CH679674A5

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Info

Publication number: CH679674A5
Application number: CH4654/89A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar; Nuran Nabi; John Afflitto; Orum Stringer; Michael Prencipe
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1989-12-27
Publication date: 1992-03-31
Also published as: PT92735B; JP3112914B2; GB2235201B; DK671189D0; GB8928954D0; CZ281211B6; JPH0383910A; AR244259A1; AU637777B2; NL8903188A; CA2006707C; DE3942641A1; CZ751189A3; IL92693A0; CA2006707A1; HK70497A; DE3942641C2; PT92735A; AU4677189A; NZ231812A

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue Styrol-Phosphonsäure-Homo- und Copolymere sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, als auch zahnbelagverhindernde orale Zusammensetzungen, die solche Polymere als antibakterielle Verstärkungs-Aktivatoren enthalten.

Zahnbelag bildet sich auf den Zähnen als weiche Ablagerung, während Zahnstein eine harte verkalkte Ablagerung darstellt. Im Gegensatz zum Zahnstein bildet sich der Zahnbelag an jedem Bereich der Zahnoberfläche und insbesondere an den gingivalen Grenzbezirken; er ist kaum erkennbar und begünstigt Gingivitis.

Aus diesem Grunde ist es erwünscht, bei Mundpflegemitteln antimikrobiell wirkende Mittel bzw. bakterizide Komponenten vorzusehen, die den Zahnbelag verringern. Hierfür wurden oft kationische Bakterizide vorgeschlagen. Gemäß US-PS 4 022 880 wird beispielsweise eine Zinkionen liefernde Verbindung als zahnsteinverhindernde Komponente mit einem Bakterizid vermischt, um das Wachstum von Zahnbelagbakterien zu verhindern. Zahlreiche Bakterizide sind in Kombination mit Zinkverbindungen beschrieben einschließlich kationischer Verbindungen wie Guanidine und quaternäre Ammoniumverbindungen, aber auch nicht-kationische Verbindungen wie halogenierte Salicylanilide und halogenierte Hydroxy-diphenylether. Ein nicht-kationischer bakterizider zahnbelagverhindernder halogenierter Hydroxy-diphenylether, nämlich Triclosan, ist auch in Kombination mit Zinkzitrat-Trihydrat in EU-PS 0 161 899 beschrieben. Ferner offenbart Eu-PS 0 271 332 eine Zahnpasta mit einem Gehalt an Triclosan und Propy-lenglykol als Solubilisierungsmittel.

Kationische Bakterizide wie Chlorhexidin, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid sind als antibakterielle zahnbelagverhindernde Mittel weidlich untersucht worden; sie sind jedoch im allgemeinen in Kombination mit anionischen Komponenten nicht wirksam. Nicht-kationische Bakterizide können aber andererseits mit anionischen Komponenten in einem Mundpflegemittel verträglich sein.

Mundpflegemittel sind jedoch meist Mischungen zahlreicher Komponenten, wobei sogar neutrale Bestandteile wie Feuchthaltemittel das Verhalten derartiger Mundpflegemittel beeinflussen können.

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, neuartige Styrol-Phosphonsäure-Homo- und Copolymere sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben vorzuschlagen, deren Eigenschaften auf außergewöhnliche Weise die Wirksamkeit von antibakteriellen zahnbelagverhindernden Mitteln erhöhen, so daß deren Verwendung in oralen Zusammensetzungen sich ebenfalls als Vorschlag anbietet.

Zur Lösung dieser Aufgaben werden Polymere gemäss Anspruch 1 mit besonderen Ausgestaltungsformen in den abhängigen Ansprüchen sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser gemäss Ansprüchen 6 und 7 und gemäss Anspruch 8 Zusammensetzungen, die solche Polymere enthalten vorgeschlagen.

Im einzelnen betrifft die Erfindung ein Polymeres, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus beta-Styrolphosphonsäure-Homopolymer, alpha-Styrolphosphonsäure-Homopolymer sowie copolymere jeder dieser Styrolphosphonsäuren mit mindestens einem anderen ethylenisch ungesättigten copolymerisier-baren Monomeren. Diese Homo- oder Copolymere erhöhen gewöhlich in Mengen von 0,01 bis 5 Gew.-% die belagverhindernde Wirkung von hierfür in Mundpflegemitteln eingesetzten Bakteriziden, wie halogenierte Diphenylether, insbesondere von 2,4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenylether (Triclosan) oder 2,2'-Dihydroxy-5,5'-dibromdiphenylether und auch von halogenierten Salicylaniliden, Benzoesäureestern, halogenierten Carbaniliden und Phenolverbindungen.

Die Erfindung bietet den Vorteil, daß für eine im wesentlichen in Wasser unlösliche nicht-kationische bakterizide Komponente eines Zahnpflegemittels ein Verstärkungsaktivator (AVA) vorgesehen wird, der es ermöglicht, daß das Bakterizid sich in einer zahnbelagverhindernden Menge im Speichel auflöst und daß das Styrolphosphonsäure-Polymere (AVA) die Zurverfügungstellung und die Retention kleiner aber wirksamer zahnbelagverhindernden Mengen der bakteriziden Komponente auf dem Zahn und den Schleimhäuten ermöglicht, wodurch wiederum als weiterer Vorteil ein Mundpflegemittel geschaffen wird, welches das Auftreten von Gingivitis hindert.

Das antibakterielie Verstärkungsmittei oder der Verstärkungs-Aktivator AVA, der die Zurverfügungstellung des Bakterizids für die oralen Bereiche erhöht und die Retention des Bakterizids an diesen Bereichen steigert, wird zur Erzielung dieser Erhöhung in der Regel in Mengen von 0,005 bis 4 und vorzugsweise von 0,1 bis etwa 3 und insbesondere von 0,5 bis 2,5 Gew.-% verwendet.

Der die Zurverfügungstellung des Bakterizids erhöhende Rest ist ein solcher, der den antibakteriellen Verstärkungs-Aktivator AVA mit dem Bakterizid an die oralen Flächen, wie Zähne und Gaumen, anhaftet oder substantiv, adhäsiv, cohäsiv oder auf andere Weise an die Flächen anbringt und dadurch das Bakterizid anliefert. Der Rest, der die Retention des Bakterizides an diesen Bereichen fördert, ist im allgemeinen ein hydrophober Rest; dieser bindet das Bakterizid an den Verstärkungs-Aktivator und erhöht dadurch die Retention des Bakterizids an dem AVA und indirekt an den oralen Oberflächen. In einigen Fällen erfolgt die Bindung des Bakterizids durch physikalische Einbindung durch den AVA, insbesondere, wenn es sich bei diesem um ein quervernetztes Polymeres handelt, dessen Strukturen mehr Bezirke für ein derartiges Festhalten vorsehen. Die Anwesenheit eines hochmolekularen, eher hydrophoben quervernetzten Restes in den quervernetzten Polymeren erhöht die physikalische Einbindung des Bakterizids an dem oder durch das quervernetzte AVA-Poiymere.

Beispiele der vorliegend offenbarten AVA, die nicht Gruppen enthalten, die der Zurverfügungstel-

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lung des Bakterizids dienen und auch nicht solche enthalten, die zur Retention des Bakterizids dienen, können auf an sich bekannte Weise chemisch so modifiziert werden, daß man AVA's enthält, die beide Gruppen und vorzugsweise eine Mehrzahl dieser Reste enthalten. Bei den bevorzugten polymeren AVA's ist es erwünscht, daß zur Erhöhung der Substantivität und der Lieferung des Bakterizids zu den oralen Oberflächen, die sich wiederholenden Einheiten in der Polymer-Kette oder in dem Rückgrat der Kette mindestens etwa 10% und vorzugsweise mindestens 50% und insbesondere mindestens 80% bis 95% oder 100 Gew.-% des Polymeren saure Reste haben, die die Zurverfügungstellung erhöhen.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht der antibakterielle Verstärkungs-Aktivator AVA aus einem Polymeren mit sich wiederholenden Einheiten, bei dem ein oder mehrere Phos-phonsäurereste vorhanden sind, die die Zurverfügungstellung erhöhen, wobei diese an ein oder mehrere Kohlenstoffatome in der polymeren Kette gebunden sind.

Ein bevorzugter AVA mit Gehalt an Phosphonsäureresten ist eine Verbindung, die Poly(beta-styrol-phosphonsäure) enthaltende Einheiten der folgenden Formel:

III -[CH - CH] -

J l Ph. P03H2,

enthält, wobei Ph ein Phenylrest ist; der Phosphonsäurerest, der die Zurfügungstellung des Bakterizids erhöht und der Phenylrest, der die Retention verbessert, ist an vicinalen Kohlenstoffatomen in der Kette gebunden. Bevorzugt ist auch ein Copolymeres von beta-Styrolphosphonsäure mit Vinylphos-phonylchlorid, welches Einheiten der Formel III aufweist, die alternierend oder in zufälliger Verteilung mit Einheiten der Formel I auftreten oder eine Poly(alpha-styrolphosphonsäure), welche Einheiten der folgenden Formel enthält:

IV -[CH2^C^- ]-

Ph P03H2/

bei der die Zurverfügungstellung und die Retention erhöhenden Reste geminai an der Kette gebunden sind.

Diese Styrolphosphonsäure-Homopolymeren und deren Copolymeren mit anderen inerten ethylenisch ungesättigten Monomoren haben im allgemeinen ein Molekulargewicht in einem Bereich von 2000 bis 30 000 und vorzugsweise von 2500 bis 10 000. Derartige inerte Monomere stören die gewünschte Funktion der als AVA verwendeten Copolymere nicht wesentlich.

Die neuen alpha- und beta-Styrolphosphonsäure-Homopolymeren und Copolymeren mit anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren können im allgemeinen durch Erwärmung der Monomeren oder deren Mischungen von Monomeren vorzugsweise unter Stickstoff in Gegenwart einer entsprechend wirksamen Menge von etwa 3 bis 5% eines radikalischen Anregers, wie beispielsweise AIBN, Benzoylperoxid, t-Butylhydroperoxid, oder Persulfat entweder als Reinsubstanz oder als Lösung in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid oder 1,2-Dichlormethan bei erhöhten Temperaturen von z.B. 125°C oder unter Rückfluß im Verlaufe von etwa 8 bis 200 Stunden hergestellt werden. Das anfallende rohe Polymere wird nach Entfernung von vorhandenem inerten Lösungsmittel mit Wasser gemischt und dann beispielsweise mit wäßrigem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 bis 10 eingestellt. Nach Abfiltrieren etwa vorhandener fester Verunreinigungen wird das Filtrat gegen Wasser dialysiert (beispielsweise bei 3500 Dalton Abschluß), worauf das gereinigte Polymere von der zurückgehaltenen Lösung beispielsweise durch Lyophilisierung isoliert wird.

Es wird angenommen, daß der antibakterielle VerstärkungsAktivator (AVA) insbesondere der polymère AVA ein anionisches filmbildendes Material darstellt, welches sich an der Zahnoberfläche ablagert und eine kontinuierliche Schicht an der Oberfläche bildet und dadurch eine Anlagerung von Bakterien an diesen Zahnoberflächen verhindert. Es ist möglich, daß die nicht-kationischen Bakterizide einen Komplex mit dem AVA eingehen, oder sich auf andere Weise an diesen anlagern und somit eine Beschich-tung auf der Zahnoberfläche aus diesen beiden Komponenten bildet. Die Film bildende Eigenschaft von AVA und die verstärkte Zurverfügungstellung und Zurückhaltung des Bakterizids an der Zahnoberfläche bewirkt, daß diese Flächen für eine Ansammlung von Bakterien ungeeignet sind, insbesondere da die direkte bakteriostatische Wirkung des Bakterizids das Bakterienwachstum einschränkt. Durch die Kombination der drei Wirkungsweisen, nämlich einmal verstärkte Zurverfügungstellung und zum anderen eine lange Retentionszeit auf der Zahnoberfläche und drittens durch Verhinderung des Anwachsens von Bakterien an der Zahnoberfläche ergibt sich die Möglichkeit, diese Polymeren in Mundpflegemitteln zur Verringerung von Zahnbelag einzusetzen, wobei diese Wirkung sich auch auf die Schleimhäute und den Gaumenbereich erstreckt. Bei Verwendung der AVA in Mundpflegemitteln ist gewöhnlich ein wäßriger Träger mit einem Feuchthaltemittel wie Glycerin oder Sorbit vorhanden, wobei größere Mengen an Polyethylenglykol vermieden werden sollen, da diese die antibakterielle Wirksamkeit der nicht-kationischen Bakterizide beeinträchtigen. Weitere Bestandteile, die das Bakterizid lösen und somit dieses

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an die Schleimhäute weitergeben, können zur Lösung des Bakterizids im Speichel zusätzlich verwendet werden wie feuchthaltende Polyole wie Propylenglykol, Dipropylenglykol und Hexyienglykol, Cellosoive, pflanzliche Öle oder Wachse wie Olivenöl, Rizinusöl und Petrolatum-Ester, wie Amylacetat, Ethylacetat, Glycerintristearat und Benzylbenzoat. Propylenglykol wird bevorzugt. Die AVA können in Zahnpflegemitteln in einem pH-Bereich von 4,5 bis etwa 10 eingesetzt werden, und zwar auch in Gegenwart von üblichen Fluorlieferanten und anionischen, nicht-ionischen oder ampholytischen Tensiden, wobei weitere für Zahnpflegemittel übliche Zusätze nicht stören.

Der erfindungsgemäße AVA kann mit Bakteriziden auch in Lutschpastillen oder in Kaugummi auf übliche Weise mit üblichen Zusätzen eingearbeitet werden.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Zur Herstellung von Poly(beta-styrolphosphonsäure) wurde eine Mischung aus 18,1 g (0,1 Mol) beta-Styrolphosphonsäure und 0,82 g (0,05 Mol) Azobisisobutyronitril (AIBN) in 300 ml wasserfreiem Aceto-nitril unter Stickstoff 96 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und das ausgefällte Rohprodukt abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und an Luft getrocknet. Dieses Rohprodukt wurde bei einem pH-Wert von 11 in wäßriger Natronlauge gelöst und gegen Wasser bei 3000 Dalton dialy-siert. Die zurückgehaltene Lösung wurde auf 100 ml unter Vakuum eingeengt und gefriergetrocknet, wobei die Verbindung mit einer Ausbeute von 0,91 g als weißes, festes Pulver anfiel. Die Infrarot-Spek-tralwerte lagen bei 1610, 1550, 745 cm-1 (Aryl, 5 neben H); 1240, 1020, 950 cm-1 (Phosphonat), Proton nmr (D2O): tr 6,4 ppm (H an einem an Kohlenstoff gebundenen Phosphonat); m, 7,3 ppm (für Aryl und Benzylprotone); Bereichsverhältnis 1:6. Phosphor nmr (D2O): m,6,2 ppm (Alkylphosphonat).

Beispiel 2

Zur Herstellung von einer Copoly(beta-styrolphosphonsäure/Vinylphosphonsäure) wurde eine Mischung aus 10,68 g (0,058 Mol) beta-Styrolphosphonsäure sowie 6,0 ml bzw. 8,4 g (entsprechend 0,058 Mol) Vinylphosphonyldichlorid und 0,5 g AIBN unter einer Stickstoffatmosphäre mehrere Stunden absatzweise gerührt und über Nacht bei 80 bis 90°C gerührt. Das erhaltene Material wurde mit 60 bis 70 ml Wasser in ein Becherglas gegeben, wobei sich nach Abkühlung der warmen Lösung ein kristalliner Niederschlag bildete. Es wurde abfiltriert und das wäßrige Filtrat mit 125 ml Wasser verdünnt; die erhaltene Lösung wurde dann gegen Wasser bei 3500 Dalton dialysiert. Die zurückgehaltene Lösung wurde unter Vakuum eingedampft, wobei 0,600 g gereinigtes Copolymeres als Säure erhalten wurden. Protonen nmr (D2O) zeigt breite Bereiche bei 1,0 bis 2,8 (Alkyl, 11H) und 6,9 bis 7,5 ppm (Aryl, 5H). Diese Werte zeigen, daß das Verhältnis von beta-Styrolphosphonsäure zu Vinylphosphonsäure in den Copolymeren bei etwa 1:3 liegt. Phosphor nmr (D2O) zeigte zwei Phosphor-Hauptsignale bei etwa 23,4 und 29,2 ppm.

Beispiel 3

Zur Herstellung von PoIy(alpha-styrolphosphonsäure) wurde eine Mischung aus 2,21 g (0,01 Mol) al-pha-Styrolphosphonyldichlorid und 0,01 g AIBN unter Stickstoff bei 115°C gerührt. In Abständen von 12 Stunden wurden 0,01 g AIBN portionsweise zugesetzt. Nach 96 Stunden ließ man die Mischung abkühlen und löste in Wasser. Der pH-Wert wurde auf ein Gesamtvolumen von 125 ml mit Natriumhydroxid auf einen Wert von 8 bis 10 eingestellt. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat gegen Wasser in einem Cellu-losebeutel bei 3500 Dalton dialysiert. Der zurückgehaltene Anteil wurde unter Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt und dann gefriergetrocknet. Das Polymere wurde als ein gelblicher pulvriger Feststoff mit einer Ausbeute von 0,08 g erhalten. Protonen nmr (D2O): 23 bis 25 ppm (m).

Claims

Patentansprüche

1. Beta-Styrolphosphonsäure-Homopolymer, aipha-Styrolphosphonsäure-Homopolymer sowie Copolymere jeder dieser Styrolphosphonsäuren mit mindestens einem anderen ethylenisch ungesättigten co-polymersierbaren Monomeren.

2. Homo- oder Copolymeres nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Molekulargewicht von 2000 bis 10 000 hat.

3. Polymeres nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein alpha-Styrolphosphonsäure-Homopolymeres ist.

4. Polymeres nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein beta-Styrolphosphonsäure-Ho-mopolymeres ist.

5. Polymeres nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Styrolphosphonsäure-Copoly-meres ist, das mit mindestens einem anderen ethylenisch ungesättigten Monomeren poiymerisiert ist.

6. Verfahren zur Herstellung eines Homo- oder Copolymeren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Monomere oder Mischungen von Monomeren bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines radikalischen Anregers poiymerisiert, das rohe Polymerprodukt mit Wasser

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vermischt, die erhaltene Lösung auf einen pH-Wert von 8 bis 10 einstellt und die Lösung gegen Wasser dialysiert und das gereinigte Polymere isoliert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Polymeres mit einem Molekulargewicht von 2000 bis 10 000 herstellt und als gereinigtes Polymeres isoliert.

8. Zahnbelagverhindernde orale Zusammensetzungen enthaltend ein Bakterizid und als antibakterielle Verstärkungs-Aktivatoren Polymere gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5.

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