CH676598A5 - - Google Patents
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Description
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Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la forskoline, les compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que des composés pour leur préparation.
La forskoline est un diterpène, isolé des racines de la plante indienne «Coleus Forskohlii», auquel on a attribué des propriétés pharmaceutiques intéressantes (J.C.S. Perkin I, 767 (1982) et Tet. Let. 1669, 1977 par exemple).
A partir du produit naturel, seuls certains produits ont pu être préparés (voir par exemple J. Med. Chem. 26,436,1983 et J. Med. Chem. 26, 486 (1983) ou le brevet américain USP 4 517 200).
Bien que la reconstruction du noyau C de dérivés de la forskoline ne comportant plus de radical hy-droxy en position 1,6 et 7 ait pu être réalisée (J. Chem. Soc. Chem. Commun, 24,1987), les tentatives de certaines fonctionnalisations sur le carbone en position 13 de la forskoline et notamment l'addition 1,4 sur une dihydropyrone formée par le noyau C ont échoué jusqu'à présent (J. Chem. Soc. Chem. Commun 1748,1985).
La titulaire a mis au point une nouvelle réaction qui permet d'accéder, à partir de la forskoline, à de nouveaux dérivés intéressants.
La présente invention a done pour premier objet les produits de formule générale (I):
dans laquelle Re et R? identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical acyle, Ri représente:
- soit un radical méthyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle halogène, cyano, amino, phé-nyle, carboxyle éventuellement estérifié, azido ou carbamoyle éventuellement substitué par. un radical aIkyleCt-3,
-soit un radical éthyle éventuellement substitué par un radical diméthylamino, triméthylammonium OH, ou SH chacun de ces deux radicaux étant éventuellement éthérifié, un radical vinyle ou phényle,
-soit un radical alkyle C3-4 éventuellement substitué par un radical OH ou SH, chacun de ces deux radicaux étant éventuellement éthérifié,
- soit un radical ctta chp-c
0h dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
-soit un radical r"
-ch=c dans lequel ou bien R' et R'" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical méthyle,
—soit un radical CHO, CN, CO2H éventuellement estérifié, CH=NOH ou
-ch-cn. I
oh
R2 représente:
-soit un radical akyle C1-3,
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- soif un radical
JP
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-ch=c
^"2
dans lequel ou bien R'2 et R"z représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle C1-3,
-soit un radical éthynyle,
à l'exception des produits dans lesquels l'un des substituants
Ri ou R2 représente un radical béta-CH3 et l'autre représente un radical alpha-vînyle, CHO, CN, -CH=N-OH, C2-H5 ou CH3.
Dans la formule générale (I),
- le radical acyle représente de préférence un radical alcanoyle tel que acétyle ou propionyle; il peut également représenter un radical aroyle tel que benzoyle,
- le radical halogène représente de préférence un atome de chlore ou de brome, mais il peut également représenter un atome de fluor ou d'iode;
- le radical alkyle C1-3 représente un des radicaux suivants:
méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, de préférence les radicaux linéaires;
- le radical carboxy estérifié représente de préférence un radical alkyloxy carbonyle tel que méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle;
- les radicaux OH ou SH éthérifiés sont de préférence les radicaux méthoxy et méthylthio, benzyloxy ou benzylthio;
- les radicaux alkyle C3-4 représentent un radical propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle, de préférence les radicaux linéaires.
L'invention a particulièrement pour objet, les produits de formule générale (1) telle que définie ci-dessus dans laquelle Re représente un atome d'hydrogène, R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Ri est choisi parmi les radicaux suivants:
CH2OH, CHO, CO2H, éventuellement estérifié sous forme d'ester méthylique ou éthylique, -CH=NOH,
-ch-cn,
I
oh
—CH2—CH2—N (GH3)2, —OH2—CH3, —CH—CHs, —OH2—CH2—CH3, —CH2—CH2—SCH3,
~CH2-CH2~S ^ ^
-CH2CI, -CHaBr, -CH2CO2H éventuellement estérifié sous forme d'ester méthylique ou éthylique,
ch2-ch-ch3, ch2-c oh 0h
-CH=CH-CH3, -CH=Ç(CH3)2, -CH2-CH2-OH et R2 est choisi parmi les radicaux méthyle, vinyle et éthynyle.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (1) telle que définie ci-dessus dans laquelle le substituant Ri est choisi parmi les radicaux suivants -CH2-OH, CO2H ou -CH2-CO2H éventuellement estérifiés sous forme d'ester méthylique ou éthylique, -CH=CH2, -CH2-CH3, —CH2—CH2—CH3j—CH2—CH2—S—CH3,
-CH2-CH2-S-Q
-CH2-CH2-OH et tout particulièrement:
la trihydroxy-1 alpha, 6béta, 9alpha acétoxy-7béta époxy-8,13 labdyne-14 one 11.
On décrit également un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite d'abord un produit de formule (II):
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(II)
Ri dans laquelle R'i, R'6, R'7, R9 représentent chacun un radical OH libre ou protégé, ou R'i et Rg d'une part, R% et R'7 d'autre part forment ensemble des radicaux:
-oX«:
dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyi ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou Ra et Rb forment ensemble un atome d'oxygène et Ri représente un radical méthyle
- soit par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule (IIa) correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle Ri = CH2OH, produit de formule (lla) que l'on peut ou bien soumettre à un nouveau réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule (IIb), correspondant à un produit de formule (11) dans laquelle Ri = CHO, ou bien soumettre à un réactif d'halogénation pour obtenir un produit de formule (lie) correspondant à un produit de formule (11) dans laquelle Ri = CH2X, X représentant un atome d'halogène, ou bien soumettre à un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule (Ito) correspondant à un produit de formule (11) dans laquelle Ri= CO2H produit que l'on estérifîe éventuellement, ou bien l'on soumet le cas échéant le produit de formule (Ife) dans lequel Ri = CHO,
i) à l'action du chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir un produit de formule (IIe) correspondant à un produit de formule (11) dans laquelle Ri représente CH = NOH, ou encore il) à l'action de l'acide cyanhydrique ou de la cyanhydrine de l'acétone pour obtenir un produit de formule (llf) correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle
R- = -CH-CN,
I
Ott ou encore iii) à l'action d'un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule (Ilei) précédemment décrit dans lequel Ri = CO2H;
- soit par un réactif d'oxydation pour obtenir directement un produit (IIb) dans laquelle Ri représente un radical CHO, que le cas échéant, l'on traite comme ci-dessus,
-soit par un réactif d'halogénation pour obtenir directement un produit de formule (llG) précédemment décrit dans lequel Ri = CHaX produit que le cas échéant, ou bien l'on traite par un ion cyanure pour obtenir un produit de formule (llg) correspondant à un produit de formule (11) dans laquelle Ri = CH2-CN produit de formule (llg) que l'on traite le cas échéant par l'eau oxygénée pour obtenir un produit de formule (Ilh) correspondant à un produit de formule (11) dans laquelle Ri = CH2CONH2, ou bien l'on traite un produit de formule (llc) précédemment décrit par un azidure alcalin pour obtenir un produit de formule (Hi) correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle Ri= CH2N3 produit de formule (Ili) que l'on traite le cas échéant par la triphénylphosphîne pour obtenir un produit de formule (llj) correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle Ri = CH2NH2,
- soit par un produit de formule CH2C = N®<, X©] dans laquelle X© représente un ion halogénure ou un ion carboxylate pour obtenir un produit de formule (llk) correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle Ri = CH2-CH2-N(CH3)2, produit de formule (llk) que l'on traite le cas échéant par un halogénure de méthyle pour obtenir un produit de formule (III) correspondant à un produit de formule (II)
dans laquelle Ri = -CH2-CH2-N®(CH3)3, X©, X© représentant un ion halogénure et produit de formule (III) que l'on traite le cas échéant par une base pour obtenir un produit de formule (IIm) correspondant à un produit de formule (11) dans laquelle Ri = -CH=CH2,
- soit l'on traite un produit de formule (II) d'abord par une base forte puis, ou bien par un composé de formule RbX dans lequel Rb représente un radical alkyle C1-3, allyl ou benzyle ou par un composé de for-
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mule R'bO (CH2) n-X ou R' gS(CHz)nX formules dans lesquelles X représente un atome d'halogène ou un arylsulfonate, R'b représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupement protecteur du radical hydroxy ou thiol et n représente un entier de 1 à 3, pour obtenir les produits de formule (lini), (IIna). (Uns), (Ita) et (lln5) correspondant aux produits de formule (II) dans laquelle Rt représente respectivement un radical alkyle C2-4 (ni), un radical -(CH2)2-CH=CH2(n2), un radical -(CH2)2®(n3), un radical -(CH2)2-4 OR'b(n4)et (-CH2)2-4 SR'b(n5),
ou bien par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule (lla) précédemment cité correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle Ri=CH20H
ou bien par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (Ile) précédemment cité correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle Ri=CH2X, X représentant un atome d'halogène,
ou bien par un agent d'introduction du radical carboxy pour obtenir un produit de formule (ll0) correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle Rt= CH2CQ2H, produit que le cas échéant l'on estéri-fie pour obtenir un produit de formule (H'0),
ou bien par un isocyanate de formule R0N=C=0 dans laquelle R0 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényie pour obtenir un produit de formule (ll"0) correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle Ri=-CH2-CONH-R0 dans laquelle R0 a la signification précédente,
ou bien par un réactif d'introduction du radical aikoxy carbonyle pour obtenir un produit de formule (ll'o) dans laquelle Ri=-CH2-C02-Alk, formule dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien par un produit de formule
R\
^C=0 R*"
dans laquelle R" et R'" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical méthyle, pour obtenir un produit de formule (llp) correspondant à un produit de formule (II) dans laquelle i?"
/
«1 = "ch2><
oh r"'
produits de formule (llp) que l'on soumet le cas échéant à une déshydratation pour obtenir les produits de formule (llq) correspondant aux produits de formule (II) dans laquelle
R"
R1
= -CHsC^
V"
ou bien par un produit de formule [CH2=N®<, Xe] dans laquelle Xe a la signification indiquée ci-des-sus, pour obtenir un produit de formule (llk) telle que définie ci-dessus, puis traite les produits de formules
(II), (Ha), (IIb), (He), (lld), (Ile), (llf), (Hg),
(llh), (Ili), (Ili), (llk), (III), (Ilm), (Ilm), (lina),
(Uns), (Un4), (Uns), (Ho), (H'o), (ll"o), (llp) et (Uq)
soit par un réactif de formule R2 Cu, (R2)2 Cu Li, R2 Rnt Cu Li, R2 Rnt Cu (CN) L12 ou (R2)z Cu (CN) U2, formules dans lesquelles R2 a les valeurs indiquées ci-dessus l'exception de la valeur éthynyle et Rnt représente un radical non transférable, soit par un réactif de formule
(n Bu), Sn-CH=CH-Cu Li,
rnt puis par le tétracétate de plomb pour obtenir des produits de formule (I) dans laquelle R2 représente un radical éthynyle, puis traite si désiré les produits de formule (la) dans laquelle Ri représente un radical
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CHaOH par un agent d'oxydation pour obtenir les produits de formules (b) dans laquelle Ri représente un radical -CHO ou les produits de formule (ld) dans laquelle Ri représente un radical CO2H, puis traite si nécessaire tes produits ainsi obtenus dans lesquels un ou plusieurs radicaux hydroxyles sont protégés par un groupement protecteur, par un agent de déprotection et traite si désiré ou si nécessaire les produits obtenus dans lesquels l'un au moins des radicaux Re et R7 représente un radical hydroxyle par un agent d'acylatîon pour obtenir des produits de formule (i) dans laquelle Fun au moins des radicaux Re et R? représente un radical acyloxy.
Parmi les groupements protecteurs que l'un ou plusieurs des substituants R'1, R'6, R'7 et Rg peuvent comporter, on peut notamment citer les radicaux acyle tel qu'acétyle ou propionyle. De manière préférentielle, les radicaux Ri et R9 d'une part et Re et R7 d'autre part, forment ensemble un radical
Les valeurs différentes que Ra et Rb peuvent former sont par exemple les valeurs éthyle, éthoxy, propyle, propoxy.
Si l'on part d'un produit dans lequel les radicaux R'1, Rg, R'6 et R'7 n'ont pas été modifiés par rapport au produit naturel, les radicaux R'1, Rg et R'6 représentent un radical OH libre et R'7 represente un radical acétyloxy.
a/, La réaction de transformation par oxydation d'un produit de formule (II) en produit de formule (Ha) est effectuée par l'oxyde de sélénium SeOg en présence d'anhydride acétique et d'acide acétique pour obtenir l'acétate allylique que l'on saponifie par les méthodes usuelles, par exemple en présence d'une base telle que la soude.
Le mode opératoire de cette réaction est décrit par exemple dans les publications suivantes: K.B. SHARPLESS, R.F. LAUER J. Am. Chem. Soc 94.7154 (1972) ou VX BHALERAO, H. RAPOPORT J. Am. Chem. Soc 93,4835 (1971).
La transformation directe des produits de formule (II) en produits de formule (Hb) est effectuée également par SeÛ2. On peut de préférence allonger la durée de réaction.
b/. L'oxydation des produits de formule (lia) en produits de formule (IIb) peut être effectuée;
i) par une suspension de Mn02 dans un hydrocarbure ou dans le benzène selon par exemple le mode opératoire décrit dans la publication A.J. FATIADI Synthesis 65 (1976),
ii) ou selon la méthode dite de «Swern» dans ie chlorure de méthylène ou le chloroforme et en utilisant latriéthyfamine selon la publication A. MANCUSO, D SWERN Synthesis, 165 (1982),
Iii) ou selon la méthode utilisant un Crv| par exemple le pyridînium chlorochromate, méthode décrite par exemple dans G. CAINELLI, G. CARDILLO, ehromium oxidations in organic chemistry- Springer 1984.
iv) ou enfin selon la méthode indiquée dans la publication T. BUGGY, G.P. ELLIS J. Chem. Research (M) 2314-2324 (1980).
cf. La transformation des produits de formule (II) en produits de formule (Ile) est effectuée de préférence en utilisant la N-bromo ou la N-chloro succinimide. On trouve également un mode opératoire pour transformer les produits de formule (11) en produits de formule (Ile) dans les références J . Chem. Research (M) 2314-2324 (1980) et Compt. Rend, Acad. Sci Paris 222.1441 (1946).
Le passage des produits de formule (lia) aux produits de formule (Hc) est effectuée de préférence par action du chlorure de mésyle ou de tosyle en présence d'une base telle que latriéthylamine ou la pyridine, puis échange du sulfonate obtenu en halogénure par les méthodes usuelles,
d/. La transformation des produits de formule IIb en produits de formule lia est effectuée de préférence par l'oxygène en présence d'un catalyseur tel que le platine. On opère de préférence en présence d'une solution aqueuse. Une telle réaction est décrite par exemple dans la publication K. HEYNS, H. PAULSEN Angew. Chem. 69.600 (1957).
La transformation directe des produits de formule (lia) en produits de formule (lld) peut être effectuée dans les mêmes conditions.
e/. La transformation des produits de formule (IIb) en produits de formule (lle) est effectuée dans les conditions usuelles à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine.
f/. De même, la transformation des produits de formule (IIb) en produits de formule (Hf) est effectuée dans les conditions classiques, par action de l'acide cyanhydrique ou de la cyanhydrine de l'acétone.
g/. La transformation des produits de formule (Ile) en produits de formule (llg) est effectuée en présence d'ions cyanure apportés par exemple par le cyanure de sodium ou de potassium.
h/. La transformation des produits de formule (llg) en produits de formule (ilh) est effectuée de préférence en présence d'eau oxygénée dans un milieu légèrement basique selon le procédé décrit par; K.B. WIBERG J. Am. Chem. Soc 75,3961 (1953) K.B. WIBERG J. Am. Chem. Soc 77,2519 (1955)
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i/. La transformation des produits de formule (li0) en produits de formule (Iii) est effectuée de préférence en présence d'azidure de sodium.
j/. La transformation des produits de formule (Ili) en produits de formule (llj) est effectuée en présence de triphényl phosphine selon la méthode décrite dans la publication N. KNOUZI, M. VAULTIER, R. CARRIE Bull Soc. Chim. Fr. 815 (1985).
k/. La transformation des produits de formule (II) en produits de formule (llk) est effectuée par une réaction du type «Mannich» par action d'un produit de formule [CH2=N®<, X©], X© représentant un ion halogénure ou un ion carboxylate.
On trouve une description d'une réaction de ce type dans les références suivantes:
Y. JASOR, M. GAUDRY, M.J. LUCHE, A. MARQUEÎ Tétrahédron, 33. 295 (1977) et J.L. GRAS, Tet. Lett. 2111 (1978) et 2955 (1978).
I/. Le passage des produits de formule (llk) aux produits (III) est effectué de préférence en présence d'iodure de méthyle.
m/. L'élimination du groupement ammonium des produits de formule (III) conduisant aux produits de formule (llm) est effectuée en présence d'une base ou dans les conditions habituelles.
La base forte en présence de laquelle on traite un produit de formule (II) pour obtenir un anion sur le radical méthyle en position 13 est de préférence choisie parmi le diisopropyl amidure de lithium et toute autre base azotée metallée telle que l'hexaméthyl disilazane lithié, potassé ou sodé.
n/. L'action du produit de formule RbX sur l'anion forme comme indiqué ci-dessus est effectuée dans les conditions usuelles.
ai/. La transformation de l'anion Indiqué ci-dessus en produit de formule (lla) peut être effectuée:
i) en présence d'oxygène,
ii) en présence d'un complexe peroxo du mobylédène (MoOs,HMPT) selon le procédé décrit dans la publication E. VEDEJS, D.A. ENGLER, Y.E. TELSCHOW J. Org. Chem. 43,188 (1978).
iii) en présence d'un dérivé de formule selon le procédé décrit dans la publication FA DAVIS, L.C. VISHWAKARMA, J.M. BILLMERS, J. FINN J. Org. Chem. 49,3241 (1984).
o) La transformation de l'anion indiqué ci-dessus en produit de formule (Il0) peut être effectuée selon les méthodes usuelles à l'aide par exemple de carboglace. Si l'on utilise du carbonate de méthyle ou d'éthyle ou un chloroformîate de méthyle ou d'éthyle, on introduit un radical alkoxycarbonyle et on peut ainsi obtenir directement un produit de formule (Ilo) sous forme estérifiée. L'estérification éventuelle d'un produit de formule (ll0) peut être effectuée selon les méthodes usuelles, de préférence avec le dia-zométhane.
o') L'action sur l'anion indique ci-dessus d'un isocyanate de formule RoN=C=0 dans lequel R0 représente un radical alkyle C1-4 ou un phényie est effectuée selon les méthodes usuelles.
p) L'action sur l'anion obtenu tel qu'indiqué ci-dessus d'un produit de formule qui peut être en pratique le formaldéhyde dépolymérisé gazeux ou l'acétaldéhyde est effectuée de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy éthane.
q) La déshydratation des produits de formule (llp) en produits de formule (llq) est effectuée selon les méthodes usuelles, soit en milieu basique, soit en milieu acide ou en présence d'un acide de Lewis.
ki) La transformation de l'anion obtenu tel qu'indiqué ci-dessus en produit de formule (llk) par action d'un produit de formule [CH2 = N®<, X©] où X© est un ion halogénure ou carboxylate est effectuée dans les conditions décrites dans les références suivantes:
- S. DANISHEFSKY et coli J. Am. Chem. Soc. 98,6715 (1976)
-C.D. POULTER et coli Tet. Let. 1621 (1977)
- N.L. HOLY, Y.F. WANG J. Am. Chem. Soc. 99, 944 (1977).
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L'action des cuprates sur les produits de formules (II) à (llq) s'effectue très préférentiellement sur des produits dont les fonctions hydroxyles en positions, 1,9 et 6,7 sont protégées.
De même lorsque le substituant Ri comporte des fonctions réactives telles que les fonctions CHO, CO2H ou -CH2OH, ces fonctions sont très préférentiellement bloquées. On utilise alors les blocages usuels tels que respectivement les cétals cycliques ou non, les esters ou les ortho esters, les groupements protecteurs de la fonction hydroxyle tels que par exemple les éthers ou les acyles.
De manière préférentielle, l'action sur les produits de formules (lla) à (llq) des cuprates est effectuée dans les conditions suivantes*.
On forme d'abord l'organocuprate selon les méthodes connues, puis on additionne les produits de formules (lla) à (llq) et enfin, on ajoute l'éthérate detrifluorure de bore.
On opère de préférence à basse température (par exemple dans la zone des -78°C à -30°C), puis on effectue les traitements habituels après avoir laisse remonter le mélange réactionnel à température ambiante.
Comme organocuprate, on peut utiliser les réactifs suivants:
R2 Cu, (R2)z Cu Li, R2 Rnt Cu Li ou R2 Rnt Cu (CN) Lia ou (R2)2 Cu (CN) Uz formules dans les lesquelles R2 et Rnt ont les valeurs précédentes.
On trouvera dans la littérature l'utilisation des cuprates précités sur des produits possédant une fonction différente de la fonction dihydropyrone.
On peut, par exemple, citer les références suivantes:
Utilisation des réactifs du type R2 Cu et (R2)2 Cu Li en présence d'éthérate de trifluorure de bore: -Y. YAMAMOTO, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25,947 (1986).
Le radicai Rnt représente de préférence un radical thiényle:
-B.H. LIPSHUTZ Tet. Lett. 28, 945 (1987)
ou un radical 1 pentynyle C3H7-C=C-:
- E.J, COREY and D. BEAMES J. Am. Chem. Soc. 94:7210 (1972)
ou 3-méthyl 3-méthoxy 1-butynyl:
- E.J. COREY et coli J. Org. Chem. 43, 3418 (1978).
Les réactifs de formules R2 Rnt Cu (CN) L12 ou (R2)2 Cu (CN) U2 sont par exemple décrits dans la ré-férence-
-B.H. LIPSHUTZ Tétrahedron 40.5005, (1984).
L'utilisation conjointe de produits de ce type avec le trifluorure de bore est écrite par exemple dans la référence:
- B.H. LIPSHUTZ et coll. Tet. Lett. 5959 (1984), mais jamais aucun produit de ce type n'avait été utilisé dans la préparation de produits comportant un noyau dihydropyrone.
Parmi les cuprates précités, on préfère les produits de formule R2RNT Cu Li dans laquelle Rnt représente un radical thiényle ou 1-pentynyle ou 3-méthyl 3-méthoxy 1 -butynyie, par exempie.
La réaction des produits de formule
Cn Bu)3Sn-CH=CH-Cu Li RNT
et la transformation des produits obtenus en produits dans lesquels R2 represente un radical éthynyle est effectuée à l'aide de tétracétate de plomb dans les conditions indiquées dans la référence: — E.J. COREY, R.H. WOLLENBERG. J. Am. Chem. Soc. 96.5581 (1974).
Du fait de l'utilisation de tétracétate de plomb, il est très préférable également que la réaction soit effectuée sur des produits dans lesquels les radicaux R'1, Rg, R'6 et R'7 ainsi que le substituant R'1 lorsque celui-ci comporte une fonction réactive soient protégés.
L'oxydation éventuelle des produits de formule (la) correspondant aux produits de formule (l) dans laquelle R1-CH2 OH en produits de formules (lt>) ou (ld) dans laquelle Ri=CHO ou CO2H est effectuée dans les mêmes conditions que les transformations éventuelles des produits de formule (II) en produits de formules (IIb) ou (ild).
L'agent de déprotection des produits de formule (I) dans laquelle un ou plusieurs radicaux hydroxylés sont protégés par un groupement protecteur est choisi parmi les agents connus.
L'agent d'acylation que l'on peut utiliser peut être par exemple l'anhydride proplonique en présence de Pyridine à température de l'ordre de 0°C dans les conditions décrites dans la référence J.C.S. 767,1982 ou dans les conditions décrites dans le brevet américain USP 4 517 200. On préfère les radicaux acétyle ou propionyle.
On décrit également un procédé de préparation des produits de formule générale (I), telle que définie précédemment, dans laquelle Ri représente un radical méthyle et R2 représente un radical éthynyle, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (III):
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ch3 -•CHO
CIII)
dans laquelle R'i, R%, R'7 et Rg sont définis comme précédemment, avec un diazophosphonate de formule puis traite si nécessaire le produit de formule (le) ainsi obtenu dans laquelle un ou plusieurs radicaux hydroxyles sont protégés par un groupement protecteur par un agent de déprotection et traite, si désiré ou si nécessaire, le produit de formule (I) ainsi obtenu dans laquelle l'un au moins des radicaux R6 et R7 représente un radical hydroxyle par un agent d'acylation pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle l'un au moins des radicaux Re et R7 représente un radical acyloxy.
Les groupements protecteurs sont de préférence ceux qui ont été cités plus haut
La réaction avec le diazophosphonate est effectuée de préférence en présence d'un base telle qu'un alcoolate alcalin comme le terbutylate de potassium ou un alkyilithium comme le butyllithium, au sein d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne.
On opère de préférence à basse température en laissant celle-ci revenir progressivement à température ambiante.
Les conditions de la réaction sont par exemple celles décrites par J.C. GILBERT et al. J. Org. Chem. 1982,47,1837-1845.
Les agents de déprotection et d'acylation utilisés sont ceux qui ont été cités plus haut.
Les produits de formule générale (I), objets de la présente demande possèdent d'Intéressantes propriétés pharmacologiques. Une activation notable de l'âdénylate cyclase d'hypocampe de rât mâle a ainsi pu être mise en évidence pour certains des produits de formule (I) à des concentrations de 1 à 100 micro-moles/l.
Ces propriétés rendent les produits de formule générale (I) aptes à une utilisation comme médicaments dans le domaine cardio-vasculaire où ils peuvent avoir un effet inotrope positif ou un effet antihyper-tenseur ou un effet anti-thrombotique. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement du glaucome. Les produits de formule générale (I) peuvent également présenter une activité anti métastatique ou être utilisés comme analgésiques ou agent de bronchodilatation.
Certains des produits de formule (II) à (llq) sont également susceptibles de présenter des propriétés analogues.
L'invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (I) dans laquelle le substituant Rt est choisi parmi les radicaux suivants -CH2 OH, CO2H ou -CH2 CO2H éventuellement estérifiés sous forme d'ester méthylique ou éthylique, -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH2-CH2-GH3, —*GH2--CH2—S—^CH3,
N2CH-P-<0Me>2
en opérant en présence d'une base, pour obtenir un produit de formule (le):
,ch3
'C==CH
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rr
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-ch2-ch2-s
-CH2-CH2 OH et tout particulièrement:
la trihydroxy-1 alpha, 6béta, 9alpha acétoxy-7béta époxy-8,13 labdyne-14 one 11.
Les produits de formule (I) peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. lis peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.
Les nouveaux produits de formule (I), tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositons pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I).
L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule (I) les produits de formule générale (IIa):
dans laquelle R'1, R9, R% et R'7 ont la signification indiquée ci-dessus et Rai a la signification indiquée ci-dessus pour Ri à l'exception de la valeur méthyle et étant entendu que lorsque Rai comporte une fonction réactive, ladite fonction peut être sous une forme protégée.
Parmi les fonctions que peuvent comporter Ri et qui peuvent être protégées, on peut citer les fonctions indiquées ci-dessus et notamment les fonctions -CHO, CO2H, CH2OH. Des exemples de groupements protecteurs sont également cités ci-dessus.
Les produits de départ de formule (II) dans laquelle Ri représente un radical méthyle sont décrits par exemple dans la référence:
- A.K. SAKSENA et Coli J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1748 (1985).
Les produits de départ de formule (III) peuvent être obtenus par ozonolyse de la forskoline en opérant en présence de pyridine dans le mélange chlorure de méthylène-méthanol.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute fois la limiter.
Exemple 1: Tétrahvdroxv 1 alpha. 6béta. 7béta. 9aloha nor-15 éooxv 8.13 labdane one-11.
Stade A: Tétrahydroxy 1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 Iabdène-14one-11 bis acétonîde 1,9:6,7.
A une solution de forskoline (600 mg; 1,46 mmole) dans 30 ml de CH2CI2, on ajoute du méthoxy 2-propène (280 jrl* 2,92 m moles) et de l'acide p-toluène sulfonique (une trace) puis on agite pendant 15 heures à température ambiante. On ajoute K2CO3 anhydre, agite pendant 20 minutes, puis on ajoute NaHCÛ3 en solution saturée et on extrait par CH2CI2. On sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,65 g de solide cristallin blanc. On ajoute une solution de soude (200 mg; 5 mmoles) dans 20 ml d'eau et 80 ml de méthanol, puis on agite pendant 48 heures. On extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,60 g de mousse blanche qu'on dissout dans 30 ml de CH2CI2. On ajoute du méthoxy 2-propène (280 ni; 2,92 mmoles) et de l'acide p-toluène sulfonique (une trace), puis agite pendant 15 heures. On rajoute 100 [il de méthoxy 2-propène, puis agite pendant 8 heures. On agite avec un excès de K2CO3 anhydre pendant 15 minutes, puis ajoute NaHC03 en solution saturée et extrait par CH2CI2, On sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,69 g de solide légèrement jaune qu'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant CH2CI2). On obtient 620 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (94%). F = 164°C.
]R (CHCI3) : 1710 cm-1
SMl 448 (M +); 362
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s
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Stade B: Tétrahvdroxv lalpha, 6béta, 7béta, 9alpha dinor-14,15 époxy-8,13 labdène-12 one-11 bis acéto-nide 1,9:6,7.
A une solution de produit obtenu au stade A (224 mg; 0,5 mmoie) dans 10 mi de CCI4 et 10 mi d'acéto-nitrile, on ajoute 15 ml d'eau, du métapériodate de sodium (481 mg; 2,25 mmoles) et du trichlorure de ruthénium trihydrate (13 mg; 0,05 mmoie). On agite fortement le mélange à température ambiante pendant 5 heures. On rajoute du metapériodate de sodium (267 mg; 1,25 mmoie), puis agite fortement encore pendant 2 heures. On ajoute CH2CI2 et de l'eau, puis extrait par CH2GI2. On sèche sur Na2S04, évapore le solvant sous pression réduite, puis reprend le résidu par de l'éther et filtre. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 244 mg de solide marron. On ajoute 150 jxl de pyridine, 25 mg d'acétate cuivrique et 4 ml de benzène, puis on agite pendant 1 heure 30 minutes à température ambiante pour obtenir une solution verte. On ajoute du tétracétate de plomb (660 mg; -1,5 mmoie). On agite pendant 2 heures à température ambiante, puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute CH2CI2 au mélange, filtre sur alumine qu'on iave d'abord avec 5 ml de méthanol, puis avec CH2C12. Le filtrat est lavé à l'eau et séché sur Na2S04. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 240 mg de produit brut qu'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2). On obtient 160 mg de produit attendu, solide cristallin blanc, par trituration avec de l'éther (76%). F = 123°C.
!B(CHCI3): 1666; 1619 UV (EtOH): X max 278 nm, s=8500 M: 405 (M-+ - CH3) ; 362; 347
Stade C: Tétrahvdroxv lalpha, 6béta, 7béta, 9alpha nor-15 époxy-8,13 labdane one-11 bis acétonide 1,9:6,7.
A une suspension d'iodure cuivreux (571 mg; 3 mmoles) dans 2 ml d'éther sec agitée à 0°C sous argon, on ajoute une solution de méthyllithîum dans l'éther jusqu'à avoir une solution grise de Me2CuLi en présence de quelques grains jaunes de (MeCu)n (6 ml ; solution 0,37 M en Me2CuLi). On ajoute 2,7 ml de cette solution (1 mmoie) à une solution de produit obtenu au stade B (84 mg; 0,2 mmoie) dans 4 ml d'éther sec à—78°C sous argon, puis BF3-Et20 distille (110 ni; 0,9 mmoie) et on agite pendant 1 heure à—78°C. On laisse revenir à température ambiante en 30 minutes, puis on ajoute le mélange NH4CI en solution saturée -NH4OHC (9-1). On agite fortement, puis on extrait par CH2CI2. On sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 96 mg de produit brut qu'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant CH2CI2). On obtient 77 mg de produit attendu solide cristallin blanc (85%). F = 151°C. B(CHCI3) 1709 SM: 436 (M-4); 350
Stade D: Tétrahvdroxv lalpha, 6béta, 7beta9alphanor-15 époxy 8,13-Iabdane one-11.
A une solution de produit obtenu au stade C (24 mg; 0,055 mmoie) dans 1,1 ml de THF, on ajoute 0,8 ml d'acide chlorhydrique 7 N, puis on agite à température ambiante pendant 29 heures. On ajoute CH2CI2 et de l'eau puis extrait par CH2CI2. On lave avec NaHC03 en solution saturée, sèche sur Na2S04, puis évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 19 mg de produit brut qu'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant CH2CI2 - éther 9:1). On obtient 11 mg de produit attendu, donnant des cristaux blancs par trituration avec de l'éthanol (56%).
SM: 356 (M +); 338; 300; 282
Exemple 2: Tétrahdroxv l alpha. 6béta. 7béta. 9alpha épi-13 époxv-8.13 labdane one-11 bis acétonide 1.9: 6.7.
Stade A: Tétrahvdroxv lalpha, 6beta, 7beta, 9alpha nor-16 époxy-8,13 labdène-12 one-11 bis acétonide 1,9:6,7.
A une solution de diisopropylamine (154 ni; 1,1 mmoie) dans 4 ml de THF sec agitée à 0°C sous argon, on ajoute une solution de n-butyllithium dans l'hexane 1,5 M (0,8 ml; 1,2 mmoie) et du HMPT (191 ni; 1,1 mmoie), puis on refroidit à-78°C et on agite pendant 10 minutes à -78?C. On ajoute en 10 minutes une solution de produit obtenu à l'exemple 1, stade B (420 mg; 1 mmoie) dans 2 ml de THF (+ 0,2 ml pour rincer), puis on agite pendant 25 minutes à -78°C. On ajoute de l'iodure de méthyle (65 ni; 1,05 mmoie) et on laisse revenir à température ambiante en 30 minutes, puis on agite encore pendant 10 minutes. On ajoute de l'éther, lave à l'eau et extrait à l'éther. On sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 442 mg de solide blanc qu'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant GH2CI2). On obtient 432 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (96%). F = 173°C.
iE (CHCI3): 1663; 1613 UV (EtOH): X max 279 nm, e= 8700 SM: 419 (M-+ - CHs); 376; 361 FD 434 (M+)
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Stade B: Tétrahvdroxv l alpha, 6béta, 7béta, 9alpha épi-13 époxy-8,13 labdane one-11 bis acétonide 1,9:6,7.
A une suspension d'iodure cuivreux (571 mg; 3 mmoles) dans 2 ml d'éther sec agitée à 0°C sous argon, on ajoute une solution de méthyllithium dans l'éther jusqu'à l'obtention d'une solution grise de MeaGuLi en présence de quelques grains jaunes de (MeCu)n (4,5 ml; solution 0,44 M en MegCuU). On ajoute 1,25 ml de cette solution (0,55 mmoie) à une solution de produit obtenu au stade A (48 mg; 0,11 mmoie) dans 2 ml d'éther à -78°C sous argon, puis BF3-B2Ö distille (120 ni; 0,98 mmoie) et on agit e pendant 1 heure à-78°C. On laisse revenir à température ambiante en 30 minutes, puis on ajoute le mélange NH4CI en solution saturée -NH4OH (9-1). On extrait par CH2CI2, sèche sur NaaS04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 47 mg de solide cristallin légèrement jaune qu'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant CH2CI2). On obtient 40 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (80%), F » 190°C.
JR (GHCI3): 1707 SM: 450 (M-+)
Stade C: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha épi-13 époxy-8,13 labdane one-11.
A une solution de produit obtenu au stade B (20 mg; 0,044 mmoie) dans 1 mi de tétrahydrofuranne, ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique 2N et 0,5 ml d'acîde chlorhydrique concentré, puis agite pendant 48 heures à température ambiante. On ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 21 mg de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2-Et20 9-1 puis 8-2). On obtient 4,5 mg de produit attendu (27%).
RMN 250 MHz fCDClaì:
CHs de l'éthyle: 0,93 (t; J=7,5); CH3:1,07(s), 1,27(s), 1,35(s), 1,39(s), 1,59(s); H-1:4,69(m); H-5:2,09 (d; J=2,5); H-6: 4,49 (dd après échange; J=2,5 et 4); H-7; 4,07 (d après échange; J=4); CH2-12: 2,47 et 2,95 (d; J=17,5); OH: 2,25(s), 2,34 (d; J=3); 2,41 (d; J=3,5), 6,67 (s).
Exemple 3:Tétrahvdroxv lalpha. 6béta. 7béta. 9alpha époxv-8.13 labdène-14 one 11bis- acétonide 1.9:6.7 et produit 13-éoi correspondant.
A une solution de vinyltributylétain (817 mg; 2,5 mmoles) dans 4 ml d'éther sec sous argon, on ajoute une solution de butyllithium dans l'hexane 1,5 M (1,3 ml; 1,95 mmoie), puis on agite pendant 1 heure 10 minutes à température ambiante. On ajoute cette solution à une suspension d'iodure cuivreux pulvérisé (229 mg; 1,2 mmoie) dans 4 ml d'éther, agitée à -60°C sous argon et on agite de -40°C à -25°C pendant 3 heures (suspension noire). On refroidit à -78°C, puis on ajoute une solution de produit obtenu à l'exemple 1, stade B (84 mg; 0,2 mmoie) dans 2 ml d'éther (+0,2 ml pour rincer) et BF3Et20 distillé (110 (il; 0,9 mmoie). On agite pendant 1 heure à-78°G, puis on laisse revenir à température ambiante en 30 minutes, On ajoute le mélange NH4CI en solution saturée NH4OH (9-1) et éxtrait par CH2CI2. On sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 976 mg d'huile légèrement jaune qu'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant CH2CI2). On obtient d'abord 53 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (59%), puis 13 mg de produit épi correspondant, solide cristallin blanc (14%). Produit 13 épi ]R(CHCI3): 1711,1644 SM: 448 (M-+)
Exemple 4: Trihvdroxv-1 aloha. 6béta. 9alphaacétoxv-7béta nor-15 éooxv-8.13 labdane one-11.
A une solution de produit obtenu à l'exemple 1 (57,5 mg; 0r16 mmole) dans 1,6 ml de pyridine, on ajoute de l'anhydride acétique (18 pi; 0,10 mmoie) puis agite à température ambiante pendant 17 heures. On rajoute de l'anhydride acétique (9 (il; 0,095 mmoie) puis agite pendant 71 heures. On ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 58 mg de solide blanc que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2-Et)20-1 puis 8-2), On obtient 8,5 mg de diacétate-1,7, solide cristallin blanc (12%), 36,5 mg de monoacétate 7béta, solide cristallin blanc (57%).
IR (GHCI3): 3607,1743,1711,1246.
SM: 398 (M +); 380,342,324,43.
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Exemple 5: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9alpha éthvl-15 époxv-8.13 labdane one-11 et produit 13-épi correspondant.
Stade A: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha éthyl-15 époxy-8,13 labdane one-11 blsacétonide-1,9:6,7 (isomère 1) et produit 13-épi correspondant (isomère 2).
A une solution d'iodure cuivreux (105 mg; 0,55 mmoie) dans 2,5 ml 40 d'éther sec à -35°C sous argon, on ajoute une solution de n-butyllithium 1,57 M dans l'hexane (0,64 ml; 1 mmoie) puis agite entre -30°C et-32°C pendant 30 minutes (suspension noire). On refroidit à -78°C puis ajoute une solution de produit obtenu au stade B de l'exemple 1 (84 mg; 0,2 mmoie) dans 2 ml d'éther (on rince avec 0,2 mi d'éther) et de l'éthérate de trifluorure de bore distillé (30 (il; 0,24 mmoie). On agite pendant 1 heure à -78°C puis laisse revenir à température ambiante en 30 minutes. On ajoute un mélange NH4CI saturé-NhUOH concentré (9-1), agite fortement pendant 20 minutes puis extrait par CH2CÌ2, sèche sur Na2SÖ4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 102 mg de produit brut que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2). On obtient 61 mg de produit attendu 13-épi, laque incolore (61%) et 22,5 mg de l'autre isomère.
Stade B: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha éthyl-15 époxy-8,13 labdane one-11 et produit 13-épi correspondant.
17,5 mg de produit obtenu au stade A (isomère 2) sont agités dans 0,84 ml de tétrahydrofuranne et 0,6 ml d'acide chlorhydrique 7N à 20°C. Après 18 heures, on additionne encore 0,3 ml d'acide chlorhydrique 2N et continue à agiter 56 heures. On reprend par de l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous pression réduite, le résidu est chromatogra-phié sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 4-1). On obtient 4,5 mg de produit attendu, solide blanc homogène (Rent: 30%).
RMN 300 MHz (CDCI^:
CHa du butyle: 0,91 (t; J=7); CH3:1,07(s), 1,27(3), 1,36(s), 1,39(s), 1,59(s); H-1:4,69 (t après échange; J=3); H-5:2,09 (d; J=2,5); H-6:4,49 (dd après échange; J=2,5 et 4); H-7:4,07 (d après échange; J=4); CH2-12; 2,48 et 2,95 (d; J=17,5); OH: 2,24,2,32,2,39, 6,66.
En opérant de manière identique à celle décrite ci-dessus, au départ de l'isomère 1 obtenu au stade A, on obtient ie produit attendu.
Exemple 6: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9aloha époxv-8.13 labdvne-14 one-11 .
Stade A: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha dinor-14,15 époxy-8,13 labdane one-11 carboxaldé-hyde-13 acétonide-1,9 carbonate-6,7.
Stade Ai: Tétrahydroxy-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 labdène-14 one-11 acétonide-1,9 acétyl-
A une solution de 410 mg de forskoline (1,0 mmoie) dans 20 ml de chlorure de méthylene, agitée à 20°C, -on additionne d'abord 0,14 ml de 2-méthoxy propène (1,5 eq), puis 0,1 ml d'une solution 0,01 M d'àcide para-toluènesuifonique dans le chlorure de méthylène. Après 5 heures, on neutralise en agitant avec environ 100 mg de carbonate de potassium anhydre. On reprend ensuite par une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait par le chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (CH2CI2-AcOEt 9-1 ) pour donner 417 mg de produit attendu (rendement 93%).
iE (CHCI3): 3605,1740,1714,1250.
SM: 450 (M-+); 432,43.
Stade A2: Tétrahydroxy-l aipha, 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 labdène-14 one-11 acétonide-1,9.
On ajoute 2,5 ml de soude aqueuse 2N (4 eq) à la solution de 563 mg de produit obtenu au stade Ai (1,25 mmoie) dans 28 ml de méthanol, à 20°C, et on agite durant une nuit. Le méthanol est ensuite évaporé sous pression réduite, à température ambiante. On reprend le reliquat par de l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 517 mg de produit attendu, solide blanc (Rendement 100%).
Isomère 1
Produit 13-épi: isomère 2
1B (CHCI3): 1707
SM 478 (M-*); 335,277,219
Jfì (CHCI3): 1707 SM: 335,277,219 FD: 478
13
s
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15
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60
65
CH676 598A5
JR (CHCIa): 3588,3085,1713,1640,
SM: 408 (M-+); 390,350.
Stade A3: Tétrahydroxy-1 alpha, 6béta, 7béta 9alpha époxy-8,13 labdène-14 one-11 acétonide-1,9 carbo-nate-6,7.
205 mg de produit obtenu au stade A2 (0,5 mmoie) sont agités dans 10 ml de toluène avec 163 mg de car-bonyidiîmidazole (2 eq), 5 heures à 60°C, puis après addition ultérieure de 50 mg de carbonyldiimîdazole encore 6 heures au reflux. Après refroidissement, on verse dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène et sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 258 mg qui sont chromatographiés sur colonne de silice (CHaCfe-acétate d'éthyle 95-5) pour fournir 213 mg de produit attendu (poudre blanche homogène) (rendement 98%).
RMN 300 MHz (CDCI3):
CHa: 1,10(8) 1,21 (s), l,30(s), 1,36(s), 1,38(s), 1,39(s); 1,46(s); H-1; 4,42 (dd; J=2 et 3); H-5:2,61 (d; J=3,5); H-6:5,11 (dd; J=3,5 et 6,5); H-7:4,84 (d; J=6,5); CH2-12: 2,70 et 3,06 (d; J=19); H-14:6,03 (dd; J=10,5 et 17); CH2-15:5,00 (dd; J=1 et 10,5) et 5,22 (dd; J=1 et 17).
Stade A4: Tétrahydroxy-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha, dinor-14,15 époxy-8,13 labdane one-11 carboxal-déhyde-13 acétonide-1,9 carbonate-6,7.
Une solution de 327 mg de produit obtenu au stade A3 (0,75 mmoie) dans 10 ml de chlorure de méthylène et 1,2 ml de pyridine (15 mmoles) est refroidie à-78°C, dans un bain acétone-carboglace, avant de faire barboter un mélange oxygène-ozone jusqu'à obtention d'une légère coloration bleu-gris pâle. On fait alors passer un courant d'azote jusqu'à décoloration puis encore 10 minutes, avant d'ajouter 0,05 mi de diméthylsulfure et de laisser remonter à 20°C. On agite encore 30 minutes, puis verse dans l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous pression réduite, le résidu est chromatographié sur colonne de silice (CH2CÌ2-acétate d'éthyle 95-5). On obtient ainsi 308 mg de produit attendu (poudre blanche) (rendement 94%).
IR (CHCI3): 2820,1802,1740,1726 SM: 436 (M-+); 421,407,43.
Stade B: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9a!pha époxy-8,13 labdyne-14 one-11 acétonide-1,9 carbonate-6,7.
A une solution de diazométhylphosphonate de diméthyle (60 mg; 0,4 mmoie) dans 3 ml de tétrahydrofu-ranne sec à —78°C sous azote, on ajoute une solution de n-butyllithium 1,5M dans l'hexane (0,27 ml; 0,4 mmole)(coloration orange) puis on agite pendant 10 minutes à-78°C. On ajoute une solution de produit obtenu au stade A (89 mg; 0,2 mmoie) dans 3 ml de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes à -78°C puis laisse revenir à température ambiante en 30 minutes et agite pendant 16 heures. On ajoute CH2GI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 104 mg de laque jaune. A la phase aqueuse (-50 ml), on ajoute 5 ml de soude 2N, laisse pendant 4 heures, acidifie avec 5,5 ml d'acide chlorhydrique 2N et extrait par GH2CI2. On sèche sur Nâ2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On réobtient ainsi 5 mg de laque jaune. On purifie l'ensemble par Chromatographie sur silice (CH2Cl2-AcOEt 99-1 puis 9-1 puis 1-1 puis AcEt). On obtient 22,5 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (25%) et 19 mg de produit dihydroxy-6,7 correspondant, laque jaune (23%).
Stade C: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 labdyne-14 one-11 acétonide-1,9.
A une solution de produit obtenu au stade B (carbonate- 22,5 mg; 0,052 mmoie) dans 2 ml de méthanol, on ajoute 0,2 ml de soude N et agite pendant 21 heures (formation d'un précipité blanc cristallin). On ajoute 0,22 ml d'acide sulfurique N et agite pendant 20 minutes, ajoute CH2CJ2 et de l'eau puis extrait par CH2GI2. On sèche sur Na2SO* et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 22 mg de produit attendu, laque incolore (100%).
Stade D: Tétrahvdroxv-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 labdyne-14 one-11.
A une solution de produit obtenu au stade C (45 mg; 0,11 mmoie) dans 2 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,6 m! d'acide chlorhydrique 2N et 0,4 ml d'acide chlorhydrique concentré puis agite pendant 16 heures à 20°C. On ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 43 mg de laque jaune que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2-AcOËt 9-1 puis 8-2), On obtient 27 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (67%).
M (CHCI3): 3611,3306,1716 SM: 366 (M-+Ì: 348.
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CH 676 598 A5
Exemple 7: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9alpha éooxv 8.13 labdvne-14 one-11 acétvl-7.
A une solution de produit obtenu à l'exemple 6 (38,5 mg; 0,105 mmoie) dans 0,5 ml de pyridine, on ajoute un mélange anhydride acétique-pyridine 1-9 (150 (il; 159 mmoie) puis on agite pendant 17 heures à 20°C. On rajoute 150 pi de mélange anhydride acétique-pyridine 1-9, agite pendant 9 heures, ajoute CH2CI2 et de l'eau et extrait par CH&Gh. On sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 44 mg de laque incolore que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2CÌ2-AcOEt 9-1 puis 8-2). On obtient 29 mg de produit attendu, laque incolore cristallisant dans CCI4 (67%).
jR (CHCI3): 3609,3478,3306,1744,1717,1371,1245.
SM: 408 (M-+Ì: 390.43.
Exemple 8: Tétrahvrdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9aloha éthvi-15 éooxv-8.13 labdane one-11.
Stade A: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha éthyl-15 époxy-8,13 labdène-14 one-11 acétonide-1,9 carbonate-6,7.
On additionne 0,33 ml (0,5 mmoie) de n-butyllithium (1,5 M dans (l'hexane) à la suspension de 193 mg (0,5 mmoie) de bromure de n-propyltriphénylphosphonium dans 2,2 ml de tétrahydrofuranne agitée à 0°C. Après 30 minutes, la suspension orangée obtenue est placée dans un bain à -78°C et on introduit en 2 minutes 56,3 mg de produit obtenu à l'exemple 6, stade A4 (0,125 mmoie) en solution dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On laisse alors remonter la température en agitant pour être à 20°C en 50 minutes et obtenir alors un milieu incolore. On agite encore 1 heure 20 minutes, puis reprend par du chlorure de méthylène et une solution de tampon phosphate à pH 7. Après extraction par CH2CI2, séchage sur sulfate de sodium, évaporation sous pression réduite, on obtient 240 mg de résidu que l'on reprend par un peu d'éther éthylique pour éliminer la majeure partie de trîphénylphosphîne oxyde après filtration. La solution éthérée donne après évaporation 107 mg de résidu qui est chromatographié sur colonne de silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 9-1) puis fournir 34 mg de produit attendu (mélange des isomères Z et E)(rendernent 59%).
Stade B: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha éthyl-15 époxy-8,13 labdane one-11.
On agite une solution de produit obtenu au stade A (34 mg; 0,073 mmoie) dans 5 ml d'éthanol à 96% en présence de 20 mg de palladium sur charbon actif à 5% sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures 30 minutes. On filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 34 mg de solide blanc que l'on dissout dans 3 ml de méthanol. On ajoute 0,3 ml de soude N et agite pendant 15 heures (formation d'un précipité cristallin blanc). On ajoute 0,33 ml d'acide chlorhydrique N et agite pendant 30 minutes (dissolution). On ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 32 mg de laque incolore que l'on dissout dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute 1,6 ml d'acide chlorhydrique 2N et 0,4 mi d'acide chlorhydrique concentré puis agite pendant 26 heures. On ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2SÛ4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 30 mg de laque incolore que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2-AcOEt 9-1). On obtient 25 mg de produit attendu, laque incolore, donnant un solide blanc en présence de cyclohexane (85%). 1
SM: 398 (M-+); 380,365,324.
Exemple 9: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9alpha éthvl-15 éPOXV-8.13 labdane one-11 acétvl-7.
A une solution de produit obtenu à l'exemple 8 (24 mg; 0,06 mmoie) dans 0,3 ml de pyridine, on ajoute un mélange anhydride acétique-pyridine 1-9 (120 ni; 0,127 mmoie) puis agite pendant 23 heures. On ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 24 mg de laque incolore qui est purifiée par Chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2-AcOEt 9-1). On obtient 11,5 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (43%).
SM: 440 (M +);422,43.
Exemple 10: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9alpha époxv-8.13 labdène-14 one-11 et produit 13-épi correspondant.
Stade A: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 dînor-14,15 labdène-12 one-11 acétonide-1,9 acétyl-7.
Stade Ai: Tétrahydroxy-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha dinor-14,15 époxy-8,13 labdane one-11 carboxaldé-hyde-13 acétonide-1,9 acétyl-7.
On fait passer un courant d'oxygène et d'ozone dans la solution incolore de 406 mg de produit obtenu à l'exemple 6, stade Ai (0,9 mmoie) dans 10 ml de chlorure de méthylène contenant 0,5 ml de méthanol et
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CH676 598A5
0,185 ml de pyridine (2,5 eq), agitée à -78°C jusqu'à obtention d'une coloration bleu-gris pâle. On fait barboter ensuite un courant d'argon pendant 15 minutes, puis ajoute 0,1 ml de diméthylsulfure (1,36 mmoie), avant de laisser revenir à 20°C. On reprend alors par de l'eau, extrait par le chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous pression réduite, on obtient 434 mg de résidu solide blanc. Après Chromatographie sur colonne de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 4-1), on isole 370 mg de l'aldéhyde attendu (rendement 91%) (solide blanc).
JR (CHCI3): 1724.
SM: 437.423.43.
FD: 452 (M), 423.
Stade A2: Tétrahydroxy-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 dinorl 4,15 labdène-12 one-11 acétonide-1,9.
Une solution de 340 mg de produit obtenu au stade Ai (0,75 mmoie) dans 4,3 ml de pyridine est agitée avec 63 mg (1,2 eq) de chlorhydrate d'hydroxylamine durant 2 heures 15 minutes à 20°C. On verse ensuite dans l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite, en codistiljant avec du toluène pour éliminer les traces de pyridine. L'oxime obtenue (rendement quantitatif) est mise en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène. Après addition de 244 mg de carbonyldiimidazole (2 eq), on porte au reflux durant 3 heures 30 minutes. Après refroidissement, on reprend par de l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous pression réduite, on obtient 341 mg de nitrile attendu (rendement quantitatif).
RMN 250MHz (CDGI3):
GHs: 1,Û3(s), 1,26(8), 1,46(s) (x2), 1,56(s), 1,61(s), l,63(s);
2,16(s); H-1:4,35 (m); H-5:2,26 (d; J=2); H-6:4,48 (dd; J=2 et 3,5); H-7:5,26 (d; J=3,5); CH212:2,79 et 3,15 (d; J=20).
Une solution de 280 mg de nitrite (0,62 mmoie) dans 10 ml de méthanol et 1 ml de soude aqueuse 2N est agitée à 20°C durant une nuit. On verse dans l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée à sec sous pression réduite pour conduire à 230 mg de résidu. Après Chromatographie sur colonne de silice (CHzClz-acétate d'éthyle 9-1), on obtient 214 mg de produit attendu (rendement 90%)(solide blanc).
B (CHCI3): 3610,3591,1665,1621.
JLJV (EtOH): 280 nm ; e = 9000.
SM: 365.322.307.
Stade A3: Tétrahydroxy-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 dinor-14,15 labdène-12 one-11 acétonide-1,9 7-acétyl.
On opère de manière analogue à celle décrite à l'exemple 9 en utilisant au départ le produit obtenu au stade Az et obtient le produit attendu.
Stade B: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 labdène-14 one-11 et produit 13-épi correspondant.
A une solution de vinyltributylétain (1,226 9; 3,75 mmoles) dans 6 ml d'éther sec sous argon, on ajoute une solution de n-butyilithium 1,6M dans l'hexane (1,875 ml; 3 mmoles) puis on agite pendant 2 heures. On ajoute cette solution à une suspension d'iodure cuivreux (343 mg; 1,8 mmoie) dans 6 ml d'éther à -50°C sous azote (coloration grise) puis agite de -45°C à -25°C en 2 heures 30 minutes (suspension noire). On refroidit à -78°C, ajoute de l'éthérate de trifluorure de bore distillé (165 ul; 1,34 mmoie) et une solution de produit obtenu au stade A (123 mg; 0,3 mmoie) dans 20 ml d'éther (on rince avec 2 mi d'éther). On agite pendant 40 minutes à -78°C puis laisse revenir à température ambiante en 35 minutes. On ajoute une solution saturée de tartrate acide de sodium puis on agite pendant une nuit (précipité jaune pâle). On extrait par AcOEt, sèche sur NazSO^ évapore le solvant sous pression réduite, reprend par CH2CI2, filtre et évapore le solvarit sous pression réduite. On obtient 1,437 g d'huile orange contenant du solide que l'on traite comme indiqué au stade D de l'exemple 6. On obtient 1,410 g d'huile orange contenant du solide que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CHaClz-EfeO 9-1 puis 8-2), On obtient 4 mg de produit attendu, laque incolore (3,6%) et 25 mg de l'autre isomère attendu (13-épi), solide cristallin blanc (22,5%).
Produit 13-épi:
]R (nujol): 3480,3365,3290,1706,1642.
16.
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CH676598 A5
SM : 368 (M-+); 350.
Exemple 11 : Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9alpha. 13-éoi époxv-8.13 labdène-14 one-11 acétvl-7 et isomère 13-éoi correspondant.
A une solution de produit obtenu à l'exemple 10 (isomère 13-épi: 20 mg; 0,054 mmoie) dans 0,5 ml de pyridine, on ajoute un mélange anhydride acétique-pyridine 1-9 (77 ul; 0,08 mmoie) puis on agite pendant 16 heures. On rajoute 77 ul du mélange et agite pendant 5 heures puis rajoute 160 ul du mélange et agite pendant 3 heures 45 minutes puis rajoute 160 pl du mélange et agite pendant 1 heure 30 minutes. On ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 19 mg de laque incolore que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2-Et2Û 9-1 puis 8-2). On obtient 3 mg de diacétate 1,9 (12%) et 10,5 mg de produit attendu 13-épi, solide cristallin blanc (47%).
SMi 410 (M-+); 392,43.
En opérant de manière analogue à celle décrite ci-dessus au départ de l'autre isomère obtenu à l'exemple 10, on obtient le produit attendu avec un rendement identique.
Exemple 12: Pentahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9aloha. 14 nor-15 époxv-8.13 labdane one-11.
Stade A: Tétrahvdroxv-1 alpha, 6béta, 7beta, 9alpha époxy-8,13 labdène-14 one-11.
On ajoute une solution de 3 ml de soude N dans 9 ml d'eau et 48 ml de méthanol à de la Forskoline (821 mg; 2 mmoles) puis on agite pendant 62 heures (dissolution rapide). On ajoute de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,80 g de solide cristallin blanc que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2-Et20 8-2). On obtient 750 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (100%).
Stade B: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha époxy-8,13 labdène-14 one-11 bis carbonate-1,9:6,7.
A une solution de produit obtenu au stade A (150 mg; 0,4 mmoie) dans 10 ml de toluène, on ajoute du car-bonyldiimidazole (649 mg; 4 mmoles) puis on chauffe à 80-85°C pendant 6 heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par ChfeCk, sèche sur Na2S04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,18 g de solide cristallin blanc que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: GH2Cl2-Et2Q 98-2), On obtient 159 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (94%).
Stade C: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9a!pha dinor-14,15 époxy-8,13 labdane one-11 carboxaldé-hyde-13 bis carbonate-1,9:6,7.
On fait passer un courant d'ozone-oxygène dans une solution de produit obtenu au stade B (149 mg; 0,35 mmoie) dans 6 ml de CH2CI2 et 4 ml de méthanol à-78°C jusqu'à obtenir une coloration bleu clair. On fait alors passer un courant d'azote pendant 20 minutes puis ajoute 260 pi de sulfure de méthyle. On laisse revenir à température ambiante puis agite pendant 2 heures. On ajoute CH2CI2 et de l'eau, extrait par CH2CI2, sèche sur NaaS04 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 188 mg de laque incolore que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2-Et20 9-1). On obtient 137 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (91%).
]R (CHCI3): 1835,1814,1765,1741,1691.
SM: 422 (M-+); 393,349.
FD: 422,393.
Stade D: Pentahvdroxv-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha, 14 nor-15 époxy-8,13 labdane one-11 bis carbonate-1,9:6,7.
A une solution de produit obtenu au stade C (85 mg; 0,2 mmoie) dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute du triterbutoxyaluminohydrure de lithium (56 mg; 0,22 mmoie) puis on agite pendant 1 heure 25 minutes. On rajoute 5 mg d'hydrure et agite encore pendant 45 minutes. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait par AcOEt, sèche sur Na2S04, évapore le solvant sous pression réduite, reprend par CH2CI2, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 92 mg de solide blanc que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2-Et02 9-1 puis 8-2). On obtient 57 mg de produit attendu, solide vitreux (66%).
Stade E: Pentahvdroxv-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha, 14 nor-15 époxy-8,13 labdane one-11.
A une suspension de produit obtenu au stade D (57 mg; 0,13 mmoie) dans 5 ml de méthanol, on ajoute 1 ml de soude N puis agite pendant 24 heures. On ajoute 3 ml d'eau, agite pendant 48 heures, rajoute 1 ml
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CH 676 598 A5
d'eau et agite encore pendant 24 heures. On extrait par AcOEt, sèche sur Na2S04, évapore le solvant sous pression réduite, reprend par CH2CI2, filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 47,5 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (95%).
]R (nujol): 3520,3447,3339,3188,1714.
SM: 372 (M-+); 354,341, 336,323,305.
Exemple 13: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9aloha dinor-14.15 époxv-8.13 labdane one-11 carboxal-déhvde-13 bis acétonide-1.9:6.7 et tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7beta. 9alpha dinor-14.15 époxv-8.13 labdane one-11 carboxv-13 bis acétonide-1.9:6.7.
On fait passer un mélange oxygène-ozone dans une solution de 449 mg de produit obtenu au stade A de l'exemple 1 (1,0mmoie) dans 12ml de chlorure de méthylene et 0,4ml de pyridine (5eq), refroidie à—78°C. Il y a saturation d'ozone après 10 minutes (coloration bleu-gris pâle) et on poursuit le barbotage d'oxygène-ozone durant 15 minutes supplémentaires.
On fait alors passer un courant d'azote pendant 20 minutes et ajoute 0,1 ml de diméthyisuifure, avant de laisser remonter à 20°G. On agite encore 30 minutes puis reprend dans l'eau et extrait par le chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous pression réduite, on obtient 483 mg d'une gomme légèrement colorée. Après Chromatographie sur colonne de silice (CHaCfe-acétate d'éthyle 95-5/NEt3 1°% on obtient 160 mg de produit carboxaldéhyde-13 attendu (35,5%). On éluant ensuite par CH2CI2-CH3OH 85-15, on obtient 198 mg de produit carboxy-13 attendu (rendement 42,5%).
JR (CHGI3) produit carboxy-13:3400,1769,1723.
Exemple 14: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta. 7béta. 9alPha éthvl-15 époxv-8.13 labdane one-11 bis acétonide-1.9:6.7.
Stade A: Tétrahvdroxv-1 alpha, 6béta, 7béta, 9alpha éthyl-15 époxy-8,13 labdène-14 one-11 bis acétonide-1,9:6,7.
A une suspension de bromure de n-propyltriphénylphosphonium (385 mg; 1 mmoie) dans 4,4 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon à température ambiante, on ajoute une solution de n-butyllithium 1.57M dans Phexane (0,63 ml; 1 mmoie) puis on agite pendant 30 minutes (solution orange *\-0,2M). On ajoute 0,65 ml de cette solution (0,13 mmoie) à une solution de produit carboxaldéhyde-13 obtenu à l'exemple 13 (54 mg; 0,12 mmoie) dans 2 ml de tétrahydrofuranne sous argon puis agite pendant 1 heure 20 minutes à température ambiante. On rajoute 0,25 ml de la solution d'ylure (0,05 mmoie), agite encore pendant 30 minutes, rajoute 0,3 ml de la solution d'ylure (0,06 mmoie) et agite encore pendant 30 minutes. On ajoute de l'éther et de l'eau, extrait à l'éther qu'on lave à l'eau et sèche sur NaaSO*. On évapore le solvant sous pression réduite et obtient 78 mg de laque légèrement jaune que l'on purifie par Chromatographie sur silice (éluant: CH2CI2) - On obtient 22 mg de produit attendu (mélange d'isomères E et Z), laque incolore (38%).
Stade B: Tétrahvdroxv-1 alpha. 6béta, 7béta, 9alpha éthyl-15 époxy-8,13 labdane one-11 bis acétonide-1,9:6,7.
On agite une solution de produit obtenu au stade A (23 mg; 0,048 mmoie) dans 3 ml d'éthanol à 96% en présence de 10 mg de palladium sur charbon à 5% sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures 15 minutes. On filtre et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 23 mg de produit attendu, laque incolore (a. 100%).
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Les produits de l'invention ont été testés dans le but de déterminer leur activité sur l'adényiate cycla-se «in vitro».
L'enzyme est dosée dans un homogénat de tissu d'hippocampe de rat en mesurant la formation d'adé-nosine monophosphate cyclique à partir d'adénosine triphosphate marquée au Phosphore 32.
Le pourcentage de stimulation de l'enzyme a été déterminée pour chaque produit testé à la concentrât ion de 10-5M ou de 10-4M par rapport au témoin sans produit (=100%). Les résultats figurent dans le tableau ci-après:
18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 676 598 A5
Produit de l'exemple
% de stimulation lO^M
lO^M
6
7 9 11
196 517 167 230
322 863 296 403
Claims (8)
1. Composés de formule générale (I):
-2
(I)
OR6
dans laquelle Re et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical acyle, Ri représente:
-soit un radical méthyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle, halogène, cyano, amino, phényie, carboxyle éventuellement estérifié, azido ou carbamoyle éventuellement substitue par un radical alkyle C1-3,
- soit un radical éthyle éventuellement substitué par un radical diméthylamino, triméthyiammonium, OH ou SH chacun de ces deux radicaux étant éventuellement éthérifié, un radical vinyle ou phényie,
- soit un radical alkyle C3-4 éventuellement substitué par un radical OH ou SH, chacun de ces deux radicaux étant éventuellement éthérifié,
-soit un radical dans lequel ou bien R" et R'" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical méthyle,
- soit un radical CHO, CN, CO2H éventuellement estérifié, CH=NOH ou dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, -soit un radical
-CH-CN
0H
Hz représente:
-soit un radical alkyle C1-3,
-soit un radical
19
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
en
CH 676 598 A5
dans lequel ou bien R'2 et R"2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle C1-3,
- soit un radical éthynyle, à l'exception des produits dans lesquels l'un des substituants Ri au Ra représente un radical béta-CHa et l'autre représente un radical alpha-vinyle, CHO, CN, -CH=N-OH, C2H5 ou CH3.
2, Composés de formule générale (I) telle que définie à la revendication i, dans laquelle Re représente un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, Ri est choisi parmi les radicaux suivants;
CH2OH, CHO, CO2H, éventuellement estérifié sous forme d'ester méthylique ou éthylique, -CH=NOH,
-CH2CI, -CHaBr, -CH2CO2H éventuellement estérifié sous forme d'ester méthylique ou éthylique,
-CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH2-OH et R2 est choisi parmi les radicaux méthyle, vînyle et éthynyle.
3. Composés de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2, dans laquelle le substituant Rt est choisi parmi les radicaux suivants -CH2-OH, -CO2H ou -CH2-CO2H éventuellement estérifiés sous forme d'ester méthylique ou éthylique, -CH=CH2, -CH2- CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-S-CH3,
-CH2-CH2 OH.
4. Composés de formule générale (I), telle que définie à la revendication 1 répondant à la nomenclature suivante:
la trihydroxy-1 alpha, 6béta, 9alpha acétoxy-7béta époxy-8,13 labdyne-14 one 11.
5. Composés de formule (I), telle que définie à la revendication 1, pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
6. Composés de formule (I), teile que définie à l'une des revendications 2 à 4, pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
7. Compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis à l'une des revendications 5 ou 6.
8. Composés de formule générale (Ha):
-ch-cn,
I
oh
-CH2-CH2-N (CHs)2, -CH2-CH3, -CH=CH2, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-SCH3
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 676 598 A5
dans laquelle R'i, R'6, RV et R9 représentent chacun un radical OH libre ou protégé ou R'i et R9 d'une part, R'6 et R'7 d'autre part forment ensemble des radicaux dans lesquels Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou Ra et Rb forment ensemble un atome d'oxygène et Rai a la signification indiquée à la revendication 1 pour Ri à l'exception du radical méthyle, étant entendu que lorsque Rai comporte une fonction réactive, ladite fonction peut être sous une forme protégée, comme produits pour la préparation des composés de formule (I), telle que définie à la revendication 1.
21
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