JPH0217127A - 局所適用シクロスポリン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有効成分としてシクロスポリンを含む新規
製剤、詳しくは、皮膚疾弘、特に表皮細胞の病的増殖お
よび／または角質化を含む皮膚病の処置に特に適した局
所適用、特に皮膚適用新規製剤に関するしのである。

［従来の技術］ ツクロスボリン類は、医薬活性を６つ環状ウンデカペプ
チドの既知の一群を包含する。この種類の母体化合物は
、公知薬剤シクロスポリンＡまたは「シクロスポリン」
であり、サンデイムン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）という商
標名で市販されている。他のシクロスポリン類には、例
えば（ジヒドロ−ＭｅＢｍｔ）’（Ｖａｌ）”−−シク
ロスポリン（ノヒドローシクロスボリンＤとしても知ら
れている）および（Ｎｖａ）”シクロスポリン（シクロ
スポリンＧとしてら知られている）がある。シクロスポ
リン・グループ（こ属する多くの他のツクロスボリン類
は、例えばトラバー等、［ヘルベテイ力・ノミ力・アク
タＪ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉａ、　Ａｃ２４）、６０、＋
２４７−１２５５（１９７７）および［ヘルベテイ力・
シミ力・アクタＪ（Ｈｅｌｖ、　　Ｃｈｉｍ　　Ａｃ２
４）、６５、　＋６５５ｉ６６７（＋９８２）、コーベ
ル等、［ヨーロピアン・ツヤ−ナル・オブ・アプライド
・マイクロバイオロノー・アンド・バイオテクノロジー
Ｊ（Ｅｕｒｏｐ、　Ｊ、＾ｐｐｌｉｅｄ　Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）
、１４．２７３−２４０（＋　９８２）、フォーン・バ
ルトブルグ等、［プログレス・イン・アラ−ジーＪ（Ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ａｌｌｅｒｇｙ）、３８．２８
−４５（１９８６）、ベンガー、［トランスプル、ブロ
ク、Ｊ（Ｔｒａｎｓｐｌ、　Ｐｒｏｅ、）、１５、補遺
１．２２３０（１９８３）、［アンゲバンテ・ヘミ−、
インターナショナル・エデイジョン・イン・イングリッ
シュＪ（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅａｔ、　１０ｔ、　Ｅｄ
、）、２４．７７（＋９８５）および［プログレス・イ
ン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガニック・ナチュラ
ル・プロダクツＪ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｔｈｅＣ
ｈｃ＋＋＋１ｓＬｒｙ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｎａｔ
ｕｒａｌ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、５０、！２３（１９８
６）ａびに例えばアメリカ合衆国特許第４１０８９８５
号、同第４２１０５８１号、同第４２２０６４１号、同
第４２８８／１３１号、同第４５５４３５１号、同第４
３９６５４２号および同第４７９８８２３号、ヨーロッ
パ特許公開第００３４５６７号、同第００５６７８２号
、同第０３００７８４号および同第０３００７８５号、
同第０２９６１２２号、イギリス国特許明細書第２２０
６１１９号および国際特許公開第ＷＯ３６１０２０８０
号に開示されている。

この種類の母体化合物として、「シクロスポリン」はこ
れまで最ら注目されてきた。「シクロスポリン」に関す
る臨床研究の主領域は、免疫抑制剤として、特に臓器移
植、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、すい臓、骨髄
、皮膚および角膜移植、および特に異型臓器移植の受容
者に対するその適用に関するものである。この分野にお
いて、「シクロスポリン」は著しい成果を収めて好評を
博し、現在臨床で広く使用されている。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己
免疫要素を含む病因を伴う炎症状態、例えば関節炎（例
、リウマチ様関節炎、進行性慢性関節炎および変形性関
節炎）およびリウマチ疾患に対する「シクロスポリン」
の適用性は強く、インビトロ、動物モデルおよび臨床試
験における報告および結果は文献に広く記載されている
。１−シクロスポリン」療法が提案または適用されてい
る具体的な自己免疫疾患には、自己免疫血液疾患（例え
ば溶血性貧血、再生不能性貧血、先天性形成不良性貧血
および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマト
ーデス、多発性硬化症、硬皮症、ウエゲネル肉芽腫症、
皮膚筋炎、慢性急性肝炎、重症筋無力症、乾せん、スヂ
ーブンージョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫
炎症性腸疾患（例えばｉ’ｌｌｌ瘍性大腸炎およびクロ
ーン病を含む）、内分泌性眼病、グレージス病、サルコ
イドーンス、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、−次
性若年型糖尿病（真性糖尿病１型）、ブドウ膜炎（前部
および後部）、自己免疫性結膜炎（乾燥性用結膜炎およ
び春季用結膜炎を含む）、間質性肺線維症、乾仕ん性関
節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴う場合お
よび伴わない場合、例えば特発性ネフローゼ症候群また
は微細病変ネフロバシーを含む）がある。

さらに別の研究領域は、マラリア、コクノジオイデス症
および住血吸虫症の処置を含めて使用可能と思われる駆
虫剤、特に抗原生動物剤として打望な適用性、例えば脱
毛症処置用の毛髪成長刺激剤としての使用、および多薬
剤耐性腫ようなどの処置における使用に関するしのであ
る。

他のシクロスポリン類は「シクロスポリン」と同等の薬
理学的有用性を呈し、特に上述の適応症のいずれかにお
けるそれらの適用に関する様々な提案は文献に広く記載
されている。

「−シクロスポリン」は、特に臓器移植領域および自己
免疫疾Φの治療に関して非常に大きく貢献したが、広範
な適用が阻まれているのは、腸溶投与された場合に、副
作用、例えば腎臓毒性作用を生ずることが報告されてい
るためである。すなわち、「シクロスポリン」は既に例
えば皮膚に作用する様々な疾患の処置においてかなりの
有望な価値を有することを示したが、経口治療後の副作
用の危険性が経口用量形態を用いろ治療に対する主たる
障害となっている。

［発明の構成］ それらの困難な事態に対処するため、［シクロスポリン
１は腸溶適用ではなく局所適用されるべきであることが
提案された。しかしながら、有効な処置が行える局所「
シクロスポリン」製剤を提供する試みは、今までのとこ
ろ失敗に終わったか、または実際の一般的使用法または
特定状態での使用法において不充分なしのであることが
判明した。

この発明は、これまでの困難な事態を打開する、有効成
分としてシクロスポリン、例えば「シクロスポリン」を
含何する、局所、特に皮膚投与用新規医薬製品を提供す
る。特にこの発明は、有効成分としてシクロスポリン、
例えば「ツクロスボリン」を含有し、皮膚に作用する疾
患、例えば「ダーマトロノカル・アブリケーションズ・
オブ・シクロスポリン」、ブライエン等、「アーカイブ
ス・オブ・ダーマトロジー」（＾ｒｃｈ、　Ｄｃｒｍａ
ｔｏｌ、）、＋２２、＋０２８−１０３２（１９８６）
に記載された疾患、特に皮膚の自己免疫疾患または自己
免疫病因らしくは自己免疫要素を含む病因を有する皮膚
病の処置を可能にする、特に皮膚投与用の新規医薬製品
を提供する。この発明の医薬製品は、特に、表皮の病的
増殖および／または角質化を伴う例えば前述の皮膚病の
処置、特に乾せん並びにアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎
らしくはアレルギー性接触皮膚炎を含む皮膚炎の処置に
適用され得る。またこの発明の製品は、例えば円形脱毛
症、全身性脱毛症、男性型脱毛症または他の自己免疫も
しくは自己免疫関連疾患と関係のある脱毛症、例えば乾
せん性脱毛症を含む脱毛症の処置における毛髪成長促進
に有用である。この発明の組成物が適応性を示す他の用
途には、皮膚移植体の維持並びに例えば天ぼうそう（尋
常性天ぼうそうおよび類天ぼうそうを含む）、魚鱗せん
、へん平紅色苔せん、白斑および硬皮症の処置がある。

この発明は、その最ら広い態様において、ａ）１）シク
ロスポリン、例えば「シクロスポリン」、および １ｉ）Ｃ＋ｔ−ｒａモノまたはポリ不飽和脂肪酸または
アルコール を含む医薬組成物を提供する。

この発明の組成物における好ましい成分（１）は、（Ｎ
ｖａ）’−ｒンクロスボリン」および特に「シクロスポ
リン」である。

好ましい成分（ＩＩ）は、Ｃ＋ｚ−ｔ＋モノまたはポリ
エン酸およびアルコール、特にＣＩ２”１４モノ、ジま
たはトリーエン酸およびアルコール、特に直鎖酸および
アルコールである。それらの酸およびアルコールにおけ
る二重結合（複数らあり得る）の１γ体配置はシスまた
はトランスであり得る。ポリエン酸およびアルコールの
場合、存在する二重結合は全て、好適にはシス立体配置
またはトランス立体配置を有する。６二重結合の立体配
置がンスである酸およびアルコールが特に興味深い。

この発明の組成物は、主として局所、例えば皮膚適用性
であり、例えば前述の疾患らしくは状態の処置または用
途に適している。

酸およびアルコール（ｉｉ）は１２〜２４個の炭素原子
を含み得る。好ましくはそれらは１６〜２０個の炭素原
子を含み、さらに好ましくはそれらは１８個の炭素原子
を有する。

この発明による使用に適した上記酸およびアルコールの
例としては、 ａ）式 ％式％） で示されるバクセン酸およびバクセニルアルコール、 ｂ）式 ％式％） で示されるシス−バクセン酸およびシス−バクセニルア
ルコール、 Ｃ）式 ％式％ で示されるリノール酸またはリノレイルアルコール、 ｄ）式 ％式％） で示されるリノレン酸およびリノレニルアルコール、 ｅ）式 ％式％） で示されるエライジン酸およびエライジンアルコール、 ｒ）式 ％式％） で示されるオレイン酸およびオレイルアルコール、ｇ）
式 ％式％） で示されるペトロセリン酸およびペトロセリニルアルコ
ール、 ｈ）式 ％式％ で示されるエルカ酸およびエルシルアルコール、ｉ）式 ％式％ で示されろネルボッ酸およびネルボニルアルコール、 がある（ただし、Ｘ　＝　−ＣＯ−ＯＨまたは−ＣＨｔ
−０■）。

上記アルコールは特に興味深い。オレイン酸およびオレ
イルアルコール、特にオレイルアルコールの使用が特に
好ましい。

成分（１）および（ｉｉ）は、好適にはこの発明の組成
物においてｌ　：０．０５〜１：３０、好ましくは１：
ｏ、Ｉ−１：３０の重量比で存在する。さらに好適には
、それらは１：０．５〜１：２５、好ましくは１＋１〜
ト２０、例えば約１＝１、ｌ：５、ｌ１０またはｌ：２
０の重量比［（ｉ）：（ｉｉ月で存在する。

この発明の組成物における成分（ｉ）は、好適には組成
物の全重量に対して０．１〜５０重量％、例えば約１０
〜５０重重％の量で存在する。さらに好適には成分（１
）は、組成物の全重量に対して０．５〜２５重量％、例
えば約１．０〜２０重量％のｍで存在する。最ら好適に
は成分（ｉ）は、組成物の金工１に対して０．５〜ＩＯ
重量％、例えば約１．０．２．０．２．５．５．０また
は１０重量％の憶で存在する。

この発明の組成物にお（Ｊる成分（１１）は、好適には
組成物の全重量に対して１〜９０重量％、好ましくは２
〜３０重量％、さらに好ましくは３〜１５重量％の量で
存在する。さらに好適には成分（ｉ）は、組成物の全重
量に対して３〜１２重飛％、例えば約１０ｔｆ１％の債
で存在する。

この発明の組成物は、好適には１種またはそれ以上の担
体もしくは希釈剤および／または成分（ｉ）および（ｉ
ｉ）に担体系を提供する他の成分、例えば増粘剤、乳化
剤、保存剤、湿潤剤、着色剤などを含存する。

この発明による組成物は、局所適用、例えば皮膚表面へ
の適用に適した形態、例えば水分散性濃厚懸濁剤（ｆ　
１ｏｖａｂｌｅ）、例えば液体らしくは半固体形態、粉
末形祠または局所適用可能噴霧形態であり得る。適当な
水分散性濃厚＠副剤形態の例には、例えばゲル、例えば
水中油および油中水エマルジョン、クリーム、ペースト
および軟膏等並びにローションおよびチンキ等がある。

勿論、それらの製剤の製造を目的とする賦形剤の選択は
、処置される特定の病気、その病状、処置される領域、
皮膚状態および所望の効果により決定される。すなわち
、慢性乾せん性プラークは、さらに好適には疎水性、例
えば脂肪ベースの組成物、例えば担体媒質としてペトロ
ラタムを基剤とする軟膏またはクリームを含有する本発
明組成物により処置される。逆に、急性相の炎症プロセ
スを伴う疾低状態の処置に使用される組成物は、さらに
好適には親水性の高い組成物、例えば水中油エマルジョ
ンまたはゲル形態の本発明組成物により処置される。後
でさらに詳しく説明している通り、この発明による組成
物は、例えば希釈剤または希釈成分として例えば低級ア
ルカノール、例えばエタノールを含み得るが、これらの
使用は、例えば乾せんの場合のように傷付い２こ皮膚を
処置する場合、回避するのが好ましい。

この発明による組成物の製造における使用に適したさら
に別の成分は、下記（ｉｉｉ）〜（ｉｘ）項記載のもの
である。列挙された成分の適量を括弧内に示す。示され
た量は全て組成物の全重量に基づく型組パーセントであ
る（％ｂ、ｖ、ｃ、とじて表す）。

（ｉｉｉ　）担体賦形剤成分として： （ｉｉｉ　）　’炭化水素、例えばペトロラタム（ｐｅ
Ｌｒｏｌｅｕｓ　ｊｅｌｌｙ）、例えばペトロラタムま
たはワセリン（Ｙａｓｅｌ　１ｎｅ１商標）、セレシン
および固体パラフィン並びに蝋、例えば動物性、植物性
および合成蝋、例えば鯨蝋、カルナウバ蝋および蜜蝋（
５−７０％ｂ、ｖ、ｃ、）、 （ｉｉｉ）”水と組み合わせるとゲル、ペースト、クリ
ーム等の形態の水性エマルジョンを提供し得るヒドロコ
ロイド増粘剤、例えばアラビアゴムおよびトラガカント
ゴム、アルギン酸、アタパルジャイト、コロイド状シリ
カ、セルロース類およびセルロース誘導体、例えばヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースお
よびカルボキンメチルセルロースナトリウム、並びに他
のヒドロコロイドポリマー材料、例えばポリビニル樹脂
、例えばポリビニルアセテートおよびポリビニルアルコ
ールおよびポリアクリレートまたはポリメタクリレート
樹脂（０，５−３０％ｂ、ｖ、ｃ、）、（ｉｉｉ）’医
薬品用水、例えば（ｉｉｉ　）　’との組み合わせ（５
−８０％ｂ、ｖ、ｃ、）、 （市）４ポリエチレングリコール類、例えばＰＥＧ４０
０またはＰＥＧ４０００（５−７０％ｂ、ｖ、ｃ、）。

（１ｖ）皮膚軟化薬または増粘剤として働く脂肪成分、
例えば液体炭化水素、液体パラフィン、脂肪酸エステル
および蝋、例えばイソプロピルミリステートおよびセチ
ルパルミテート、植物油、例えばオリーブ油、コーン油
および仁（カーネル）油並びに植物油誘導体、例えば植
物性硬化油および部分植物油、例えばモノ−およびジ−
グリセリド（Ｉ７０％ｂ、ｗ、ｃ、）。

（ｖ）界面活性剤、例えば乳化剤または湿潤剤、例えば
、天然または硬化植物性油、例えばひまし油、およびエ
チレンオキシドの反応生成物、例えばクレモフォ−（Ｃ
ｒｅａ＋ｏｐｈｏｒ）の商標名で市販されている製品、
例えばクレモフォーＲ０４０、クレモフォーｒｌｒ１６
０およびクレモフォーＥＬ、また、ニラコール（Ｎｉｋ
ｋｏｌ）の商標名で市販されている様々な界面活性剤、
例えばニラコールｌ−ＩＣ０−６０はこの範ちゅうでの
使用に好適； 例えばトウィーン（ｒｖｅｅｎ）の商標名で市販されて
いる公知タイプのポリオキシエチレン−ソルビタン−脂
肪酸エステル類、例えばトウィーン製品２０［ポリオキ
シエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート］、 ４０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパル
ミテート］、 ６０［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステ
アレート］、 ６５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステ
アレート］、 ８５［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレ
エート］、 ２１［ポリオキシエチレン（・１）ソルビタンモノラウ
レー　ト１． ６１［ポリオキンエチレン（４）ソルビタンモノステア
レー１・］、および ８１［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエ
ート］、 ポリオキシエチレン脂肪酸エーテルおよびエーテル、例
えばミリン（ＭｙｒｉＤの商標名で市販されている公知
タイプのポリオキンエチレンステアリン酸エステル、セ
チオ・−ル（Ｃｅｔｉｏｌ）Ｉ（Ｅの商標名で市販され
ている公知ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびブ
リーノ（Ｂｒｉｊ）の商標名で知られているポリオキシ
エチレン脂肪酸エーテル、および ポリオキンエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー
、例えばプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）およびエン
カリクス（Ｅ＋ｌ１ｋａｌｙｘ）の商標名で市販されて
いる公知タイプの製品（２−５０％ｂ、ｖ、ｃ、）。

（ｖｉ）抗菌剤、例えばメチルパラベンおよびプロピル
パラベン（０，１−０，２％ｂ、ｖ、ｃ、）、ベンノル
アルコール（１，０−２，０％ｂ４．ｃ、）、塩化ベン
ザルコニウム（０，００２−０，０２％ｂ、ｖ、ｃ、）
、安Ｑ、香酸（０，１−０，１５％ｂ、ｗ、ｃ、）また
はソルビン酸（０，１−０，１５％ｂ　、　＊　、　ｃ
　、　）。

（ｖｉｉ　）酸化防止剤、例えば【−ブチルヒドロキノ
トルエン（０，００１−０，０２％ｂ、ｖ、ｃ、）、α
−トコフェロール（０，００１−５％ｂ、ｗ、ｃ、）、
アスコルビルバルミテ−１−（０，００１−１，０％ｂ
、ｗ、ｃ、）またはプロピルガレート（０，００１−０
，０２％ｂ、ｗ、ｃ、）。

（ｖｉ）例えばクリームの水相成分として、アルカノー
ル類［上記（１）項記載以外］、例えばＣ１ｇ、好まし
くはＣ＋−ｓアルカノール、例えばモノ−およびポリ−
オール類、および例えば増粘剤または乳化剤として、例
えば少なくとも８個の炭素原子を含む高級アルカノール
類、例えばＣ６−□飽和モノまたはポリ−オール類、特
ｆこＣ＋ｓ−＋ｓ飽和モノーまたはポリ−オール類。

適当な成分（ｖｉ）の例には、例えばエタノール、ｎ−
およびｉ−プロパツール（１ｏ−７０％ｂ、ｗ、ｃ、）
、Ｉ　２−プロピレングリコール、エチレングリコール
およびグリセリン（２−３０％ｂ、ｗ、ｃ、）およびテ
トラデカノール、オクチル−、デシル−、ラウリル−、
ミリスチル−、セチル−らしくはステアリルアルコール
、２−オクチル−ドデカノールおよびコレステａ−ル（
２−２５％ｂ、＊、ｃ、）がある。

（１ｘ）安定剤、例えば微品性澱粉、ナトリウム−Ｅ　
Ｄ　Ｔ　Ａおよび硫酸マグネシウム（０，１−１０％ｂ
、ｖ、ｃ、）。

この発明による組成物、例えば上記組成物は、好適には
例えばアトピー性らしくは接触皮膚炎反応、乾せん性病
変または脱毛の処置部位に、一定間隔で、例えば１日１
回、２回または３回適用される。

この明細書で使用されている「医薬組成物」という語は
、成分（１）および（１１）および好適には（ｉｉｉ）
〜（ｉｘ）のうちの１？ｌまたはそれ以上を含み、（ｉ
ｉ）の存在下で（ｉ）の局所適用を可能にするかまたは
それに適したシステムまたは装置を色合−４゛るらのと
して理解すべきである。それらのシステムは、前記成分
が物理的または機能的会合状態でＣ７−在する、例えば
皮膚適用可能なパッチ、プラスターバンブなどを含み得
る。ずなわちそイ１らのシステムまたは装置は、例えば
第一および第二層または相において、例えば成分（１）
および（＋１）が最初は離れて存在するかまたは実質的
に離れて存在し、皮膚適用時に皮膚表面と一緒に、また
は共働して２成分を通過させる、例えば二層らしくは多
層または二相もしくは多相バッチまたはプラスター・シ
ステムを含む。それらのシステムは、例えば薬剤の皮膚
適用に関ケろ技術文献において公知または記載されてい
るシステムを含み得る。

勿論、この発明の組成物（またはシステムまたは装置）
での使用に選択される成分は、局所、例えば皮膚適用に
関して許容し得る成分である。

以下、実施例によりこの発明の説明を行う。

［実施例］ 実施例１ 例えば皮膚炎の処置における皮膚適用または毛髪成長の
刺激に適したこの発明による組成物。

１．１．成分　　　　　　　　　　　　重量％（１）シ
クロスポリン　　　　　　　　２０（＋りバクセニルア
ルコール　　　　　２０（ｖＩｉｉ）イソプロパツール
　　　　　　　４０（Ｖ）トウィーン８０　　　　　　
　　２０１．２　　成分　　　　　　　　　　　　　重
量％（１）シクロスポリン　　　　　　　　２０（１１
）バクセニルアルコール　　　　　１６（ｖｉｉ）　１
　、２−プロピレングリコール　　６４成分を常法によ
り緊密に混合し、所望により増粘剤、例えばコロイド状
Ｓ１０！と合わせることにより、局所適用に適したゲル
か製造される。使用される５ｉＯｙの屑は、好適には最
終組成物の全重信に対して５〜１０重１％、例えば約７
重ｑ％程度である。

実施例２ 皮膚炎の処置または毛髪成長の刺激に適したこの発明に
よる液体組成物は、成分（ｉ）として「シクロスポリン
Ｊ２０Ｉｒ９％、成分（ｖＩｉｉ）としてイソプロパツ
ール６４玉９％および成分（１１）として下記の酸／ア
ルコール各々１６重量％を混合することにより製造され
る。

実施例　　　　　　　酸／アルコール ２　Ｉ　　　　　　　バクセニルアルコール２．２　　
　　　　　　オレイン酸 ２．３　　　　　　　エルツルアルコール２．４　　　
　　　　エルカ酸 ２５　　　　　　　ペトロセリニルアルコール２６　　
　　　　　　ネルポン酸 ２．７　　　　　　　　リノレン酸 ２８　　　　　　　　リノレニルアルコール２．９　　
　　　　　　リノレイルアルコール２、＋０　　　　　
　　　　ノスーバクセン酸２．１１　　　　　　　　バ
クセン酸２．１２　　　　　　　　オレイルアルコール
２．１３　　　　　　　エライジン酸 ２．１４　　　　　　　　ペトロセリン酸適用に際して
、好適には上記組成物をさらに増結剤、例えば上記（ｉ
ｉｉ　）項記載のものと合わせて軟膏クリ−１、または
ゼリーを調製することにより、処置部位における保持特
性を改佐する。

実施例３ 例えば乾せん性病変または皮膚炎の処置またはし髪成長
促進における使用に適した水中４１エマルノヨン形態（
ａ化された水相を有するエマルジョンーゲル）の本発明
組成物。

成分　　　　　　　　　　　　！ａ項％（１）シクロス
ポリン　　　　　　　１０（＋１）オレイルアルコール
　　　　２００（ｉｉｉ　）　ｆカルボボール９３４０
．５（水酸化ナトリウム（カルボボールの中和剤）（医
薬品用水　　　　　　　　５２．４５５（１ｖ）セヂル
パルミテート　　　　１５．０（ｖ）トウィーン８０　
　　　　　　１０．０（ｖｌ）ベンノルアルコール　　
　　　１．０（ｖｉｉ）ブチルヒドロキシトルエン　　
０．０２（ｉ）を（ｉｉ）および（ｉｖ）に溶かす。（
Ｖ）および（ｖｌｌ）を加え、混合物を温めて透明溶液
を得る。（ｖｉ）を（ｉｉｉ）の水成分の約半分に溶か
し、約７０℃に温め、ホモジナイザーを用いて面記成分
と合わせ、約４０℃に冷却する。（ｉｉｉ　）のカルボ
ボール成分を水成分（ｉｉｉ　）の約２０％に分散させ
、先に得られたｘ　？　Ｊｌ／　ノヨンに均一分散液を
加え、再びホモジネートする。最後に、水酸化ナトリウ
ムを残りの水に溶かし、注意深く撹はんしながら加えて
エマルジョンを濃化することにより、エマルジョン・ゲ
ルが得られる。

実施例４ 乾せん性病変、皮膚炎の処置または毛髪成長促進におけ
る使用に適した、クリーム形態の本発明組成物。

成分　　　　　　　　　　　重量％ （ｉ）シクロスポリン　　　　　　　１Ｏ（１１）オレ
イルアルコール　　　　１０．０（…）医薬品用水　　
　　　　　　５７．９（ｉｖ）ミグリオール８１２　　
　　１０．０（Ｖ）（）ウィーン６０　　　　　　８０
（アーラセル６０　　　　　　　２．０（ｖｉ）ベンン
ルアルコール　　　　　　１．０（ｖｉｉ）ブチルヒド
ロキシトルエン　　０．０２（Ｖｉ）（セチルアルコー
ル　　　　　　５．０（ステアリルアルコール　　　　
５．０（ｖｌ）および（ｉｉｉ　）を混合し、７０℃に
温める。これとは別に残りの成分を合わせ、７０℃に温
め、ついで（ｖｉ　）　＋　（ｉｉｉ　）と合わせ、ホ
モジネートするとエマルジョンが得られる。得られたエ
マルジョンを撹はんしながら冷却すると、クリーム生成
物が得られる。

実施例５ 乾せん性病変もしくは皮膚炎の処置または毛髪成長促進
における使用に適した、脂肪性軟膏形態の本発明組成物
。

成分 （１）シクロスポリン （＋１）オレイルアルコール （ｉｉｉ　）白色ベトミラタム （ｉｖ）流動パラフィン 重量％ １．０ １０．０ ４２、Ｏ ３５，０ （ｖ）グリセリンモノステアレー１−１２．０（１）を
（１１）に溶かす。残りの成分を合わせて温めることに
より透明溶液を調製し、次いでこれに（ｉ）＋（ｉｉ）
を撹はんしながら加える。合わせた混合物を冷却すると
軟膏が得られる。

実施例６ 成分（ｉｉ）としてオレイルアルコールの代わりに同量
または当量の実施例２のアルコール２．１〜２１４の各
々を用いて実施例３を反復し、同じ〈実施例２の酸／ア
ルコール２．１〜２．１４の各々を用いて実施例４およ
び５を反復する。

実施例７ 成分（ｉ）として「シクロスポリン」の代わりに同量の
［Ｎｖａｌ’−ｒシクロスポリンＪを用いて実施例１〜
６を反復する。

実施例８ 実験装置を添付第１図に示す。使用される皮膚は無毛ラ
ットの皮膚である。皮膚試料（１）を、レセプター区画
として機能するセル・ボディー（２）およびドナー区画
として機能するセル・キャップ（３）の間に載せる。セ
ル・ボディー／レセプター区画（２）にレセプター媒質
として食塩水／２０％メタノールを仕込む。これを周囲
の水ジャケット（４）により３７℃に維持し、入口およ
び出口各々（５）および（６）により給水し、スターヘ
ッド磁石（７）により撹はんする。キャップ（３）は矢
印（８ａ）および（８ｂ）で示した方向に空気を通し、
三重水素化された「シクロスポリン」（ｒｏ３−ｓ　Ｉ
ＭＪ）を含む試験組成物は（９）において皮膚表面を通
過することができる。レセプター流体からの試料は試料
採取口（１０）において除去され得る。

このシステムを４８時間各試験組成物に対して稼動させ
る。この期間の最後にシステムを切り、製剤を拭き取り
、処置された皮膚（２ｃｍつを、穿孔することにより周
囲のクランプされた皮膚から除去する。角質層をテサー
フィルムで剥ぎ取る。

有効手順１５回でストリッピングを行い、５つの各スト
リップを各々［ストリッピング１，２，３Ｊと標識した
１つのガラス瓶に集める。ストリップおよび表皮および
真皮から成る皮膚組織をイソプロパツールで抽出し、抽
出流体中のＨ’−５ＩＭの量を測定ずろ。拡散セルのレ
セプター流体における１−１３〜９１Ｍの虫については
２４時間後および４８時間後の両時点で測定する。

下記試験組成物を用いる（どの場合ら「シクロスポリン
」成分はＨ’−ＳＩＭを含む）。

Ａ、比較組成物（重量パーセント） Ａ、１．２０％「シクロスポリン」＋８０％エタノール Ａ、２．２０％「シクロスポリン」＋８０％エタノール
／アゾン（９５：　５　ｐ、ｐ、ｗ、）Ａ、３．２０％
［シクロスポリン」＋８０％エタノール／ＤＭＳＯ（７
０：３０ｐ、ｐ、ｗ、）Ａ、４．１０％「シクロスポリ
ン」を含み［サンディムンＪ（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）と
いう商標名で市販されている公知の「シクロスポリンＪ
”飲用液“Ｂ、この発明による組成物 Ｂ、１．実施例１．１の組成物 Ｂ、２．実施例１．２の組成物 ［注二組成物Ａ、２およびＡ、３は、常用の皮膚浸透促
進剤アゾンおよびＤＭＳＯ（ジメチルスルホキンド）を
含む。サンデイムン飲用液は、乾せんの試験的処置にお
いて様々な研究台により局所適用された。組成物Ｂ、！
および１３．２は増帖剤無しで使用される。］ 次のＨ’−５ＩＭの量は、記載された試験装置において
記録されたものである。

各組成物に関して適用されたツクロスボリン全体の％と
して表ずと、これらの結果は下記の通り示され得る。

すなわら、この発明による組成物Ｂ、ｌおよび３．２は
、Ａ、Ｉ−、Ａ、、ｉのいずれの組成物よりも、角質浸
透および具体的には皮膚への送達に関して顕苫て驚くべ
き改寿を呈する。組成物Ａ、４の場合、角質浸透は達成
されるが、送達される「シクロスボリ〉・」の大部分は
その後皮膚からレセプター区画中の媒質へ失われる。

他の７クロスボリン、例えば［Ｎｖａｌ”−ｒシクロス
ポリン」を用いて６同等の結果を得ることができる。

実施例９ 実施例７の手順を反復するが、ただしストリップおよび
残りの皮膚組織を１６時間シンチレーノヨン・カクテル
（クイック／シト（Ｑｕｉｃｋｓｚｉｎｔ）　４５・１
）と４（に振り混ぜろ。次いで、抽出流体中のＨ’〜Ｓ
ＩＭの量を測定する。レセプター流体および拡散セル中
のＨ’−ＳＩＭの量を２４および４８時間後に再び測定
する。使用される組成物は、実施例２．１〜２．１４の
組成物（増帖剤無し）並びに実施例７の比較組成物Ａ、
ＩおよびＡ、４である。

各組成物を３つの浸透セルに適用する。

結果（３測定値の平均）が得られる。

下記の 得られた結果は、比較組成物Ａ、ＩおよびＡ、４のいず
れの場合よりも、皮膚中および皮膚を通る、例えば真皮
／表皮中への１シクロスポリン」のデリバリ−１特に長
期デリバリ−が改善されていることを示す。他のシクロ
スポリン、例えばＵＮｖｓコ”１ツクロスボリン」を用
いても同等の結果が得られる。

実施例１Ｏ 無毛ラットにおけるインビボ皮膚浸透性。

試験動物として無毛ラットを用いて試験を行う。

４０μｇの試験組成物を、ロイコプラスト（Ｌｅｕｋｏ
ｐｌａｓｔ、商標名）により固定されたプラスデック・
リング内に画定された面積６．１５ｃｚ”の各部位に適
用し、次いでフステラッッ（ｌＩｕｓｔｅｌａＬｓｔｓ
、商標名）バンドで包む。１動物当たり２部位に適用を
行い、１試験組成物当たり３動物を使用する。

血液試料を試験開始の２４時間後に採取し、次いで試験
動物を殺し、皮膚バイオプシー（生検試料）を穿孔によ
り摘出する。この目的を達成するため、適用部位を含む
広い面積の皮膚を摘出し、コルク板上にピンで留め、ア
ルミニウムホイルで被覆する。最初は７．５肩ｌのバイ
オプシーを採取する（脂肪を含むバイオプシー）。

第二段階では、適用側を下向きにして皮膚試料をアルミ
ニウムホイル上に移し、脂肪組織を解剖用メスで除去す
る。真皮側を伴う皮膚を別のアルミニウムボイル上に移
した後、非剥離および剥離バイオプシーを採取する。浸
透および非浸透有効成分の合計用を計算するため、また
酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いてアルミニウ
ムホイルを抽出する。

集められた試料をスーパークリーン（商標名）３＊ｊＬ
Ｃ−〇Ｎカートリッジにおいて前精製し、「ンクロスボ
リンｉ含ａフラクションをＨＰ　Ｌ　Ｃに付し、シクロ
スポリンをＵＶ検出法により検定する。

（約３３０−６０ｘのパンチ・バイオプシーにおける検
出限界−約５０ｎｇ／バイオプシー）。必要とされる範
囲内の回帰関数は一次関数である（０．１１−３０ｚ／
試料）。

下記試験組成物が使用される。

組成物１（対照） 組成物■ 組成物■ 組成物■ ５重量％　［シフ〔２スポリンＪ ９５重電％　イソプロパツール １０重９％　「シクロスポリン」 ７２重爪形　イソプロパツール １８重量％　オレイン酸 １０重爪形　「ンク【Ｊスポリン」 ７０重飛火　ミグリオール ２０重量％　オレイルアルコール ５重量％　「シクロスポリン」 ７４重樋％　ミグリオール ２１重１％　オレイルアルコール −Ｆ記の結果が得られる。

★・−脂肪を含まない剥離皮膚における％「シクロスポ
リンｊＯ Ｎ−測定されず。

結果は、この発明による成分（ＩＩ）を含む組成物、特
にオレイルアルコールを（１１）として使用する場合に
浸透度が高まることを示している。

実施例ＩＩ 臨床試験 乾仕ん小者として認められた一群のボランティア（平均
体重を有する男性および女性の混合）を用いて試験を実
施する。選択された対象は、主として長期乾せん患者お
よび慣用的乾せん療法に対する非応答台から選ばれた音
である。

各対象に本発明組成物、例えば実施例３．４または５に
よる組成物を投与する。乾せん病変部位に約０．００５
〜約０　、０５　ｇ／ｃｍ”の量の組成物を局所適用す
る。病変の程度に従い１日ｌ、２または３回適用を行う
。全部で少なくとも２週間の期間谷対象に処置を続行す
る。局所「シクロスポリン」処置の前および最中には別
の乾せん処置を止める。

「シクロスポリン」処置の開始前に各対象において充分
な皮膚学的試験を実施し、乾せん病変の範囲、場所およ
び重症度を測定する。また各対象に質問を行うことによ
り、病気の主観的経験を調べる。−週間間隔および処置
の終結時点で試験を反復し、状態変化を全て書き留める
。処置の終結時点で各対象に再び質問を行うことにより
、病気の主観的経験を調べる。対象の状態における変化
、特に病変（紅斑、浸潤、落屑）の範囲、激しさおよび
副作用があればそれも全て書き留める。本発明組成物の
投与後に得られた結果を、「シクロスポリン」を含まな
いプラセボ組成物が与えられた対照群において得られた
結果と比較する。得られた結果は、ブラセボが与えられ
た対照群の場合と比べると、前述の本発明組成物が投与
された対象においては乾せんが著しく減少し、特に表皮
病変が改善されていることを示す。試験された本発明組
成物は耐容性良好であることが判った。

またこの発明の組成物の効力は、アトピー性皮膚炎を示
すかまたは脱毛症の処置を必要とする対象を用い、例え
ば実施例１〜５の組成物のいずれかを用いた試験におい
て立証され得る。

実施例６および７による組成物を用いても同等の結果が
得られる。

勿論、この発明による組成物の量および有効な治療に必
要とされる適用割合は、例えば処置される状態、病変の
範囲および重症度、所望の効果および使用される組成物
中の成分、特に成分（ｉ）のａ邸により変化する。しか
しながら、一般に、例えば皮膚炎、脱毛症または転住ん
の処置においては、１日！、２または３回、例えば約０
．００５〜約０　、０５　ｇ／ｃｍ’の屑において約１
〜１０％の成分（ｉ）を含む局所適用クリーム、ゲル、
ローション、チンキなどを投与すると、満足すべき結果
が得られる。さらに一連の実施態様において、この発明
はまた次のものを提供する。

ｂ）前述の成分（ｉ）および成分（１１）を含む医薬組
成物（ただし、成分（ｉｉ）は、前記組成物において成
分（ｉ）の皮膚浸透を高めるかまたは可能にするのに充
分な濃度で存在する）、 Ｃ）前記の成分（１）および成分（１１）を含む医薬組
成物（ただし、成分（ｉ）および（ｉｉ）の濃度および
相対比率は、前記組成物の局所投与による免疫抑制有効
量または毛髪成長刺激有効漬での成分（ｉ）の皮膚デリ
バリ−を提供する）、 ｄ）処置を必要とする対象における、例えば前述のいず
れか１つのタイプに属する、皮膚病、例えば皮膚の自己
免疫疾患、例えば乾せんまたは皮膚炎の処置方法、また
は例えば前述のいずれか１つのタイプに属する、例えば
脱毛症の処置における毛髪成長の刺激方法であって、前
記組成物、例えば上記（ａ）〜（ｄ）のいずれか１項記
載の組成物の有効量の局所適用、例えば皮膚適用を含む
方法。

ｅ）上記（ｄ）項記載の方法で使用される、前述の医薬
組成物、例えば上記（ａ）〜（ｃ）のいずれか１項記載
の医薬組成物。

【図面の簡単な説明】

第璽図は、実施例８に記載した試験を実施するための装
置の一例を示す断面図である。 １０１．皮膚試料 ３　、　、　、　セル・今ｔ７７゜ ５１．　入口 ア９１．磁石 、　セル・ボディー 、ジャケット １．出口 、採取口 特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルンヤフト代理人
弁理士　前出　葆　はか１名 Ｆｉｇ、　１゜ ＝ｒ＝　＆り？＋１ｉｊｔミ洟） １、事件の表示 平成　１年　　特許願　　第１２０２３／１号２、発明
の名称 局所適用シクロスポリン組成物 ３、補正をする者 ＝Ｊｌｆ′１．との関係　特許出願人 名称　サンド・アクチェンゲゼルシャフト４、代理人 自　　発 ６、補１［ミの夕・Ｉ象 図面 ７、補正の内容 別紙の通り

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１） （ｉ）シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）、お
   よび （ｉｉ）Ｃ＿１＿２＿−＿２＿４モノ−またはポリ不飽
   和脂肪酸またはアルコール を含み、所望により１種またはそれ以上の担体または希
   釈剤と一緒に含んでいてもよい医薬組成物。
2. （２）（ｉ）が「シクロスポリン」（Ｃｉｃｌｏｓｐｏ
   ｒｉｎ）である、請求項１記載の組成物。
3. （３）（ｉｉ）が、バクセン酸、バクセニルアルコール
   、リノール酸、リノレイルアルコール、リノレン酸、リ
   ノレニルアルコール、エライジン酸、エライジンアルコ
   ール、エルカ酸およびエルカアルコールから成る群から
   選択されるものである、請求項１または２記載の組成物
   。
4. （４）（ｉｉ）が、シス−バクセン酸、シス−バクセニ
   ルアルコール、ペトロセリン酸、ペトロセリニルアルコ
   ール、ネルボン酸およびネルボニルアルコールから成る
   群から選択されるものである、請求項１または２記載の
   組成物。
5. （５）（ｉｉ）がオレイン酸またはオレイルアルコール
   である、請求項１または２記載の組成物。
6. （６）成分（ｉ）：（ｉｉ）の重量比が、１：０．０５
   〜１：３０である、請求項１〜５のいずれか１項記載の
   組成物。
7. （７）（ｉ）が、組成物の全重量に対して０．１〜５０
   重量％の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記
   載の組成物。
8. （８）（ｉ）が、組成物の全重量に対して１．０〜２０
   重量％の量で存在する、請求項７記載の組成物。
9. （９）皮膚病の処置または毛髪成長促進方法であって、
   請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物の局所適用を
   含む方法。
10. （１０）乾せん、皮膚炎または脱毛症の処置を目的とす
    る請求項９記載の方法。