CH679119A5

CH679119A5 -

Info

Publication number: CH679119A5
Application number: CH1735/89A
Authority: CH
Inventors: Peter M Elias
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1988-05-13
Filing date: 1989-05-09
Publication date: 1991-12-31
Also published as: DE3915617A1; US5807820A; DE3915617B4; GB2218334B; GB2218334A; BE1002266A5; IT1232832B; FR2631235B1; DE3943838B4; IT8947949A0; JPH075473B2; GB8910707D0; FR2631235A1; JPH0217127A

Description

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Beschreibung

Die Erfindung bezieht sich auf neue galenische Formulierungen, die ein Cyclosporin als Wirkstoff enthalten, insbesondere auf neue galenische Formulierungen welche für eine topische Anwendung, hauptsachlich für eine dermale Anwendung, speziell für die Behandlung von Hautkrankheiten, und insbesondere von Hautkrankheiten, die eine morbide Proliferation und/oder Keratinisierung epidermaler Zellen zur Folge haben, angewendet werden können.

Die Cyclosporine umfassen eine anerkannte Klasse an pharmazeutisch wirksamen cyclischen Unde-capeptiden. Die Stammverbindung aus dieser Klasse ist das bekannte Pharmazeutikum Cyclosporin A oder Ciclosporin, das im Handel unter dem eingetragenen Warenzeichen SANDIMMUN® erhältlich ist. Zu anderen Cyclosporinen gehören beispielsweise (Dihydro-MeBmt)1-(Val)2-ciclosporin (das auch als Dihydrocyclosporin D bekannt ist) und (Nva)2-Ciclosporin (das auch als Cyclosporin Gl bekannt ist). Eine Reihe weiterer Vertreter, die der Gruppe der Cyclosporine angehören, wird beispielsweise beschrieben in Helv. Chim. Acta 60, Seiten 1247-1255 (1977) und Helv. Chim. Acta 65, Seiten 1655-1667 (1982) (Traber et al.), Europ. J, Applied Microbiology and Biotechnology 14, Seiten 273-240 (1982) (Kobel et ai.), Progress in Allergy 38, Seiten 28 bis 45 (1986) (von Wartburg et ai.), Transpl. Proc. 15, Supp. 1, Seite 2230 (1983) (Wenger), Angew. Chem. int. Ed. 24, Seite 77 (1985) und Progress in the Chemistry of Or-ganic Natural Products 50, Seite 123 (1986), und beispielsweise auch in US-A 4108 985, US-A 4 210 581, US-A 4 220 641, US-A 4 288 431, US-A 4 554 351, US-A 4 396 542, US-A 4 798 823, EP-A 0 034 567, EP-A 0 056 782, EP-A 0 300 784, EP-A 0 300 785, EP-A 0 296 122, GB-B 2 206 119 und WO 86/02 080.

Als Stammverbindung aus dieser Klasse ist dem Ciclosporin bisher die grösste Aufmerksamkeit zuteil geworden. Klinisch ist Ciclosporin hautpsächlich als Immunsuppressivum untersucht worden, und zwar insbesondere hinsichtlich seiner Anwendung bei Empfängern von Organtransplantaten, beispielsweise von Herz-, Lungen-, Herz-Lungen-, Leber-, Nieren-, Pankreas-, Knochenmark-, Haut- und Kornea-transplantaten, und insbesondere von allogenen Organtransplantaten. Auf diesem Einsatzgebiet ist Ciclosporin ein beachtlicher Erfolg und eine starke Anerkennung zuteil geworden, so dass es hier nun weitverbreitet klinisch angewandt wird.

Gleichzeitig ist Ciclosporin auch eingehend bezüglich seiner Eignung zur Behandlung verschiedener Autoimmunkrankheiten und entzündlicher Zustände untersucht worden, und zwar insbesondere entzündlicher Zustände mit einer autoimmunen Komponente als Krankheitsursache, wie Arthritis (beispielsweise rheumatoider Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans), sowie rheumatischer Krankheiten, und in der Literatur wird ausführlich über die bei solchen Untersuchungen in vitro, an Tiermodellen und bei klinischen Versuchen erhaltenen Ergebnisse berichtet. Zu speziellen Autoimmunkrankheiten, für welche eine therapeutische Behandlung mit Ciclosporin vorgeschlagen oder angewandt worden ist, gehören autoimmune hämatologische Störungen (wie hämolytische Anämie, aplastische Anämie, Anämie mit reinem Erythrozytenabfall und idiopathische Thrombocytopenie), systemischer Lupus erythematosus, Polychondritis, Sklerodermie, Wegener-Granulamotose, Dermatomyositis, chronische akute Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopathischer Sprue, autoimmune entzündliche Erkrankungen des Darms (wie ulcerative Kolitis und Crohn-Krankheit), endokrine Ophthalmopathie, Grave-Krankheit, Sarkoidose, multiple Sklerose, primäre billiäre Zirrhose, primärer juveniler Diabetes (Diebetes mellitus Typ I), Uveitis (anterior und posterior), autoimmune Konjunktivitis (unter Einschluss von Keratokonjunktivitis sicca und vernaler Keratokonjunktivitis), interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis und Glomerulonephrose (mit und ohne Nephrosesyndrom unter Einschluss von beispielsweise idiopathischem Nephrosesyndrom oder Minimaischadennephropa-thie).

Ciclosporin ist auch bereits bezüglich seiner möglichen Anwendbarkeit auf anderen Gebieten untersucht worden, wie als Mittel gegen Parasiten, insbesondere Mittel gegen Protozoen, wobei es auch als mögliches Mittel zur Behandlung von Malaria, Kokzidiomykose und Schistosomiase, als Mittet zur Förderung des Wachstums von Haaren, wie für die Behandlung von Alopezie, und zur Behandlung von Tumoren, die gegenüber einer Reihe von Wirkstoffen resistent sind, und dergleichen in Erwägung gezogen worden ist.

Andere Cyclosporine verfügen über eine vergleichbare pharmakologische Brauchbarkeit wie Ciclosporin selbst, und verschiedene Vorschläge für die Anwendung solcher Cyclosporine, insbesondere bei den oben erwähnten Indikationen, gehen aus der relevanten Literatur hervor.

Trotz des entscheidenden Beitrags, den Ciclosporin insbesondere auf dem Gebiet der Organtransplantation und der therapeutischen Behandlung von Autoimmunkrankheiten geliefert hat, stehen einer noch breiteren Anwendung offenbar seine bekannten Nebenreaktionen entgegen, wie nephrotoxische Reaktionen, wenn dieser Wirkstoff enterai verabreicht wird. Man weiss zwar bereits, dass Ciclosporin auch bei der Behandlung verschiedener Krankheiten, die beispielsweise die Haut beeinträchtigen, von beachtlichem Wert sein kann, doch stellt die Gefahr von Nebenreaktionen im Anschluss an eine orale Therapie eine wesentliche Schranke für eine therapeutische Behandlung mit oralen Dosierungsformen dar.

Um diese Schwierigkeiten zu umgehen, ist bereits vorgeschlagen worden, Ciclosporin eher topisch als enterai anzuwenden. Versuche zur Schaffung topischer Formulierungen von Ciclosporin, die eine

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wirksame Behandlung ermöglichen, sind jedoch bisher fehlgeschlagen oder haben sich für eine praktische allgemeine Anwendung oder für einen Einsatz bei bestimmten Zuständen als unbefriedigend erwiesen. Durch die vorliegende Erfindung werden nun neue galenische Produkte für eine topische, insbesondere eine dermale, Verabreichung geschaffen, die ein Cyclosporin, wie Ciclosporin selbst, als Wirkstoff enthalten, und durch die die bisher aufgetretenen Schwierigkeiten umgangen werden. Insbesondere ist die Erfindung auf die Schaffung neuer galenischer Produkte, vor allem für eine dermale Verabreichung, gerichtet, die ein Cyclosporin, wie Ciclosporin selbst, als Wirkstoff enthalten und eine Behandlung von die Haut beeinträchtigenden Krankheiten, wie sie beispielsweise von Brien et al. unter dem Titel Dermatological Applications of Cyclosporin in Arch. Dermatol. 122, Seiten 1028 bis 1032 (1986) beschrieben werden, insbesondere von Autoimmunkrankheiten der Haut oder von Krankheiten der Haut ermöglichen, die eine autoimmune Ätiologie oder eine Ätiologie mit einer autoimmunen Komponente haben. Die erfindungsgemässen galenischen Produkte eignen sich insbesondere zur Behandlung dermatologischer Krankheiten, beispielsweise der oben erwähnten Krankheitszustände, die mit einer morbiden Proliferation und/oder Keratinisierung der Epidermis verbunden sind, vor allem zur Behandlung von Psoriasis, und auch von Hautkrankheiten unter Einschluss von atopischer Dermatitis, Kontaktdermati-tis oder allergischer Kontaktdermatitis. Ferner lassen sich die erfindungsgemässen Produkte auch zur Förderung des Haarwachstums verwenden, wie zur Behandlung von Alopezie unter Einschluss von Alopecia areata, Alopecia universalis, Alopecia androgenatica männlichen Typs oder einer anderen Alopezie verwenden, die mit sonstigen autoimmunen oder autoimmunabhängigen Krankheiten, wie einer psoriatischen Alopezie, verbunden ist.

Zu anderen Anwendungen, für welche die erfindungsgemässen Zusammensetzungen angezeigt sind, gehören die Erhaltung von Hauttransplantaten und beispielsweise auch die Behandlung von Pemphigus (unter Einschluss von Pemphigus vulgaris und bullösem Pemphigoid), Ichthyose, Liehen ruber planus, Vitiligo und Sklerodermie.

In ihrer breitesten Ausführungsform betrifft die Erfindung a) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet, dass sie

(i) ein Cyclosporin, wie Ciclosporin selbst, und

(ii) eine einfach oder mehrfach ungesättigte Ci2-C24-Fettsäure oder einen einfach oder mehrfach ungesättigten Ci2-C24-Fettalkohol enthält.

Bevorzugte Komponenten (i) in der erfindungsgemässen Zusammensetzung sind (Nva)2-Cìclosporin und insbesondere Ciclosporin selbst.

Bevorzugte Komponenten (ii) sind Ci2-C24-Mono- oder Polyencarbonsäuren und C12-C24-M0-no- oder Polyenalkohole, insbesondere Ci2-C24-Mono-, Di- oder Triencarbonsäuren und Ci2-C24-Mono-, Di- oder Trienalkohole, und vor allem die geradkettigen Säuren und Alkohole dieser Art. Die Doppelbindungen in solchen Säuren und Alkoholen können eis- oder trans-Konfrgurationen haben. Im Falle von Polyencarbonsäuren und Polyenalkohten haben alle vorhandenen Doppelbindungen zweckmässigerweise entweder die cis-Konfiguration oder die trans-Konfiguration. Säuren und Alkohole, bei denen jede vorhandene Doppelbindung die cis-Konfiguration hat, sind von besonderem Interesse.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen steilen in erster Linie topisch anwendbare, beispielsweise dermal anwendbare, Zusammensetzungen dar, die beispielsweise zur Behandlung von Krankheiten oder Zuständen der oben angegebenen Art verwendet werden.

Die Säuren und Alkohole gemäss Komponente (ii) können 12 bis 24 Kohlenstoffatome enthalten. Sie enthalten vorzugsweise 16 bis 20 Kohlenstoffatome und insbesondere 18 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Säuren und Alkohole, die erfindungsgemäss angewandt werden können, sind

(a) Vaccensäure und Väccenylalkohol der Formel

CH3-(CH2)s-CH=CH-(CH2)g-x trans

(b) cis-Vaccensäure und cis-Vaccenylalkohol der Formel

CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)9-X eis

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(c) Unolsäure und Linolylalkohol der Formel

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CHj)7-X eis eis

(d) Linolensäure und Linolenylalkohol der Formel

CH3-(CH2-CH=CH)3-(CH2)7-X eis

(e) Elaidinsäure und Elaidylalkohol der Formel

CH3-(CH2)7-CH=CH-(Cff2)7-X trans

(f) Oleinsäure und Oleylalkohoi der Formel

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-X eis

(g) Petroselinsäure und Petroselinylaikohol der Formel

CH3-(CH2)10-CH=CH-(CH2)4-X eis

(h) Erucasäure oder Erucylalkohol der Formel

CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)!1 -X

eis und

(i) Nervonsäure und Nervonylalkohol der Formel

CH3-CCH2)7-CH=CH-(CB2)!3-X eis worin X für-CO-OH oder -CH2-OH steht.

Die Alkohole der oben angegebenen Definition sind von besonderem Interesse. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Oleinsäure und Oleylalkohoi, insbesondere von Oleylalkohoi.

Die Komponenten (i) und (ii) sind in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einem Verhältnis von 1:0,05 bis 1:30 Gewichtsteilen (ppw), vorzugsweise von 1:0,1 bis 1:30 Gewichtsteilen, vorhanden. Sie sind zweckmässigerweise in einem Verhältnis von 1:0,5 bis 1:25 Gewichtsteilen, vorzugsweise von 1:1 bis 1:20 Gewichtsteilen, zugegen, und Einzelbeispiele für solche Kombinationen enthalten die beiden Komponenten in Verhältnissen von etwa 1:1,1:5,1:10 oder 1:20 Gewichtsteilen

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Die Komponente (i) ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen zweckmässigerweise in einer Menge von 0,1 bis 50 Gewichtsprozent, beispielsweise von etwa 1,0 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden. Zweckmässiger ist die Komponente (i) in einer Menge von 0,5 bis 25 Gewichtsprozent, beispielsweise von etwa 1,0 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, zugegen. Am zweckmässigsten liegt die Komponente (i) in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, beispielsweise von etwa 1,0, 2,0, 2,5,5,0 oder 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.

Die Komponente (ii) ist in den erfindungsgemässen Zusammensetzungen in einer Menge von im allgemeinen 1 bis 90 Gewichtsprozent, vorzugsweise von 2 bis 30 Gewichtsprozent, und insbesondere von 3 bis 15 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden. Zweckmässiger liegt die Komponente (ii) in einer Menge von 3 bis 12 Gewichtsprozent, beispielsweise von etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten zweckmässigerweise ein oder mehr Träger oder Verdünnungsmittel und/oder sonstige Hilfsstoffe, die ein Trägersystem für die Komponenten (i) und (ii) ergeben, wie Verdickungsmittel, Emuigierungsmittel, Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, färbende Mittel und dergleichen.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können Jede Form haben, die sich für eine topische Anwendung eignet, wie eine Anwendung auf die Hautoberfläche, beispielsweise irgendeine fliessfähige Form, wie eine flüssige oder halbflüssige Form, oder die Form eines Pulvers oder einer topisch anwendbaren Sprühzubereitung. Zu Beispielen für geeignete fliessfähige Formen gehören Gele unter Einschluss von ÖI-in-Wasser-Emulsionen und Wasser-in-Öl-Emulsionen, Cremes, Pasten, Salben und dergleichen und auch Lotionen, Tinkturen und dergleichen.

Die Auswahl von Hilfsstoffen für die Herstellung solcher Formulierungen wird natürlich bestimmt vom jeweils zu behandelnden Zustand, dem Entwicklungsstatus dieses Zustandes, der zu behandelnden Fläche, dem Hautzustand und dem gewünschten Effekt. Chronische psoriatische Flecken werden daher zweckmässiger mit hydrophoben Zusammensetzungen, beispielsweise Zusammensetzungen auf Fettbasis, behandelt, wie erfindungsgemässen Zusammensetzungen, die eine Salbe oder Creme auf Basis von Petrolatum als Trägermedium enthalten. Im Gegensatz dazu erfolgt die Behandlung von Krankheitszu-ständen, bei denen man es mit einer akuten Phase inflammatorischer Prozesse zu tun hat, zweckmässiger mit stärkeren hydrophilen Zusammensetzungen, beispielsweise erfindungsgemässen Zusammensetzungen in Form einer ÖI-in-Wasser-Emulsion oder eines Gels. Erfindungsgemässe Zusammensetzungen, die beispielsweise niedere Alkanole, wie Ethanol, als Verdünnungsmittel oder Verdünnungsmittelkomponente enthalten, sollen dagegen vorzugsweise dort nicht angewandt werden, wo man es mit der Behandlung einer angegriffenen oder frei liegenden Haut zu tun hat, wie dies bei Psoriasis der Fall ist. Dies wird später im einzelnen noch weiter erläutert.

Geeignete weitere Komponenten, die bei der Herstellung von erfindungsgemässen Zusammensetzungen verwendet werden können, werden im folgenden unter (iii) bis (ix) beschrieben. Die hiervon anzuwendenden geeigneten Mengen sind dabei jeweils in Klammern angegeben, und alle diese Mengen sind in Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung (was abgekürzt als % bwc bezeichnet wird) ausgedrückt.

(iii) Als Trägerkomponenten kommen folgende in Frage:

(iii)i Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Petroleumgele, wie Petrolatum oder Vaseline®, Ceresin sowie Wachse unter Einschluss tierischer, pflanzlicher und synthetischer Wachse, beispielsweise Sper-macetwachs, Carnaubawachs und Bienenwachs (5 bis 70% bwc),

(iii)2 hydrokolloide Verdickungsmittel, die bei Kombination mit Wasser wässrige Emulsionen in Gelform, Pastenform, Cremeform oder ähnlicher Form ergeben, beispielsweise Gummi arabicum und Tragant, Al-ginsäure, Atapulgit, kolloidales Siliciumdioxid, Cellulosen und Cellulosederivate, wie Hydroxypropylme-thylcellulosen, Methylcellulosen und Natriumcarboxymethylcellulosen, und auch andere hydrokolloide polymere Materialien, beispielsweise Polyvinylharze, wie Poiyvinylacetate und Polyvinylalkohole und Polyacrylatharze oder Polymethacrylatharze (0,5 bis 30% bwc),

(iii)3 pharmazeutisch reines Wasser, beispielsweise in Verbindung mit (iii)2 (5 bis 80% bwc),

(iii)4 Polyethylenglykole, beispielsweise PEG 400 oder PEG 4000 (5 bis 70% bwc),

(iv) Fettkomponenten, die als Emollientien oder Konsistenzpromotoren dienen, beispielsweise flüssige Kohlenwasserstoffe, wie flüssige Paraffine, Fettsäureester und Fettsäurewachse, wie Isopropylmyri-stat und Cetylpalmitat, Pflanzenöle, wie Olivenöle, Maisöle und Kernöle, sowie Pflanzenölderivate unter Einschluss von hydrierten Pflanzenölen und Triglyceriden von Pflanzenölen, wie Monoglyceriden und Diglyceriden (1 bis 70% bwc),

(v) oberflächenaktive Mittel, wie Emulgatoren oder Netzmittel, und Beispiele hierfür sind: Reaktionsprodukte aus natürlichen oder hydrierten Pflanzenölen, wie Rizinusöl, und Ethylenoxid, wie sie beispielsweise unter der Warenbezeichnung Cremophor erhältlich sind, wie die Produkte Cremophor RH 40, Cremophor RH 60 und Cremophor EL. Ferner gehören zu dieser Produktkategorie auch die verschiedenen Tenside, die unter der Warenbezeichnung Nikkol erhältlich sind, wie Nikkol HCO-60, Po-lyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie sie beispielsweise unter der Warenbezeichnung Tween bekannt

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und im Handel erhältlich sind, und hierzu gehören die folgenden Produkte

Tween 20 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat],

Tween 40 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat],

Tween 60 [Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat],

Tween 65 [Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat],

Tween 85 [Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat],

Tween 21 [PolyoxyethyIen(4) sorbitanmonolaurat],

Tween 61 [Polyoxyethylen(4)sorbitanmonostearat] und

Tween 81 [Polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleat],

Polyoxyethylenfettsäureester und Polyoxyethylenfettsäureether, beispielsweise Polyoxyethytenstea-rinsäureester, wie sie unter der Warenbezeichnung Myrij bekannt und im Handel erhältlich sind, Polyoxyethylenfettsäureester, wie sie unter der Warenbezeichnung Cetiol HE bekannt und im Handel erhältlich sind, und Polyoxyethylenfettsäureether, wie sie unter der Warenbezeichnung Brij zu erhalten sind, und Polyethylenpolyoxypropylencopolymerisate, wie sie beispielsweise unter den Warenbezeichnungen Pluronic und Emkalyx bekannt und im Handel erhältlich sind; (2 bis 50% bwc),

(vi) antimikrobielle Mittel, wie Methylparaben und Propylparaben (0,1 bis 0,2% bwc), Benzylalkohol (1,0 bis 2,0% bwc), Benzalkoniumchlorid (0,002 bis 0,02% bwc), Benzoesäure (0,1 bis 0,15% bwc) oder Sorbinsäure (0,1 bis 0,15% bwc),

(vii) Antioxidantien, wie t-Butylhydroxytoluol (0,001 bis 0,02% bwc), a-Tocopherol (0,001 bis 5% bwc), Ascorbylpalmitat (0,001 bis 1,0% bwc) oder Propylgallat (0,001 bis 0,02% bwc),

(viii) Alkanole (nämlich andere Alkonole als die oben unter (ii) definierten), beispielsweise niedere Al-kanole, wie Ci-Cs-Alkanole oder vorzugsweise Ct-Cs-Alkanole, unter Einschluss von Monoolen und Polyolen, beispielsweise als Komponenten der wässrigen Phase von Cremes, und höhere Alkanole, wie Alkanole mit wenigstens 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise gesättigte C8-C22-MonooIe oder C8-G22-Polyole, insbesondere gesättigte C16-C18 Monoole oder Cte-Cis-Polyole, beispielsweise als Verdickungsmittel oder Emulgatoren.

Zu Beispielen für geeignete Komponenten (viii) gehören Ethanol, n-Propanol, Isopropanol (10 bis 70% bwc), 1,2-PropyienglykoI, Ethylenglykol und Glycerin (2 bis 30% bwc) und Tetradecanol, Octylalkohol, Decylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, 2-Octyldodecanol und Cholesterin (2 bis 25% bwc),

(x) Stabilisatoren, wie mikrokristalline Stärke, Natrium-EDTA und Magnesiumsulfat (0,1 bis 10% bwc).

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen, beispielsweise die oben beschriebenen Zusammensetzungen, werden zweckmässigerweise auf die jeweils zu behandelnde Stelle, wie eine Stelle mit atopischer dermatitischer Reaktion oder Kontaktdermatitis, eine Stelle mit einer psoriatischen Schädigung oder eine Stelle mit Haarverlust in regelmässigen Zeitabständen, beispielsweise einmal, zweimal oder dreimal täglich, aufgebracht.

Unter einer pharmazeutischen Zusammensetzung werden hierin Systeme oder Vorrichtungen verstanden, die die Komponenten (i) und (ii) und zweckmässigerweise auch noch ein oder mehr der Komponenten (iii) bis (x) enthalten und die eine topische Anwendung der Komponente (i) in Anwesenheit der Komponente (ii) ermöglichen oder hierfür ausgelegt sind. Zu solchen Systemen gehören beispielsweise Auflagen, Pflaster, Kataplasmen und dergleichen, bei denen die definierten Komponenten in irgendeiner physikalischen oder funktionellen Assoziation vorhanden sind. Solche Systeme oder Vorrichtungen sind daher beispielsweise zweischichtige oder mehrschichtige oder zweiphasige oder mehrphasige Auflagesysteme oder Pflastersysteme, bei denen beispielsweise die Komponenten (i) und (ii) ursprünglich getrennt oder praktisch getrennt von einer ersten und zweiten Schicht oder Phase vorhanden sind und die nach dermaler Anwendung einen Übergang der beiden Komponenten zusammen oder in Assoziation auf die Hautoberfläche ermöglichen. Als solche Systeme eignen sich alle bekannten oder im Stand der Technik beschriebenen Systeme, die für eine dermale Anwendung pharmazeutischer Wirkstoffe üblich sind.

Die Komponenten, welche für den Einsatz bei den erfindungsgemässen Zusammensetzungen (oder Systemen oder Vorrichtungen) angewandt werden, sind natürlich Komponenten, die für eine topische Anwendung, beispielsweise für eine dermale Anwendung geeignet sind.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen weiter erläutert.

Beispiel 1

Erfindungsgemässe Zusammensetzungen, die für eine dermale Anwendung geeignet sind, beispielsweise zur Behandlung von Hautkrankheiten oder zur Stimulierung des Haarwachstums.

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1.1.

Bestandteile

Gewichtsprozent

(i)

Ciclosporin

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(ii)

Vaocenylalkohol

20

(viii)

isopropanol

40

(V)

Tween 80

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1.2.

Bestandteile

Gewichtsprozent

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Ciclosporin

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Vaccenylalkoho)

16

(viii)

1,2-PropylengtykoI

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Die Bestandteile werden in üblicher Weise innig miteinander vermischt und gegebenenfalls mit einem Verdickungsmittel, wie kolloidalem SiÖ2, vereinigt, wodurch sich ein für eine topische Anwendung geeignetes Gel ergibt. Das SÌO2 wird zweckmässigerweise in einer Menge von etwa 5 bis 10 Gewichtsprozent, beispielsweise von etwa 7 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der fertigen Zusammensetzung, angewandt.

Beispiel 2

Die Herstellung erfindungsgemässer flüssiger Zusammensetzungen, die sich zur Behandlung von Hautkrankheiten oder zur Stimulierung des Haarwachstums eignen, erfolgt vorzugsweise durch Vermischen von

20 Gewichtsprozent Ciclosporin als Komponente (i)

64 Gewichtsprozent Isopropanol als Komponente (viii) und 16 Gewichtsprozent jeweils einer der folgenden Säuren oder eines der folgenden Alkohole als Komponente (ii):

Beispiel

Säure/Alkohol

2.1

Vaccenylalkohol

ZJZ

Oleinsäure

2.3

Erucylalkohol

2.4

Erucasäure

2.5

Petroselinylalkohol

2.6

Nervonsäure

2.7

Linolsäure

2.8

Linoienylalkohol

2.9

Linolylalkohol

2.10

cis-Vaccensäure

2.11

Vaccensäure

2.12

Oleylalkohoi

2.13

Elaidinsäure

2.14

Petroselinsäure

Zur Anwendung werden die obigen Zusammensetzungen zweckmässigerweise auch noch mit einem Verdickungsmittel, beispielsweise einem Verdickungsmittel der oben unter (iii) beschriebenen Art, vereinigt, wodurch sich eine Salbe, eine Creme oder ein Gel ergibt, dessen Retentionscharakteristik an der jeweils zu behandelnden Stelle noch weiter verbessert ist.

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Beispiel 3

Erfindungsgemässe Zusammensetzung in Form einer ÖI-in-Wasser-Emulsion (Emulsionsgel mit verdickter Wasserphase) die sich zur Behandlung von beispielsweise psoriatischen Schäden oder Dermatitis oder zur Anwendung für eine Stimulierung des Wachstums von Haar eignet.

Bestandteile Gewichtsprozent

(i) Ciclosporin 1,0

(ii) Oleylalkohoi 20,0 /Carbopol 934 0,5

(iii) <Natriumhydroxid (Neutrali-

I sierungsmittel für Carbopol) 0,025

^pharmazeutisch reines Wasser 52,455

(iv) Cetylpalmitat 15,0

(v) Tween 80 10,0

(vi) Benzylalkohol 1,0

(vii) Butylhydroxytoluo1 0,02

Die Komponente (i) wird in den Komponenten (ii) und (iv) gelöst, worauf die Komponenten (v) und (vii) zugesetzt werden und das Gemisch zur Bildung einer klaren Lösung erwärmt wird. Die Komponente (vi) wird in etwa der Hälfte der Wasserkomponente (iii) gelöst und die Lösung auf etwa 70°C erwärmt, worauf das Ganze in einem Homogenisator mit den zuvor angeführten Bestandteilen vereinigt und auf etwa 40°C abgekühlt wird. Die Carbopolkomponente (iii) wird in etwa 20% des Wassers gemäss Komponente (iii) dispergiert, worauf die homogene Dispersion zur vorher erhaltenen Emulsion gegeben und erneut homogenisiert wird. Schliesslich wird das Natriumhydroxid im restlichen Wasser gelöst und die Lösung unter vorsichtigem Rühren zugesetzt, wodurch die Emulsion verdickt wird und sich ein Emulsionsgel ergibt.

Beispiel 4

Erfindungsgemässe Zusammensetzung in Form einer Creme, die sich zur Behandlung von psoriatischen Schäden oder Dermatitis oder zur Anwendung für eine Stimulierung des Wachstums von Haar eignet.

Bestandteile Gewichtsprozent

(i) Ciclosporin 1,0

(ii) Oleylalkohoi 10,0

(iii) pharmazeutisch reines Wasser 57,9

(iv) Miglyol 812 10,0 /Tween 60 8,0 j^Arlacel 60 2,0

(vi) Benzylalkohol 1,0

(vii) Butylhydroxytoluo1 0,02

(Cetylalkohol 5,0

Stearylalkohol 5,0

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Die Komponenten (vi) und (iii) werden vermischt, und das Gemisch wird auf 70°C erwärmt. Die restlichen Bestandteile werden getrennt vereinigt und auf 70°C erwärmt, worauf das Ganze mit den Komponenten (vi) und (iii) vereinigt und zu einer Emulsion homogenisiert wird. Die erhaltene Emulsion wird unter Rühren abgekühlt, wodurch sich als Produkt eine Creme ergibt.

Beispiel 5

Erfindungsgemässe Zusammensetzung in Form einer fetten Salbe, die sich zur Behandlung von psoriatischen Schäden oder Dermatitis oder zur Anwendung für eine Stimulierung des Wachstums von Haar eignet.

Bestandteile Gewichtsprozent

(i)

Ciclosporin

1,0

(ii)

Oleylalkohoi

10,0

(iii)

Weisspetrolatum

42,0

(iv)

flüssiges Paraffin

35,0

(V)

Glycerinmonostearat

12,0

Der Bestandteil (i) wird im Bestandteil (ii) gelöst. Die restlichen Bestandteile werden vereinigt und unter Bildung einer klaren Lösung erwärmt, die dann unter Rühren mit den Bestandteilen (i) und (ii) versetzt wird. Durch anschliessendes Abkühlen des vereinigten Gemisches ergibt sich eine Salbe.

Beispiel 6

Das Beispiel 3 wird unter Ersatz eines jeden der Alkohole 2.1 bis 2.14 von Beispiel 2, und die Beispiele 4 und 5 werden unter Ersatz einer jeden der Säure und/oder eines jeden der Alkohole 2.1 bis 2.14 von Beispiel 2 jeweils durch Oleylalkohoi als Komponente (ii) in der gleichen oder in einer vergleichbaren Menge wiederholt.

Beispiel 7

Die Beispiele 1 bis 6 werden unter Ersatz von Ciclosporin durch (Nva)2-Ciclosporin als Komponente (i) in der gleichen Menge wiederholt.

Beispiel 8

Die zur Prüfung angewandte Versuchsanordnung geht aus Fig. 1 der Zeichnung hervor. Als Haut wird die Haut haarloser Ratten verwendet. Die Hautprobe (1) wird zwischen den Zellenkörper (2) der als Rezeptorkammer dient, und die Zellenkappe (3), die als Donorkammer dient, montiert. Die vom Zellenkörper (2) gebildete Rezeptorkammer wird mit einem Rezeptormedium auf Basis von Kochsalz und 20% Methanol beschickt. Das Medium wird durch den umlaufenden Wassermantel (4), der durch den Zulauf (5) und den Abiauf (6) mit Wasser versorgt wird, auf 37°C gehalten und mit dem Sternkopfmagnet (7) gerührt. Die Zellenkappe (3) ermöglicht den Durchtritt von Luft in der durch die Pfeile (8a) und (8b) angegebenen Weise, wodurch die zu prüfende Zusammensetzung, welche ein tritiiertes Ciclosporin (H3-SIM) enthält, bei (9) zur Hautoberfläche strömen kann. Proben der Rezeptorflüssigkeit können am Ansatzstück (10) gezogen werden.

Das System wird für jede zu prüfende Zusammensetzung 24 Stunden lang betrieben. Am Ende dieser Zeit wird das System abgeschaltet und entleert, worauf die behandelte Haut (2 cm2) von der umgebenden eingeklemmten Haut durch Ausstossen entfernt wird. Das Stratum corneum wird mit einem Tesafilm abgestreift. Dieses Abstreifen wird nach einer anerkannten Prozedur fünfzehnmal durchgeführt, wobei jeweils 5 Streifen in einer Küvette gesammelt werden, die jeweils durch Abstreifen 1, 2, 3 usw. markiert ist. Die Streifen und das Hautgewebe aus Epidermis und Dermis werden mit Isopropanol extrahiert, und die Menge an H3-SIM in den Extraktionsflüssigkeiten wird bestimmt. Die Menge an H3-SIM in der Rezeptorflüssigkeit der Diffusionszellen wird sowohl nach 24 Stunden als auch nach 48 Stunden bestimmt.

Es werden die folgenden Prüfzusammensetzungen verwendet (die Ciclosporinkomponente enthält in allen Fällen H3-SIM):

A. Vergleichszusammensetzungen (Gewichtsprozent)

A.1.20% Ciclosporin + 80% Ethanol

A.2.20% Ciclosporin + 80% Ethanol/Azon (95:5 Gewichtsteile - ppw)

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 679 119 A5

A.3.20% Ciclosporin + 80% EthanoI/DMSO (70:30 Gewichtsteile - ppw)

A.4. Herkömmliche Drinklösung von Ciclosporin, wie sie unter dem eingetragenen Warenzeichen SANDIMMUM® erhältlich ist, die 10% Ciclosporin enthält.

B. Erfindungsgemässe Zusammensetzungen

B.1 Zusammensetzung von Beispiel 1.1

B.2. Zusammensetzung von Beispiel 1.2

Hinweis: Die Zusammensetzungen A.2 und A.3 enthalten Azon und DMSO (Dimethylsulfoxid) als herkömmliche Mittel zur Verbesserung der Penetration der Haut. Die Trinklösung von SANDIMMUM® ist bereits von verschiedenen Forschergruppen bei Versuchen zur Behandlung von Psoriasis topisch angewandtworden. Die Zusammensetzungen B.1 und B.2 werden ohne Verdickungsmittel angewandt.

Unter Anwendung der oben beschriebenen Versuchsapparatur ergeben sich bei der obigen Prüfung die folgenden Mengen an H3-SIM.

Zusammensetzung

Streifen 1

Streifen 2

Streifen 3

Epidermis/ Dermis

Rezeptormedium 24 h

Rezeptormedium 48 h

(ng)

im)

(ra)

(W)

(HS)

G*g)

AI

1349

20

25

113,0

32,0

60,6

A2

408

15

4

38,8

2,3

3,1

A3

1064

27.

8

37,9

14,0

14,2

A4

67

0

10,0

-

51,0

B1

353

44

43

440,6

40,9

106,3

B2

2237

459

57

942,6

47,3

45,1

Ausgedrückt in % des gesamten angewandten Ciclosporins einer jeden Zusammensetzung können diese Ergebnisse wie folgt dargestellt werden:

Zusammensetzung

Streifen 1

Streifen 2

Streifen 3

Epidermis/ Dermis

Rezeptormedium 24 h

Rezeptormedium 48 h

AI

1,7%

0,03%

0,14%

0,04%

0,07%

A2

0,5%

0,02%

0,006%

0,05%

0,003%

A3

1,3%

0,03%

0,01%

0,05%

0,02%

A4

0,08%

-

0,01%

-

0,06%

B1

0,4%

0,06%

0,05%

0,55%

0,05%

0,13%

B2

2,8%

0,6%

0,07%

1,2%

0,06%

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen B.1 und B.2 ergeben somit eine deutlich und überraschend bessere Versorgung durch die Kornea und insbesondere zur Haut als die Zusammensetzungen A.1 bis A.4. Im Falle der Zusammensetzung A.4 ergibt sich zwar eine Penetration durch die Kornea, doch geht der grössere Teil des zugeführten Ciclosporins dann von der Haut an das Medium in der Rezeptorkammer verloren.

Vergleichbare Ergebnisse lassen sich auch unter Verwendung anderer Ciclosporine erhalten, wie beispielsweise von [Nvaj2-CicIosporin.

Beispiel 9

Die im Beispiel 7 beschriebenen Massnahmen werden mit der Ausnahme wiederholt, dass die Streifen und das restliche Hautgewebe 16 Stunden mit einem sogenannten Szintillationscocktail (Quickszint 454) geschüttelt werden. Hierauf wird die Menge an H3-SIM in den Extraktionsflüssigkeiten bestimmt. Nach 24 Stunden sowie nach 48 Stunden werden die Mengen an H3-SIM in der Rezeptorflüssigkeit und den Diffusionszellen erneut bestimmt.

Bei diesen Versuchen werden die Zusammensetzungen der Beispiele 2.1 bis 2.14 (ohne Verdickungsmittel) und die Vergleichszusammensetzungen A.1 und A.4 von Beispiel 7 verwendet.

Jede Zusammensetzung wird auf drei Penetrationszellen angewandt. Als Mittelwerte aus jeweils drei Bestimmungen gelangt man hierbei zu folgenden Ergebnissen.

10

CH679119A5

Zusammen- Menge an

Streifen Streifen Streifen Epidermis/ Rezeptor- Rezeptor-

setzung angewandtem Ciclosporin

1

2

3

Dermis medium 24 h medii

(ng/cm2)

(na)

(ng)

A.1

47,5 mg

673,9

12,8

11,4

52,5

4,0

14,2

A.4

14,92 mg

313,0

30,9

5,7

38,5

13,1

18,5

2.1

15,3 mg

97,6

21,1

19,2

128,0

44,7

53,4

2.2

16,0 mg

40,1

12,5

8,6

83,0

29,1

36,9

2.3

22,3 mg

131,4

15,0

11,5

113,0

29,3

46,1

2.4

22,5 mg

75,3

15,5

7,6

87,6

20,8

47,3

2.5

16,2 mg

292,2

39,0

15,3

117,3

29,6

49,3

2.6

17,0 mg

1536,5

21,5

1,6

37,0

29,5

50,9

2.7

19,3 mg

117,0

37,1

15,2

54,7

31,5

39,9

2.8

19,9 mg

61,1

18,2

9,2

171,4

75,2

72,0

2.9

17,0 mg

324,7

56,2

23,8

132,7

19,6

32,3

2.10

17,6mg

621,0

24,5

5,8

69,7

17,6

27,9

2.11

17,1 mg

5,5

18,3

5,5

58,8

18,3

25,1

2.12

15,2 mg

252,9

15,8

12,2

109,5

38,2

47,1

2.13

15,4 mg

1587,0

95,9

6,0

53,3

25,3

29,2

2.14

12,78 mg

338,8

31,5

9,7

68,8

18,3

29,3

10

15

20

25

30 Die erhaltenen Ergebnisse zeigen eine verbesserte Abgabe von Ciclosporin, und zwar insbesondere eine verbesserte Langzeitabgabe, in und durch die Haut, beispielsweise in die Dermis/Epidermis und demnach eine bessere Versorgung mit Ciclosporin als durch die beiden Vergleichszusammensetzungen A.1 und A.4.

Vergleichbare Ergebnisse lassen sich auch unter Verwendung anderer Ciclosporine erhalten, wie 35 beispielsweise von [Nva]2-Ciclosporin.

Beispiel 10

In vivo Hautpenetration bei der haarlosen Ratte

40

Diese Versuche werden mit haarlosen Ratten als Versuchstiere durchgeführt. Die zu prüfende Zusammensetzung wird in einer Menge von 40 |il auf einzelne Hautstellen mit einer Fläche von 6,15 cm2 angewandt, die von Kunststoffringen definiert werden, welche mit Leukoplast® an Ort und Stelle gehalten 45 werden, und die anschliessend mit einem Hustelast®-Band umwickelt werden. Die Anwendung erfolgt an zwei Stellen pro Tier, wobei jede zu prüfende Zusammensetzung an drei Tieren angewandt wird.

24 Stunden nach Beginn des Versuchs werden Blutproben entnommen, worauf man die Versuchstiere tötet und durch Punktion Hautbiopsien isoliert. Zu diesem Zweck wird eine grosse Hautfläche unter Einschluss der behandelten Hautstelle herausgeschnitten, auf einer Korkplatte aufgespannt und mit einer „ Aluminiumfolie bedeckt. Es wird eine erste Biopsie mit einer Grösse von 7,5 mm vorgenommen (Biopsie mit Fett).

In einer zweiten Stufe wird die Hautprobe mit der behandelten Seite nach unten auf eine neue Aluminiumfolie gelegt und das Fettgewebe mit einem Skalpell entfernt. Nach Übertragung der Haut mit der Der-misseite auf eine weitere Aluminiumfolie werden nicht abgestreifte und abgestreifte Biopsien durchge-__ führt. Zur Berechnung der Gesamtmenge an penetriertem und nicht penetriertem Wirkstoff werden auch die Aluminiumfolien unter Venwendung von Gemischen aus Ethylacetatund Methanol (9:1) extrahiert.

Gesammelte Proben werden über Superclean® 3 ml LC-CN Patronen vorgereinigt, wobei die Cyclosporin enthaltenden Fraktionen einer HPLC unterzogen werden und die Menge an Cyclosporin durch UV-Detektion ermittelt wird. Die Detektionsgrenze in etwa 30 bis 60 mg Punktionsbiopsien macht etwa 50 en ng pro Biopsie aus. Die Regressionsfunktionen innerhalb des erforderlichen Bereichs laufen linear (0,1 bis 30 jtg pro Probe).

Es werden die folgenden Zusammensetzungen geprüft:

65

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH679119 A5

Zusammensetzung I (Kontrolle)

5 Gewichteprozent

Ciclosporin

95 Gewichtsprozent

Isopropanol

Zusammensetzung il

10 Gewichtsprozent

Ciclosporin

72 Gewichtsprozent

Isopropanol

18 Gewichtsprozent

Oleinsäure

Zusammensetzung III

10 Gewichtsprozent

Ciclosporin

70 Gewichtsprozent

Miglyol

20 Gewichtsprozent

Oleylalkohoi

Zusammensetzung IV

5 Gewichtsprozent

Ciclosporin

74 Gewichtsprozent

Miglyol

21 Gewichtsprozent

Oleylalkohoi

Hierbei werden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Zusammensetzung ng/ml im Blut bei 24 h

Konzentration an Ciclosporin Haut mg/g abgestreift %*

nicht abgestreift

Fett

1

N

0,065

1,5

4,47

N

(±0,045)

(±0,71)

it

0,041

0,27

9,7

2,78

N

(±0,013)

(±0,063)

(±0,792)

m

0,067

0,178

46,0

0,39

N

(±0,009)

(±0,031)

(±0,092)

IV

0,041

0,123

63,0

0,196

0,007

(±0,003)

(±0,029)

(±0,0032)

(±0,009)

* == % an Ciclosporin in der abgestreiften Haut ohne Fett N = Nicht bestimmt

Die Ergebnisse zeigen die erhöhte Penetration von eine Komponente (ii) enthaltenden Zusammensetzungen, insbesondere bei Verwendung von Oleylalkohoi als Komponente (ii).

Beispiel 11

Klinischer Versuch

Dieser Versuch wird anhand einer Gruppe von Freiwilligen (beiderlei Geschlechts - männlich und weiblich - mit einem mittleren Körpergewicht) durchgeführt, die an Psoriasis leiden. Bei den ausgewählten Versuchspersonen handelt es sich vorwiegend um Patienten mit langzeitiger Psoriasis, die auf eine herkömmliche psoriatische Therapie nicht ansprechen.

Jede Versuchsperson erhält-eine erfindungsgemässe Zusammensetzung, beispielsweise eine Zusammensetzung nach Beispiel 3, 4 oder 5. Die Zusammensetzungen werden topisch auf eine von Psoriasis befallene Stelle in einer Menge von etwa 0,005 bis etwa 0,05 g/cm2 angewandt. Je nach Ausmass der Schädigung erfolgt die Anwendung einmal, zweimal oder dreimal täglich. Die Behandlung wird bei jedem Patienten über eine Gesamtdauer von wenigstens zwei Wochen fortgeführt. Vor und während der topischen Behandlung mit Ciclosporin wird jede andere Behandlung von Psoriasis abgestellt.

12

CH 679 119 A5

Jeder Patient wird einer vollständigen dermatologischen Prüfung unterzogen, bevor mit der Behandlung durch Ciclosporin begonnen wird, um hierdurch Ausmass, Lage und Stärke der psoriatischen Schädigungen zu bestimmen. Jeder Patient wird auch einer Befragung unterzogen, um so seine subjektive Erfahrung mit dieser Krankheit zu bestimmen. Die Prüfung wird in wöchentlichen Zeitabständen wiederholt 5 und am Ende der Behandlung erneut vorgenommen, wobei alle Zustandsveränderungen aufgezeichnet werden. Am Ende der Behandlung wird jeder Patient wiederum befragt, um hierdurch seine subjektive Erfahrung mit der Krankheit zu bestimmen. Alle Veränderungen im Zustand der Patienten, insbesondere bezüglich des Ausmasses und der Intensität der Schädigungen (Erytheme, Infiltration, Desquamation) und auch hinsichtlich irgendwelcher Nebeneffekte, werden aufgezeichnet. Die durch Verabreichung ei-10 ner erfindungsgemässen Zusammensetzung erhaltenen Ergebnisse werden mit den Ergebnissen einer Kontrollgruppe verglichen, die lediglich mit einer Placebozusammensetzung ohne Ciclosporin behandelt worden ist. Diese Ergebnisse zeigen eine ausgeprägte Reduktion der Psoriasis und insbesondere eine Verbesserung der epidermalen Schädigungen bei den mit einer erfindungsgemässen Zusammensetzung behandelten Patienten im Vergleich zu den lediglich mit Placebo behandelten Kontrollgruppen. Ferner er-15 gibt sich hierbei, dass die geprüften erfindungsgemässen Zusammensetzungen auch gut vertragen werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Zusammensetzungen kann auch durch Versuche an Patienten belegt werden, die an atopischer Dermatitis leiden oder einer Behandlung infolge Alopezie bedürfen, wozu beispielsweise irgendwelche Zusammensetzungen der Beispiele 1 bis 5 verwendet werden. 20 Vergleichbare Ergebnisse lassen sich auch unter Anwendung der in den Beispielen 6 und 7 beschriebenen Zusammensetzungen erzielen.

Die Menge der anzuwendenden erfindungsgemässen Zusammensetzung und das Ausmass der jeweiligen Behandlung, das für eine wirksame Therapie erforderlich ist, schwanken natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise dem zu behandelnden Zustand, dem Ausmass und der Stärke des Krankheitsbildes, 25 dem gewünschten Effekt und der Konzentration der in der jeweiligen Zusammensetzung vorhandenen Komponenten, und natürlich insbesondere der Komponente (i). Beispielsweise bei der Behandlung von Dermatitis, Alopezie oder Psoriasis lassen sich im allgemeinen jedoch zufriedenstellende Ergebnisse durch Verabreichung von beispielsweise topisch angewandten Cremes, Gelen, Lotionen, Tinkturen und dergleichen erreichen, die etwa 1 bis 10% der Komponente (i) enthalten, wenn die Behandlung einmal, 30 zweimal oder dreimal täglich in einer Menge von etwa 0,005 bis etwa 0,05 g/cm2 vorgenommen wird. Eine weitere Reihe an Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind daher auch folgende Gegenstände:

(b) Eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Komponente (i) und einer Komponente (ii) der 35 oben definierten Art, wobei die Komponente (ii) in dieser Zusammensetzung in einer so hohen Konzentration vorhanden ist, dass eine dermale Penetration der Komponente (i) verbessert oder ermöglicht wird; und

(c) Eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Komponente (i) und einer Komponente (ii) der oben definierten Art, wobei die Konzentrationen und relativen Mengenanteile der Komponenten (i) und

40 (ii) eine dermale Versorgung durch die Komponente (i) in einer immunsuppressiv wirksamen Menge oder in einer für die Stimulierung des Wachstums von Haar wirksamen Menge durch topische Verabreichung der jeweiligen Zusammensetzung ergeben.

Claims

45 Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie

(i) ein Cyclosporin und

(ii) eine einfach oder mehrfach ungesättigte Ci2-C24-Fettsäure oder einen einfach oder mehrfach 50 ungesättigten Ci2-C24-Fettalkohol enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (i) Ciclosporin ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (ii) ausgewählt ist aus der aus Vaccensäure, Vaccenylalkoho!, Linolsäure, Linolylalkohol, Linolensäure, Lino-

55 lenylalkohoi, Elaidinsäure, Eiaidylalkohol, Erucasäure und Erucylalkohol bestehenden Gruppe.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (ii) ausgewählt ist aus der aus cis-Vaccensäure, cis-Vaccenylalkohol, Petroselinsäure, Petroselinylalkohol, Nervonsäure und Nervonyialkohol bestehenden Gruppe.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (ii) 60 Oleinsäure oder Oleylalkohoi ist.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis aus der Komponente (i) zu der Komponente (ii) von 1:0,05 bis 1:30 Gewichtsteilen reicht.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (i) in einer Menge von 0,1 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammenset-

65 zung, vorhanden ist.

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH679119 A5

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente (i) in einer Menge von 1,0 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorhanden ist.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich zu den Komponenten (i) und (ii) ein oder mehr Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält.

14