CH676667A5 - - Google Patents

Description

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CH676 667A5

Descrizione

L'oggetto dell'invenzione è costituito dà composizioni farmaceutiche attive contro alcuni tipi dì tumori, contenenti un dialchlldiseleniuro di formula I

R-Se-Se-R (I)

dove R è un residuo eventualmente ramificato alchilico C1-C20 0 alchenilîco C2-O20.

Il brevetto svizzero 661 865 rivendica composizioni antineoplastiche contenenti una associazioni di a) diseleniuri di formula I (dove però R rappresenta gruppi alchilici o alchenilici a numero dispari di atomi di carbonio) con b) un acido carbossilico, 0 un'aldeide 0 un chetane, sempre a numero disparì di atomi di carbonio.

Gli esempi di messa in opera dell'invenzione sono relativi a fiale intramuscolari e a capsule contenenti dipentildiseleniuro associato con 3-eptanone.

Nel corso di esperimenti comparativi sull'attività antitumorale di vari agenti, abbiamo tuttavia constatato che la tossicità acuta delle composizioni del suddetto brevetto svizzero è notevolmente più elevata dei valori indicati nel brevetto. Si è inoltre sorprendentemente constatato che la tossicità acuta dei diseleniuri 1 da soli è notevolmente inferiore a quella della loro associazione con chetoni (o aldeidi 0 acidi), ferma restando la loro attività verso alcuni tipi di tumore.

Questa constatazione è soprattutto sorprendente in considerazione della scarsa tossicità dei chetoni (o aldeidi 0 acidi carbossilici) somministrati da soli, tanto che è logico parlare di una tossicità sinergica delle associazioni rivendicate dal brevetto svizzero 661 865.

Costituiscono perciò oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche antineoplastiche contenenti come principi attivi dialchildiseleniuri da soli.

I dialchildiseleniuri stessi sono in gran parte noti da molti anni; inoltre, K. Schwarz e coli. (Bioinora. Ghern. 1974. 3(2), 145-52) hanno studiato l'attività preventiva della degenerazione necrotica del fegato di dialchildiseleniuri saturi e lineari di formula I, nei quali R contiene da 2 a 11 G.

I composti in oggetto, diluiti in oli vegetali, in particolare olio di sesamo e olio di grano, in percentuali variabili dallo 0,5 al 5%, preferibilmente dall'1 al 3%, hanno mostrato in vivo, nel topo, una notevole attività antitumorale nei confronti di tumori solidi. Essi si dimostrano parimenti efficaci contro la leucemia, e presentano una potente azione antimetastatica in casi nei quali gli stessi diseleniuri mostrano attività scarsa 0 nulla contro i tumori primari.

La somministrazione di diseleniuri associati ad aldeidi (0 chetoni o acidi carbossilici), nelle proporzioni rivendicate ed esemplificate dal brevetto svizzero 661 865, effettuata in parallelo a quella dei diseleniuri, ha dato invece luogo a manifestazioni di tossicità talmente elevata da consentire un'ulteriore sperimentazione soltanto a patto di ridurre ad almeno un decimo la dose somministrata.

Gli esempi che seguono e le considerazioni farmacotossicologiche ad essi relative, hanno uno scopo esclusivamente illustrativo, essendo del tutto analoghi i risultati ottenuti con composizioni secondo l'invenzione affini a quella esemplificata.

ESEMPI01

Si sciolgono 20 g di dieptil-diseleniuro in 980 g di olio di grano. La soluzione limpida così ottenuta viene impiegata per somministrazione orale (in capsule di gelatina da 1-2 mi) oppure parenterale (in fiale da 0,5-1-2 mi).

ESEMPIO 2

Si procede come nell'esempio 1, sostituendo l'olio di grano con olio di sesamo.

Esempio di riferimento

In accordo al brevetto svizzero 661 865, si è preparata una soluzione costituita da:

-dieptildiseleniuro 2%

-3-eptanone 50%

- olio di sesamo 48%

Tossicità

A due gruppi di topi femmine C57B1 del peso medio di 20 g di 10 animali ognuno, si inocularono intraperi-tonealmente 15 mg/kg della composizione secondo l'esempio 1, e 1,5 mg/kg dell'esempio di riferimento, rispettivamente. L'iniezione fu ripetuta al quarto, settimo e undicesimo giorno. Al dodicesimo giorno, nel gruppo trattato con la composizione dell'esempio 1, si constatò il decesso di un animale; sopravvissero

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invece tutti gli altri, senza evidenti sintomi di tossicità.

Nel gruppo trattato con la composizione di riferimento, invece, quattro animali erano morti al dodicesimo giorno e gli altri presentavano evidenti segni di sofferenza (diminuzione del consumo di cibo, atarassia), pur avendo utilizzato una dose dieci volte minore.

Attività antitumorale

Utilizzando lo stesso protocollo di trattamento delle prove di tossicità, è stato valutato l'effetto antitumorale della composizione dell'esempio 1 e dell'esempio di riferimento su topi ai quali era stato trapiantato in precedenza carcinoma Lewis lung. Questo tipo di tumore sperimentale è noto per la sua capacità di originare metastasi a livello polmonare.

Dai risultati ottenuti, riportati nella successiva tabella, è evidente l'attività antimetastatica dei composti di selenio in esame. Come sopra riportato, la tossicità risulta molto inferiore per la composizione dell'invenzione rispetto a quella di riferiménto. Sia tale differenza di tossicità sia l'attività antimetastatica riscontrata risultano altamente significative.

Tabella: Effetto antimetastatico

Farmaco

Iniezione

Dose i.p.

N. di

Morti

Peso medio

ai giorni

animali

tumore

Es. 1

1-4,7-11

20 mg/kg

10

1

9

Es. rif.

1-4,7-11

2,0 mg/kg

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4

5

Controlli (olio)

1-4,7-11

0,1 mi

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-

53

Es. 1

1-4,7-11

15 mg/kg

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8

Es. rif.

1-4,7-11

1,5 mg/kg

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Controlli

1-4,7-11

0,1 mi

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La composizione dell'invenzione è inoltre risultata attiva nei confronti di altri tumori sperimentali, quali leucemia L1210, sarcoma solido S180.

Le composizioni oggetto della presente invenzione possono pertanto essere utilizzate nei trattamento di pazienti affetti da patologìe tumorali di varia natura. Allo scopo, le composizioni saranno formulate secondo tecniche di per sè note. La via di somministrazione preferita sarà quella parenterale (endovenosa, intramuscolare o sottocutanea) anche se possono essere considerate altre vie, quali quella orale o topica.

La posologia e lo schema di trattamento dipenderanno da più fattori (tipo dì tumore, condizioni del paziente, eventuale trattamento combinato con altri farmaci) e saranno determinate dai clinici esperti nel settore.

I risultati farmacologici e tossicologici lasciano comunque prevedere la possibilità di somministrare, in un paziente del peso medio di 70 kg, da 0,5 a 5 mi della composizione 1 o 2 da 2 a 4 volte al giorno, in cicli di terapia variabili da 5 a 20 giorni.

Claims (6)

Rivendicazioni

1. Composizioni farmaceutiche ad attività antitumorale contenenti come unico principio attivo un dialchildiseleniuro di formula I

R-Se-Se-R (I)

dove R è un residuo alchilico C1-C20 0 alchenilico C2-C20.

2. Composizioni secondo la rivendicazione 1, in cui il dialchildiseleniuro è dieptildiseleniuro.

3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui il dialchildiseleniuro è diluito in oli vegetali.

4. Composizioni secondo la rivendicazione 3, in cui il dialchildiseleniuro è diluito in olio di grano 0 olio di sesamo.

5. Composizioni secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il diseleniuro è presente in percentuale compresa tra lo 0,5 e il 5%, preferibilmente tra P1 e il 3%.

6. Composizioni secondo una delle rivendicazioni precedenti atte alla somministrazione orale, parenterale 0 topica.

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