CA2098185A1

CA2098185A1 - Procede de preparation de derives de l'acide dihydroxy-3,5 pentanoique

Info

Publication number: CA2098185A1
Application number: CA002098185A
Authority: CA
Inventors: Patrick Leon; Viviane Massonneau; Xavier Radisson
Original assignee: Individual
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1990-12-11
Filing date: 1991-12-10
Publication date: 1992-06-11
Also published as: AU9142091A; EP0561985A1; US5347039A; FR2670206A1; FR2670206B1; WO1992010461A1; JPH06503571A

Abstract

2098185 9210461 PCTABS00130 Procédé de préparation de produits de formule genérale (I) par réduction stéréosélective d'une hydroxycétone de formule générale (II) au moyen de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un dérivé du titane. Dans les formules (I) et (II), Z représente un radical alcoxy, alcoylthio, amino, alcoylamino, dialcoylamino, R représente: soit un radical R1-Y-(-Y-=-CH2CH2-, -CH=CH-,-C=C- et R1 représente un radical aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué) - soit un radical (a) (R2=halogène, alcoxy, alcoylthio, arylthio, amino, alcoylamino, dialcoylamino et R3=hydrogène ou R2).

Description

WO 92/10461 pcr/FR9l/oo989 1 2~9~
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIV ES DE L'ACTT)E
I~IHYDROXY-3.5 PENTANOIOUE -La présente invension concerne un procédé de préparation sélective de dérivés syn de l'acide dihydroxy-3,5 pentanoique de formule générale: .
OH OH
R~CO-Z (I) . .
par réduction diastéréosélecsive d'une hydroxycétone chirale ou racémique de forrnule générale:
~ ~D ~CO-Z (II) Dans les forrnules (I) et (II), Io - Z représente un radical alcoxy dont la panie alcoyle comient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, arnino, alcoylamino dont la partie alcoyle condent 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoyl-amino dont chaque partie alcoyle condent 1 à 4 atomes de carbone, - R représente, soit un radical Rl-Y- dans lequel Y représente un radical 15 -CH2CH2-, -CH=CH- ou -C_C- et Rlreprésente un radical aliphadque, alicy-clique, aromadque ou hétéroaromatique évenhellement substitué, soit un radical R2-l;H-R3dans lequel R2 représenb un atome d'halogene ou un radical alcoxy dont la partie alcoyle condent 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la parde alcoyle contient 20 1 à 4 atomes de carbone, a~lthio, amino, monoalcoylamino dont la partie alcoyle condent 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R3 represente un atome d'hydrogène ou est ;dendque à R2.
Plus particulièrement, R représente un radical Rl-Y- dans lequel Y repré-25 sente un radical -CH2CH2- ou -CH=CH- et Rl ~eprésente un radical alicyclique, aromatique ou hétéroaromatique qui correspond à celui des produits de formule génerale (I) dans laquelle Z represente un radical alcoxy ou un radical hydroxy et des lactones correspondantes qui inhibent la synthèse du cholestérol par inhibition de l'enzyrne HMG-CoA reductase et qui sont pus particulièrement decrits dans les .... ,. . .. ~ .. ..... ...

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2 ~ 2 brevets arnéricains US 4 375 475, US 4 474 971, US 4 613 610 et US 4 863 957, dans les demandes internationales PCT WO 84/02903, WO 84/02131, WO
86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 et WO 86/00598 et dans les demandes de brevets européens EP-A-0303446 et EP-A-0326386.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de forrnule genérale ~I) pour lesquels R représente un radical R1-Y- dsns lequel Y représente -CH=CH- et Rlreprésente le radical [(fluoro-4 phényl)-2 tetraméthyl4,4,6,6 cydohexène-1 yl-1~- ou l(fluoro-4 méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl-11-ou le radical [(fluoro-4 phényl)-4 isopropyl-2 oxo-1 dihydro-1,2 isoquinolyl-3]-.
Il est connu de réduire des ~hydroxycétones au moyen de bora~es ou de borinates associés à du borohydrure de sodium [K. Narasaka et F.C. Pai, Tetrahe-dron, 40, 2233 (1984); K. Prasad et coll., Tetrahedron Letters, ~, 155 (1987);
K. Prasad et coll., Chem. Letters, 1923 (1987); T.R. Verhoeven et coll., Tetrahedron Letters, ~, 2951 (1985); W. Bartmann et coll" J. Med. Chem., ~, 61 (1990); D.R. Sliskovic et coll., J. Med. Chem., ~, 31 (1990);
N. Balasubramaluan et coll., J. Med. Chem, ~, 2041 (1989); G E Stokker et -~
coll" J. Med Chem., ~, 347 (1985)]. Il est connu également de réduire stéréosélectivement des ~hydroxy-,~cétoesters au moyen de borohydrure de zinc [K Prasad et coll., Helv Chim Acta, 69, 803 (1986)1 Les procédés connus nécessitent la mise en oeuvre de basses ternpératures pour conduire à une bonne sélectivité en isomères "syn".
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente inven-tion, que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus à partir desproduits de formule générale (Il) pratiquement purs et exempts de l`isomère '`anti"
de formule générale:
OH OH
R~Co-ORl (III) ~ - :
dans laquelle R et Rl sont définis cornme précédemment, en utilisant comme agent réducteur un borohydrure ou un cyanoborohydrure de sodium ou de potss-sium associé à un dérivé du titane.
Les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien sont les déri-vés de formule Ti(R2)4dans laquelle les symboles R2, identiques ou differents, représentent un atome d`halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR' dans les-quels R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.

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3 2 0 9 ~

Les dérivés du titane peuvent éventuellement être préparés in situ en introduisant dans le mélange réactionnel les réactifs nécessa~res à leur forrnation.
Parmi les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien peut être cité le chlorotriisopropoxyde de titane [ClTi(OiPr)3].
Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux d'utiliser de 1 à 2 moles de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodiurn ou depotassium et de 0,1 à 2 moles de dérivé du titane par mole d'hydroxycétone de formule générale (n). Il est particulièrement avantageux d'utiliser un léger excès de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium par rapport à
l'hydroxycétone de formule générale (II). De préférence, on utilise 1,1 équivalent de borohydrure ou de cyanoborohydrure et de 1 à 1,1 équivalent de dérivé du titane.
Généralement le procédé est mis en oeuvre dans un solvant organique choisi parmi les alcools contenant 1 à 4 atomes de carbone, les éthers tels que le tétrahydrofuranne ou leurs mélanges à une température comprise entre -30 et 1 30~C, Lorsque l'on utilise un cyanoborohydrure comme agent réducteur, il peut être avantageux d'ajouter de l'acide acétique au solvant ou au mélange de solvants Le produit de forTnule générale (I) peut être séparé du mélange réaction-nel selon les techniques habituelles et il peut être purifié par exemple par chroma-tographie Le produit de formule générale (II) peut être obtenu selon les techniques habituelles par action d'un aldéhyde de formule générale:
R^CHO (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment, sur le dianion d'un dérivé de l'acide acétylacétique de formule générale:
CH3CO-CH2-COZ (V) dans laquelle Z est défini comme précédemment, ou par action d'un hydroxyester de formule générale:
OH o R O-R4 ~VI) dans laquelle R est défilu comme précédemment et R4 représente un radlcal .

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, wo 92/ l 0461 Pcr/ FRs l J009~9 2 ~ 9 ~ 4 alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, sur un produ~t de formule générale:

CH3 z (vIl) dans laquelle Z est défini comme précédemment, préalablement anionisé.
Les protuits de formule générale (I) tans laquelle Z représente un radical hydroxy et les lactones correspondantes peuvent être obtenues par saponificationou hydrolyse t'un protuit de fonnule générale ~I) dans laquelle Z représente un radical alcoxy, alcoylthio, amino, aLlcylamino ou dialcoylamino suivi de la cycli-sation en lactone par exemple en présence d'un chloroformiate d'alcoyle et d'unebase organique telle que la triéthylamine.
0 Les exemples suivants illustrent la présente invention.
~1 -A une solution de æ5 mg de [(fluoro-4 phényl)~-isopropyl-2-oxo-1-dihydro-1,2 isoquinolyl-3~-7 hydroxy-S oxo-3-heptène-6-oate de méthyle (0,5 mmole) dans 5 cm3 de méthanol à 0C, on ajoute 0,12 cm3 de chlorotriiso-15 propoxyde de titane (0,5 mmole). On agite pendant 20 minutes p~ us on ajoute35 mg de cyanoborohydrure de sodium (0,55 mmole). Après 3 heures d'agiution a 0C, on ajoute 2 cm3 d'scide chlorhydrique 5N puis évapore le méthanol. Le mélange réactionnel est repris par 25 cm3 de dichlorométhane. On lave par 10 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 10 cm3 d'eau. La20 phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration a sec on oWent 210 mg d'un produit dont l'analyse par résonance magnétique nucléaire du proton montre qu'il est constitué de 9S % de syn-[(fluoro4 phényl) 1-isopropyl-2-oxo-1-dihydro-1,2 quinolyl-3)-7 dihydroxy-3,5-heptène-6-oate de méthyle et de 5 % d'anti-[(fluoro 1 phényl)~isopropyl-2-oxo-1-25 dihydro-1,2-heptène-6-oate de méthyle.
EXF~IPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1 mais en utilisant 0,036 cm3 de chloro-triisopropoxyde de titane (0,15 mmole) et en ajoutant 0,030 cm3 d'acide acétique.
On obtient 0,23 g d'un produit pour lequel le rapport syn/anti est égal à 75/25.

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wo 92/l0461 pcr/FR9l/~o989 209~} ! S;
EXEMPLEI
A une solution de 900 mg de l(fluoro-4 phényl)-4-isopropyl-2-oxo-1-dihydro-1,2 isoquinolyl-3)-7-hydroxy-5-oxo-3-heptène-6-oate de méthyle (2 mmoles) dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute 0,36 cm3 de chlorotri-5 isopropoxyde de titane (2 mmoles). On agite pendant 20 minutes puis on ajoute0,25g de cyanoborohydrure de sodium (4 mmoles). On agite pendant 15 minutes p~us on ajoute 0,12 cm3 d'acide acetique (2 mmoles). On agite pendant 3 heures à0C puis on ajoute 5 c n3 d'eau et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On éva-pore le méthanol puis on extrait par 25 cm3 de dichlorométhane. On lave la phase~0 organique par 10 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par10 cm3 d'eau. La phase organique est s~échée sur sulfate de sodium. Apres filtration et concentration à sec, on obtient 0,82 g d'un produit pour lequel lerapport syn/anti est égal à 95/5.

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A une solution de 51,8 g (0,113 mole) de l(fluoro-4 méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-l yl-1]-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6-oate de te~butyle dans 500 cm3 de méthanol à 2C, on ajoute, en 20 minutes, au moyen d'une senngue, 27 cm3 (0,113 mole) de chloro~iisopropoxyde de titane. On ajoute alors, en une seule fois, 14,2 g de cyanoborohydrure de sodium ~0,226 mole). Le 20 mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température comprise entre 0 et 5C On ajoute alors 500 cm3 de c~ ure de méthylène et 500 cm3 d'une solu-tion d'acide chlorhydrique à 5 % (ph~), Ap~s cessation du d!égagement gazeux, laphase organique est séchée sur sulfate de potassium, filtrée sur 60 g de Célite 545 puis concentrée sous pression réduite à 40C. On obtient ainsi 52,6 g d'une huile 25 ambrée dont l'analyse par chromatographie liquide à haute performance montre qu'elle contient 72,7 % de [(fluoro-4 méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl~,4,6,6 cyclohexène-l yl-1)-7 dihydroxy-3,5 heptène-6-oate de ter~butyle sous forme syn et S,6 'rO sous forme anti.
~pLE 5 A une solution trouble de 52,6 g du produit obtenu à l'exemple 4 (0,114 mole) dans 90 cm3 de méthanol, on ajoute 6 cm3 d'une solution aqueuse de soude à 50 % ~ph) (0,113 mole). Le mélange est agité à une température voisine de 20C pendant lS minutes. On ajoute 150 cm3 d'un mélange acetate d'éthyle-heptane (1-1 en volumes) et 270 cm3 d'eau. Après décantation la phase : - . : . ~ . -~ .
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wo 92/l046l pcr/FR9lJoo98s 2~9~18a aqueuse basique est extraite par 75 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-heptane (1-1 en volumes), La phase aqueuse basique est traitée par 110 cm3 d'heptane et 25 cm3 d'acide acétique glacial ~0,436 mole). Les phases sont séparées et la phase organique est lavée par 75 cm3 d'eau. Dans la phase organique précipite l'acide [(fluoro~ méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl-1)-7 dihy-droxy-3,5 heptène-6 oique qui est séparé par filtration et lavé 2 fois par 60 cm3 puis 120 cm3 d'heptane. Après séchage sous pression réduite, on obtient 13,2 g d'acide sous forme d'une poudre blanche contenant 97,3 % d'isomère syn.
EXEMPLE.~
A une suspension de 13,2 g de produit obtenu à l'exemple 5 (32,6 mn oles) daqs 66 cm3 de dichlorométhane on ajoute 4,6 cm3 de triéthylamine (33,0 mmoles). On refroidit à 4C puis on ajoute en 5 minutes, goutte à goutte, une solution de 3,2 cm3 de chloroformiate d'éthyle dans 13 cm3 de dichloromé-thane. Après deux heures d'agitation, on ajoute 33 cm3 d'eau et sépare les phases par décantation. La phase organique est lavée par 2 fois 33 cm3 d'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à 40C sous pression réduite, on obtient 14,8 g d'une huile ambrée. Ce~te huile est chauffée tans 53 cm3 t'hep-tane jusqu'à obtention d'une solution claire. Après refroitissement et ensernence-ment, on obdent un produit c~llisé qui est séparé par filtration et lavé avec

4 fois 33 cm3 d'heptane. Après séchage sous pression réduite on obtient, avec unrendernent de 73 %, 9,2 g de trans-{[(fluoro-4 méthyl-3 phényl)-2 tétraméthyl-4,4,6,6 cyclohexène-1 yl)-2 éthényl}-6 hydroxy-4 tétrahydro-3,4,5,6 pyran-2H
one-2-(4R*,6S*) sous forme d"~me poudre blanche.

~
Dans un ballon monocol, on solubilise 10 g de diméthoxy-6,6 hydroxy-5 ox~3 hexanoate de t butyle (0,0381 mole) dans 400 cm3 de méthanol. La solution est refroidie à -20C puis on ajoute 9,12 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (l équivalent) fondu au bain-marie à 60C. Le milieu réactionnel se colore en jaunevif. On maintient pendant 30 minutes à -20C puis on ajoute, en une seule fois, 1,1 équi~alent de cyanoborohydn~re de sodium. D se produit un dégagement gazeux en même temps que la dissolution lente de l'agent réducteur. Après 15 minutes, on ajoute 100 cm3 d'acide acétique et maintient à -20C pendant ~ heures. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau à 0C puis concentré. On obtient ainsi une "bouillie" aqueuse jaune qui est filtrée sur Clarcel. Le solide est repris .: :.' . . ~. .~ . ; .

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~981~
par 4 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle~ Les extraits organiques sont séchés sur sul-fate de sodium. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient un résidu (9,4 g) qui est dissous dans 400 cm3 de méthanol. La solution méthanolique est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement et élimination du sol-

5 vant, on obtient, avec un rendement de 87 %, 8,76 g de dihydroxy-3,5 (syn) dimé-thoxy-6 hexanoate de t butyle dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu précédemment.
EXEMPI~E ~
On dissout 1,03 g de phényl-5 hydroxy-5 oxo-3 pentanoate de méthyle ~o (4,5 mmoles) dans 40 cm3 de méthanol. On refroidit à -10C puis on ajoute 1,3cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane à 95 % (4,5 mmoles). On agite pendant 20 minutes à -10C puis on ajoute 329,6 mg de cyanoborohydrure de sodium a 95 %
(50 mmoles). On agite pendant 3 heures à une température comprise entre -5 e 0C. On ajoute alors 10 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
15 Après évaporation du méthanol sous pression réduite, le mélange est repris par 70 cm3 de dichlorométhane, La phase organigue est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau p~us séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration sous pression réduite, le produ;t obtenu est traité 2 fois au méthanol, On obtient ainsi, avec un rendement de 70 %, 720 mg de phényl-5 dihydroxy-3,5 pentanoate de méthyle 20 pour lequel le rapport syn/anti est égal à 93n.
Le phényl-5 hydroxy-5 oxo-3 pentanoate de méthyle peut etre préparé de la manière suivante:
Dans un ballon tricol muni d'un septum et t'une ampoule de coulée, on introduit 2,05 g d'hydrure de sodium à 80 % dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne.
25 On refroidit à -8C puis on ajoute lentement 5,29 g d'acétoacétate de méthyle. On agite alors pendant 10 minutes à 0C puis on ajoute lentement 28,5 cm3 de n.butyllithium en solution dans l'hexane à 1,6 mole~itre (45,6 mmoles). On agitependant 10 minutes à 0C p us on ajoute 4,0 g de benzaldéhyde (37,7 mmoles).
Après 10 minutes d'agitation à 0C, on ajoute 8 cm3 d'acide chlorhydrique 30 concentré et 40 cm3 d'eau. On ex~ait par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane Lesphases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodiurn puis séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression reduite on obtient 7,78 g de phényl-S hydroxy-5 oxo-3 pentanoate de méthyle dont la structure est confinnée par résonance magnétique nucléaire du 35 proton. Le rendement est de 92,8 ~o.

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2~LP2 On dissout 700 mg de phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 oate de méthyle (2,82 mmoles) dans 25 cm3 de méthanol puis on refroidit à -10C. On ajoute 0,71 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (2,82 mmoles). On agite s pendant 20 minutes à -10C. On ajoute alors 207,8 mg de cyanoborohydmre de sodium (3,1 mrnoles) puis on agite pendant 3 heures 45 minutes à une tempéraD
comprise entre -5 et 0C. On ajoute S cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, Après évaporation du méthanol sous pression réduite, le mélange est repris par 50 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 25 cm3 d'eau et est ensuite séchée sur sulfate de sodiurn. Après filtradon et concentradon à sec, lerésidu obtenu est traité par du méthanol. On obtient ainsi, avec un rendement de55 %, 460 mg de phényl-7 dihydroxy-3,5 heptène-6 oate de méthyle pour lequel le rapport syn/and est égal à, 80/20.
Le phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 oate de méthyle peut être préparé
de la manière suivante:
Dans un ballon tricol muni d'un septum et d'une ampoule de coulée, on introduit 1,æ g d'hydrure de sodium à 80 % (40,7 mmoles) dans 60 cm3 de t~trahydrofuranne, On refroidit à -10C puis on ajoute lentement 3,16 g d'acétoacétate de méthyle (27,2 mmoles). Après 10 minutes d'agitation à -5C, onajoute lentement 17 crn3 de n.butyllithium en solution dans l'hexane à 1,6 mole/litre (27,2 mrnoles). On agite pendant 10 rninutes 8 -5C puis on ajoute 3,03 g d'aldéhyde cinnamique (23 mmoles). Après 15 minutes d'agitation à 0C, on ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 30 cm3 d'eau. On extrait par 2 2s fois 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 3 , fois 50 an3 d'eau puis séchées sur sulfate de sodium Apres filtration et concentration à sec sous pression réduite, on obtient 5,73 g de phényl-7 hydroxy-S
oxo-3 heptène-6 oate de méthyle dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton. Le rendement est quantitatif.
EXE~;J,0 En operant comme dans l'exemple 9 mais à partir de 630 mg de phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptyne-6 oate de méthyle et en utilisant 0,65 crn3 de chlorotriisopropoxyde de titane (2,58 mmoles) es de 189,7 mg de cyanoborohydrure de sodium (2,86 mmoles), on obtient, après 3 heures 20 3~ minutes de réaction, avec un rendement de 83,6 %, 530 mg de phényl-7 : . . . , , :: .

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20~1 g~
dihydroxy-3,5 heptyne-6 oate de méthyle pour lequel le rapport syn/anti est égal à
91/9.
On obtient, avec un rendement de 38,6 %, 1,47 g de phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptyne-6 oate de méthyle en operant dans les conditions décrites 5 précédemment pour la préparation du phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 oate deméthyle mais en utilisant 0,83 g d'hydrure de sodium à 80 % (27,7 mmoles) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, 2,07 g d'acétoacétate de méthyle (17,8 mmoles), 11,5 cm3 de nbutyllithium en solution dans l'hexane à 1,6 mole/litre (18,4 mmoles) et 2,1 g d'aldéhyde phénylpropynique à 96 %.
o ~L~
En opérant comme dans l'exemple 9 mais à partir de 1,06 g de phényl-5 hydroxy-5 oxo-3 pentanoate de t.butyle et en utilisant 1,05 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (4,17 mmoles) et Z81,4 mg de cyanoborohydrure de sodium (4,24 mmoles), on obtient, après 3 heures 30 minutes de réaction, avecl5 un rendement de 68 %, 720 mg de phényl-5 dihydroxy-3,5 pentanoate de t.butyle pour lequel le rapport syn/and est égal à 9S/5~
On oWent, avec un rendement de 95,3 %, 7,1~ g de phényl-5 hydroxy-S
oxo-3 pentanoate de t.butyle en opérant dans les condidons décntes précédemment pour la preparation du phényl-7 hydroxy-S oxo-3 heptène-6 oate de méthyle mais 20 en udL;sant 1,53 g d'hydrure de sodium à 80 % (51,0 mmoles) dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, 5,42 g d'acétoacétate de t~butyle (34,0 mmoles), 21 cm3 de n.butyllithium en soludon dans l'hexane a 1,6 mole/litre (33,6 mmolesj et 3,04 gde benzaldéhyde (28,4 mmoles).

~koeL~ .
En opérant comme dans l'exemple 9 mais à pardr de 1,0 g de phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 oate de t butyle (3,42 mmoles) et en utilisant 0,95 cm3 de chlorotriisopropoxyde de dtane (3,77 mmoles), 261,8 mg de cyanoborohydrure de sodium (3,95 mmoles), on oWent, après 3 heures 10 minutes de réacdon, avec un rendement de 5~ %, 550 mg de phényl-7 dihydroxy-3,5 heptène-6 oate de 30 t butyle pour lequel le rapport syn/anti est égal à 90/10.
On obdent, avec un rendement quantdtatif, 7,16 g de phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 oate de t.butyle en opérant dans les condidons decrites précédernrnent pour la préparadon du phényl-7 hydroxy-S oxo-3 heptène-6 oate de méthyle mais en utilisant 1,22 g d'hydn~re de sodium ~ 80 % dans 60 cm3 de . .

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WO 92/1/)~1~1 PCr/FR91/00989 9 ~ o tétrahydrofuranne, 4,35 g d'acetoacétate de t.butyle (27,2 mmoles), 17 cm3 de n.butyllithium en solution dans l'hexane à 1,6 mole/litre (27,2 mmoles) et 3,04 g d'aldéhyde cinnamique (23,0 mmoles).
~LE~ ' S En opérant comme dans l'exemple 9 mais à partir de 530 mg de phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 thioate de S-t.butyle (17,3 mmoles), 0,48 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (1,9 mmole) et de 127,4 mg de cyanoborohydn~re de sodium (1,92 mmole), on obtient, après 3 heures 20 minutes, avec un rendement de 92 %, 490 mg de phényl-7 dihydroxy-3,5 heptène-6 thioate de S-t.butyle pour lequel le rapport syn/anti est égal à 80/20.
On obtient, avec un rendement quantitatif, 910 mg de phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 $hioate de S-t.butyle en opérant dans les conditions décrites précédemment pour la préparation du phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 oate de méthyle et en uti~isant 155,8 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, 600 mg d'acétothioacétate de S-t butyle, 213 cm3 de n.butyllithium en solution dans l'hexane à 1,6 moleJlitre et 389 mg d'aldéhyde cinnamique (2,95 mmdes).
EXEI~ 14 En opérant comme dans l'exemple 9 mais à partir de 500 mg de phényl-5 hydroxy-5 oxo-3 pentanethioate de S-t butyle (1,78 mmole), 0,49 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (1,96 mmole) et 131,9 mg de cyanoborohydrure de s~dium, on obtient, après 3 heures 40 minutes, avec un rendement de 79,5 %, 400 mg de phényl-5 dihydroxy-3,5 pentanethioate de S-t.butyle pour lequel le rapport syn/anti est égal à 90/10 2s On obtient, avec un rendement quantitatif, 790 mg de phényl-5 hydroxy-5ox~3 pentanethioate de S-t butyle en opérant dans les conditions décrites précédemment pour la preparation du phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 oate de méthyle et en utilisant 155,1 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne (5,17 mmoles), 600 mg d'acétothioacétate de S-t butyle (3,41 mmoles), 2,13 cm3 de n.butyllithium en solution dans l'hexane à 1,6 mole/litre (3,41 mmoles) et 303,3 mg de benzaldéhyde (2,83 mmoles).

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wo 92/1()46l pcr/FR9l/oo989 2 0 ~
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En opérant comme dans l'exemple 9 mais à partir de 1,02 g de N,N-diéthyl phényl-S hydroxy-5 oxo-3 pentanamide ~3,92 mmoles), de 1,05 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (4,18 mmoles) et de 283,9 mg de s cyanoborohydrure de sodium (4,28 mmoles), on obtient avec un rendement de 70,2 %, 730 mg de N,N-diéthyl phényl-5 dihydroxy-3,5 pentanamide pour lequel le rapp~t syn/anti est égal à 80/20.
Le N,N-diéthyl phényl-5 hydroxy-5 oxo-3 pentanamide peut être préparé
de la manière suivante:
Dans un ballon tricol muni d'un septum et d'une ampoule de coulée, on inroduit 1,53 g d'hydrure de sodium à 80 % (51,0 mmoles) dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à -10C puis on ajoute lentement 5,5 g de N,N-diéthyl acétoacétamide à 97 % (34,0 mmoles). On agite pendant 15 minutes. On ajoute ensuite lentement 21,25 cm3 de n.butyllithium en solution dans l'hexane à1,6 mole/litre puis on agite pendant 15 minutes. On introduit 3,05 g de benzaldéhyde (28,5 mmoles) On agite pendant 25 minutes puis on ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 35 cm3 d'eau. On extrait par 3 fois 25 cm3 dedichlorométhane Les phases organiques ~ ues sont lavées par 2 fois 100 cm3 d'eau et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et concentradon à sec sous 20 pression réduite, on obdent avec un rendement de 97,7 %, 7,33 g de N,N-diéthyl phényl-5 hydroxy~5 oxo-3 pentanamide dont la structure est confirmée par le spectre de resonance magnétique nucléaire du proton.
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En opérant comme dans l'exemple 9 mais à partir de 530 mg de N,N-25 diéthyl phényl-7 hydroxy-5 ox~3 heptène-6 amide (1,83 mmole), 0,51 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane à 95 ~o (2,2 mmoles) et de 136,9 mg de cyanoborohydrure de sodium à 95 % (2,06 mmoles), on obtient, avec un rendement de 70 %, 370 mg de N,N-diéthyl phényl-7 dihydroxy-3,5 heptène-6 amide pour lequel le rapport syn/anti est égal à 70/30.
Le N,N-diéthyl phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 amide peut etre préparé de la manière suivante:
Dans un ballon tricol muni d'un septurn et d'une a npoule de coulée, on introduit 2,65 cm3 de diisopropylarnine puis on refroidit à -10C. On ajoute ensuite lentement 10,4 cm3 de n.butyllithium en solution dans l'hexane à 1,6 35 mole/litre (16,6 mmoles) puis on agite pendant 15 minutes. On ajoute alors :, . ,. .: . , . : :: :: . :

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Wo 92/10461 I'Cr/ FR9 I /00989 - 2~9$1~
lentement 1,40 g de N,N-diéthyl acétoacétamide (8,65 mmoles) puis on agite pendant 15 minutes. On ajoute l,0 g d'aldéhyde cinnarnique (7,57 mmoles). On agite pendant 25 minutes puis on ajoute 2 cm3 d~acide chlorhydrique concentré et25 crn3 d'eau. On extrait par 2 fois 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases S organiques reunies sont lavées par 4 fois 50 cm3 d'eau et séchées sur sulfate de sodium, Apr~s filtration et concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 85 ~o, 1,86 g de N,N-diéthyl phényl-7 hydroxy-5 oxo-3 heptène-6 arnide dont la structure est confimlée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton.

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Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé de préparation sélective de dérivés syn de l'acide dihydroxy-3,5 pentanoïque de formule générale:

dans laquelle - Z représente un radical alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes decarbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou dialcoyl-amino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - R représente, soit un radical R1-Y- dans lequel Y représente un radical -CH2CH2-, -CH=CH- ou -C?C- et R1 représente un radical aliphatique, alicy-clique, aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué, soit un radical dans lequel R2 représente un atome d'halogène ou un radical alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio dont la partie alcoyle contient

1 à 4 atomes de carbone, arylthio, amino, monoalcoylamino dont la partie alcoylecontient 1 à 4 atomes te carbone ou dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène ou est identique à R2 caractérisé en ce que l'on réduit stéréosélectivement une hydoxycétone chirale ou racémique de formule générale:

dans laquelle R et Z sont définis comme précédemment au moyen de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un désiré du titane, et isole le produit obtenu.

2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé du titane est choisi parmi les dérivés de formule Ti(R2)4 dans laquelle les symboles R2, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical OR' ou OCOR' dans lesquels R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.

3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérise en ce que le dérivé du titane est le chlorotriisopropoxyde de titane.

4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on utilise 1 à 2 moles de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium et de 0,1 à 2 moles de dérivé du titane par mole d'hydroxycétone.

5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique choisi parmi les alcools contenant 1 à 4 atomes de carbone et les éthers tels que le tétrahydrofuranne et leurs mélanges.

6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on opère en outre en présence d'acide acétique.

7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre -30 et +30°C.