te i ich sole stosuje się w ilości terapeutycznie skutecznej, na ogół stanowiącej 0,1-95,0% wagowyeh środka. Typowa dawka dzienna dla dorosłych pacjentów wynosi 0,1-20 mg. Konkretną dawkę określa się w zależności od wielu czynników, takich jak stan leczonej osoby, metoda leczenia, itd.

Środki farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 lub ich sole, działające zwłaszcza miejscowo znieczulająco, trankwilizująco-uspokajająco i przeciwparkinsonowo, sporządza się mieszając substancję czynną z jedną lub większą liczbą farmakologicznie dopuszczalnych zarobek, np. nośników, a następnie nadając powstałej mieszaninie określoną postać. Zarobki i sposoby wytwarzania postaci leków opisano np. w Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 th Edition, Mack Publishing Company, Easton, St. Zjedn. Ameryki, 1980.

Ogólnie środki farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 lub ich sole przeznaczone są do podawania doustnego lub pozajelitowego, względnie do stosowania miejscowego, przy czym mogą mieć one formę stałą lub ciekłą.

Stałymi środkami farmaceutycznymi mogą być proszki, kapsułki, tabletki, drażetki, itd., które mogą zawierać środki wiążące, takie jak żelatyna, sorbit, poliwinylopirolidon, itd., wypełniacze, takie jak laktoza, glikoza, skrobia, fosforan wapniowy itd., substancje pomocnicze stosowane przy tabletkowaniu, takie jak stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy, krzemionka, itd., zwilżacze, takie jak laurylosiarczan sodowy, itd.

Zarobkami ciekłych środków farmaceutycznych do podawania doustnego są korzystnie środki suspendujące, takie jak sorbit, roztwór sacharozy, żelatyna, karboksymetyloceluloza, itd., emulgatory, takie jak jednooleinian sorbitanu, rozpuszczalniki, takie jak oleje, estry olejów, gliceryna, glikol propylenowy, etanol, itd., konserwanty, takie jak p-hydroksybenzoesan metylu, itd.

Środki farmaceutyczne do podawania pozajelitowego mają na ogół postać jałowych roztworów.

Cenne działanie farmakologiczne związków wytworzonych sposobem według wynalazku wykazano w następujących testach skriningowych.

A. Test toksyczności ostrej oznaczanej na białych myszach.

Toksyczność ostrą związków badano na białych myszach obu płci ze szczepu CFLP. Myszy podzielono na grupy po 10 zwierząt o wadze 18-22 g. Testowane związki podawano doustnie w objętości 20 ml/kg. Po podaniu związków myszy obserwowano przez 7 dni, przetrzymując je w klatkach z tworzywa sztucznego o podłogach wysłanych skrawkami papieru, w temperaturze pokojowej. Zwierzętom podawano ad libitum wodę z kranu i standardowe pożywienie laboratoryjne dla myszy. Wartość LDso określono metodą Litchfielda i Wilcoxona (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 /1949/). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

151 402

Tabela 1

Związek z przykładu nr	LD50 (mg/kg)
1	2
I	2000
II	700
III	280
IV	2000
V	2000
VI	250
VII	1000
VIII	450
IX	900
X	900
XI	260
XII	300
XIII	160
XIV	250
XV	250
XVI	650
XVII	250
XVIII	370
XIX	220
XX	300

B. Działanie miejscowo znieczulające.

Testy prowadzono metodą Truanta d'Amato (Acta Chir. Scand., 116,351 /1958/). 0,2 ml 0,25 lub 0,50% roztworu badanego związku wstrzykiwano wokół nerwu kulszowego w środku kości udowej. Jako kryterium znieczulenia przyjęto blok motoryczny mięśni kończyny. Badanymi zwierzętami były myszy. Rejestrowano czas trwania wpływu znieczulającego i z wykresu dawkareakcja wyliczono stężenie, przy którym skuteczność działania znieczulającego występowała w 50% przypadków (EC50). Jako związek kontrolny stosowano lidokainę (2-etyloamino-2',6'acetoksyksylidyd). Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Badany związek	EC50 (%)	Czas trwania działania przy stężeniu
0,25%	0,50%
IV	0,21	55,8	97,7
VIII	0,25	51,1	98,8
XI	0,15	54,1	107,3
XII	0,14	122,1	217,3
XIII	0,19	83,2	160,0
XIV	0,16	52,4	113,8
XV	0,25	80,0	114,6
XVI	0,10	85,7	146,4
XVII	0,22	43,7	73,8
XVIII	0,11	53,5	67,8
XIX	0,08	93,1	93,1
lidokaina	0,17	23,9	40,1

151 402

Z tabeli 2 wynika, że większość badanych związków wykazuje skuteczność w stężeniu niższym niż skuteczne stężenie lidokainy. Czas trwania dzia’ąnia wszystkich badanych związków jest znacznie dłuższy od czasu trwania działania lidokainy ^rzy obu jej stężeniach.

C. Sen wywołany u myszy heksobarbitalem.

W grupach myszy po 6 zwierząt podano doustnie badany związek. Po upływie 1 godziny wstrzyknięto myszom dożylnie heksobarbital (kwas 5-/cykloheksenylo-l/-l,5-dwumetylobarbiturowy) w dawce 40 mg/kg. W grupie kontrolnej podano tylko heksobarbital, aby wywołać sen. Zarejestrowano czas trwania snu. Gdy czas trwania snu zwierzęcia przewyższał czas snu w grupie kontrolnej 2,5-krotnie, reakcję uważano za dodatnią. Na podstawie danych uzyskanych w przypadku zwierząt, u których wystąpiła reakcja dodatnia obliczono wartość ED50. Na podstawie wartości dawek LD50 i ED50 wyznaczono dla każdego ze związków wskaźnik terapeutyczny. Jako związki porównawcze zastosowano meprobamat (dwukarbaminian 2-metylo-2-propylopropanodiolu-1,3) oraz chlordiazepoksyd (4-tlenek 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny). Wyniki testu przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Badany związek z przykładu nr	ED50 (mg/kg)	Wskaźnik terapeutyczny LD50/ED50
I	21,0	95,2
III	25,0	31,2
IV	8,5	235,0
VI	15,0	16,7
XI	30,0	8,7
XIV	9,8	25,5
XVIII	15,0	24,7
meprobamat (LD50 =1100 mg/kg)	260,0	4,2
chlordiazepoksyd (LD₅q = 620 mg/kg)	10,0	62,0

Jak wynika z tabeli 3, wskaźnik terapeutyczny najskuteczniejszego związku o wzorze 1 (to jest związku z przykładu IV) jest wyższy o rząd wielkości od wskaźnika terapeutycznego chlordiazepoksydu. Związki o wzorze 1 są przy tym znacznie skuteczniejsze niż meprobamat.

D. Inhibitowanie ptozy wywołanej tetrabenazyną.

Test przeprowadzono metodą Hoffmeistera i innych, zaadaptowaną dla potrzeb badań na myszach (Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 /1969/). W grupach liczących po 10 myszy podano doustnie badane związki w różnych dawkach. W grupie kontrolnej podano tylko odpowiedni nośnik. Po 30 minutach podano dootrzewnowo, w dawce 50 mg/kg, tetrabenazynę (3-izobutylo9,10-dwumetoksy-l,2,3,4,6,7-heksahydrobenzo[a]chinolizynon-2). Po upływie odpowiednio 30, 60, 90 i 120 minut policzono w każdej grupie zwierzęta z zamkniętą szparą powiek. Następnie w każdej grupie obliczono średnią wartość ptozy i odchylenie od wartości średniej w grupie kontrolnej (to jest inhibitowanie) wyrażono w procentach. Z otrzymanych dawek wyznaczono wartości ED50 i wskaźnika terapeutycznego dla każdego badanego związku, a także dla związku porównawczego, to jest amitryptyliny (chlorowodorek 10,ll-dihydro-N,N-dwumetylo-5H-dibenzo[a,d]cyklohepteno-A^5/-propyloaminy). Wyniki przedstawiono w tabeli 4.

	Tabela	4
Badany związek	ED50	Wskaźnik terapeutyczny
z przykładu nr	(mg/kg)	LD50/ED50
II	13,0	53,9
XIX	13,5	13,6
amitryptylina	12,0	18,7

151 402

Ogólnie wartość wskaźnika terapeutycznego dla związków badanych była wyższa od jego wartości dla amitryptyliny.

E. Inhibitowanie śmiercionośnego działania nikotyny na myszy.

Test prowadzono na białych myszach metodą Stone'a (arch. Int. Pharmacodyn., 177, 419 /1958/). Zwierzętom podano doustnie badane związki, a po upływie 1 godziny wstrzyknięto im dożylnie nikotynę w dawce 1,4 mg/kg. Zarejestrowano kurcze i zejścia śmiertelne występujące w ciągu następnej godziny, po czym obliczono wartość ED50 i wskaźnik terapeutyczny dla każdego nowego związku badanego oraz dla stanowiącego związek porównawczy triheksyfenidylu (chlorowodorek a-cykloheksylo-a-fenylopiperydynopropanolu). Wyniki przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Związek z przykładu nr	ED50 (mg/kg)	Wskaźnik terapeutyczny LD50/ED50
I	72	27,8
III	7	111,0
IV	35	57,0
V	13	154,0
VI	5	50,0
VII	15	66,7
VIII	15	30,0
IX	17	52,9
X	21	42,9
triheksyfenidyl	20	18,25

F. Inhibitowanie tremoru wywoływanego u myszy podaniem tremoryny.

Test prowadzono metodą Everetta (Science, 124, 79 /1956/). Tremor wywoływano podaniem dootrzewnowym tremoryny w dawce 20 mg/kg. Badane związki podawano zwierzętom doustnie na 1 godzinę przed podaniem tremoryny, zaś wywołany tremor oceniano w 45 minut po jej podaniu. Wyniki przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6

Związek z przykładu nr	ED50 (mg/kg)	Wskaźnik terapeutyczny LD50/ED50
I	16,0	125,0
III	15,0	52,0
IV	42,0	47,6
VII	37,5	26,7
XII	4,0	75,0
XIII	8,1	19,8
triheksyfenidyl	15,0	24,3

Ponieważ inhibitowanie śmiertelności w wyniku działania nikotyny oraz inhibitowanie tremoru są dowodem przeciwparkinsonowego działania związku, na podstawie danych z tabel 5 i 6 stwierdzić można, iż działanie to przewyższa w przypadku badanych związków analogiczne działanie znanego związku porównawczego, zarówno pod względem dawki absolutnej, jak i wskaźnika terapeutycznego.

G. Działanie przeciwarytmiczne u szczurów.

Działanie przeciwarytmiczne nowych związków badano studiując ich wpływ na arytmię akonitynową u szczurów o wadze 160-200 g, z użyciem zmodyfikowanej metody Marmo i innych

151 402 (Arzneim.-Forsch., 20, 12 /1970/). Zwierzęta uśpiono podając im dootrzewnowo etyluretan w dawce l,2g/kg. Akonitynę podano dożylnie w dawce 75pg/kg. Badane związki podawano ustnie na 30 minut przed podaniem akonityny. Obserwowane inhibitowanie podano w tabeli 7 w procentach. Jako środki porównawcze zastosowano lidokainę i chinidynę.

T a b e 1 a 7

Związek z przykładu nr	Dawka (mg/kg)	Inhibitowanie (%)
III	4	45,5
XIV	4	54,2
XX	4	62,9
lidokaina .	4	23,4
chinidyna ;	4	27,3

Z danych w tabeli 7 wynika, że działanie antyarytmiczne związków o wzorze 1 jest znacznie silniejsze od działania znanych związków porównawczych.

H. Działanie przeciwdusznicowe u szczurów.

Działanie przeciwdusznicowe badanych związków oznaczono na uśpionych chloralozouretanem samcach szczurów o wadze 180-220g, zgodnie z metodą Nischultza (Arzneim.-Forsch., 5, /1955/). Doświadczalną niewydolność wieńcową wywołano dożylnym podaniem glanduitryny (ekstraktu z tylnego płata przysadki mózgowej) w dawce 4 jednostek międzynarodowych/kg. W grupach badanych i w grupie kontrolnej zmierzono wysokość fali T w EKG przed podaniem i po podaniu glanduitryny, po czym obliczono inhibitowanie w procentach. Jako związek porównawczy zastosowano prenylaminę (mleczan 3,3-dwufenylopropylo-l-metylofenetyloaminy). Wyniki przedstawiono w tabeli 8.

Tabela 8

Związek z przykładu nr	Dawka (mg/kg)	Inhibitowanie (%)
XIV	2	55,4
XX	3	83,6
prenyloamina	2	41,3

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Stosowane w nich określenie „refluksowanie oznacza czynność ogrzewania mieszaniny reakcyjnej lub rozpuszczalnika w temperaturze wrzenia zawartości naczynia reakcyjnego w warunkach powrotu skroplin. Skrót „t. t“ oznacza temperaturę topnienia.

Przykład I.Wytwarzaniedwumaleinianu 12H-12-[(4-metylopiperazynalo)acetylo]dwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 30,0g (0,141 mola) 12H,12-dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny (t. t. 189-191°C), 150 ml bezwodnego toluenu i 19,5 g (0,173 mola) chlorku chloroacetylu ogrzano do temperatury wrzenia i refluksowano przez 2 godziny. Następnie dodano jeszcze 19,5 g (0,173 mola) chlorku chloroacetylu i mieszaninę reakcyjną refluksowano przez dalsze 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 25°C i wylano na pokruszony lód poddawany mieszaniu. Po mieszaniu przez 1 godzinę odsączono substancje stałe, przemyto je wodą i poddano rekrystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 35,6g (87,3% 12H-12-(2-chloroacetylo)dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 151-153°C.

151 402

Analiza elementarna dla C15H12CINO3 w % (289,7):

Obliczono: C 62,19, H 4,18, Cl 12,24, N 4,83

Stwierdzono: C 62,57, H 4,12, Cl 12,23, N 4,77

B. Mieszaninę 12,0g (0,041 mola) 12H-12-(2-chloroacetylo)dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 130 ml bezwodnego benzenu i 27,6 g (0,276 mola) 4-metylopiperazyny refluksowano przez 6 godzin, a potem ochłodzono do 25°C i odsączono wytrąconą sól. Organiczny przesącz przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu, po czym przeprowadzono rekrystalizację z izopropanolu. Otrzymano 9,7g (66,4%) 12H-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 160-162°C.

Analiza elementarna dla C20H23N3O3 w % (353,425):

Obliczono: C 67,97, H 6,56, N 11,89

Stwierdzono: C 68,14, H 7,02, N 11,78

C. W trakcie mieszania w 20°C do roztworu 8,4 g (0,024 mola) 12H-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny w 100ml izopropanolu dodano roztwór 5,6g (0,048 mola) kwasu maleinowego w 30 ml izopropanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a potem ochłodzono ją do 0°C, mieszano jeszcze przez 1 godzinę i przesączono. Odsączony produkt przemyto izopropanolem i poddano rekrystalizacji z metanolu. Otrzymano 10,5 g (74,7%) tytułowego związku o 1.1. 179-183°C.

Analiza elementarna dla C28H31N3O11 w % (585,572):

Obliczono: C 57,43, H 5,34, N 7,18

Stwierdzono: C 57,38, H 5,31, N 7,06

Przykład II, Wytwarzanie maleinianu 12H-12-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 13,0g (0,045 mola) 12H,12-chloroacetylodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 150 ml bezwodnego benzenu i 32,2 g (0,28 mola) N-cykloheksylometyloaminy refluksowano przez 8 godzin. Produkt wyodrębniono tak jak w przykładzie IB i poddano rekrystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 13,9 g (84,2%) 12H,12-[(N-cykloheksylo -N-metyloamino)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 103-105°C.

Analiza elementarna dla C22H26N2O3 w % (366,463):

Obliczono: C 72,11, H 7,15, N 7,64

Stwierdzono: C 72,17, H 7,18, N 7,60

B. Sposobem opisanym w przykładzie IC 12,8 g (0,035 mola) 12H-12-[(N-cykloheksylo-Nmetyloamino)acetylo]dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny poddano reakcji z 4,2g (0,036 mola) kwasu maleinowego. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 14,9 g (88,2%) tytułowego związku o 1.1. 148-150°C.

Analiza elementarna dla C26H30N2O7 w % (482,536):

Obliczono: C 64,72, H 6,27, N 5,81

Stwierdzono: C 64,58, H 6,34, N 5,67

Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku 12Hrl2-(2-izopropyloamino/acetylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 24,8g (0,10 mola) 12H-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny (o t. t. 182-184°C), 300 ml bezwodnego toluenu i 23,0 g (0,20 mola) chlorku 2-chloroacetylu refluksowano przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono do 25°C, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztarto z benzenem dla wywołania krystalizacji. Produkt poddano

151 402 9 rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano 23,1 g (71,3%) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 149-151°C.

Analiza elementarna dla C15H11CI2NO3 w % (324,2):

Obliczono: C 55,57, H 3,42, Cl 21,87, N 4,32

Stwierdzono: C 55,48, H 3,63, Cl 21,95, N 4,28

B. Mieszaninę 15,0 g (0,046 mola) produktu z części A, 180 ml bezwodnego benzenu i 17,7 g (0,30 mola) izopropyloaminy refluksowano przez 4 godziny, po czym rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość mieszano ze 100 ml eteru etylowego i 80 ml wody przez 30 minut. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym MgSC>4, ochłodzono do 0°C i w trakcie mieszania poddano działaniu eteru etylowego nasyconego chlorowodorem do uzyskania pH4. Kryształy odsączono, zdyspergowano w eterze etylowym i ponownie odsączono. Proces powtórzono dwukrotnie, po czym produkt poddano rekrystalizacji z etanolu. Otrzymano 13,0g (74,0%) związku tytułowego w postaci białych kryształów o 1.1. 235-240°C.

Analiza elementarna dla C18H20CI2N2O3 w % (383,282):

Obliczono: C 56,41, H 5,26, Cl 18,50, N 7,31,

Cl’ 9,25

Stwierdzono: C 56,15, H 5,60, Cl 17,96, N 7,16,

Cl 9,08

Przykład IV. Wytwarzanie dwumaleinianu 12H42-[(4-metylopiperazynylo)acetylo]-2chlorodwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 49,0g (0,129 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 80,0 g (0,80 mola) 4-metylopiperazyny i 410 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik organiczny i nadmiar 4-metylopiperazyny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 150 ml benzenu i 10 ml wody, mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (3 X 80 ml). Do organicznego roztworu dodano 45,0 g (0,30 mola) kwasu winowego w 150 ml wody, mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym rozdzielono fazy. Do fazy wodnej dodano 150 ml benzenu, mieszaninę poddano mieszaniu i zadano ją 25% NH4OH do uzyskania pH9-10. Mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę, po czym oddzielono fazę organiczną, wysuszono ją nad bezwodnym MgSC>4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w benzenie dla wywołania krystalizacji, po czym kryształy odsączono, zdyspergowano je w benzenie i ponownie odsączono. Produkt poddano rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano 38,0 g (76,0%) 12H-12-[(4-metylopiperazynylo)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 124-127°C.

Analiza elementarna dla C20H22CIN3O3 w % (387,870):

Obliczono: C 61,93, H 5,72, Cl 9,14, N 10,83

Stwierdzono: C 62,18, H 5,93, Cl 9,18, N 10,61

B. Metodą podaną w przykładzie IC 34,1 g (0,088 mola) 12H-12-[(4-metvlopiperazynylo)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny poddano reakcji z 20,4g (0,176 mola) kwasu maleinowego i otrzymano addycyjną sól z kwasem. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 44,2g (81%) związku tytułowego o 1.1. 188-190°C.

Analiza elementarna dla C2eH3oClN30i 1 w % (620,014):

Obliczono: C 54,24, H 4,88, Cl 5,72 N 6,78

Stwierdzono: C 54,18, H 5,12, Cl 5,70 N 6,62

Przykład V. Wytwarzaniemaleinianu 12H,12-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)acetylo]2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

151 402

A. Mieszaninę 35,0g (0,108 mola) 12H,12-chloroacetylo -2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 350 ml bezwodnego benzenu i dwie porcje po 76,9 g (2X0,687 mola) N-cykloheksylometyloaminy refluksowano przez ogółem 12 godzin. Produkt wyodrębniono metodą z przykładu IVA i poddano go krystalizacji, a potem rekrystalizacji z eteru naftowego. Otrzymano 32,1 g (79%) 12H,12-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 93-95°C.

Analiza elementarna dla C22H25CIN2O3 w % (400,909):

Obliczono: C 65,91, H 6,29, Cl 8,84, N 6,99

Stwierdzono: C 65,60, H 7,00, Cl 8,89, N 6,61

B. Metodą z przykładu IC 30,0 g (0,075 mola) 12H-12-[(N-cykloheksylo-N-metyloamino)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny poddano reakcji z 8,7g (0,075 mola) kwasu maleinowego. Produkt poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 34,8 g (89,7%) związku tytułowego o 1.1. 191-193°C.

Analiza elementarna dla C26H29CIN2O7 w % (516,980):

Obliczono: C 60,41, H 5,65, Cl 6,86, N 5,42

Stwierdzono: C 61,23, H 5,92, Cl 6,79, N 5,30

Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku 12H-12-dwuetyloaminoacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 32,4g (0,10 mola) 12H,12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 36,5 g (2X0,50 mola) dwuetyloaminy i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez ogółem 6 godzin. Produkt wyodrębniono sposobem z przykładu IVA. Żółtawo-brązową lepką ciecz poddano krystalizacji, a potem rekrystalizacji z n-heksanu. Otrzymano 328,5g (78,9%) 12H,12-dwuetyloaminoacetylo/-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 75-80°C.

Analiza elementarna dla C19H21CIN2O3 w % (360,844):

Obliczono: C 63,24, H 5,87, Cl 9,83, N 7,76

Stwierdzono: C 63,96, H 5,32, Cl 9,85, N 7,50

B. 19,0 g produktu z części A poddano działaniu izopropanolu zawierającego 20% HCl i otrzymano odpowiednią sól. Po krystalizacji z izopropanolu otrzymano 17,5 g (82,9%) związku tytułowego o 1.1. 198-201°C.

Analiza elementarna dla C19H22CI2N2O3 w % (397,302):

Obliczono: C 57,44, H 5,58, Cl 17,85, N 7,05,

Cl 8,92

Stwierdzono: C 57,56, H 5,84, Cl 17,50, N 7,06,

Cl’ 8,88

Przykład VII. Wytwarzanie chlorowodorku (±)-12H-12-[(2-metylopiperydynylo)acetylo]2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 32,4 g (0,10 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 39,7 g (0,40 mola) 2-metylopiperydyny i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 4 godziny. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Surowy produkt poddano krystalizacji, a potem rekrystalizacji z izopropanolu i otrzymano 30,8 g (79,6%) (±)-12H-12-[(2metylopiperydynylo)acetylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 90-92°C.

Analiza elementarna dla C21H23CIN2O3 w % (386,882):

Obliczono: C 65,20, H 5,99, Cl 9,16, N 7,24

Stwierdzono: C 65,01, H 6,33, Cl 9,15, N 7,08

Β. 9,6 g (0,0248 mola) zasady wytworzonej w części A poddano działaniu eteru etylowego nasyconego HCl, jak w przykładzie IIIB. Otrzymano 10,3 g (98,1%) związku tytułowego o t. t. 146-154°C (z rozkładem).

Analiza elementarna dla C21H24CI2N2O3 w % (423,342):

Obliczono: C 59,58, H 5,71, Cl 16,75, N 6,62,

Cl” 8,38

Stwierdzono: C 58,45, H6,ll, Cl 16,92, N 6,65,

Cl'8,47

Przykład VIII. Wytwarzanie maleinianu 12H-12-pirolidynyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 22,0g (0,068 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 24,2 g pirolidyny i 250 ml benzenu refluksowano przez 3 godziny. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i poddano krystalizacji, a potem rekrystalizacji z eteru naftowego. Otrzymano 19,8g(81,1%) 12H-12-pirolidynyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 80-83°C.

Analiza elementarna dla C19H19CIN2O3 w % (358,827):

Obliczono: C 63,60, H 5,34, Cl 9,88, N 7,81

Stwierdzono: C 63,11, H 4,82, Cl 9,80, N 7,71

B. 14,0g (0,039 mola) 12H-12-pirolidynyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny poddano reakcji z 4,6 g (0,04 mola) kwasu maleinowego, jak w przykładzie IC. Otrzymaną sól poddano rekrystalizacji z 15,8 g (85,5%) związku tytułowego o 1.1. 187-192°C.

Analiza elementarna dla C23H23CIN2O7 w % (474,899):

Obliczono: C 58,17, H 4,88, Cl 7,47, N 5,90

Stwierdzono: C 58,48, H 4,50, Cl 7,47, N 5,93

Przykład IX. Wytwarzanie maleinianu 12H-12-morfolinyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 25,0g (0,077 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 30,4 g (0,35 mola) morfoliny i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 3 godziny, po czym produkt wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Surowy produkt poddano krystalizacji z heksanu, a potem rekrystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 24,9 g (86,2%) 12H-12morfolinyloacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 123-125°C.

Analiza elementarna dla C19H19CIN2O4 w % (374,827):

Obliczono: C 60,88, H5,ll, Cl 9,46, N 7,47

Stwierdzono: C 59,70, H 5,70, Cl 9,52, N7,2l

B. 20,0 g (0,053 mola) produktu z części A poddano działaniu 6,2 g (0,053 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Powstały maleinian poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 20,2 g (77,7%) związku tytułowego o 1.1. 197-199°C.

Analiza elementarna dla C23H23CIN2O8 w % (490,898):

Obliczono: C 56,28, H 4,72, Cl 7,22, N 5,71

Stwierdzono: C 56,71, H 4,88, Cl 7,23, N 5,72

Przykład X. Wytwarzanie maleinianu 12H-12-(2-cyklopropyloaminoacetylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6jdioksazocyny.

A. Mieszaninę 25,0g (0,077 mola) 12H-12-chloroacetylo-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 8,6 g (2 X 0,15 mola) cyklopropyloaminy i 200 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 11 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA, potem

151 402 poddano krystalizacji i rekrystalizacji z eteru etylowego. Otrzymano 18,3 g (96,1%) 12H-12-(2cyklopropyloaminoacetylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 80-85°C.

Analiza elementarna dla C18H17CIN2O3 w % (344,800):

Obliczono: C 62,70, H 4,97, Cl 10,28, N 8,12

Stwierdzono: C 63,02, H 4,60, Cl 10,35, N 8,01

Β. 11,4 g (0,033 mola) zasady z części A poddano działaniu 3,9 g (0,034 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Otrzymany maleinian poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano 11,9 g (78,3%) tytułowego związku o 1.1. 176-181°C.

Analiza elementarna dla C22H21CIN2O7 w % (460,872):

Obliczono: C 57,34, H 4,59, Cl 7,69, N 6,08

Stwierdzono: C 57,70, H 5,00, Cl 7,91, N6,15

Przykład XI. Wytwarzanie dwumaleinian' 12H-12-[3-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 24,8g (0,10 mola) 12H-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 150ml bezwodnego benzenu i 25,4 g (0,20 mola) chlorku 3-chloropropionylu refluksowano przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 150 ml benzenu i wylano na pokruszony lód. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym oddzielono fazę organiczną, przemyto ją 5% wodnym roztworem NaHCO₃ (4 X 100 ml), a potem 100 ml wody i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano krystalizacji z izopropanolu. Po rekrystalizacji surowego produktu z izopropanolu otrzymano 26,7 g (79,0%) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 76-81°C.

Analiza elementarna dla C16H13CI2NO3 w % (338,195):

Obliczono: C 56,82, H 3,87, Cl 20,97, N4,14

Stwierdzono: C 56,41, H 3,30, Cl 21,35, N 4,04

B. Mieszaninę 33,8 g (0,10 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksazocyny, 60,0 g (0,60 mola) 4-metylopiperazyny i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 5 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Otrzymano 30,0 g surowej 12H, 12-[3-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny w postaci brązowej lepkiej cieczy.

C. 30,0 g surowej zasady z części B poddano reakcji z 18,6 g (0,16 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Powstałą sól poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 24,6 g (67,0%) związku tytułowego o 1.1. 185-187°C.

Analiza elementarna dla C29H32CIN3O11 w % (634,041):

Obliczono: C 54,94, H 5,09, Cl 5,59, N 6,63

Stwierdzono: C 54,74, H 5,46, Cl 5,56, N 6,52

Przykład XII. Wytwarzanie chlorowodorku 12H-2-(3-dwuetyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. mieszaninę 33,8 g (0,10 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 29,2 g (2 X 0,40 mola) dwuetyloaminy i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez ogółem 6 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i poddano go krystalizacji, a potem rekrystalizacji z n-heksanu. Otrzymano 30,9 g (82,5%) 12H-2-(3dwuetyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 68-72°C.

Analiza elementarna dla C20H23CIN2O3 w % (374,870):

Obliczono:

Stwierdzono:

C 64,08, H 6,18, Cl 9,46, N 7,47

C 63,52, H6,61, Cl 9,59, N 7,25

151 402

Β. 18,7 g (0,05 mola) produktu z części A rozpuszczono w 70 ml izopropanolu. W trakcie mieszania roztworu ochłodzonego do 0°C dodawano doń izopropanol zawierający 20% gazowego HCl w postaci rozpuszczonej, do uzyskania pH 3. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, po czym kryształy odsączono i poddano rekrystalizacji z izopropanolu. Otrzymano 17,9 g (81,0%) związku tytułowego o 1.1. 176-182°C.

Analiza elementarna dla C20H24CI2N2O3 w % (441,329):

Obliczono: C 58,40, H 5,88, Cl 17,24, N6,81,

CC 8,62

Stwierdzono: C 58,12, H 6,07, Cl 17,12, N 6,68,

Cl 8,66

Przykład XIII. Wytwarzanie chlorowodorku 12H»12-(3-izopropyloaminopropionylo)-2chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

Mieszaninę 30,0g (0,098 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 21,0 g (2X0,356 mola) izopropyloaminy i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 6 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i otrzymano 28,5 g 12H-12-(3-izopropyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny w postaci lepkiej cieczy. Produkt ten przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 25,8 g (73,0%) związku tytułowego o 1.1. 240-243°C.

Analiza elementarna dla C19H22CI2N2O3 w % (397,301):

Obliczono: C 57,44, H 5,58, Cl 17,86, N 7,05,

Cl 8,93

Stwierdzono: C 57,66, H 45, Cl 17,86, N 6,98,

Cl 8,92

Przykład XIV. Wytwarzanie maleinianu 12H-12-(3-pirolidynylopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 25,0g (0,074 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 21,3g (0,30 mola) pirolidyny i 250ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 3 godziny. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Po krystalizacji i rekrystalizacji z eteru naftowego otrzymano 21,8 g (79,0%) 12H-12-(3-pirolidynylopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 115-118°C.

Analiza elementarna dla C20H21CIN2O3 w % (372,854):

Obliczono: C 64,43, H 5,68, Cl 9,51, N7,51

Stwierdzono: C 64,00, H 5,12, Cl 9,61, N 7,40

B. 20,0 g (0,54 mola) zasady wytworzonej w części A poddano reakcji z 6,4 g (0,055 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 22,7 g (85,9%) związku tytułowego o 1.1. 161-164°C.

Analiza elementarna dla C24H25CIN2O7 w % (488,926):

Obliczono: C 58,96, H 5,15, Cl 7,25, N 5,73

Stwierdzono: C 59,52, H 5,28, Cl 7,35, N 5,79

Przykład XV. Wytwarzanie chlorowodorku 12H-12-(3-cyklopropyloaminopropionylo)-2chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

Mieszaninę 25,Og (0,047 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, dwu porcji po 8,7 g (2X0,16 mola) cyklopropyloaminy i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano ogółem przez 15 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i otrzymano 21,7 gl2H-12-(3-cyklopropyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksa14

151 402 zocyny w postaci lepkiej cieczy. Produkt ten przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 18,7 g (64,0%) związku tytułowego o 1.1. 196-204°C.

Analiza elementarna dla C19H20CI2N2O3 w % (395,288):

Obliczono: C 57,73, H 5,10, Cl 17,94, N 7,09,

Cl” 8,97

Stwierdzono: C 58,34, H 5,38, Cl 18,18, N 7,10,

Cl'8,89

Przykład XVI. Wytwarzanie chlorowodorku 12H12-(3-morfolinopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l ,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 25,0 g (0,074 mola) 12H-12-(3-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 30,4g (0,35 mola) morfoliny i 250ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 5 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Po krystalizacji z n-heksanu i rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 23,9 g (83,0%) 12H~l2-(3-morfolinopropionylo)-2chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 122-125°C.

Analiza elementarna dla C20H21CIN2O4 w % (388,854):

Obliczono: C 61,78, H 5,44, Cl 9,12, N 7,20

Stwierdzono: C 60,98, H 5,93, Cl 9,21, N 7,03

B. 15,0g (0,0386 mola) 12H-12-(3-morfolinopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 13,5 g (82,3%) związku tytułowego o 1.1. 225-229°C.

Analiza elementarna dla C20H22CI2N2O4 w % (425,315):

Obliczono: C 56,48, H5,21, Cl 16,67, N 6,55,

Cl' 8,34

Stwierdzono: C 56,92, H 5,35, Cl 16,77, N 6,55,

Cl’ 8,36

Przy kład XVII. Wytwarzanie maleinianu (±)-12H-12-[2-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 123,9g (0,50 mola) 12H-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 750ml bezwodnego toluenu i 127,0 g (1,00 mol) chlorku 2-chloropropionylu refluksowano przez 3 godziny. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IIIA. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 131,1 g (77,5%) (+)-12H-12-(2-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 152-155°C.

Analiza elementarna dla C16H13CI2NO3 w % (338,201):

Obliczono: C 56,82, H 3,87, Cl 20,97, N4,14

Stwierdzono: C 56,32, H 3,99, Cl 21,20, N 4,10

B. Mieszaninę 20,0 g (0,059 mola) produktu z części A, dwu porcji po 25,1 g (2X0,25 mola)

4-metylopiperazyny i 200 ml bezwodnego benzenu refluksowano ogółem przez 11 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Surowy produkt poddano działaniu eteru naftowego dla wywołania krystalizacji. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 18,8 g (72,9%) (±)-12H12-[2-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o t. t. 133-136°C. '

151 402

Analiza elementarna dla C21H24CIN3O3 w % (401,896):

Obliczono: C 62,76, H 6,02, Cl 8,82, N 10,46

Stwierdzono: C 61,98, H 6,60, Cl 8,93, N 10,20

C. 13,0 g (0,032 mola) produktu z części B poddano reakcji z 7,6 g (0,066 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 17,1 g (84,2%) związku tytułowego o 1.1. 177-182°C.

Analiza elementarna dla C29H32CIN3O11 w % (634,041):

Obliczono: C 54,94, H 5,09, Cl 5,59, N 6,63

Stwierdzono: C 55,27, H 4,89, Cl 5,63, N 6,61

Przykład XVIII. Wytwarzanie chlorowodorku (±)-12H-12-(2-pirolidynylopropionylo)-2chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 28,0 g (0,083 mola) (±)-12H-12-(2-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 21,3g (0,30 mola) pirolidyny i 250ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 10 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA i poddano działaniu eteru naftowego dla wywołania krystalizacji. Po rekrystalizacji z eteru naftowego otrzymano 24,9 g (80,3%) (+)-12H-12-(2-pirolidynylopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 98-102°C.

Analiza elementarna dla C20H21CIN2O3 w % (372,854):

Obliczono: C 64,43, H 5,68, Cl 9,51, N7,51

Stwierdzono: C 63,89, H 6,03, Cl 9,60, N 7,43

B. 16,0 g (0,043 mola) produktu z części A przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 14,2g (80,7%) związku tytułowego o t. t.

223- 225°C.

Analiza elementarna dla C20H22CI2N2O3 w % (409,315):

Obliczono: C 58,69, H 5,42, Cl 17,32, N 6,84,

Cl 8,66

Stwierdzono: C 59,03, H 5,88, Cl 16,93, N6,91,

Cl' 8,47

Przykład XIX. Wytwarzanie chlorowodorku (±)-12H-12-(2-izopropyloaminopropionylo)2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 23,7 g (0,070 mola)(±)-12H-12-(2-chloropropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,gj[l,3,6]dioksazocyny, 17,7g (0,21 mola) izopropyloaminy i 250ml bezwodnego benzenu refluksowano przez 6 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Po krystalizacji i rekrystalizacji z eteru naftowego otrzymano 18,2 g (72,1%) (±)-12H-12-(2-izopropyloaminopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 102-105°C.

Analiza elementarna dla C19H21CIN2O3 w % (360,843):

Obliczono: C 63,24, H 5,87, Cl 9,83, N 7,76

Stwierdzono: C 62,85, H 6,13, Cl 9,98, N 7,61

B. 10,0 g (0,0277 mola) produktu z części A przeprowadzono w chlorowodorek jak w przykładzie IIIB. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 9,6 g (87,3%) związku tytułowego o t. t.

224- 227°C.

Analiza elementarna dla C19H22CI2N2O3 w % (397,304):

Obliczono: C 57,44, H 5,58, Cl 17,85, N 7,05,

Cl 8,92

Stwierdzono: C 57,44, H 5,70, Cl 17,63, N 6,94,

Cl' 8,90

151 402

Przykład XX. Wytwarzanie dwumaleinianu (±)-12H-12-[(2-metylo-3-/4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny.

A. Mieszaninę 26,1 g (0,11 mola) 12H-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny, 300ml bezwodnego toluenu i 39,9 g (0,21 mola) chlorku 3-bromo-2-metylopropionylu refluksowano przez 8 godzin, a potem ochłodzono do 25°C i w trakcie mieszania wylano na 300 g pokruszonego lodu. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, po czym fazę organiczną oddzielono, przemyto 5% wodnym roztworem NaHCCh (3 X 100 ml) i 100 ml wody i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a na pozostałość podziałano izopropanolem dla wywołania krystalizacji. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano 33,2 g (76,1 %) (±)-12H-12-(3-bromo-2-metylopropionylo)-2-chlorodwubenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocyny ot. t. 115-119°C.

Analiza elementarna dla CizHisBrClNOs w % (396,688):

Obliczono: C 51,47, H 3,81, Br 20,15, Cl 8,94,

N 3,53

Stwierdzono: C 51,35, H 3,98, Br 20,20, Cl 8,90,

N 3,52

B. Mieszaninę 28,6 g (0,072 mola) produktu z części A, dwu porcji po 30 g (2X0,295 mola) 4-metylopiperazyny i 250 ml bezwodnego benzenu refluksowano ogółem przez 7 godzin. Produkt reakcji wyodrębniono jak w przykładzie IVA. Po rekrystalizacji z eteru naftowego i rekrystalizacji z n-heksanu otrzymano 25,3 g (84,6%) (±)-12H-12-[2-metylo- 3-(4-metylopiperazynylo)propionylo]-2-chlorodwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o 1.1. 128-131°C.

Analiza elementarna dla C22H26CIN3O3 w % (415,921):

Obliczono: C 63,53, H 6,30, Cl 8,52, N 10,10

Stwierdzono: C 62,80, H 6,75, Cl 8,63, N 9,87

C. 9,0 g (0,022 mola) produktu z części B poddajemy reakcji z 5,2 g (0,045 mola) kwasu maleinowego jak w przykładzie IC. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano 11,8 g (82,5%) związku tytułowego o 1.1. 152-157°C.

Analiza elementarna dla C30H34CIN3O11 w % (648,068):

Obliczono: C 55,60, H 5,29, Cl 5,47, N 6,48

Stwierdzono: C 55,78, H 5,52, Cl 5,42, N 6,42

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, A oznacza wiązanie pojedyncze albo prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-Cio-alkilen, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci -O alkil lub C3-C6-cykloalkil, względnie R1 i R2 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony C1-C4alkilem i ewentualnie zawierający jeszcze jeden lub większą ilość heteroatomów, takich jak atom azotu, tlenu i/lub siarki, a także farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli tych związków z kwasami, znamienny tym, że pochodną dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, acyluje się za pomocą związku o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyżej podane znaczenie, a Hal i Hal' niezależnie oznaczają atom chlorowca, po czym powstałą pochodną alkanoilo-dwubenzo[d,g][l,3,6]dioksazocyny o ogólnym wzorze 4, w którym X, A i Hal' mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 5, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego addycyjną sól z farmakologicznie dopuszczalnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, względnie z addycyjnej soli związku o wzorze 1 z kwasem uwalnia się związek o wzorze 1 działając na tę sól zasadą.

/R,

HN<

^x R

Wzór 5