CH680794A5 - - Google Patents

Description

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CH 680 794 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Penamderivate und auf Salze davon und insbesondere auf Penamderivate der allgemeinen Formel (I) der nachstehend beschriebenen Art oder auf Salze davon, sowie auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und auf solche Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel.

Die bisher bekannt gewordenen Penamderivate sind beispielsweise Verbindungen, wie sie in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 183 588/1988 Kokai beschrieben worden sind, wobei solche Derivate ein relativ breites antibakterielles Spektrum aufweisen. Hingegen ist die antibakterielle Wirksamkeit dieser Verbindungen gegen resistente Bakterien nicht zufriedenstellend.

Unter solchen Umständen ist es wünschenswert, Penamderivate zu entwickeln, welche ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen, gegen ß-Lactamasen beständig sind und überdies eine starke antibakterielle Wirkung in bezug auf resistente Bakterien aufweisen.

Aufgrund von ausgedehnten Versuchen wurden Verbindungen entwickelt, welche das oben erwähnte Problem zu lösen vermögen. Es handelt sich demzufolge um Penamderivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von neuen Verbindungen, welche sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin wertvoll sind, weil sie ein breites antibakterielles Spektrum aufweisen, das heisst eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung in bezug auf grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien aufweisen und insbesondere in bezug auf ß-Lactamasen beständig sind und überdies eine starke antibakterielle Wirkung gegen resistente Bakterien aufweisen.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen, welche als Zwischenprodukte für die Herstellung der oben erwähnten Penamderivate Verwendung finden.

Ein weiteres Ziel ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung der oben erwähnten Penamderivate.

Ein weiterer Zweck der Erfindung ist die Schaffung von antibakteriellen Mitteln, welche die oben erwähnten Penamderivate enthalten.

Andere Zielstrebungen und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung ersichtlich sein.

Erfindungsgemäss werden Penamderivate der folgenden allgemeinen Formel (I) oder deren Salze anvisiert, worin R1 das Wasserstoffatom, eine die Aminogruppe schützende Gruppe oder eine Acylgrup-pe, R2 das Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R3 das Wasserstoffatom, eine niedere Al-koxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe, R* eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxyiatogruppe, R eine Gruppe der Formel -NHR5 oder -NR5R6, worin R5 und R6, weiche gleich oder verschieden sein können, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte niedere Alkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, niedere Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppen bedeuten, oder eine Gruppe der Formel -N=CR7R8, worin R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, niedere Alkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen bedeuten, oder R7 und R8 einen Cycloalken- oder einen heterocyclischen Ring mit dem Kohlenstoffatom, an welchem R7 und R8 haften, bilden können, und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten.

In der vorliegenden Beschreibung entsprechen die folgenden Bezeichnungen den folgenden Definitionen, sofern nichts anderes ausgesagt wird.

Die Bezeichnung «Halogenatom» bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom; die Bezeichnung «niedere Alkylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder Pen-tyl; die Bezeichnung «Niederalkenylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C2-5-Alkenyl-gruppe, wie z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl oder 2-Pentenyl; die Bezeichnung «Niederalkinyl-

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gruppe» bedeutet eine C2-5-Alkinylgruppe, z.B. Ethinyl oder 2-Propinyl; die Bezeichnung «Cyclo-alkylgruppe» bedeutet eine C3-7-Cycloalkylgruppe, z.B. Cyclopropyi, Cyclobutyi, Cyclopentyl oder Cy-ciohexyi; die Bezeichnung «Niederaikoxygruppe» bedeutet eine Ci_s-Alkoxygruppe, z.B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy; die Bezeichnung «Niederaikyithiogruppe» bedeutet eine Ci_s-Aikylthiogruppe, z.B. Methylthio, Ethylthio oder Propylthio; die Bezeichnung «Niederalkylthio-niederalkylgruppe» bedeutet eine Ci-5-Alkylthio-Ci-5-alkylgruppe, wie z.B. Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl oder Ethylthioethyl; die Bezeichnung «Haio-niederalkylgruppe» bedeutet eine halogensubstituierte Ci-s-Alkylgruppe, z.B. Chlormethyl, Brommethyl oder Trifluormethyl; die Bezeichnung «Hydroxy-niederalkylgruppe» bedeutet eine Hydroxy-Ci-s-alkyigruppe, z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl; die Bezeichnung «Amino-niederalkylgruppe» bedeutet eine Amino-Ci-s-alkylgruppe, z.B. Aminomethyl, 2-Aminoethyl oder 3-Aminopropyl; die Bezeichnung «Carboxy-niederalkylgruppe» bedeutet eine Carboxy-Ci_5-alkylgruppe, z.B. Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl oder 3-Carboxypropyl; die Bezeichnung «Niederalkoxycarbonyl-niederalkylgruppe» bezeichnet eine Ci-s-Alkyl-O-CO-C-i-s-alkylgruppe, z.B. Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder 2-Ethoxycarbonylethyl; die Bezeichnung «Cyano-niederalkylamino-niederalkylgruppe» bedeutet NC-Ci-s-Alkyl-NH-Ci-s-alkylgruppe, z.B. Cyanome-thylaminomethyl oder 2-Cyanoethylaminomethyl; die Bezeichnung «N,N-Diniederalkylaminogruppe» bedeutet eine N,N-Di- Ci-5-alkylaminogruppe, z.B. N,N-Dimethylamino; die Bezeichnung «Niederalkyl-sulfonylgruppe» bedeutet eine Ci-s-Alkylsulfonylgruppe, z.B. Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl; die Bezeichnung «Sulfamoyl-niederalkylgruppe» bedeutet eine Sulfamoyl-Ci-s-alkylgruppe, z.B. Sulfamoyl-methyl oder 2-Sulfamoylethyl; die Bezeichnung «Niederaikoxycarbonylaminogruppe» bedeutet eine C1-5-Alkyl-O-CO-NH-gruppe; die Bezeichnung «Niederalkoxyiminogruppe» bedeutet eine Ci-5-Alkyl-O-N-gruppe; die Bezeichnung «Cycioalkyloxyiminogruppe» bedeutet eine C3-7-Cycloalkyl-0-N=gruppe; die Bezeichnung «Niederalkylidengruppe» bedeutet eine Ci-5-Alkylidengruppe, z.B. Methyiiden oder Ethy-liden; die Bezeichnung «Niederalkenylidengruppe» bedeutet eine C2-5-Alkenylidengruppe, z.B. Ethenyli-den oder Propenyliden; die Bezeichnung «Niederalkoxymethylengruppe» bedeutet eine Ci-s-Alkyl-O-CH=gruppe; die Bezeichnung «Halomethylengruppe» bedeutet eine halogensubstituierte Methylengruppe, z.B. Chlormethylen oder Brommethylen; die Bezeichnung «Niederalkanoyloxygruppe» bedeutet eine Ci-5-Alkyl-CO-O-gruppe; die Bezeichnung «Niederalkoxycarbonylgruppe» bedeutet eine Ci-5-Alkyl-O-CO-gruppe; die Bezeichnung «Carboxy-niederalkoxygruppe» bedeutet eine HOOC-Ci-5-Alkoxy-gruppe; die Bezeichnung «Carboxy-niederalkylthiogruppe» bedeutet eine HOOC-Ci-5-alkylthiogruppe; die Bezeichnung «Acyigruppe» bedeutet z.B. die Formylgruppe, eine C2-5-Alkanoylgruppe, z.B. Acetyl oder Propionyl, eine C3-5-Alkenoylgruppe, z.B. Acryloyl oder Crotonoylgruppe, eine Aroylgruppe, z.B. Benzoyl oder Naphthoyl, oder eine heterocyclische Carbonylgruppe, z.B. Thenoyl, Furoyl, Isonico-tinoyl, Nicotinoyl, 1,4-Dihydropyridin-2-yl-carbonyl oder 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonyl; die Bezeichnung «Acyloxygruppe» bedeutet eine Acyl-O-gruppe; die Bezeichnung «Acylaminogruppe» bedeutet eine Acyl-NH-gruppe; die Bezeichnung «Aralkylgruppe» bedeutet Benzyl, Phenethyl, 4-Methyl-benzyl oder Naphthylmethyl; die Bezeichnung «Arylgruppe» bedeutet Phenyl, Naphthyl oder Indanyl; die Bezeichnung «Haloarylgruppe» bedeutet eine halogensubstituierte Arylgruppe; die Bezeichnung «N,N-Di-niederalkylaminoarylgruppe» bedeutet eine N,N-Di-Ci_5-alkylaminoarylgruppe, z.B. N,N-Dimethyl-aminophenyl; die Bezeichnung «Arylaminogruppe» bedeutet eine Aryl-NH-gruppe; die Bezeichnung «Arylcarbonylaminogruppe» bedeutet eine Aryl-CO-NH-gruppe; die Bezeichnung «Sulfamoyl-arylaminogruppe» bedeutet eine H2NS02-Aryl-NH-gruppe; die Bezeichnung «Aralkyloxyiminogruppe» bedeutet eine Aralkyl-0-N=gruppe; die Bezeichnung «Cycloalkengruppe» bedeutet eine C5-6-Cycloal-kengruppe, z.B. Cyclopenten oder Cyclohepten; die Bezeichnung «heterocyclische Gruppe» bedeutet eine 4- bis 7gliedrige oder kondensierte oder mindestens eine Brückenglied aufweisende heterocyclische Gruppe mit 1 bis 5 Heteroatomen, bestehend aus Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen, z.B. Azetidinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Oxazoiyl, Thiazolyl, Tetra-zolyl, 1,3-Dithiolanyl, Pyridyl, 1-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-pyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxazolinyl, Imidazoiinyl, Furazanyl, lsothiazolyl, 4,5-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrofuryl, 2,5-Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 3-Pyrrolinyl, 4,5-Dihydropyra-zolyl, Isoxazoiyl, Isoxazolidinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazoiyl, Piperidinyl, Pi-perazinyl, Tetrahydropyrazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 2H-3,4-Dihydropyranyl, 2H-5,6-Dihydropyranyl, 1,4-Oxazinyl, Pyridazinyl, 2H-Thiazinyl, Perhyrooxazinyl, Dihydrooxazinyl, Chromenyl, Benzothienyl, Benzoisothiazolidinyl, lmidazo-[1,2-b] [1,2,4]-triazinyl, Thie-no-[3,2-b]-thienyl, Benzotriazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, Tetrazo!o-[5,1-b]-pyridazinyl, 2,1,3-Benz-oxadiazolyl, lmidazo-[1,2-b][1,3]-thiazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo-[1,2-a]-pyridyl, lmidazo-[1,2-a]-py-razinyl, 1,4-Benzomorpholinyl, Benzothiazolyl, Isoindolinyl, Benzofuranyl, 1,4-Benzothiomorpholinyl, 1,3-Benzoxazolidinyl, Triazolo-[1,5-a]-pyrimidinyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzoisoxazolyl, Pu-rinyl, Isochinolyl, Chinolyl, 1,8-Naphthyridinyl, 1,5-Naphthyridinyl, 1,1-Dioxo-1,2-benzoisothiazolidinyl, 1,2-Dihydro-4H-3,1-benzoxazinyl, 1,2-Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Indolyl, Chinuclidinyl, Perhydroazaepinyl oder 3-Pyrrolin-2-yl; die Bezeichnung «heterocyclische Aminogrup-

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pe» bedeutet eine heterocyclische Gruppe mit der Gruppe -NH-; die Bezeichnung «heterocyclische Oxyiminogruppe» bedeutet einen heterocyclischen Ring mit einer -0-N=Gruppe, die Bezeichnung «heterocyclische Thiogruppe» bedeutet einen heterocyclischen Ring mit einer -S-Gruppe und die Bezeichnung «heterocyclischer Ring» bedeutet eine heterocyclische -N-Gruppe. Die heterocyclische Gruppe, welche als Heteroatom ein Stickstoffatom enthält, kann in quaternisierter Form vorliegen.

Die die Aminogruppe schützende Gruppe in der Definition R1 umfasst die üblicher Weise bekannten Aminogruppen schützenden Gruppen, wie z.B. Formyl, tert.-Butyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycar-bonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Triphenylmethyl, Trimethyisilyl, Benzyliden, 2,2,2-Trichlorethyloxycar-bonyl oder p-Nitrobenzyliden usw.

Die Acylgruppe in der Definition R1 umfasst Acylgruppen, welche auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bisher bestens bekannt sind, wie z.B. Formyl, 2,6-Dimethyloxyphenylcarbonyl, 5-Me-thyl-3-phenylisoxazol-4-ylcarbonyl und dergleichen, sowie Acylgruppen der folgenden Formel:

worin R9 eine unsubstituierte oder sustituierte niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkenylgruppe, eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe; Z das Wasserstoffatom oder das Schwefelatom oder eine Bindung; Y1 das Wasserstoffatom; Y2 das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfaminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R10CONH-, worin R10 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe, Arylcarbonylaminogruppe, eine heterocyclische Aminogruppe oder eine heterocyclische Gruppe bedeutet, und Y1 und Y2 zusammengenommen eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkoxyimino-, Cycloalkyloxyimino-, Aralkyl-oxyimino-, niedere Alkyliden-, niedere Alkenyliden-, niedere Alkoxymethylen-, Halomethylen- oder heterocyclische Oximinogruppe bedeuten.

In der Definition des Restes R9 umfasst der Substituent für die substituierte niedere Alkylgruppe, niedere Alkenylgruppe, Arylgruppe oder heterocyclische Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Amino-niederalkylgruppen, Acyloxygruppen, Carboxylgruppen, niedere Alkoxygruppen, Ureidogruppen, Acylaminogruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen, Carbamoyloxygruppen, Sulfamoyl-gruppen, Nitrogruppen, Oxogruppen, heterocyclische Gruppen und dergleichen. Mindestens einer dieser Substituenten kann am niederen Alkylrest, am niederen Alkenylrest, am Arylrest oder an der heterocyclischen Gruppe für die Gruppe R9 stehen.

Bezüglich der Definition von R10 umfasst der Substituent für die substituierte Arylgruppe, Arylcarbonylaminogruppe, heterocyclische Aminogruppe oder heterocyclische Gruppe beispielsweise Halogenatome, Hydroxylgruppen, Oxogruppen, niedere Alkylgruppen, Halogen-niederalkylgruppen, Hydroxynie-deralkylgruppen, niedere Alkylthiogruppen, niedere Alkylthio-niederalkylgruppen, Arylgruppen, Halo-genarylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylaminogruppen, niedere Alkylsulfonylgruppen und Sulfa-moylarylaminogruppen. Mindestens einer dieser Substituenten kann an der Aryl-, Arylcarbonylamino-, heterocyclischen Amino- oder heterocyclischen Gruppe als R10-Gruppe haften.

Der Substituent für die niedere Alkoxyiminogruppe, Cycloalkyloxyiminogruppe, Aralkyioxyiminogrup-pe, niedere Alkylidengruppe, niedere Alkenylidengruppe, niedere Alkoxymethylengruppe, Halogenme-thyiengruppe oder heterocyclische Oxyiminogruppe kann, wenn Y1 und Y2 zusammengenommen werden, beispielsweise Halogenatome, Acyloxygruppen und geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen bedeuten. Mindestens einer dieser Substituenten kann an der Gruppe, welche auch Yi und Y2 bilden kann, haften.

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Bei der Definition von R1 umfasst die Acylgruppe I der Formel und Z die obigen Bedeutungen haben, insbesondere 4-Amino-methylphenylacetyl, Hydroxyacetyl, Phe-noxyacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, Cyanomethylthioacetyl, Carboxyethylthioacetyl, (2-Thienyl)-acetyl, a-Brom-a-(2-(thienyl)-acetyl, a-Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, (5-Methoxy-2-thienyl)-acetyl, Phenylacetyl, (3-Bromphenyi)-acetyl, a-Aminophenylacetyl, a-Amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, a-Amino-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetyl, a-Sulfoamino-a-(4-acetyloxyphenyl)-acetyl, a-Hydroxyphenylacetyl, a-Carboxyphenylacetyl, <x-Carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(o-hydroxyphenyl)-ace-tyl, a-Carboxy-a-(m-hydroxyphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(p-fluorphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(p-acetyloxyphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(p-carbamoyloxyphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(3-fluor-4-hy-droxyphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(o-chlorphenyl)-ace-tyl, a-Carboxy-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(2-(chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-

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acetyl, a-Carboxy-a-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)-acetyl, a-Carboxy-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Car-boxy-a-(3-thienyl)-acetyl, a-Sulfophenylacetyi, a-Sulfo-a-(p-acetyloxyphenyl)-acetyl, <x-Sulfo-a-(m-acetyloxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(p-nitrophenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(p-aminophenyl)-acetyI, a-Sul-fo-a-(2-chlor-5-nitrophenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-

diacetyloxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetyloxy-3-fiuorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-diacetyloxy-

5-chlorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-diacetyloxy-2-chlorphenyl)-acetyl, <x-Suifo-a-(5-amino-2-chlorophenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetyloxy-3-chlor-

6-fiuorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetyloxy-6-fluorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-di-acetyloxy-6-fluorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(o-chlorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(p-chlorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(2-aminothiazol-4-yl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-diacetyloxy-5,6-dichlorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(p-hy-droxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(2-dilor-4,5-dihydroxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-aœtyloxy-2-chlorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetyloxy-3-chlorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3,4-di acetyloxy-5-fluorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetyloxy-3-nitrophenyl)-acetyl, a-Su!fo-a-(4-acetyloxy 2,5-di-chlorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetyloxy-2-chloro-5-methoxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(2-chlor-4-nitrophenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-amino-2-chlor-phenyl) acetyl, a-Sulfo-a-(4-ureidophenyl)-ace-tyl, a-Sulfo-a-(3-acetylamino-4-hydroxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(2-chlor-4-ureidophenyl)-acetyl, a-Sulfonylamino-a-(4-acetyloxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-cc-(4,5-diacetyloxy-3-fluorphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(3-fluor-4,5-dihydroxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(2-chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-acetyl, a-Sulfo-a-(4-acetylaminocarbonyloxy-3-fluorphenyl)-ace-tyl, a-Formyloxy-a-phenylacetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenyl-acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piper-azincarboxamido)-a-(p-acetyloxyphenyl)-acety I, a-(4-Ethyl 2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-(methylthio)-acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(3,4-diacetyloxyph0nyl)-acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(3,4-diacetyloxy 6-chlorphenyl)-acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincar-boxamido)-a-(3,4-diacetyloxy-6-fluorphenyl)-acetyl, a-C4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(6-chlor-3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, o-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(6-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, a-(4-Cyclopropyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-phenylacetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -pipera2incarboxamido)-a-(2-thienyl)-acetyl, a-(4-Ethyl 2,3-dioxo-1 -piperazincarbox-amido)-a-(3-benzothienyl) acetyl, a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(2-naphthyl)-ace-tyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)-ace-tyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxy iminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-me-thylethoxyimino)-acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[1-carboxy-1-(3,4-diacetyloxyphenyl)-methoxyimino]-acetyl, a-(2-Oxo-1 -imidazolidincarboxamido)-a-phenylacetyl, a-(3-Methylsulfonyl-2-oxo-1 -imidazolidin-carboxamino) a-phenylacetyl, a-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)-a-phenylacetyl, a-(4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-pheriylacetyl, a-[4-(2,4-Dichlorophenyl)-2,3-dioxo-1-pi-perazincarboxamido]-a-phenylacetyl, a-[(1,4-Dihydroxy-4-oxopyridazin-2-yl)-carboxamido]-a-phenyl-acetyl, a-[(5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-carboxamido]-a-phenylacetyl, a-[(5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-carboxamido]-a-(p-hydrophenyl)-acetyl, a-[(1,5-Dihydroxy-4-oxo-1,4-di-hydropyridin-2-yl)-carboxamido]-a-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, a-(2-Aminothia2ol-4-yl)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-acetyl, a-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-[(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyri-din-2-yl)-carboxamido]-acetyl, a-[(4-Oxo-4H-thiopyran-3-yl)-carboxamido]-a-phenylacetyl und dergleichen.

Bei der Definition des Restes R4 umfasst die schützende Gruppe für die geschützte Carboxylgruppe solche eine Carboxylgruppe schützende Gruppen, welche man üblicherweise auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalosporine anwendet. Es kommen somit beispielsweise in Frage esterbildende Gruppen, welche man durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder durch Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernen kann, ferner esterbildende Gruppen, welche man leicht in einem lebenden Körper beseitigen kann, sowie Organosilylgruppen, Organophosphorgruppen und organische Zinngruppen, welche man leicht durch Behandeln mit Wasser oder Alkohol beseitigen kann, usw. Als solche schützende Gruppen wird man vorzugsweise niedere Alkylgruppen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, tert.-Butyl und dergleichen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, z.B. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Hydroxy-3,5-di-(tert.-butyl)-benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Triphenylme-thyl, Bis-(methoxyphenyl)-methyl und dergleichen. Phthalidylgruppe; Halo-niederalkylgruppen, wie z.B. 2-lodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl usw.; Acyloxy-niederalkylgruppen, z.B. Acetyloxymethyl, Propionyloxy-methyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetyloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Acetyloxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl usw.; 5-Niederalkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-niederalkylgruppen, z.B. 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl usw.; Niederalkoxy-niederalkylgrup-pen, z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl usw.; Niederalkoxycarbonyl-oxy-niederalkylgruppen, z.B. Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycar-bonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl usw., verwenden.

Bei der Definition der Reste R5, R6, R7 und R8 können auch andere Gruppen als Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Cyanogruppen und Sulfogruppen durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Halogenatomen, halogenierten niederen Alkylgruppen, niederen

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Alkylgruppen, niederen Alkoxygruppen, Carboxy-niederalkoxygruppen, Niederalkylthiogruppen, Car-boxy-niederalkylthiogruppen, Niederalkanoyloxygruppen, Niederalkoxycarbonylgruppen, Diphenylme-thyloxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Hydroxy-niederalkylgruppen, Niederalkoxyimino-gruppen, Iminogruppen, Amino-niederalkylgruppen, Carboxy-niederalkylgruppen, Niederalkoxycar-bonyl-niederalkylgruppen, Niederalkoxycarbonylaminogruppen, Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppen, Cyano-niederalkylamino-niederalkylgruppen, N,N-Di-niederalkylaminogruppen, Niederalkylsulfonyl-gruppen, Sulfamoyl-niederalkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, Carbamoylgruppen, Sulfogrup-pen, Acylgruppen, Oxogruppen, Carboxylgruppen, Nitrogruppen, Cyanogruppen, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Ureidogruppen, Aralkyioxygruppen, Sulfamoylgruppen, Thioxogruppen, Methylendioxy-gruppen, heterocyclische Carbonylgruppen, heterocyclische Gruppen und heterocyclische Thiogruppen und dergleichen, substituiert sein.

Die Substituenten und die Reste R5, R6, R7 und R8 können weiterhin substituiert sein durch mindestens einen Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkylgruppen, Aminogruppen, Oxogruppen, Hydroxylgruppen, Carbamoylgruppen, Hydroxy-niederalkylgruppen, Carboxy-niederalkylgruppen, N,N-Di-niederalkylaminogruppen, Acylaminogruppen, heterocyclische Gruppen, Ureidogruppen, Trimethyiaminoacetylgruppen und Guanidinogruppen und dergleichen.

In jenen Fällen, in denen jeder der Reste R1 und R4 bis R8 eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen oder wenn jeder der Reste R1 und R4 bis R10 und die Gruppe, welche Y1 und Y2 zusammengenommen bilden, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe aufweist, können solche Gruppen durch in üblicher Weise verwendete Schutzgruppen geschützt sein. Die Aminogruppe schützenden Gruppen umfassen beispielsweise die gleichen Gruppen, wie sie in bezug auf die Definition von R1 gegeben worden sind. Als die Hydroxylgruppe schützende Gruppen kommen beispielsweise in Frage Formyl, Acetyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Tetrahydropy-ranyl, Benzyloxycarbonyl, Trimethylsilyl usw. Als die Carboxylgruppe schützende Gruppen kommen beispielsweise die gleichen in Frage, wie sie im Zusammenhang mit der Definition von R4 angegeben worden sind.

Die Salze der Penamderivate der allgemeinen Formel (I) umfassen die in üblicher Weise bekannten Salze in basischen Gruppen, z.B. Aminogruppen und dergleichen, und in sauren Gruppen, wie z.B. Car-boxyl, Sulfo, Hydroxyl und dergleichen.

Die Salze in der basischen Gruppe umfassen beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und dergleichen, Salze mit organischen Carbonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Zitronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen, Salze mit Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure und dergleichen, und die Salze in den sauren Gruppen umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie z.B. Natrium, Kalium und dergleichen, Salze mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium, Magnesium und dergleichen, Ammoniumsalze und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Me-thylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, 1-Ephenamin, N.N'-Dibenzylethylendiamin und dergleichen.

In jenen Fällen, in denen die Penamderivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze isomere Formen, z.B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergleichen, bilden können, umfasst diese Erfindung auch selbstverständlich diese isomeren Verbindungen sowie sämtliche Kristallformen, Hydrate und Solvate.

Die erfindungsgemässen Penamderivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze können auch als intramolekulare Salze vorliegen.

Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachstehend schematisch wiedergegeben.

Die Penamderivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze lassen sich in an sich bekannter Weise nach bekannten Methoden oder in geeigneter Form beispielsweise auch nach den Angaben der vorliegenden Beschreibung herstellen.

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In den obigen Formeln haben die Reste R, R1, R2, R3, R4, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen. RiaCO-bedeutet die gleiche Acylgruppe wie für die Definition des Restes R1, R3a bedeutet die gleiche niedere Al-koxygruppe, niedere Alkylthiogruppe oder Formamidogruppe wie bei der Definition des Restes R3, R4a bedeutet die gleiche geschützte Carboxylgruppe wie bei der Definition des Reste R4, R11CO- bedeutet die gleiche gegebenenfalls substituierte Acylgruppe wie für die Definitionen der Reste R5 und R6 erwähnt, R12SÛ2- bedeutet die gleiche gegebenenfalls substituierte niedere Alkylsulfonylgruppe wie für die Definitionen der Reste RS und R6, R13 bedeutet das Wasserstoffatom oder den gleichen Substituenten für die Carbamoylgruppe wie bei den Definitionen der Reste R5 und R6 und der Rest X1 bedeutet eine entfernbare Gruppe.

Zufälligerweise sind die Penamderivate der allgemeinen Formeln (Ib) und (IV) wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la), (Ib), (Ic) und (IV) umfassen die gleichen Salze, wie sie im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) angegeben worden sind.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie z.B. Natrium, Kalium und dergleichen, sowie Salze mit Erdalkalimetallen, wie z.B. Calcium, Magnesium und dergleichen.

Die entfernbare Gruppe X1 umfasst Halogenatome, niedere Alkylsulfonyloxygruppen, wie z.B. Me-thylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy und dergleichen, Arylsulfonyloxygruppen, wie z.B. Phenylsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dergleichen, Acyloxygruppen, wie z.B. Acetyloxy, Benzoyloxy und dergleichen, usw.

Die reaktionsfähigen Derivate in der Aminogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) umfassen solche reaktionsfähigen Derivate, welche häufig bei der Acylierung in Frage kommen, wie z.B. Schiffsche Basen, (Isomer des Iminotypus oder sein Enamintyp), welche man durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Carbonylverbin-dung, z.B. einem Aldehyd, einem Keton oder dergleichen, erhalten wird, Silylderivate, erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Or-ganosilylverbindung, wie z.B. N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylsi-lylchlorid oder dergleichen, Phosphorderivate, erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Phosphorverbindung, wie z.B. 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphoran, 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran, 2-Chior-1,3,2-dioxaphosporinan, Chlordiethyloxyphosphin, Chlordiethylphosphin, Phosphortrichlorid oder dergleichen, oder Zinnderivate, erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Zinnverbindung, wie z.B. Chlortriethylstannan oder dergleichen.

Diese reaktionsfähigen Derivate in den Carbonsäuren der allgemeinen Formel (III) umfassen insbesondere Säurehalogenide, Säureanhydride, Mischanhydride mit Monoalkylcarbonaten, wie z.B. Mo-noethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat oder dergleichen, Mischanhydride und gegebenenfalls halogensubstituierte Niederalkansäuren, wie z.B. Pivalinsäure, Trichloressigsäure und dergleichen, aktive Säureamide, wie z.B. N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, N,N'-Dicyclohexyl-N-acylharnstoff, N-Acyl-sulfonamid und dergleichen, aktive Ester, wie z.B. Cyanomethylester, substituierte Phenylester, substituierte Benzylester, substituierte Thienyiester und dergleichen, sowie reaktionsfähige Derivate, welche erzeugt werden durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) mit einem Vilsmeierrea-gens (erhalten durch Umsetzung eines Säureamids, wie z.B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dime-thylacetamid, mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethylchlorformiat, Oxalylchlo-rid oder dergleichen), usw.

Eine ausführlichere Beschreibung findet sich nachstehend, wonach man die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten kann.

(1) Ringschluss

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder ein Salz davon kann dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart einer Base einer Ringschlussreaktion unterwirft.

Das in dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein sofern es die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Beispiele sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw., Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran usw., Nitrile, wie z.B. Acetonitril und dergleichen, Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergleichen, Sul-foxide, z.B. Dimethyl, Sulfoxid oder dergleichen, Phosphorsäureamide, wie z.B. Hexamethylphosphor-säuretriamid und dergleichen usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Mischung von zwei oder mehreren davon Verwendung finden.

Für diese Umsetzung zu verwendende Basen umfassen anorganische oder organische Basen, z.B. Alkalihydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen. Alkalihydrogencarbonate, wie z.B. Natriumhydrogencarbonat und dergleichen, Alkalicarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat und dergleichen, Metallhydride, wie z.B. Natriumhydrid, Calciumhydrid usw., Alkaliacetate, wie z.B. Natriumace-

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tat und Kalium-tert.-butoxid, Diethylamin, Triethylamin, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-bis-(trimethyl-silyl)-amid, Cyclohexylamin, Pyridin, 2,6-Lutidin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Tetramethyl-guanidin, 1,8-Diazabicycio-[5,4,0]-undec-7-en, Methylmagnesiumbromid, 2,4,6-Trimethylphenylmagne-siumbromid usw.

Die Menge an pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendeten Base liegt bei 1 bis 5 Mol und vorzugsweise bei 1,0 bis 1,5 Mol.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung. Indessen wird man mit Vorteil gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen -60°C und +30°C und vorzugsweise zwischen -40°C und 5°C und dies während 5 Minuten bis 2 Stunden arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (la) oder deren Salze, wie man sie so erhalten hat, können ohne weitere Isolierung für die nächste Umsetzung zur Anwendung gelangen.

In der obigen Reaktion kann man in jenen Fällen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit einer Gruppe mit saurem Proton verbunden sind, z.B. einer Amidogruppe oder dergleichen, ein Sily-lierungsmittel, beispielsweise N,0-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid oder dergleichen, zusetzen, um eine bessere Ausbeute zu erhalten.

(2) Desacylierung

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) oder deren Salze lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder deren Salze einer üblichen Desacylierung unterwirft, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder deren Salze mit Phosphorpentachlorid, um dadurch ein Iminochlorid zu erhalten, worauf man das letztere mit einem Alkohol umsetzt, um zu einem Iminoether zu gelangen, worauf man diese Verbindung hydrolysiert.

Diese Desacylierung kann durch eine auf dem Gebiete der Penicilline und Cephalosporine üblichen Desacylierungsmethode bewirkt werden, beispielsweise nach der Methode gemäss Recl. Trav. Chim. NL, Band 89, Seite 1081 (1973) oder japanische Patentanmeldung Kokoku Nr. 38 954/1980 oder einer ähnlichen Methode.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder deren Salze, wie sie nach der obigen Reaktion erhalten werden, lassen sich als solche ohne Isolierung für die nachfolgende Umsetzung einsetzen.

(3) (i) Acylierung

Die Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder deren Salze lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat in der Aminogruppe davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt.

Diese Acylierung kann in üblicher Weise in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.

Als zu dieser Umsetzung zu verwendende Lösungsmittel kommen beliebige Lösungsmittel in Frage, welche diese Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran, Di-oxan usw., Amide, wie z.B. N,N-DimethyIformamid, N,N-Dimethylacetamid usw., Ketone, wie z.B. Aceton und dergleichen, Wasser usw. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von Mischungen davon vorliegen.

Die für die obige Umsetzung gegebenenfalls einzusetzende Base schliesst die gleichen Basen ein, wie sie weiter oben in Absatz (1) beschrieben worden sind.

Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form einer freien Säure verwendet, so verwendet man ein geeignetes Kondensationsmittel. Als solche Kondensationsmittel kommen beispielsweise N,N'-disubstituierte Carbodiimide in Frage, wie z.B. N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder dergleichen; 1,1 '-Carbonyldiimidazol; Dehydratisierungsmittel, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxychinoiin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen usw.; und 2-Halogenpyridiniumsalze, wie 2-Chlorpyridiniummethyl-jodid, 2-Fluorpyridiniummethyliodid usw, in Frage.

Die Menge an zu verwendender Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder deren reaktionsfähigen Derivate liegt bei 1,0 bis 1,5 Mol pro Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) oder deren Salze oder reaktionsfähigen Derivate in der Aminogruppe davon.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung. Indessen wird man mit Vorteil die Umsetzung bei Temperaturen von -50°C bis +40°C während 10 Minuten bis 48 Stunden durchführen.

(ii) Andererseits lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (la) oder deren Salze auch dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder deren Salze oder ein reaktionsfähiges Derivat in der Aminogruppe davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (VII) oder deren Salze oder reaktionsfähigen Derivate oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder einem Salz davon oder Schwefeltrioxid umsetzt.

Diese Umsetzungen kann man nach an sich bekannter Methode oder beispielsweise nach der Acylie-

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rungsmethode gemäss obigem Absatz (3) (i) durchführen. Solche Methoden sind in Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, 2. Auflage, Seiten 382-388 und 823 (1977), Journal of Antibiotics, Band 312, Seiten 546-560 (1978) und id., Band 42, Seite 1418 (1988) und Journal of Ameri-*' can Chemical Society, Seiten 5349-5351 (12956) usw. beschrieben. Es können auch andere ähnliche Me-5 thoden zur Anwendung gelangen.

Sofern die in Frage kommenden Verbindungen eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, ist es möglich, in den obigen Herstellungsverfahren diese Gruppen zuvor mit einer üblichen Schutzgruppe zu versehen, um nach erfolgter Reaktion dieser Schutzgruppen nötigenfalls in an sich bekannter Weise wieder zu entfernen.

10 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) oder deren Salze, worin R3a eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, lassen sich ableiten aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (la) oder einem Salz davon. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) oder einem Salz davon, worin der Rest R3a eine niedere Al-kylthiogruppe darstellt, lassen sich dadurch herstellen, dass man die Aminogruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) oder deren Salze beispielsweise mit einer erwähnten, Diaminogruppen schüt-15 zenden Gruppe schützt, hierauf eine niedere Alkylthiogruppe einführt und nötigenfalls die Schutzgruppe anschliessend entfernt und schliesslich das entstandene Produkt einer Acylierungsmethode gemäss Absatz (3) (i) unterwirft.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) oder deren Salze, worin R3a eine Formamidogruppe darstellt, lassen sich dadurch herstellen, dass man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel 20 (Ic) oder ein Salz davon, worin der Rest R3a eine niedere Alkylthiogruppe darstellt, formamidiert. Die Einführung einer niederen Alkylthiogruppe und die Formamidierung lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise gemäss der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 38 288/1983 von Kokai oder nach einer ähnlichen Methode herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la), (Ib) und (Ic), worin R4 eine Carboxylgruppe darstellt, 25 können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formeln (la), (Ib) und (Ic), worin R4 eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, so behandelt, dass man die die Carboxylgruppe schützende Gruppe beseitigt.

Die auf diese Weise erhaltenen erfindungsgemässen Verbindungen können in andere Verbindungen dieser Erfindung übergeführt werden, indem man die ersteren an sich üblichen bekannten Reaktionen 30 und Kombinationen unterwirft, beispielsweise durch Veresterung, Hydrolyse, Additionsreaktion, Acylierung, Oxidation, Reduktion, Cyclisierung, Halogenierung, Alkylierung, Amidierung, Alkylidenierung, Wit-tig-Reaktion und dergleichen. Diese Umsetzungen können nach den Methoden, wie sie insbesondere beispielsweise in Russ. Chem. Revs., Band 33, Seiten 66-77 (1964) und dergleichen beschrieben sind oder gemäss anderen ähnlichen Methoden durchgeführt werden.

35 In jenen Fällen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel (la) oder deren Salze, die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder deren Salze oder reaktionsfähigen Derivate in der Aminogruppe davon, die Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder (VI) oder deren reaktionsfähige Derivate und die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) oder deren reaktionsfähige Derivate in Form von Isomeren vorliegen, können diese isomeren Ver-40 bindungen Venwendung finden. Dabei kann es sich beispielsweise um optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergleichen handeln. Auch die Kristallformen, Hydrate und Solvate dieser Verbindungen lassen sich verwenden.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Extraktion, Umkristallisierung, Destillation, Chromato-45 graphie oder dergleichen, isoliert und gereinigt werden.

Im nachfolgenden wird ein Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder deren Salze oder reaktionsfähigen Derivate in der Aminogruppe davon wiedergegeben, wobei es sich bei diesen Verbindungen um die Ausgangsmaterialien für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen handelt.

50 Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder deren Salze oder reaktionsfähigen Derivate in der Aminogruppe davon können nach einer bekannten Methode, z.B. gemäss Tetrahedron Letters, Seiten 375-378 und 4917-4920 (1972), oder einer ähnlichen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach an sich bekannten Methoden oder entsprechenden Variationen erhalten werden. So lassen sie sich auch beispielsweise nach dem folgenden Reak-55 tionsschema herstellen.

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In den obigen Formeln haben die Reste R2, R3, R1aCO-, R4a, X1 und n die obigen Bedeutungen, Ra bedeutet eine Aminogruppe, eine Gruppe der Formel -NHR5 oder -NR5R6, worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben, oder eine Gruppe der Formel -N=CR7R8, worin R7 und R8 die obigen Bedeutungen haben, und X2 bedeutet die gleiche entfembare Gruppe wie sie für den Rest X1 definiert worden ist.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (X), (XI), (XII) und (XIII) umfassen die gleichen Salze, wie sie weiter oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erwähnt worden sind.

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Die reaktionsfähigen Derivate in der Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) und deren Salze umfassen die gleichen reaktionsfähigen Derivate, wie sie weiter oben im Zusammenhang mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (IV) und deren Salze erwähnt worden sind.

Nachstehend findet sich eine ausführliche Darstellung der Herstellungsmethode von Verbindungen der allgemeinen Formel (II). Bei dieser Arbeitsweise kann man die Umsetzung mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und die Desacylierung in der gleichen Weise, wie dies in Absatz (2) Desacylierung und in Absatz (3) (i) Acylierung oben erwähnt worden ist, durchführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, einem Sulfonyiie-rungsmittel oder einem Acylierungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base umsetzt.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, wobei man als Lösungsmittel ein beliebiges verwenden kann, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen, Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran und dergleichen, Nitrile, wie z.B. Acetonitril und dergleichen, sowie Amide, wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N.N-Dimethylacetamid und dergleichen. Diese Lösungsmittel können allein oder in Form von Mischungen von zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet werden.

Als Halogenierungsmittel für diese Umsetzungen kommen beispielsweise in Frage Thionylhalogenide, wie z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid und dergleichen. Als Sulfonylierungsmittel kommen beispielsweise niedere Alkansulfonylchloride, wie z.B. Methansulfonylchlorid und Arylsulfonylchloride, wie z.B. p-To-luolsuifonylchlorid, in Frage. Als Acylierungsmittel für diese Umsetzung kommen beispielsweise in Frage Säureanhydride, wie z.B. Essigsäureanhydrid, sowie Säurechloride, wie z.B. Acetylchlorid, Ben-zoylchlorid und dergleichen.

Die gegebenenfalls verwendete Base für diese Umsetzung umfasst die üblichen anorganischen und organischen Basen, wie sie für die Ringschlussbildung im Absatz (1) erwähnt worden sind.

Jede der Mengen an Halogenierungsmittel, Sulfonylierungsmittel und Acylierungsmittel, die zur Anwendung gelangen, und die Menge der gegebenenfalls zu verwendenden Basen liegen bei 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1,0 und 1,2 Mol pro Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder einem Salz davon.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionsdauer sind nicht von Bedeutung, doch wird man vorzugsweise bei Temperaturen von -30°C bis +50°C und vorzugsweise von 0 bis 30°C und einer Zeitdauer von 5 Minuten bis 1 Stunde arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (XI) und (XII) und deren Salze können nach der Methode, wie sie beispielsweise in der japanischen Offenlegungsschrift Kokai Nr. 183 588/1988 beschrieben ist, oder nach einer ähnlichen Methode erhalten werden.

Ferner lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (IIa) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIa), worin die Gruppe, welche dem Rest Ra entspricht, eine Aminogruppe darstellt, überführen, indem man die ersteren Verbindungen einer allgemein bekannten Methode, z.B. Entfernung der Diamino-gruppe schützenden Gruppe, Reduktion oder dergleichen, unterwirft.

In jenen Fällen, in welchen bei der oben erwähnten Herstellungsart die Verbindungen eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, ist es möglich, diese Gruppen zuvor in an sich bekannter Weise durch Schutzgruppen zu schützen und diese nach erfolgter Umsetzung erforderlichenfalls wiederum in an sich bekannter Weise zu entfernen.

In jenen Fällen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (X), (XI) und (XII) und deren Salze und die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) oder deren Salze und reaktionsfähigen Derivate in deren Aminogruppe davon isomere Verbindungen bilden, beispielsweise optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere usw., lassen sich alle diese isomeren Verbindungen verwenden. Auch sämtliche Kristallformen, Hydrate und Solvate kann man verwenden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (XI), (XII) und (XIII), wie sie so erhalten werden können, lassen sich ohne weitere Isolierung für die nachstehenden Reaktionen verwenden.

Werden die erfindungsgemässen Verbindungen als Arzneimittel verwendet, so können sie in geeigneter Weise mit einem üblichen Trägermittel, einem Präparatehilfsstoff, z.B. einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel oder dergleichen, vermischt werden. Die Verbindungen lassen sich oral oder parenteral in Form von Tabletten, weichen oder harten Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulaten, feinen Granalien, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Suppositorien, Salben oder subkutanen, intramuskulären, intravenösen oderTropfinfusionen verabreichen.

Die Verabreichungsart, die Dosierung und die Anzahl der Verabreichungsmengen an erfindungsgemässen Verbindungen kann je nach Alter, Gewicht und Symptom eines Patienten stark schwanken. Gewöhnlich werden die Verbindungen bei Erwachsenen oral oder parenteral (beispielsweise durch Injektion, Tropfinfusion, rektaler Verabreichung oder dergleichen) in einer Menge von 1 bis 250 mg/kg/Tag in einer einmaligen oder mehreren Portionen verabreicht.

Nachstehend werden die antibakteriellen Aktiviäten der erfindungsgemässen Verbindungen näher erläutert.

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1. Antibakterielle Wirkung Testmethode

Es wird gemäss Chemotherapy, Band 29, Nr. 1, Seiten 76-79 (1981) ein Bakterium in Peptonbrühe, erhalten gemäss Eiken Kagaku K.K., bei 37°C während 20 Stunden gezüchtet, um eine bakterielle Lösung von 108 Zellen/ml zu erhalten, worauf man eine Öse dieser bakteriellen Lösung in einem Herzinfusions-Agrarmedium (hergestellt gemäss Eiken Kagaku K.K.), welches eine Arznei enthält, geimpft und während 20 Stunden bei 37°C gezüchtet. Hierauf wird das Wachstum des Bakteriums beobachtet. Die minimale Konzentration, bei welcher das Wachstum des Bakteriums verhindert werden konnte, wird als MIC (ng/mi) bezeichnet.

Die verwendeten Testverbindungen finden sich in der folgenden Tabelle 1 und die entsprechenden Resultate sind aus der Tabelle 2 ersichtlich.

Die in der Tabelle 1 verwendeten Symbole haben die folgende Bedeutung:

Ac: Acetylgruppe

Me: Methylgruppe

Et: Ethylgruppe

Die Reste R1a und R in der Tabelle 1 beziehen sich auf jene in der folgenden Formel für die Testverbindungen:

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-NHCH

II

0

16

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

8

/~r\ <DL) co2Na

-NHCCNH-

II II 2 oo

9

il

-N=CHC02Na

10

I»

-n=chch=ch2

11

Ii

-N=CHCH=CHC02Na

12

ti

-N=CHCH=CHCH2S03Na

13

H0-^g)-CH-(DL) COzNa

-NHCCF-

II 3

0

14

II

o P

y c

-NHC-N- N-Et

II v_/

0

15

II

-NHCCH-CO-Na

II 2 2

0

16

Ff

-NHS03Na

17

II

-NHCNHMe

!!

0

18

II

-N=CHCH=CH2

19

II

-N=CHC= CH

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

20

/C1 Ac°-(0>-çH-

AcO SO^Na

-NHCNH-

II 2

O

21

Cl (DL)

HO-^-ÇH-

HO SOgNa

«1

22

Ac0\ (DL)

AcO-/oV-CH_

C1 S03Na

II

23

H°\_ (DL) C02Na

24

U

-NHCNH-

l 2

O

25

SC1 (DL)

HO C02Na

II

26

(DL)

S03Na

27

Ag0\ (DL)

ac°-^0)-Çh-

S03Na

<1

18

CH 680 794 A5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

5

AC0\^^ (DL)

28

hcO~(Q\-CH-

SOgNa

-NHCNH-

II 2

O

10

29

(DL)

AcO-/oV*CH-

H

15

S03Na

20

30

(DL)

H2N-(0)-ÇH-

SO^Na

M

25

31

(OL)

—N=CHCH=CHCN

30

C02Na

32

H

-N=CHCNH„

Ii 2

35

II O

33

II

-N=CHCH=CHCNH_ II A

40

II

O

45

34

/C1

rX\ (°) ÂC°-/0)-Çh-

AcO S03Na

-N=CHCH=NNHCNH_

II 2

O

50

35

/C1

/—\ (D) SOgNa

-NHCNH_

Ii 2

O

55

36

/-^C1(D)

»1

60

II * 0 S03Na

19

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

37

/C1

/~\ (D)

-NHCNH-Il z

S03Na

II O

38

/F

S03Na if

39

F

/^\ <D>

HO —(Xj)— CH-

SOgNa

II

40

(D>

HO-@-CH-

. S03Na

«1

41

HO

>)—\ (D) S03Na

II

42

HO

"V~\ (D)

\ S03Na Cl

«1

43

11

-N=CHCH=NNHCNH„

Ii 2

0

44

HO^O>-ÇH- (DL>

C02Na

-NHS02NH2

20

CH 680 794 A5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

45

« (DL) C0zNift

-nhcoch=ch2

46

(DL)

co2sa

N=N

-N=CH-4 I

V.N-Me

47

N- rr-C-

Asi i

H2N SOMe

"H=0

48

H0\_ (DL)

H0 \Cy~f*"

\ SO,Na Cl d

-N=CHCH=CHC02Na

49

N

-n=chch=ch2

50

{DL)

C02Na

-n=G

51

Vergleichsverbindung

21

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 2 MIC ng/ml

Verbindung Nr. Stamm

1

2 3 4 5 6 7 8

9

10

E. coli TK-3* S. marcescens W-8*

0.39 0.1

0.39 0.78 6.25 3.13 3.13 12.5 3.13 0.39 0.78 6.25 3.13 1.56 6.25 1.56

25 12.5

0.1 0.05

Tabelle 2 (Fortsetzung) MIC (ig/ml

Verbindung Nr. Stamm

11

12 13 14 15 16 17 18

19

20

E. coli TK-3* S. marcescens W-8*

0.2 0.1

0.78 12.5 3.13 12.5 12.5 1.56 £0.05 0.1 3.13 3.13 12.5 12.5 1.56 0.1

£0.05 <0.05

0.78 0.78

Tabelle 2 (Fortsetzung) MIC (ig/ml

Verbindung Nr. Stamm

21

22 23 24 25 26 27 28

29

30

E. coli TK-3* S. marcescens W-8*

0.39 0.39

6.25 3.13 25 6.25 <0.1 1.56 6.25 12.5 3.13 12.5 12.5 0.39 - 3.13

6.25 3.13

6.25 1.56

Tabelle 2 (Fortsetzung) MIC ng/ml

Verbindung Nr. Stamm

31

32 33 34 35 36 37 38

39

40

E. coli TK-3* S. marcescens W-8*

0.2 0.1

1.56 0.39 0.2 1.56 12.5 0.78 1.56 3.13 0.78 0.2 0.39 0.78 1.56 0.2 0.78 0.78

3.13 0.78

Tabelle 2 (Fortsetzung) MIC ng/ml

Verbindung Nr. Stamm

41

42 43 44 45 46 47 48 49

50

51

E. coli TK-3* S. marcescens W-8*

3.13 1.56

0.2 0.2 6.25 3.13 12.5 0.78 0.1 <0.05 0.39 0.2 6.25 3.13 6.25 6.25 0.1 £0.05

0.39 0.1

>200 >200

Anmerkung: * ß-Lactamase-erzeugende Bakterien. Vergleichsverbindung: Natriumsalz von (3R, 5R, 6R)-3-Carboxy-6-ID-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamidoI-3-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyc!o-[3,2,0]-heptan (Verbindung Nr. 72 in Beispiel 9 der Japanischen Offenlegungsschrift Kokai Nr. 183 588/1988).

Die obigen Resultate zeigen klar, dass die erfindungsgemässen Verbindungen sich als antibakterielle Mittel einsetzen lassen.

Die vorliegende Erfindung wird ausführlich nachstehend anhand von Bezugsbeispielen und Beispielen erläutert. Die Erfindung sei jedoch keineswegs auf diese Beispiele eingeschränkt.

In diesen Beispielen verwendet man als Trägermittel in der Säulenchromatographie Kieseigel 60, Art. 7734 der Firma Merck Co., und als Trägermittel in der Umkehrphasen-Säulenchromatographie LC-SORB SP-B-ODS der Firma Chemco Co.; und als Trägermittel bei der lonenaustausch-SäuIenchromato-graphie Amberlite IR-120B der Firma Rohm und Haas Co. Das Mischverhältnis im Mischlösungsmittel wird in allen Fällen durch das Volumen wiedergegeben.

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die Symbole in den Bezugsbeispielen und Beispielen 20 bedeuten folgendes:

Me: Methylgruppe n-P: n-Propylgruppe Ph: Phenylgruppe PNB: p-Nitrobenzylgruppe DPM: Diphenylmethylgruppe Et: Ethylgruppe Ac: Acetylgruppe Bzl: Benzylgruppe PMB: p-Methoxybenzylgruppe

Die Wellenzahl von IR gibt die Absorption der Carbonylgruppe an.

Die D- und L-Werte in jedem der Bezugsbeispiele 3 und der Beispiele 5,13, 24, 26, 35, 36, 39, 40, 41, 42,43,44,45 und 48 sind geschätzte Werte.

Bezuasbeispiel 1

Nachstehend findet sich ein Herstellungsverfahren.

Herstellungsverfahren

O \ CHO

II ) ! !4

Gyn COOR \ C/n R-N* SïH > R-N AN-CH-COORX

OH [XIa]

<Ö^

CH2-CONH

K

N'N an-r e/" Ì

OH [XIIc]

Die Symbole R und n haben die gleichen Bedeutungen wie oben und der Rest R14 bedeutet die gleiche die Dicarboxylgruppe schützende Gruppe, wie dies für den Rest R4 beschrieben worden ist. Das Verfahren wird gemäss der Methode in der japanischen Offenlegungsschrift Nr. 183 588/1988 von Kokai durchgeführt, wobei man zu den Verbindungen, die in der Tabelle 3 wiedergegeben sind, gelangt.

In der Tabelle 3 zeigen die Reste R und R14 jeweils einen Substituenten der folgenden Formel, während das Symbol n die Zahl 1 oder 2 gemäss Tabelle 3 bedeutet.

23

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

R-N N-CH-COORx

OH [XI a]

<gy-CH2-COHH-|

l

î-R

w i v^/ ' (/-'S C0Cr14

OH [XI le]

Tabelle 3

R14

IR(KBr)

cm

R

n

Verbindung [Xla]

Verbindung [XIIc]

PNB

1

1750 / 1710

1750, 1700

-N=CH-<^

II

•I

1735/ 1680

1750, 1690

-N=CH-!L0JJ

«1

il

1745 / 1695

1760, 1750, 1715, 1680

-N=CH-^Qy~Cl

II

il

1740, 1700

1750, 1710, 1670

-N=CHCH2C1

1«

fi

-

1760, 1740, 1720, 1660

SMe

-N=C(;

SMe

If il

1750, 1680

1760, 1750, 1700

-Kl)

DPM

r

1755, 1725

1760, 1740, 1700, 1670

24

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 3 (Fortsetzung)

-n=chh(0)

dpm

1

1750/ 1705

1770/ 1740/ 1710/ 1680

-n=ch—<^5)

pnb

2

1755/ 1680/ 1660

1750/ 1670

-n=ch-jl0j dpm

1

1750/ 1700

1770/ 1740/ 1705/ 1670/ 1640

-n=ch—(o^—ome

M

••

1760, 1700

-

—n=ch-^q^—me

M

«1

1745/ 1710

-

Bezuasbeispiel 2

15 g (2-Chlor-4,5-diacetoxyphenyl)-essigsäure werden in 75 ml mit Methyienchlorid gelöst. Hierauf gibt man 9,67 g einer Schwefeltrioxid-Dioxan-Komplexverbindung unter Eiskühlung hinzu. Das Gemisch wird während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann versetzt man unter Eiskühlung mit 225 ml Ethanol und 18,75 ml einer wässrigen Lösung, welche 16,38 g Natriumacetat-trihydrat enthält. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf versetzt man mit 150 ml Ethanol und rührt das Gemisch während 3 Stunden bei der gleichen Temperatur. Das erhaltene Gemisch wird anschliessend auf 5 bis 10°C gekühlt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man rohe Kristalle des Dinatriumsalzes der DL-a-(2-Chlor-4,5-diacetoxyphenyl)-a-sulfoessig-säure erhält. Hierauf werden diese rohen Kristalle in 155 ml Methanol suspendiert und die Suspension während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren abgesondert. Das Filtrat wird mit 15,5 ml einer wässrigen Lösung, welche 10,24 g Natriumacetat-trihydrat enthält, versetzt und das Gemisch während 8 Stunden bei 30°C gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit 16 mi Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 11,10 g (Ausbeute: 65,0%) des Dinatriumsalzes der DL-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure erhält. IR (KBr): cm-1,1610,1580

Bezuasbeispiel 3

(1) 50 g des Dinatriumsalzes der DL-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure werden in 400 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird dann mit einem lonenaustauschharz (Amberlite IR-120B, H+ Typ) versetzt, um den pH-Wert auf 2,1 einzustellen. Das lonenaustauschharz wird durch Filtrieren entfernt und dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen.

Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt. Die entstandene Lösung wird mit 40,1 g Cinchoni-din bei 90 bis 95°C innerhalb von 30 Minuten versetzt. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und hierauf über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, dann mit Wasser und hierauf mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle werden in 300 ml Ethanol

25

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

suspendiert und erhitzt, um zu einer Lösung zu gelangen. Hierauf wird diese Lösung mit 600 ml heissem Wasser von ungefähr 60°C versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 51,2 g (Ausbeute: 38,8%) an Dicincho-nidinsalz der a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-suIfoessigsäure erhält.

IR (KBr), cm-1:1655,1590,1570

(2) 20,0 g Dicinchonidinsalz der a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure werden in einem Mischlösungsmittel, bestehend aus 40 ml Methanol und 40 ml Chloroform, gelöst. Die entstandene Lösung wird einem Gemisch von 30 ml einer wässrigen Lösung, welche 4,60 g Kaliumhydrogencarbonat und 40 ml Chloroform enthält, zugesetzt. Das entstandene Gemisch wird während 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt, zweimal mit jeweils 40 ml Chloroform gewaschen und mit einem lonenaustauschharz (Amberlite IR-120B, H+ Typus) vermischt, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Das lonenaustauschharz wird durch RItrieren entfernt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Dann werden das Filtrat und die Waschwasser vereinigt und unter vermindertem Druck auf ungefähr 30 ml eingeengt. Der Rückstand wird der lonenaustauschsäulenchromatographie (H+ Typ, Elu-iermittei: Wasser) unterworfen. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 20 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit 8,48 ml Tri-n-butylamin versetzt und das Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 10,2 g (Ausbeute: 67,7 g) Di-tri-n-butylaminsalz der D-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-cc-sulfoessigsäure erhält.

IR (KBr), cm-1:1605

[cc]q0; -3,5° (c = 3,0, Methanol)

Bezuasbeispiel 4

4,0 g Dinatriumsalz der DL-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure werden der lo-nenaustauschsäulenchromatographie (H+ Typus, Eluiermittel: Wasser) unterworfen. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Acetonitril gelöst und diese Lösung tropfenweise mit 5,72 ml Tri-n-butylamin unter Eiskühiung versetzt. Dann wird das Gemisch während 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch RItrieren gesammelt und mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 5,0 g (Ausbeute: 62,5 %) Di-tri-n-butylaminsalz der DL-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäu-re erhält.

IR (KBr), cm-1:1610

Beispiel 1

In 420 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 30,00 g (3R,4R)-4-[1-(3-Benzylidenamino-2-oxoimi-dazolidin-1yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyI)-methylthio]-1-hydroxymethyl3-phenylacetamidoazetidin-2-on. Diese Lösung wird unter Eiskühlung mit 6,72 ml 2,6-Lutidin und hierauf mit 3,95 ml Thionylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung wird mit 13,6 ml N,0-Bis-(trimethylsiiyl)-acetamid versetzt. Das Gemisch wird dann während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und auf -60°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend bei -40°C oder bei einer noch tieferen Temperatur mit 40,4 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und hierauf mit 69,6 ml einer Tetrahydrofuranlösung von Lithium-bis-(trimethylsiiyl)-amid (0,8 mMol/ml) versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird innerhalb von einer Stunde auf -15°C erhöht. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 3,16 ml Essigsäure bei einer steten Temperatur von -15°C versetzt. Das Gemisch wird einem Lösungsmittelgemisch von 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat zugesetzt. Dann wird das entstandene Gemisch mittels 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure, deren pH-Wert 2,0 beträgt, gewaschen, mit 200 ml Wasser vermischt und der pH-Wert mittels einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und dann mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluierungsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1 bis 2/1) gereinigt, wobei man 13,32 g (Ausbeute: 45,7%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzyiidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7oxo-6-phenyl-acetamido-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1780,1720,1660

Die in der Tabelle 4 gezeigten Verbindungen werden in der gleichen Weise erhalten.

In der Tabelle 4 bedeuten die Reste R und Ri4 einen Substituenten der folgenden Formel, wobei das Symbol n die Zahlen 1 oder 2 gemäss Angaben in Tabelle 4 bedeutet.

26

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

^cH2"conhxO<

O

1

S ,N' ~N-R

14 COOR

Tabelle 4

R

R14

n

IR(KBr) cm 1:

-O

PNB

i

1780, 1710, 1660

-N=CH—(Q)- Cl

I*

«•

1780, 1720, 1660

.N=CHJ[^

H

n

1780, 1720, 1670

-N=CHCH2C1

«1

«i

1780, 1720, 1660

.SMe

-NrrC

xSMe

M

n

1780, 1730, 1705, 1670

-O

DPM

il

1780, 1710, 1665

-N=CH-^0^)

M

n

-

27

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 4 (Fortsetzung)

—N=CH—<^Oy~ OMe

DPM

1

1790, 1740, 1730, 1680

-N=CH—Me at

II

1790, 1740, 1725, 1680

-N=CH-Jl0J

•«

f«

1785, 1735, 1690, 1670

—N=CH—(Q)

PNB

2

1780, 1740, 1680, 1665

Beispiel 2

6,6 g (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan werden in 132 ml Methylenchlorid gelöst. Dann wird diese Lösung auf -60°C gekühlt. Hierauf wird sie mit 4,66 ml N.N-Dimethylanilin und 3,3 g Phos-phorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei -40 bis -20°C gerührt und anschliessend auf-60°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 13,8 ml wasserfreiem Methanol versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird innerhalb von 30 Minuten auf 0°C erhöht und das Gemisch mit 66 ml Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird während 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die so erhaltenen Kristalle werden durch RItrieren gesammelt und in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 50 ml Wasser und 100 mi Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wird mittels einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 4,5 g (Ausbeute: 84,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazoIidin-1-yl)3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1720

28

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 5 gezeigten Verbindungen werden in der gleichen Weise erhalten. In der Tabelle 5 bedeuten R und R14 einen Substituenten der folgenden Formel:

O

N N-R

v_y h2n.

/-NN/\coor14

Tabelle 5

R

R14

IR(KBr) cm"1:

-N=CH-(0)

DPM

1775/ 1725/ 1710

-KD

PNB

1780/ 1740/ 1705'

II

DPM

1775, 1730/ 1710

-N=CHCH2C1

PNB

1775/ 1735/ 1710

Beispiel 3

(1) In einem aus 200 ml Methylenchlorid und 70 ml Methanol bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 13,2 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Hierauf versetzt man diese Lösung mit 10,3 g 2,4-Dini-trophenylhydrazin und 9,83 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Das Gemisch wird hierauf während 11/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und anschliessend mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 60 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol, gewaschen. Die Waschwasser und das zuvor erhaltene Filtrat werden vereinigt und mit 50 ml Wasser vermischt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 30 ml Wasser vermischt und deren pH-Wert durch Zugabe von 6n-Salzsäure auf 1,2 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt. Diese wässrige Schicht und die wässrige Schicht, wie sie zuvor erhalten worden war, werden vereinigt und durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Dann versetzt man die Lösung bis zur Sättigung mit Natriumchlorid. Hierauf wird die wässrige Schicht mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Schicht wird hierauf 7mal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit der zuvor erhaltenen organischen Schicht vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 50/1 bis 15/1) gereinigt, wobei man 8,93 g (Ausbeute: 81,8%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-

29

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

amino-2-oxoimidazolidin1-yl)-3-(p-nitrobenzyIoxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1775,1740,1700

NMR (CDCI3/D2O), 8:

3,29 (1H, dd, J=1 Hz, J=13 Hz), 3,53 (4H, s), 4,54 (1H, dd, J =1 Hz, J=4 Hz), 4,88 (1H, d, J=13 Hz), 5,30 (2H, s), 5,45 (1H, d, J=4 Hz), 7,56 (2H, d, J=9 Hz), 8,24 (2H, d, J=9 Hz)

In der gleichen Weise erhält man (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenyl-methyloxycarbonyi-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan.

IR (KBr), cm-1; 1775,1720,1700

(2) In einem aus 30 ml Wasser und 30 ml Methanol bestehenden Lösungsmittelgemisch werden 5,00 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-amin-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzenzyioxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan suspendiert. Diese Suspension wird dann mit 2,96 ml konzentrierter Salzsäure unter Wasserkühlung versetzt. Die entstandene Lösung wird mit 1,36 g Natriumcyanat innerhalb von 10 Minuten versetzt und das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert und das Filtrat mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird dreimal mit jeweils 30 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte werden mit der nach den obigen Angaben erhaltenen wässrigen Schicht vereinigt. Die vereinigte wässrige Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,9 eingestellt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird viermal azeotrop mittels Ethanol dehydratisiert. Der entstandene Rückstand wird einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol zugesetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 10/1 bis 5/1) gereinigt, wobei man 4,29 g (Ausbeute: 77,9%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-urei-doimidazolidin-1 -yl)-4-thia-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1775,1720,1680

NMR (de-DMSO/DaO), 8:

3,15-3,80 (5H, m), 4,57 (1H, d, J=9 Hz), 4,59 (1H, d, J=13 Hz), 5,27 (2H, s), 5,48 (1H, d, J=4 Hz), 7,65 (2H, d, J=9 Hz), 8,23 (2H, d, J=9 Hz)

In gleicher Weise erhält man (3R,5R,6R)-6-Amino-3-diphenyImethyloxycarbonyl-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan.

IR (KBr), cm-1; 1780,1720,1680

In gleicher Weise erhält man in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3R,5R,6R)-6-Methoxy-3-(p-nitroben-zyloxycarbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimi-dazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan.

IR (KBr), cm-1:1775,1720,1680

Beispiel 4

(1) In 8 ml Methylenchlorid werden 300 mg (3R,5R,6R)-3-{3-(2-Furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyi)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan gelöst. Die Lösung wird auf-50°C gekühlt und mit 0,18 ml N,N-Dimethylanilin und anschliessend 141 mg Phos-phorpentachlorid versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei -40 bis -20°C gerührt und anschliessend auf-60°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1,4 ml wasserfreiem Methanol versetzt und das entstandene Gemisch während 30 Minuten bei -10 bis 0°C gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser. Das entstandene Gemisch wird während 10 Minuten unter Eiskühlung gerührt und der pH-Wert dieser Lösung durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhy-drogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wassefreiem Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man eine Methylenchloridlösung von (3R,5R,6R)-6-Amino-3-{3-(2-furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl}-3-(p-nitrobenzyioxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

(2) In 13 ml Methylenchlorid löst man 190 mg D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenyl-essigsäure. Diese Lösung wird unter Eiskühlung mit einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid und 0,05 ml Oxalylchlorid versetzt. Das Gemisch wird hierauf während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetylchlorid erhält. Diese Verbindung wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird tropfenweise einer Lösung, wie sie im obigen Absatz (1) erhalten worden ist, bei -30 bis -20° zugegeben. Dann wird das Gemisch während 15 Minuten bei der gleichen Temperatur und anschliessend während 20 Minuten unter Eiskühlung weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zuerst mit Wasser und hierauf mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Aceton = 9/1 bis 4/1) gereinigt, wobei man 260 mg (Ausbeute: 66,8%) (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[3-(2-furfuryli-

30

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

denamino)-2-oxoimidazolidin1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycait>onyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-hep-tan erhält.

IR (KBr), cm-1:1780,1710,1680

NMR (CDCIs), 5:

1,25 (3H, t, J=7 Hz), 3,28 (1H, d, J=13 Hz), 3,30-4,30 (10H, m), 4,57 (1H, d, J=13 Hz), 5,20-5,80 (5H, m), 6,49 (1 H, dd, J=2 Hz, J=3,5 Hz), 6,73 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,20-7,65 (9H, m), 7,97 (1H, d, J=9,5 Hz), 8,18 (2H, d, J=9 Hz), 9,95 (1H, d, J=6 Hz).

Die in der Tabelle 6 gezeigten Verbindungen werden in der gleichen Weise erhalten, wenn man die Acylierung unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexy!carbodiimid als Kondensationsmittel und einem Mischanhydrid, einem Säurechlorid oder dergleichen durchführt.

31

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

In der Tabelle 6 bedeuten die Symbole R1a, R14 und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel, während das Symbol n die Zahl 1 oder 2 gemäss Tabelle 6 bedeutet.

Tabelle 6

Rla

R

R14

n

IR(KBr) cm 1:

©V

NH 1

C=0

l

^Nv^O

\N-^0 1

Et

PNB

i

1780, 1720, 1680

ÇLch-(d)

s 1

NH 1

C=0 1

x'n^o 1

Et

II

U

«i

1780, 1710, 1680

(D)

h0^o>-ch-

NH i

C=0

CT

1

Et

II

II

»

1780, 1710, 1670

32

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 6 (Fortsetzung)

(dl)

AcO -^Q^— ÇH-

» ry nh AcO |

c=0

cx°

\n^o i

Et

--0

pnb

1

1770, 1710, 1680

ci(DL)

AcO-^cn- ch-

_ nh AcO |

c=o

/HyO

^n-^o 1

Et

«•

H

If

1775, 1720, 1705, 1680

_ (D)

<§Hh-

nh co2pnb

M

«•

•1

1780, 1720, 1680

__ (D)

nh l

c=0 /nv^o kn^o 1

Ph ti

II

II

1780, 1720, 1680

33

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 6 (Fortsetzung)

(D)

ÇH-

nh I

co2pnb

-HK0

pnb

1

1780, 1705, 1680

(DL)

MeS-CH-i nh I

c=0 l

/nyo

^n^o I

Et

II

II

II

1780, 1730, 1710, 1670

(DL)

©HC«-

c02pnb

II

II

II

1780, 1740, 1720, 1670

(D)

<§>-CH-

0

1

cho

II

II

II

1780, 1710, 1680

(DL)

( jl c02pnb

II

II

II

1780, 1720, 1700, 1670

N n C-

As-" »

h_n ^ ö n

OMe

II

II

II

1780, 1720, 1700, 1660

N n-C-

ASJ »

h0n n

2 vo ch2ch2f

«1

II

II

1780, 1730, 1710, 1660

34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 6 (Fortsetzung)

N n—C-

XsJ «

H,N S N

1

CH,

i 2

C02DPM

-h<D

PNB

1

1780, 1740

i

1700, 1680

(D)

HO —ÇH—

NH 1

C=0 N-OH

o-V

OBzl

«1

II

•1

1780, 1720, 1700, 1675

N—n—c_

AsJ «

H,N^^S N * OMe

-N=CH^(0)

1»

II

1780, 1720, 1670

(DL)

<ohf-

C02PNB

«1

H

••

1780, 1730, 1720, 1670

(D)

<§>-çH-

NH

C=0 1

O

M^O 1

Et

II

II

II

1780, 1720, 1670

35

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 6 (Fortsetzung)

<D>

h0-<O)-çh-

hh i c=0 fn-s-0

Èt

-*=CH-<§>

pnb

1

1780, 1710, 1670

<DL> <§>-ÇH-

c02pnb

-n.ch—ll„ji

II

II

1780, 1720, 1670

_ (d)

nh i co2pnb

II

II

I»

1780, 1715, 1680

(dl)

@3Tg-

i c=o

Èt

H

II

«1

1780, 1730, 1705, 1670

<dl)

®§r£T

c=0

/nss-sso

\n^=0 i

Et

II

11

It

1780, 1730, 1710, 1680

36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 6 (Fortsetzung)

(D)

NH

i

C=0 I

^N^Y*0

1

Et

-N=CH—<^Ö)-C1

PNB

1

1780, 1710, 1765

1»

SMe

-N®c'

SMe

II

fi

1780, 1710, 1680

(DL)

©-Œ-

C02PNB

II

II

II

1780, 1730, 1710, 1675

r. <D> <0>-ÇH-

NH 1

c=o

1

/NyO

^N-^O J

Et

-n=chhQ>

DPM

II

1780, 1710, 1680

(DL)

Cl ac°-<p)- çh"

» rS NH AcO i

C=0

/NN-siO

\N-^0 1

Et i*

PNB

II

1780, 1720, 1680

37

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 6 (Fortsetzung)

(DL)

Ac0-<g)_ÇH-

» rS NH AcO |

C=0

j/NN^O

^N^O I

Et

-N=CH-^g)

PNB

1

1780, 1720/ 1680

(DL)

N rr—CH-

as-" i

H-N"^^ NH

2 i

C02PNB

-m<D

il

II

1780, 1720, 1675

(DL)

u r

ö C02PNB

-N=CH-^)

II

•1

1785, 1720, 1675

(DL) C02PMB

II

«1

II

1790, 1725, 1675, 1625

(DL)

/Cl

C02PMB

II

•1

II

1785, 1720, 1680, 1625

(DL)

0 C02PMB

II

•1

II

1785, 1725, 1680

38

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 6 (Fortsetzung)

n n— c-

^ÜTii h,n & n 2 No

I

Me-C-Me i c02dpm

-n»ch-@

pnb

1

1785, 1725, 1680

_ (D)

nh co2pnb

II

»1

•t

1780, 1720, 1680

AJ«"

h0n ^ n j6T?h

CO,DPM

AcO ' AC OAc

-<D

«•

1770, 1740, 1720, 1680

n n— c-

>ÛT «

h,n 0 n z x0

i

Me-C-Me I

c02dpm

M

M

««

1780, 1710, 1670

(DL) <Ô>-ÇH-

c02pkb

-n=ch-(o)

dpm

•1

-

39

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 6 (Fortsetzung)

<D>

Aco-^g)-ÇH-

NH t

C=0 ✓Nn^O

I

Et

-n=ch-(Q^

PNB

1

-

(D)

NH I

C=0 1

/NyO l

Et

II

1»

2

1785/ 1740, 1710, 1675

(DL) N—rr-CH-

JCsT 1

H2N NH

C=0 1

/NyO

^N-^O Et

-N=CHCH2C1

II

1

1780, 1710, 1680

Beispiel 5

DL-a-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-essigsäure und (3R,5R,6R)-6-Amino-3-[3-(1,3-dithiolan-2-yIidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]3-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan werden unter Verwendung von N-Hydroxysuccinimid und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid einer Kondensationsreaktion unterworfen, wobei man (3R,5R,6R)-3-[3-(1,310-Dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yI]-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyioxy)-phenyl]-acetamido}-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicycio-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1785,1720,1670

40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Die Verbindungen gemäss Tabelle 7 werden in der gleichen Weise erhalten.

In Tabelle 7 bedeuten die Symbole R1a, RW und R einen Substituenten der folgenden Formel:

0

Tabelle 7

Rla

R

R14

IR(KBr) cm-1:

/—\ (dl)

H0"\O/-ÇH-

ho c02pnb

~0

pnb

1780, 1730, 1680

/ZT\ (DL)

pmbo-<jo)~ch-

c1 c02pnb

-nhcnh-

ii 2

o

M

1785, 1725, 1680

/—-\ (DL)

h2nco^O)-Çh-

0 c02pnb

II

II

1780, 1730, 1680

/~r\ (DL) pmb0-(o/-ch-

co2pmb

II

M

1780, 1725, 1680

cl (dl)

ho c02pnb

II

II

1775, 1725, 1670

/7~\ (dl) pmbo -\ç)y~ çh-

f c02pmb

II

M

1780, 1720, 1680

41

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 7 (Fortsetzung)

(DL)

HO C02PNB

-NHCNH.

Ii 2

0

PNB

1780, 1725, 1675

(DL) ©-ÇH-PMBO C02PMB

II

1»

1780, 1720, 1680

(D)

Ac°-@)-ÇH-

C02PMB

II

II

1790, 1720, 1705

(DL)

<§>-r

C02DPM

-N=CH-<^0)

DPM

1785, 1720, 1670

(DL) HO-^CH-

C02PMB

II

II

1780, 1720, 1675

(DL)

PMBO-^)^—CH-

C02PMB

II

PNB

1770, 1725, 1710, 1675

II

II

DPM

1780, 1720, 1680

(DL) C02PNB

II

(1

-

42

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Beispiel 6

In einem aus 30 ml Methylenchlorid und 15 ml Methanol bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 3,00 g (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird dann mit 1,89 g 2,4-Dinitro-phenylhydrazin und anschliessend mit 850 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 30 ml Methylenchlorid und 7 ml Methanol, versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 100/1 bis 25/1) gereinigt, wobei man 1,56 g (Ausbeute: 60,5%) (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyioxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1780,1720,1700,1670

NMR (CDCIs), 5:

3,30 (1H, d, J=13Hz), 3,48 (4H, s), 3,59 (2H, s), 4,69 (1H, d, J=13 Hz), 5,14 (2H, s), 5,47 (1H, d, J=4 Hz), 5,66 (1H, dd, J=4 Hz, J=8 Hz), 6,66 (1H, d, J=8 Hz), 7,29 (5H, s), 7,49 (2H, d, J=9 Hz), 8,23 (2H, d, J=9 Hz)

Die Verbindungen gemäss Tabelle 8 werden in der gleichen Weise erhalten.

43

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

In der Tabelle 8 bedeuten die Symbole R1a und R14 jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und das Symbol n die Zahl 1 oder 2 gemäss Tabelle 8.

Rla

R14

n

IR(KBr) cm 1:

/"TX (D)

©-ÇH-

NH I

C=0

^N"^0 I

Et

PNB

1

1780, 1710, 1680

(D)

NH 1

c=o

1 1

Et

If

••

1780, 1710, 1670

n—n—c-

Asi II

H_N N z OMe tl

«1

1775, 1720, 1690, 1665

(DL) C02PNB

•t lv

1780, 1730, 1700, 1680

44

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ch 680 794 a5

Tabelle 8 (Fortsetzung)

(DL)

&co-(qs-co-

* rs NH AcO |

C=0

PNB

1

1775/ 1710 / 1680

✓ Ns^sO

I

Et

(DL)

PMBQ-^oy~CH-

C02PMB

••

M

1780/ 1720, 1670, 1650

/—v. (d)

NH 1

C=0 1

^NVj^O

^N-^O

l

Et

DPM

••

1785, 1715/ 1680

N n C-

JU »

H2N \

0

1

Me-C-Me

PNB

1780/ 1730/ 1680

co2dpm

45

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 8 (Fortsetzung)

(dl)

®-r c02pnb dpm

1

1785, 1725, 1680

(dl)

co2dpm

M

II

1780, 1720, 1680

(dl)

ho^O^çh-

c02pmb

«•

M

1780, 1720, 1680

(dl) c02pnb

II

II

1780, 1725, 1680, 1660

<D)

nh l c=0 i

/ny 0 1

Et pnb

2

1780, 1740, 1710, 1670

(dl)

AcO-((5^-CH-

. nh AcO |

c=0 !

/ny 0 ^-n-^o

I

Et

II

1

-

46

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 8 (Fortsetzung)

(D)

aco-^pVçH-

NH

i

C=0

I

I

Et

PNB

1

-

(DL)

çrr b C02PNB

I«

«

1785, 1735, 1680

(DL)

F-©>-îH"

C02PMB

M

II

1785, 1720, 1680

(DL) C02PMB

II

II

1785, 1720, 1680

(DL)

h2nço^q>-çh-

0 C02PMB

II

•1

1780, 1730, 1675

PMB-O—

DPM

II

1785, 1720

(DL)

PMB-o-^cn-COOPMB

II

II

1785, 1725

47

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Beispiel 7

In dergleichen Weise wie in Beispiel 6 erhält man (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazoIidin-1-yl)-6-me-thoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]-heptan.

IR (KBr), cm-1:1780,1740,1680

Beispiel 8

In einem aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 500 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxami-do)-a-phenyIacetamido]-3-(p-nitrobenzyioxycarbonyI)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Die se Lösung versetzt man mit 100 mg Formyl-1,2,3-thiadiazol zusammen mit einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Das Gemisch wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Aceton = 10/1 bis 4/1) gereinigt, wobei man 400 mg (Ausbeute: 70,7%) (3R,5R,6R)-6-D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenyl-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-[2-oxo-3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylmethylidenamino)-imi-dazolidin-1 -yl]-4-thia-1 azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1780,1710,1670

NMR (CDCIa), 5:

1,25 (3H, t, J=7 Hz), 3,32 (1H, d, J=13 Hz), 3,20-4.30 (10H, m), 4,63 (1H, d, J=13 Hz), 5,26 (2H, s), 5,20-5,80 (3H, m), 7,37 (5H, s), 7,52 (2H, d, J=9 Hz), 7,78 (1H, d, J=9 Hz), 7,94 (1H, s), 8,16 (2H, d, J=9 Hz), 8,79 (1 H, s), 9,95 (1H, d, J=6 Hz)

Die in der Tabelle 9 gezeigten Verbindungen werden in der gleichen Weise erhalten.

48

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

In Tabelle 9 bedeuten die Symbole R1a, R14 und R einen Substituenten der folgenden Formel und n die Zahlen 1 oder 2 gemäss Tabelle 9.

JZjti

RlaCONH——r^s\ /N\ /~R

y in

0 COOR

Tabelle 9

14

Rla

R

R14

n

IR(KBr) cm"1:

/zr\ (°)

NH (

C=0

\N^O 1

Et

-N=CH—(O®

PNB

i

1780, 1710, 1680

M

-N=CH-^c£>

•1

»

1780, 1710, 1680

M

-N=CH-Ac

II

»»

1780, 1715, 1680

II

-N=CH-^O^-0H

II

1780, 1720, 1680

»«

-N=CH-^Ö^-OH OH

II

»

1780, 1720, 1680

II

/ N

-N=CH—(O) \—N

t«

1780, 1720, 1670

49

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 9 (Fortsetzung)

/-~\ (d)

nh i c=0 i

/nyo

^n^o i

Et

/—v -n=ch-(o>-n

N—' Me pnb

1

1785, 1715, 1680

II

-n=chc02pnb

II

II

1780, 1760, 1720, 1680

II

-n=ch-^^- n02

II

II

1785, 1720, 1680

II

-n=ch—{/ n ^kn/ h

II

II

1785, 1720, 1680

«1

-n=ch-^5^-n02

dpm

II

1785, 1715, 1680

II

-n=ch-ch=ch4.0J

tl

II

1780, .1720, 1680

II

—n=ch-ch=ch —<^pn

II

II

1780, 1720, 1680

50

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 9 (Fortsetzung)

NH I

C=0 1

^Nv^O

^N-^O 1

Et

-N=CHCs C-<0)

DPM

1

1785, 1720, 1680

II

-N=CHCH=CH2

>1

II

1780, 1720, 1680

«1

-N=CHC sCH

II

N

1785, 1720, 1680

II

-N=CH--^> HO

I«

II

1785, 1720, 1685

II

-N=l

II

>1

1780, 1720, 1680

1»

-N=CHîT^)

PNB

II

1780, 1710, 1680

«1

—N=CH (o\H

\Ny

<1

II

1780, 1715, 1680

51

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 9 (Fortsetzung)

A~\ (°)

nh I

c=o

I

^n-s<s»0

^n-^o I

Et

—n=chc = ch

PNB

1

1780/ 1715/ 1680

I«

-n=chch2ci n

n

1780/ 1715/ 1680

II

-n=ch-<^

n

2

1785/ 1740/ 1710/ 1675

(DL)

<§>-cn-

c02pnb

A^0Bz1

-n=ch-C^T

h

Ii

1

1780/ 1730/ 1680

II

oh

-n=ch-^q^-oh u

Ii

1780, 1730, 1710, 1680

«1

*

-n=chch=chch2s03h n

n

1780, 1720, 1670

II

-n=chco2dpm

DPM

Ii

1785, 1740, 1720, 1680

52

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 9 (Fortsetzung)

(dl) c02pnb

0 h

V-n

-n=/ >0 >-n 0 h pnb

1

1680, 1740, 1715, 1680

(dl) c02dpm

-n=chch=ch2

dpm

II

1780, 1720/ 1670

II

*

-n=chch=chc02h

II

«1

1790, 1710, 1650

(dl) c02pmb

-n=chch=ch2

«1

II

1785, 1720, 1680

«4

-n=chc = ch

*1

II

1785, 1725, 1675

N n—C-

AsJ1 »

h-n ö n

OMe

-n=ch-<|On pmb

M

1780, 1720, 1655

h°-(^)-Çh-<D>

nh 1

c=0 1

^nvjss»0

^n-^o 1

Et

? OBZ1

-n=ch-ilNJj h

pnb

II

1780, 1720, 1675

53

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 9 (Fortsetzung)

>rr\ (D)

ho-(0)-çh-

nh I

00

1

✓'ehwo

^N^O l

Et

-n=ch-lo>

PNB

1

1780/ 1710/ 1670

II

-n=ch—<^qn

II

II

1780/ 1710/ 1675

II

oh

-n=ch-^0^-oh

II

II

1790/ 1710/ 1670

II

-n=chc= ch

II

II

1780/ 1720/ 1680

H

-n=chch2ci

••

I«

1780/ 1710, 1675

11

J?^OBzl

-N=CH—Çr

I

OBzl

II

II

1780/ 1720/ 1705/ 1675

54

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 9 (Fortsetzung)

(DL)

cl aco^5)-ÇH-ac</ r c=o

I I

Et oh

-n=ch-^Q^-qh pnb

1

-

(DL)

AC0"©^ÎH~

„ nh aco |

c=0

l fN-ytO

^n-^o 1

Et

-n=chch2ci

II

II

1770, 1710, 1680

(DL)

HO-@-CH-

c02pnb a/0bz1

-n=ch jlkj)

1

obzl

H

II

1785, 1730, 1680

(DL)

pmbq-^5)~ch-

co2pnb

—n=ch—cho dpm

II

1785, 1735, 1685

pmb-o-

H

•1

II

1785, 1720, 1685

55

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 9 (Fortsetzung)

(DL) C02DPM

—N=CH—CHO

DPM

I"

1785 / 1735, 1685

(DL)

©-ÇB-

COzPNB

II

PNB

II

1785, 1740, 1680

(DL) C02DPM

-N=CH-C02H

DPM

II

-

II

-h=G

II

«t

-

(DL)

©-f-

C02PNB

N=N —N=CH—£ |

\s—N-Me

PNB

II

1780, 1720, 1675

Fussnote: * Eine Mischung der eis- und trans-Formen

Beispiel 9

In 7 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (3R,5R,6R)3-(3-Amino-2-oxoimidazoIidin-1-yl)-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido}-3-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird hierauf mit 0,035 ml Methansul-fonylchiorid, 0,042 ml Pyridin und einer katalytischen Menge an 4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin versetzt. Dann wird das Gemisch während 3 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser vermischt und der pH-Wert durch Zugabe von 1n-Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt und mit 5 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Benzol/Ethylacetat = 10/1 bis 3/2) gereinigt, wobei man 250 mg (Ausbeute: 76,2%) (3R,5R,6R)-3-(3-Methansulfonyiamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)6-{DL-a-(p-methoxybenzyIoxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyIoxy)-phenyl]-acetamido}-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicy-clo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1785,1720,1670

56

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 10 gezeigten Verbindungen werden in der gleichen Weise unter Verwendung der Reaktionsteilnehmer gemäss Tabelle 10 erhalten.

In der Tabelle 10 finden sich die für die Reste R1a, R14 und R in Frage kommenden Substituenten.

o i—!

0)

rh rH

cd rQ

<ö Eh

PS

+>

M 3 *0

o

5h PM

rH

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CQ Ui

PS

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Pi

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0} +j

+> •■h e

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(0 CD PS

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S es s

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H

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1

0) s ooin

CO rH r-»

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0

e z

1

o n

o <

57

o> o en en ai o

4^

en o

co en co o

N» Ol

IO

o

Tabelle 10 (Fortsetzung)

Ac-O-CHO

(DL)

C02PNB

-NHCHO

PNB

1780, 1735, 1680

JJ COOH

ii

SoBzl

-NHC-a.j II N 0 H

i«

1780, 1725, 1680

*2

°v ,°

y—i

Et-H N-COC1 \ !

h

0 J> -NHC-N N-Efc ii

0

it

1780, 1740, 1715, 1680

ao2°

II

-NHAC

1«

1785, 1730, 1680

ftggjggjgwwrom

Ol O Ol O

Tabelle 10 (Fortsetzung)

ul CO

*2

AcO

aco-oov"0001

(DL)

@-îh"

C02PNB

OAc

-nhc-zov" 0ac

0

PNB

1770, 1730, 1665

*3

nh2co-cooh

M

-nhc-cnh n ii ii z

0 0

!•

1700, 1735, 1680

*4

NH20Bzl

«1

-NHCNHOBzl ii

0

II

1780, 1725, 1680

ac2°

(DL)

pmbo -\0/~ ch"

co2pmb

-NHAc

II

1780, 1720, 1680

(CF3C0)20

II

-NHCCF-

ii 3

0

I«

1785, 1745, 1725, 1675

o x o)

5

->4

2

6

ojoi4^^cowroro uiooiociooio

Tabelle 10 (Fortsetzung)

(EtCO)^0

(dl)

PMB0-U3/~CH-

co2pmb

-NHCEt

II

0

PNB

1790/ 1730, 1680

Me-NCO

M

-NHCNHMe

II

0

»

1780, 1720, 1680

0 0 *2

) {

Et-N^ ^N-COCl

II

0 O

)—f

-NHC-N N-Et

Il /

0

II

1780, 1730, 1705, 1680

*2

PNB0-C-CH-C0C1

Il 2

0

II

-NHCCH „CO 0PNB

Il 2 2

0

II

1780, 1730, 1675

*2

PNBOCNHCH-COCl

Il 2

0

1«

-NCCHoNC0oPNB H |j H 2 0

II

1785, 1725, 1700

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

tri m in oo i-« r-r» f- vd rH rH rH

o o o ct> cq eo t«. fv «j rH rH rH

o o CO rH

f- f*-rH rH

o o o uinco

Cv vo rH i—I rH

CQ Z p*

g cu q n S o ii a o o

0

55

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1

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1

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H

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Q

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o

—u n *

n a o n a u o o rH

o es!

a s «

o io rH o

Fussnote: *1: Die Acyclierung erfolgt unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.

*2: Als Base wird lediglich Pyridin verwendet.

*3: Die Acylierung erfolgt unter Verwendung von N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid *4: Die Acylierung erfolgt unter Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol

61

CH 680 794 A5

Beispiel 10

In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 390 mg (3R,5R,6R)-3-[3-(2-Chlorethylidenamino)-2-oxoimidazo-lidin-1-yl]-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-(3-(p-5 nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird dann mit 70 mg des Natriumsalzes von 5-Mercapto-1,2,3-thiadiazol und einer katalytischen Menge Natriumiodid versetzt. Dann wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Aceton = 5/1 bis 1/1) gereinigt, wobei man 190 mg (Ausbeute: 44,8%) (3R,5R,6R)-[D-cc-(4-10 Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-7-oxo-4-thia-3-{3-[2-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1780,1710,1670

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

62

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 11 gezeigten Verbindungen lassen sich in gleicher Weise herstellen. In der Tabelle 11 bedeuten R1a und R einen Substituenten der folgenden Formel:

rlaconh-

o

/«v S yN N-R

XX

^ Y

er ^ ^coopnb

Tabelle 11

ela

R

IR(KBr) cm""1:

<§>VD)

nh l c=0 i

Et

-n=chch2s—^qn

1780/ 1710, 1675

h°-(öy~ e»- *

nh i c=o

^N^^O i

Et

If

1780, 1715, 1670

N

-n=chch2-nQn

1780, 1710, 1670

Beispiel 11

Es werden in einem aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol bestehenden Lösungsmittelgemisch 400 mg (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-(p-ni-trobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2oxo-3-propinylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan gelöst. Diese Lösung wird hierauf mit 110 mg des Natriumsalzes von 5-Mercapto-1,2,3-thiadiazol und 198 mg Pyridinsalz von p-Toluoisulfonsäure versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 10 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird hernach mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf

63

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Dann wird das Gemisch durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Aceton = 20/1 bis 3/2) gereinigt, wobei man 290 mg (Ausbeute: 63,6%) (3R, 5R, 6R)-6-[D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-7-oxo-3-{2-oxo-3-[3-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)-allylidenamino]-imidazolidin-1-yl}-4-thia-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptan (als Mischung der eis- und trans-Formen) erhält.

IR (KBr), cm-1:1780,1710,1675

64

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 12 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen. In der Tabelle 12 bedeuten die Symbole F!1 a und R einen Substituenten der folgenden Formel:

0

Tabelle 12

R13

R

IR(KBr) cm"1:

(D)

NH

è=o l

Et

*

N—N —N=CHCH=CHS —

1780, 1710, 1680

II

*

-N=CHCH=CHS —(ON

1780, 1710, 1680

_ (D) HOÇH-

NH

i

C=0 1

Et

*

tl

1780, 1710, 1670

Fussnote: * Eine Mischung der eis- und trans-Formen

Beispiel 12

Ein aus 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser bestehendes Lösungsmittelgemisch wird mit 200 mg 5%igem Palladium-Kohlenstoff und 220 mg (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[3-(2-furfuryiidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden in einer

65

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch RItrieren beseitig. Das Filtrat wird durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlö-sung auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei man 50 mg (Ausbeute: 26,5%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[3-(2-furfurylidenamino)-2-oxoimida-zolidin-1 -yl]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr) cm-1; 1770,1710,1670,1620

NMR (DaO) 8:

1,17 (3H, t, J=7 Hz), 3,20-4,20 (1H, m), 5,40 (1H, d, J=4 Hz), 5,48 (1H, s), 5,54 (1H, d, J=4 Hz), 6,58 (1H, dd, J=2 Hz, J=3 Hz), 6,80 (1H, d, J=3 Hz), 7,48 (5H, s), 7,40-7,70 (2H, m)

66

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 13 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen. In der Tabelle 13 bedeuten die Symbole Ria, R15 und Ra jeweils einen Substituenten der folgenden Formel, während n die Zahl 1 oder 2 gemäss Tabelle 13 darstellt.

Tabelle 13

Rla

R3

R15

n

IR(KBr) cm 1:

/~t\ (d)

nh 1

C=0

JK^SO

i

Et

-KD

Na

1

1770/ 1705/ 1670, 1620

C^CH-(D>

nh 1

C=0

O

1

Et

N

h

II

1780, 1710, 1670, 1650

ho-<(0)-ch-

nh 1

C=0 1

^N^-sss O

O

1

Et

•f il

Ii

1770, 1700, 1660

67

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

/~\ (dl)

ac°-aq)-çh-

» r/ nh AcO i c=0 /Hs^O

kn-^aO

1

Et

-<D

H

1

1770/ 1710/ 1670, 1650

°i <DL>

AcO—CH—

A r/ nh AcO i c=0

i fWyf* O

^N'^asa!rO !

Et

I«

II

1»

1775, 1705, 1680, 1650

__ (o) ©-CX-

nh2

It

•t

II

1765, 1680, 1610

/—\ (d)

<g>-çh-

nh i

c=0 1

^nv_-«0 \N'^eas,aO

Ph

«1

II

II

1780, 1705, 1690

<D>

ho-^q)-ch-nh2

It

<1

II

1765, 1680, 1605

68

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

(DL)

MeS-CH-

NH 1

C=0

0 0

Et

-n<D

H

1

1780, 1705, 1670

(DL)

@-fH"

co2H

II

II

II

1770, 1720, 1700, 1650

_ (D)

0

1

CHO

II

Na

It

1770, 1700, 1610

(DL) U-CH-

S 1

C02H

II

H

II

1780, 1720, 1680, 1650

N n-C-

AsJ II

H,N N z NOMe

H

Na

(1

1770, 1700

5

1660, 1620

N rrC-

AsJ1 II

H_N b N * ^0

CH2CH2F

II

Ii

II

1770, 1690, 1650, 1615

N n-CH- <DL)

1

H2N b NH2

II

H

II

1770, 1700

l

1660, 1610

69

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

HO-^ÇH-(D>

NH

1

C=0

/? 0 OH

-h<D

H

1

1770/ 1700, 1680, 1605

N n-C-

AsJ »

H_N ö N z vOMe

-N=CH-<j0)

ii ii

1775, 1700, 1660, 1620

(DL)

©-f"

co2H

ii

•1

ii

1775, 1720, 1680

NH 1

c=o

1

0 O

i

Et

«•

ii ii

1780, 1710, 1680"

ii m

Na

2

1770, 1710, 1670, 1615

(DL) co2H

-N=CH-ll0JI

H

1

1780, 1715, 1650

70

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

__ (D) nh2

-N=CH—t0J

H

1

1770, 1685, 1610

(DL)

(§u £

c=o i

0

1

Et

II

Na

It

1775, 1710, 1675, ' 1620

^ ^ (DL) @@~£-

i c=o

1

/N-v-ss 0

0

1

Et

II

Ii

II

1770, 1710, 1675, 1620

/—T\ (DL)

®-r

NH 1

C=0

/N-s-sssO

k.N-^'O

1

Et

-N=CH-(0)-Cl

II

•1

1770, 1710, 1660, 1610

II

SMe

-N=C^

^SMe

H

M

1780, 1710, 1675

/-^ (D)

co2H

il

II

II

1775, 1715, 1670

71

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

(DL)

H0y COJa

-KD

Na

1

1760, 1710, 1660, 1610

(dl)

H2UCOH@-CH-0 C02Na

-NHCHH,

II

O

ti

Ii

1770, 1730, 1670, 1600

ci <DL)

HOÄCH-

HO C02Na

II

<1

II

1760, 1710, 1660, 1600

(DL)

ho-/q)-ch-

HO C02Na

II

II

II

1765, 1705, 1660, 1600

Cl (DL)

AcO —(Q)—CH-»

AcO |

C=0 !

/nw o

^N'^O 1

Et

-N=CH-/0V-0H

^OH

•«

«1

1770, 1710, 1690, 1675, 1600

72

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

/~\ (d)

NH i

C=0 l

/ny= 0 0

1

Et

-N=CH-<^N

Na

1

1770, 1700, 1670, 1620

II

-H=CH-#

II

n

1770, 1705, 1670, 1610

•*

-N=CH-Ac

•a n

1780, 1720, 1670, 1615

N

-N=CH—^Qy~OH

h

N

1780, 1715, 1675

M

=n=ch-/0/-°h

OH

II

it

1780, 1715, 1680

•1

Na

H

1770, 1705, 1670, 1615

«1

/—\ me -n-ch^O>-%e

M

•1

1775, 1715, 1675, 1605

73

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

<oHH-<d>

NH 1

C=0 /nwo

1

Et

-N=CH-C02Na

Na

1

1770, 1710, 1670, 1600

It

-N=CH-^3^-NH2

II

H

1770, 1710, 1670, 1600

te

-N=CH—<< N H

II

It

1775, 1710 / 1680, 1610

n

-NHCNHMe

II

0

h ti

1780, 1710, 1665

it

-NHAc

II

Ii

1780, 1710, 1670

n

-n=ch-^> HO^

Na it

1775, 1710, 1675, 1615

Ii

-n=chch2s —

n n

1775, 1710, 1670, 1620

74

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

r—\ (°)

NH 1

c=0 ^ns^o

1

Et

*

N N -N=CHCH=CHS Me

Na

1

1770, 1710, 1675, 1615

••

*

-n=chch=chs—^Qn

IV

II

1780, 1720, 1680, 1620

II

© Cl

©r~~\

-n=c*0

H

•1

1775, 1710, 1680, 1610

I«

-N=CH—(0"N N—/

Na

II

1775, 1710, 1675, 1620

/ZP\

aco-(Q>-çh-

NH !

C=0

i

I^n-v-sss: 0

1

Et o

It

II

1775, 1710, 1670, 1610

HO^Q>ÇH- <D)

NH 1

C=0 1

^nvj-ss; 0

^n-^o 1

Et

H

H

II

1770, 1710, 1670, 1610

75

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

/—\ (°)

NH 1

C=0 1

/Nv.^0

1 N

O 1

-N=CH-^J>N

Na

1

1775 , 1710, 1670, 1610

J

Et

II

-N=CH—^QN

II

II

1770, 1710, 1670, 1610

•t

-M=CH—^O^-QH

II

II

1765, 1705, 1670, 1600

II

jö~'

-N=CHCH2S N

«1

II

1780, 1710, 1680, 1610

II

—jy

N

1

OH

II

II

1770, 1710, 1670, 1605

•1

-N=CHCH2S —^QH

II

II

1770, 1710, 1670, 1615

II

-n=chch2-n Qn

II

II

1775, 1710, 1670, 1610

76

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

ho^çh-<d>

nh l c=0

^n"~0 1

Et

*

-n=chch=chs —<^qN

Na

1

1765, 1705 , 1670, 1620

II

-nh2

II

II

1770, 1710, 1670, 1600

n ir-c-

XEJ II

z vOMe

-n=ch-h(On h

II

1775, 1710, 1660, 1620

(DL) co2H

-n=ch-/ôv0h

^oh

II

II

1770, 1720, 1700

(dl)

©f"

C02Na

-nh2

Na

II

1770, 1695, 1660, 1610

(dl)

U >H"

5 C02Na

M

Ii

II

1770, 1710, 1660, 1600

(dl) co2H

oac

-nhc—( o/ "0ac

II W

0

h

M

1775, 1730, 1705, 1660

77

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Portsetzung)

(DL) C02Na

-fr

0 H

Na

1

1770, 1710, 1660, 1610

I«

0 o )—(

-NHC-N N-Et 0

i«

M

1770, 1720, 1675, 1600

II

-NHAC

■1

H

1760, 1710, 1620, 1605

u

-NHCHO

Ii

II

1770, 1710, 1660, 1600

II

-NHC-CNH-

Ii « 2

0 0

H

II

1770, 1670, 1600

II

-NHCNHOH

II

0

Cl

«t

1770, 1710, 1660, 1600

II

0 H 7~N _N=/ )=0

y-n

0 H

«1

ir

1765, 1700, 1660, 1600

78

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 13 (Fortsetzung)

(DL)

h°~(o)-ch-

-NHSOgNa

Na

1

1760, 1700, 1660, 1600

C02Na

/—~\ (D)

NH I

C=0

o i N -N=CH-l5g^N

»i

Ii

1770, 1710, 1670, 1610

Et

Fussnote: * Eine Mischung der eis- und trans-Formen

Die Verbindungen, in welchen der Rest R15 das Wasserstoffatom darstellt, werden dadurch erhalten, dass man nach erfolgter Hydrierung die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt, das Filtrat einem Lösungsmitteigemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran zusetzt, den pH-Wert des entstandenen Gemisches mittels 1n-Salzsäure auf 2,0 einstellt, die organische Schicht abtrennt und die organische Schicht anschliessend mit Wasser wäscht, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und das Lösungsmittel durch Destillation beseitigt.

Beispiel 13

Die in der Tabelle 14 gezeigten Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 herstellen.

In der Tabelle 14 bedeuten Ra und R1a jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

79

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

c

RlaCONH 1 ¥~R

O ^ *COONa Tabelle 14

Rla

Ra

IR(KBr) cm-1:

(DL)

H°-©- Ç"-

C02Na l

oh

1770, 1700, 1600

(DL)

©-f

C02Na

-N=CHCH=NOMe

1770, 1610

(D)

aco-<0>-çh-

nh i

S03Na

-nhconh2

1750, 1660-1600

(D)

Aco-ZoVen-— 1

nh2

II

1765, 1710, 1700, 1680-1660, 1600

(DL)

<g^çH-

C02Na n —n -n=ch —£ |

^—N-Me

1765, 1700, 1650, 1610

80

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Beispiel 14

Arbeitet man in der gleichen Weise wie in Beispiel 12, so gelangt man zum Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-(3-Carboxy-6-[DL-a-carboxy-a-phenylacetamido]-6-methoxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimi-dazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan.

IR (KBr), cm-1:1770,1670,1600

Beispiel 15

(1) Man löst 210 mg (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethoxycarbonyl-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[3-(4-nitrobenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 1 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol. Die Lösung wird dann auf -30°C gekühlt.

(2) 95 mg wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 1 ml Anisol gelöst. Diese Lösung wird dann der nach dem obigen Absatz (1) erhaltenen Lösung bei -30°C hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten bei -20cC gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 10 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser, zugegeben. Das entstandene Gemisch wird dann durch Zugabe von 1 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt, die organische Schicht abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Dann wird das Gemisch mittels einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und gefriergetrocknet, wobei man 120 mg (Ausbeute: 72,5%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-3-[3-(4-nitrobenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1770,1710,1675,1615

Die in der Tabelle 15 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.

In Tabelle 15 bedeuten Ria R15 und Rjeweil einen Substituenten der folgenden Formel:

81

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

O

rlaconh 1 rvhw"e o^Acooa"

Tabelle 15

r1s r

r15

IR(KBr) cm"1:

<2Hh-(d)

nh i=o

1

/Ny? 0 1

Et

*

-n=ch-ch=ch—li.0j

Na

1780, 1710, 1680, 1620

II

*

-n=ch-ch=ch—(qn

■i

1780, 1720, 1675, 1610

II

—n=chc= c-h^o)

ai

1780, 1710, 1680, 1620

II

-n=chch=ch2

i*

1770, 1705, 1675, 1605

«1

-n=chc = ch m

1770, 1710, 1670, 1620

II

h

1780, 1710, 1670

82

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 15 (Fortsetzung)

(dl)

ho-®-™-

C02Na

-n=chch=ch2

Na

1770, 1700, 1650, 1600

-n=chc=ch

•1

1770, 1705, 1655, 1600

(dl)

C02Na

*

-N=CHCH=CHC02Na

•1

1770, 1690, 1660, 1610

<1

-n=chch=ch2 '

II

1770, 1700, 1650, 1600

—n=chch=noch2 co 2na

••

1770, 1705, 1600

(dl) c02na

-n=chch=nnhconh2

»l

1760, 1660, 1600

Ii

-n=chch=nnhcho

II

1765, 1680, 1600

83

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 15 (Fortsetzung)

(dl) c02na

© -Me

-n=chch=nnhcoch n^-Me e Me c1u

Na

1770, 1690, 1620

II

-n=chch=nnhcnh_

Ii nh l«

1760, 1600

tl

-nhconhso2nh2

11

1760, 1600

(dl)

©-f"

c02na

-n=chch=chcn

Ii

1765, 1705, 1600

n

-n=chconh2

•«

1770, 1720, 1660, 1600

>i

-n=chch=chconh2

II

1765, 1700, 1660, 1600

•i

-n=chc=n tl

1770, 1720, 1660, 1610

Ii

-h=G

il

1770, 1710, 1690, 1660, 1610

84

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 15 (Fortsetzung)

(dl)

ho-©-ÇH-

co2Na

-nhco—

Na

1770, 1710, 1680

f

1660, 1600

•i

-nhcoch=ch2

II

1770, 1710, 1680 ;

1650, 1600

it

-nhs02nh2

•1

1760, 1700, 1650, 1620, 1600

Ii

-n=chch=chch=chcoiT^)

II

1770, 1700, 1600

Fussnote: * Eine Mischung von eis- und trans-Formen

Beispiel 16

(1) In 6 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)-pheny!]-acetamido}-3-(p-nitroben-zyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Die Lösung wird dann auf -30°C gekühlt, worauf man die Lösung tropfenweise mit 2 ml einer Anisollösung, welche 280 mg wasserfreies Aluminiumchlorid enthält, versetzt, wobei man die Reaktionstemperatur auf -20°C oder weniger hält. Das Gemisch wird dann während 30 Minuten bei -10°C bis 0°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 10 ml Wasser, 15 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die entstandene Mischung wird mittels 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und hierauf versetzt man sie mit 15 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird mittels 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 160 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

85

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 680 794 A5

(2) In einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 3 ml Wasser, 3 ml Methanol und 3 ml Tetrahydrofuran werden 160 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hy-droxybenzyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxy-carbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan gelöst.

Diese Lösung wird mit 150 ml 5%igem Palladium-Kohle versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden anschliessend durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 5 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung bei einem pH-Wert von 6,5 eingestellt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt, durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt und unter Gefrieren getrocknet, wobei man 120 mg (Ausbeute: 64,2%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazoIidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)-acetami-do]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1710,1650,1600

Die in der Tabelle 16 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.

In der Tabelle 16 bedeuten Rìaund R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

86

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

RlaCONH-

-N

O

a

N N-R

W

COONa

Tabelle 16

Rla

R

IR(KBr) cm 1:

(DL) HO-<0)-ÇH-

C02Na

-NHCNHMe

II

0

1770 / 1710, 1660 , 1600

•i

-NHCCF-

il 3

0

1765, 1690, 1655, 1605

it

-NHCEt

H

0

1770, 1710, 1660, 1600

««

-NHS02Me

1760, 1700, 1650, 1600

«•

0 0 y (

-NHC-N N-Et

Il W

0

1760, 1720, 1660, 1600

II

-NHCCH_CO_Na

Il 2 2

0

1770, 1710, 1660, 1625, 1600

87

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 16 (Fortsetzung)

(DL) C02Na

-NHCCH-NH-

ii 2 2

0

1770, 1710 , 1660, 1610

o

-NH2

1760 / 1690, 1650, 1610

u

-H<s)

1770, 1700, 1660, 1600

n—n—c~

^asj1 ii

H-N ö N

2 \

0

1

Me-C-Me l

COzNa

«»

1770, 1710, 1660, 1600

II

-NH2

1760, 1705, 1660, 1600

(DL) F-@-~CH-

C02Na

It

1770, 1710, 1660, 1610

(DL)

NH2j°-©-f-

0 C02Na

«1

1760, 1710, 1650, 1600

88

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 16 (Fortsetzung)

.Cl (DL)

®r

C02Na

-nh2

1770 / 1710/ 1660/ 1605

HO (DL) ©hch-

CÖ2Na

-NHCNH0

ii 2

O

1765/ 1705/ 1670/ 1600

Cl (DL) C02Na

M

1770/ 1715/ 1670/ 1600

F (DL)

H0-©>-™-

C02Na

••

1765/ 1710/ 1665/ 1600

(DL)

@-r

C02Na

-N=CHC02Na

1765, 1700, 1650/ 1600

n—n—c-

yKj ii

H,N ö N

2 \

0

Joj fH

/V^ CO,Na

AcO '

ACU OAc

-■-O

1770, 1660, 1600

89

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 16 (Fortsetzung)

N n C-

H

H0N ö N

\>

-<D

1770, 1700 ;

1660,

I

CH_ 1 A

1600

C02Na

Beispiel 17

(1 ) (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyi]-acetamido}-3-(p-nitrobenzyIoxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicycIo-[3,2,0]-heptan wird anstelle von (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-{DL-a-(p-me-thoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido}-3-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan den Massnahmen gemäss Beispiel 16 (1) unterzogen, wobei man (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1 -yI)-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)-acet-amido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1780,1720,1670

(2) In 3 ml N,N-Dimethy!formamid löst man 250 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabi-cyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird mit 130 mg einer Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexverbindung versetzt und das Gemisch während einem Tag bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 10 ml Wasser innerhalb von 5 Minuten gegossen, wobei man das Reaktionsgemisch mittels einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,0 bis 7,0 hält. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Dann wird der Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat, gelöst. Die Lösung wird mittels 1n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt, wobei man 30 mg (Ausbeute: 9,9%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-Carboxy-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7oxo-3-(2-oxo-3-sulfoaminoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicycio-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1780,1740,1710,1655,1600

Beispiel 18

Einem Lösungsmittelgemisch, welches aus 2 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Methanol und 2 ml Wasser besteht, werden 200 mg Eisenpulver, 200 mg Ammoniumchlorid und 100 mg (3R,5R,6R)-3-(p-Nitrobenzyloxy-carbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-3-[2-oxo-3-(4-sulfo-2-bu-tenylidenamino)-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt, wobei man 30 mg (Ausbeute: 39,5%) des Trinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-carboxy-a-phenyIacetamido)-7-oxo-3-[3-(4-sulfo-2-butenyIidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1710,1660,1600

Beispiel 19

In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 300 mg (3R,5R,6R)-3-[3-(2-ChlorethyIidenamino)-2-oxoimidazo-lidin1-yl]-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-ni-trobenzyioxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Zu dieser Lösung gibt man 3 ml Pyridin und eine katalytische Menge Natriumiodid hinzu. Das Gemisch wird dann während einem Tag bei Zim-

90

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

meriemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem Lösungsmittelgemisch aus 5 ml Wasser, 5 ml Methanol und 5 ml Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit 300 mg 5%iger Palladium-Kohle versetzt. Dann wird das Gemisch während 5 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt und das Gemisch mittels einer gesättigten Natriumhydrogenlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser/Acetonitril = 9/1 bis 6/1) gereinigt und unter Gefrieren getrocknet, wobei man 67 mg (Ausbeute: 25,3%) (3R,5R,6R)-6-[D-<x-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-7-oxo-3-{2-oxo-3-[2-(1 -pyridinium)-ethylidenamino]-imidazolidin-1 -yl}-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan-3-carboxylat erhält.

IR (KBr), cm-1; 1770,1710, 1665, 1615

91

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 17 gezeigten Verbindungen werden in der gleichen Weise erhalten. In der Tabelle 17 bedeuten R1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

0

R13

R

iR(KBr) cm 1:

HO-^ÇH- <D>

NH 1

C=0 1

Et

@^Me -N=CHCH,N— Me xMe

1775/ 1715/ 1670/ 1620

II

0

@/77\

-N=CHCH2-NO)-N NH

1770/ 1705, 1670/ 1630/ 1610

II

-N=CHCH2-fp)— Me

1770/ 1705, 1665/ 1610

II

-n=CHCH2-n^O)>

^ NHAc

1770, 1700/ 1670/ 1605

la

©/ y

-n=chch2-n Q\ Me

1775, 1710, 1670, 1615

92

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 17 (Fortsetzung)

ho^-ch- (d'

nh 1

C=0

1 1

Et

©/ \

-n=chch2-n o)

Me

1775/ 1710, 1670, 1620

•1

-N=CHCH2-N^\^

1770, 1710, 1670, 1620

«I

@/^-I

-N=CHCH2-N I Me

1770, 1710, 1670, 1620

tl

-H=CHCH2-N Q .N-Me

1770, 1710, 1670, 1615

M

-N=CHCH2-N^)— CONH2

1780, 1710, 1675, 1620

M

-N=CHCH2 -N Q^CH2CH20H

1770, 1705, 1670, 1605

M

-n=chch2-nQ\

^•nh2

1770, 1720, 1670, 1620, 1600

93

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 17 (Fortsetzung)

/TT\ (°)

NH C=0

1

Et

- 0H

-N=chch-NQIOI^

Z ^ OH

1770, 1710, 1670, 1620

tl

Me

©X

-N=CHCH2-N Q N-Me

1770, 1750, 1665, 1610

II

^—\ Me -N-CHCH2-^0>-<Me

1775, 1710, 1670, 1650, 1610

II

-N-CHCH2-NQ N-n-Pr

1770, 1710, 1670, 1610

«1

-N=CHCH2-NQNCH2C02Na

1770, 1710, 1670, 1615

tl

-N=CHCH0-N0, N-Et

2

1770/ 1710, 1670, 1610

94

CH 680 794 A5

Tabelle 17 (Fortsetzung)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

/—\ (°) ACO-(0/--Çh-

, nh AcO |

c=0 1

kn^o 1

Et

-n=chch2-nQ)

1780, 1720, 1680, 1620

N

@/\ -n=chch«,-n O n~me

2 \hi/

1770, 1710, 1670, 1610

nh 1

c=0

CT

kn^o 1

Et ai

1775, 1710, 1670, 1620

n n— ch- (dl)

i,

2 1

c=o

/hyo

^n^o 1

Et

-n=chch2-no)

1770, 1710, 1670, 1620

50

Beispiel 20

55 (1) 250 mg p-Acetoxyphenylessigsäure werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird hierauf unter Eiskühiung in einer katalytischen Menge von N,N-Dimethylformamid und 0,12 ml Oxalylchlorid versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man zum p-Acetoxyphenylace-tylchlorid gelangt. Diese Verbindung wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst und diese Lösung mit 260 mg ei-60 ner Schwefeltrioxid-Dioxan-Komplexverbindung unter Eiskühlung versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck durch Destillieren entfernt, wobei man das DL-2-(p-Acetoxyphenyl)-2-sulfoacetylchlorid erhält. Diese Verbindung löst man in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran.

(2) In einem Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser, löst man 65 300 mg (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-

95

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird tropfenweise einer Tetrahydrofuranlösung von DL-2-(p-Acetoxyphenyl)-2-sulfoacetyIchlorid, erhalten nach den im obigen Absatz (1) gemachten Angaben, unter Eiskühlung 2 zugesetzt, wobei man den pH-Wert durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 bis 7,5 einstellt. Nach dieser tropfenweise Zugabe wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann mit 5 ml Ethylacetat versetzt und der pH-Wert durch Zugabe von 1n-Salzsäure auf 6,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt. Das Wasser wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser/Acetonitril = 1/0 bis 9/1) gereinigt, wobei man 340 mg (Ausbeute: 70,8 %) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-(p-Acetoxy-phenyl)-a-sulfoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1775,1720,1670

96

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 18 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen. In der Tabelle 18 bedeuten die Symbole R1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

o

Tabelle 18

ria

R

IR(KBr) cm-1:

©t

S03Na

-nhcnh2 II

o

1770, 1710, 1660, 1620

n

-n=ch-u-0jj

u s

AcO^ (DL)

AcO —(0/~ ÇH-S03Na

II

It

-nhcnh2 II

0

1770, 1715, 1670

AcO. (DL)

AcO —(O) ch-

M 1

cl S03Na

II

1770, 1710, 1670, 1620

97

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 18 (Fortsetzung)

(DL)

N02—

S03Na

-nhcnh2 Ii

0

F (DL>

AcO -^ÖV-CH-

S03Na

It

1770, 1725, 1670

AcO^ (DL) Aco <j:H~

Gl S03Na

It

1770, 1720, 1670

AcOv (DL)

©-f-

S03Na

II

1775, 1730, 1675

Cl (DL)

0-f-

02N S03Na

II

1780, 1725, 1685

p (DL) ACO "j®-Cl S03Na

II

1780, 1720, 1680

98

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 18 (Fortsetzung)

p (DL)

Ac°-^^-ÇH-

S03Na

-nhcnh2 II

0

1770, Ì720, 1670

. p (DL)

AcO HS}" <fH" AcO S03Na

II

1770, 1720, 1680

Cl (°L) S03Na

II

1775, 1725, 1670

(DL)

xj r h2n b S03Na

II

1770, 1705, 1660, 1600

Cl Cl (DL)

Ac° —(o)~ <j:H_

AcO S03Na

II

1780, 1720, 1670

F (DL) AOO f3" AcO S03Na

II

1760, 1720, 1705, 1675

99

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Beispiel 21

Anstelle von (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-azabicyclo-[3,2,0]-heptan wird (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazoli-din-1 -yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan mit DL-a-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylessigsäure in der gleichen Weise wie in Beispiel 20 zur Umsetzung gebracht, wobei man (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-6-methoxy-3-(p-nitroben-zyloxycarbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1780,1740,1710,1690

Beispiel 22

10 ml Wasser werden zu 150 mg 5%igem Palladium auf Kohle und 330 mg des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden hierauf durch Filtrieren entfernt, worauf man das Filtrat mit 10 ml Ethylacetat versetzt und das Gemisch durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,0 einstellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt. Das Wasser wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchroma-tographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt und unter Gefrieren getrocknet, wobei man 210 mg (Ausbeute: 47,1%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-(p-acetoxyphenyl)-a-suIfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1760,1710,1670,1610

100

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 19 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen. In der Tabelle 19 bedeuten R1aund R einen Substituenten der folgenden Formel:

RlacONH"

0

A

S N N—R

J— N ^ COONa o

Tabelle 19

Ria

R

IR (KBr) citri;

@1- (DL)

S03Na

-nhcnh2 II

0

1770, 1710, 1660, 1620

II

-N=CH-ic^

1770, 1660, 1620

II

s

1770, 1670, 1620

ÄcON (DL) S03Na u

1760, 1660, 1620

II

-nhcnh2 II

0

1760, 1705, 1670, 1615

AcOv (°L)

ACO —\0) ÇH-

c1 S03Na

II

1770, 1710, 1670, 1620

101

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 19 (Fortsetzung)

(DL)

NH2—{0)-CH-

S03Na

-NHCNH2

II

O

1770, 1710, 1670, 1620

F

ÄC° —^oy~cH-

S03Na

II

1765, 1705, 1670, 1620

AcO (DL) AcO —py CH-

Cl S03Na

II

1760, 1665, 1615 •

AcO. (°L) S03Na

II

1760, 1700, 1670, 1615

Cl (°L)

(0~T~

H2N S03Na

II

1765, 1710, 1670, 1620

F <DL)

AcO —(çf CH-

C1 S03Na

II

1775, 1710, 1675, 1620

102

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 19 (Fortsetzung)

p (°L)

Aoo <==-S03Na

-nhcnh2 II

0

1760, 1700, 1670, 1610

p (DL)

AcO ~(0- f®-AcO S03Na ir

1760, 1710, 1670, 1620

cl (°l>

^r-

S03Na u

1765, 1705, 1665, 1615

(DL)

N —rr~ch-

xj l

H2N b S03Na ti

1770, 1710, 1670, 1610

ei ei (DL)

AcO —\0/ (j:H~ AcO S03Na n

1770, 1720, 1700, 1670, 1610

f (°l)

ACO —fe)~ Œ-

AcO S03Na it

1770, 1710, 1675, 1620

103

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Beispiel 23

In 5 ml Wasser werden 200 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-(DL-a-carboxy-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan gelöst.

Diese Lösung wird mit 0,5 ml einer 1n-Salzsäurelösung und mit 31 mg Natriumcyanat versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und der pH-Wert durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei 160 mg (Ausbeute: 73,7%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-(DL-a-carboxy-a-phenylacetamido)-3-(2-oxo-3-ureidoimidazoli-din-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhalten werden.

IR (KBr), cm-1; 1760,1705,1660,1600

NMR (D20) 5:

3,60 (4H, s), 5,48-5,64 (2H, m), 7,40 (5H, s)

104

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die Verbindungen, wie sie in Tabelle 20 gezeigt werden, werden in der gleichen Weise erhalten. In der Tabelle 20 bedeutet R1a den Substituenten der folgenden Formel:

0

Tabelle 20

Ria

IR(KBr) cm-1;

h0"©~f- <d>

NH

i

C=0

i

N * 0 I

1770, 1710, 1670, 1605

I

Et

N —ITC-

aSJJ «

H2N ö N

\ 0

1770, 1700, 1660, 1580

1

Me - C —Me

1

C02Na

„ (DL)

H0-(o/-ÇH-

1765, 1700, 1660, 1590

1

C02Na

105

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 20 (Fortsetzung)

<DL)

H2NCO —(U/~ CH~ Ii — i

0 C02Na

1770 , 1730/ 1670, 1600

(OL)

u r

C02Na

1760, 1710, 1660, 1600

(DL)

F^0/~ f"

C02Na

1765, 1710, 1660, 1600

Cl (DL) CQ2Na

1770, 1710, 1665, 1600

106

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Beispiel 24

Die in der Tabelle 21 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise wie in Beispiel 23 herstellen.

In der Tabelle 21 bedeuten die Symbole R und R1a jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

0

Tabelle 21

Ria

R

IR(KBr) cm-l;

(DL)

Cl

HO-^)-CH-

HO S03Na

-NHCONH2

(D)

Cl

HO—(O/ CH-

i

HO S03Na

II

1765/ 1700-1660, 1620

(DL) C02Na

-NHCOCH2NHCONH2

1770/ 1730-1660/ 1600

Beispiel 25

In 2 ml N,N-Dimethylformamid löst man 53 mg 1,4-Dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure, 40 mg N-Hydroxysuccinimid und 71 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die so erhaltene Lösung wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 150 mg (3R,5R,6R)-6-(D-a-Amino-a-phenylacetamido)-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan und hierauf mit 0,06 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Fil-

107

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 680 794 A5

frieren entfernt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 15 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt. Das Wasser wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser/Aceton-itril = 1/0 bis 9/1) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei man 35 mg (Ausbeute: 17,9 %) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-[3-(1,3-Dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -yl]-3-carboxy-6-{D-a-[(hy-

droxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-carboxamido]-a-phenylacetamido}-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1710,1660,1610

Die in der Tabelle 22 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen.

In der Tabelle 22 bedeutet der Rest Rheinen Substituenten der folgenden Formel:

108

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

O

s ^

RlaCONH ^ \/N\ /N"N J

)— N COONa

O

Tabelle 22

Ria

IR(KBr) cm-l:

ho—(oy~ (d)

nh I

C=0

m oV

OH

1770, 1680, 1605

« (DL>

n —tt-ch-

A J i

H2N S NH c=o i^^NH

oV

OH

1770, 1710, 1680, 1610

* N—Tj""ÇH- (DL)

h2n s nh c=o I

x^V^O

N ^ O I

Et

1770, 1660, 1600

Fussnote: *Die Reaktion erfolgt in wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Verwendung von (a) (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin)-carbonylchlorid anstelle von 5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-2-pyridincar-bonsäure und von (b) Natriumhydrogencarbonat nach der Shotten-Baumann-Methode.

109

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Beispiel 26

In 20 ml Wasser löst man 100 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[DL-a-(p-acetoxyphenyI)-sul-foacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureido-imidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-hep-tan. Die Lösung wird dann durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt. Dann wird diese Lösung unter Eiskühlung mit 20 mg einer Esterase (hergestellt durch die Firma Boehringer Mannheim), welche unter Verwendung eines kontinuierlichen Gegenstromdialysators (Zeineh Dialysator der Firma Funakoshi Co.) entsalzt wurde. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei 35°C gerührt, wobei man das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einem pH-Wert von 6,5 bis 6,8 hält. Dann wird das Reaktionsgemisch einer Ultrafiitrierung unter Verwendung einer hohlen Phasermembran (Membrantypus: Hl der Firma ASAHI Chemical Industry, Co. Ltd.) unterworfen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 0,1 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei man 62,5 mg (Ausbeute: 67,0%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(p-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1760,1705,1665,1600

110

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 23 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen. In der Tabelle 23 bedeutet R1a einen Substituenten der folgenden Formel:

RlaCONH— T S \/N N-NHCNH2

o

N ^ COONa O

Tabelle 23

Ria

IR(KBr) cm-li

HO—ÇH-

S03Na

(L)

1770/ 1720/ 1660, 1600

(D)

1770, 1670, 1610

SO—(O)~0H-

S03Na

(D)

1770, 1700, 1670, 1620

ho-^-ÇH-

S03Na

(L)

1770, 1700, 1670, 1620

(D)

1765, 1700, 1670/ 1620

hohS)-^-

S03Na

(L)

1770, 1700, 1660, 1620

(D)

1765, 1700, 1670, 1620

111

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Tabelle 23 (Fortsetzung)

«H®)- CH-HO S03Na

(D)

1770, 1720, 1670, 1610

HO S03Na

(L)

1770, 1720, 1670, 1615

(D)

1765, 1700-1660, 1620

(DL)

1765, 1720, 1700, 1670, 1620

r<CX

HO—<0/-™-

MeO S03Na

(D)

1765, 1700, 1665, 1610

Beispiel 27

Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 26, wobei man das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazono-ethylidenaminoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1765,1720,1700,1670,1620

Beispiel 28

In 664 ml Methylenchlorid löst man 83,0 g (3R,5R,6R)3-(3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazoIidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyI-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Die so erhaltene Lösung wird auf -60°C gekühlt. Dann wird die Lösung mit 55,8 ml N,N-Dimethy!anilin und anschliessend mit 39,3 g Phosphorpentachlorid versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird innerhalb von 30 Minuten auf -20°C erhöht und anschliessend erneut auf -60°C gekühlt. Das Lösungsmittelgemisch wird mit 66,3 ml wasserfreiem Methanol versetzt und das Gemisch innerhalb von 30 Minuten auf 0°C erwärmt und bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 664 ml Ethylacetat. Das Gemisch wird während 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und zweimal mit jeweils 83 ml Methylenchlorid und einmal mit 83 ml Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Weise erhält man 57,5 g (Ausbeute: 79,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzyliden-amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyIoxycarbonyl-7oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-hydrochlorid.

IR (KBr), cm-1; 1790,1720,1705

112

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 24 erwähnten Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen. In Tabelle 24 bedeuten die Symbole R und R14 einen Substituenten der folgenden Formel:

o

A

HCl• H2N S \y\ f R

j— n s/ ^ coor14

o

Tabelle 24

R

R"

IR(KBr) cra-i;

-N=CH —(Ö)-Me

DPM

1790, 1725, 1710

-N=CH —Me n

1790, 1725, 1710

• S

PNB

1790, 1710

Beispiel 29

(1 ) 60,0 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-diphenylmethyloxycar-bonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan-hydrochiorid werden in einem Mischlösungsmittel, bestehend aus 450 ml Methylenchlorid, 63 ml Anisol und 80 ml Nitromethan, suspendiert und diese Suspension auf-30°C abgekühlt.

(2) 31,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid wird in 70 ml Nitromethan gelöst. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu der gemäss obigen Absatz (1) erhaltenen Suspension bei einer Temperatur von -30°C hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 1,2 Liter 1,5n-Salzsäure gegossen. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und der pH-Wert durch Zugabe einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlö-sung auf 1,5 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und in 2,4 Liter Wasser suspendiert. Die Suspension wird mittels konzentriertem Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 9,0 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren mit Celite beseitigt. Das Filtrat wird mit 500 ml Ethylacetat gewaschen, mit 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und während 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Die so entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 36,0 g (Ausbeute: 92,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-carboxy-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1780,1705,1640

113

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 25 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen. In Tabelle 25 bedeutet R einen Substituenten der folgenden Formel:

o

A

Tabelle 25

R

IR(KBr) cm-i:

—N=CH —^Öy~Me

1780, 1710, 1640

-N=CH —OMe

1780, 1710, 1640

Beispiel 30

In 150 ml Methanol löst man 10,0 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Dann versetzt man mit 9,2 g 2,4-Dinitrophenylhy-drazin-hydrochlorid und dies bei 20 bis 25°C. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur während 3 Stunden gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser. Das Gemisch wird durch Zugabe von konzentriertem Ammoniakwasser auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren beseitigt Das Filtrat wird langsam konzentrierter Salzsäure zugegeben, um das Filtrat auf einen pH-Wert von 1,5 einzustellen. Das Ritrat wird mit 2,5 g Aktivkohle versetzt und das Gemisch während 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und das entstandene Gemisch mit 3,9 g Natriumcyanat bei Zimmertemperatur innerhalb von 60 Minuten versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf einem pH-Wert von 1,6 bis 2,1 hält. Nach erfolgter Zugabe wird das Gemisch während 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und in 50 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentriertem Ammoniakwasser versetzt, um die Suspension auf einen pH-Wert von 9,0 zu bringen. Hierauf werden 0,4 g Aktivkohle hinzugegeben und das Gemisch während 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren und Waschen mit Wasser entfernt. Dann wird die Mischung, bestehend aus den Waschwassern und dem zuvor erhaltenen Ritrat, mit konzentrierter Salzsäure versetzt, um den pH-Wert auf 4,5 einzustellen. Anschliessend wird das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und hierauf mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 5,81 g (Ausbeute: 66,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1710,1660,1620

(3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-3-[3-(p-methyIbenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan und (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-anisylidenamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan werden in gleicher Weise behandelt, wobei man (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicycio-[3,2,0]-

114

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

heptan erhält. Die physikalischen Eigenschaften (IR) dieses Produktes sind identisch mit den Eigenschaften des nach den obigen Angaben erhaltenen Produktes.

Beispiel 31

In 80 ml Methylenchlorid löst man 7,50 g (3R,5R,6R)6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird mit 5 g S-p-Methoxybenzyloxycarbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 80 ml Wasser vermischt und die entstandene Mischung durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und schliesslich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloro-form/Aceton = 1/0 bis 25/1) gereinigt, wobei man 8,36 g (Ausbeute: 85,2%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzyliden-amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(p-methoxybenzyioxycarbonylamino)-7-oxo-4-thia-1-azabi- cyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm"1:1795,1710

Beispiel 32

In einem aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 0,20 g (3R,5R,6R)-3-(3-Formylmethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan.

Dann gibt man 26 mg Methoxyaminhydrochlorid hinzu. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf mit 10 ml Wasser vermischt. Das entstandene Gemisch wird mittels einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Aceton = 20/1 bis 10/1) gereinigt, wobei man 0,15 g (Ausbeute: 72,1%) (3R,5R,6R)-3-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-a-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-a-phenylacet-

amido]-3-[3-(N-methoxyiminoethyIidenamino)-2-oxoimidazoli-din-1-yl]-7-oxc-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1790,1710

115

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 26 wiedergegebenen Verbindungen lassen sich in der gleichen Weise herstellen. In der Tabelle 26 bedeuten Ria und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

o

A

rlaconh s \ ,n n r o

N ^ COODPM

Tabelle 26

Ria

R

IR(KBr) cm-l;

©-r (DL)

COODPM

-N=CHCH=N0CH2C02DPM

1785, 1725, 1670

/~A {DL)

PMBO ~\Q/ OH—

COOPMB

-n=chch=nnhconh2

1780, 1720, 1680

II

-N=CHCH=NNHCHO

1790, 1730, 1680

i. -*

© /Me

I=CHCH=NNHCOCH2N Me Cle Me

1780, 1720, 1680

n

-N=CHCH=NNHCNH2

II

NH

1790, 1740, 1680

PMB-O-

-N=CHCH=NNHCONH2

1785, 1730, 1720, 1690

Beispiel 33

In 7 ml Methylenchlorid löst man 0,70 g (3R,5R,6R)3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yI)-3-diphenylme-thyloxycarbonyl-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetami-do}-7-oxo-4-thia-1 -azabi [3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird dann auf -30°C gekühlt und mit 0,085 ml

116

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Chlorsulfonylisocyanat vermischt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung während 30 Minuten gerührt. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch mit 0,2 ml einer 16%igen Ammoniak-Methanol-Lösung und dies unter Eiskühlung, worauf man das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur rührt. Dann werden 5 ml Wasser hinzugegeben. Das entstandene Gemisch wird mittels 1 n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Methanol = 30/1 bis 10/1) gereinigt, wobei man 0,60 g (Ausbeute: 77,7%) (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Aminosulfoamylureido)-2-oxo-imidazoiidin-1-yl]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-{DL-a-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-a-[4-(p-meth-oxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido}-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält;

IR (KBr), cm-1:1790,1710

Beispiel 34

In 5 ml Benzol löst man 0,23 g (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyloxy-carbonyl-a-phenylacetamido)-3-(3-formyimethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-7-oxo-4-thia-1-azabi-cyclo-[3,2,0]-heptan, worauf man 0,12 g Triphenylphosphoranyiidenacetonitril hinzufügt. Das Gemisch wird während 2 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird es mit 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat vermischt. Hierauf wird das Gemisch durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Ben-zol/Ethylacetat = 3/1 bis 2/1) gereinigt, wobei man 0,10 g (Ausbeute: 42,4%) (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Cyano-2-propenylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyloxy-carbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1790,1710

Die folgende Verbindung, nämlich (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-[DL-a-diphenylmethyl-oxycarbonyl-a-(p-methoxybenzyloxypheny)acetamid]-7-oxo-3-[2-oxo-3-(5-piperidinocarbonyl-2,4-pen-tadienylidenamino)-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan, wird in der gleichen Weise erhalten.

IR (KBr), cm-1:1785,1720,1605 Beispiel 35

In 5 nl Methylenchlorid löst man 320 mg (3R,5R,6R)-6-[D-a-(p-Acetoxyphenyi)-a-(p-methoxybenzyi-oxycarbonylamino)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird auf -20°C gekühlt. Hierauf wird sie tropfenweise mit 0,78 ml einer Anisollösung, welche 160 mg wasserfreies Aluminiumchlorid enthält, bei einer Temperatur von -20°C bis -10°C versetzt. Nach dieser tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur von -10°C bis 0°C gerührt. Hierauf wird es in ein Lösungsmittelgemisch eingetragen, welches aus 10 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat besteht. Das entstandene Gemisch wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und mit 10 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das Gemisch wird mittels einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch RItrieren entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 140 mg (Ausbeute: 54,9%) (3R,5R,6R)-6-[D-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-aminoacetamido]-3-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

Beispiel 36

In 22 ml Methylenchlorid suspendiert man 220 mg (3R,5R,6R)-6-[D-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-aminoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-aza-bicyclo-[3,2,0]-heptan. Dann werden dieser Suspension 110 mg einer Schwefeltrioxid-Pyridin-Kom-plexverbindung bei Zimmertemperatur hinzugegeben und das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser vermischt. Dann wird das Gemisch durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser/Acetonitril = 1/0 bis 10/1) gereinigt, wobei man 40 mg (Ausbeute: 15,7%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(p-Acetoxyphenyl)-a-sulfoaminoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4- thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1710,1670,1600

117

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

Beispiel 37

In 5 ml Methylenchlorid löst man 170 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Carboxymethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyl-oxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird anschliessend auf -20°C bis -10°C gekühlt. Hierauf versetzt man mit 0,034 ml Triethylamin und anschliessend mit 0,023 ml Chlorcarbonsäureethyiester. Dieses Gemisch wird während 30 Minuten bei -20°C bis -10°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 0,14 ml einer 7,4n-Ammoniak-Methanol-Lösung bei einer Temperatur von -20°C oder weniger versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird einem Lösungsmittelgemisch zugesetzt, welches aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser besteht. Das erhaltene Gemisch wird durch Zusatz von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Aceton = 10/1 bis 2/1) gereinigt, wobei man 150 mg (Ausbeute: 88 %) (3R,5R,6R)-

3-(3-Carbamoylmethyiiden-amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyioxycarbonyl-6-(DL-<*-diphenylmethyloxycarbonyI-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1780,1720,1670

Die folgende Verbindung, nämlich (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Carbamoyi-2-allyliden)-amino-2-oxoimidazolin-1-yl]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyloxy-carbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan, lässtsich in gleicherweise herstellen.

IR (KBr), cm-1:11790,1730,1670

Beispiel 38

In 10 ml Methylenchlorid löst man 280 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Carbamoylmethylidenamino-2-oxoimidazoli-din-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenylmethyl-oxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicycIo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird mit 0,095 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 0,108 ml Pyridin versetzt. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend werden diesem Reaktionsgemisch 5 ml Wasser hinzugegeben. Dann wird das Gemisch mittels 1n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der so entstandene Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Chloroform/Aceton = 10/1 bis 5/1) gereinigt, wobei man 110 mg (Ausbeute: 40,1%) (3R,5R,6R)-3-(3-Cyanomethylidenamino-2-oxoimidazoli-din-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-a-diphenyimethyloxycarbonyl-a-phenylacetamido)-7-oxo-

4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

Beispiel 39

(1) 6,0 g DL-(4-Acetoxy-2-chlorphenyI)-essigsäure werden in 90 ml Methylenchlorid suspendiert. Diese Suspension wird unter Eiskühlung mit 2,75 ml Oxalylchlorid und 50 jxl N,N-Dimethylformamid versetzt. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 90 ml Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird dann mit 5,30 g einer Schwefeltrioxid-Dioxan-Komplexverbindung unter Eiskühlung versetzt. Hierauf wird das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird schliesslich in 50 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst.

(2) In 100 ml Wasser suspendiert man 5,70 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ure-ido-imidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Suspension wird dann mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung unter Eiskühlung solange versetzt, bis der pH-Wert der einheitlichen Lösung auf 9,0 eingestellt ist. Dann wird die Lösung innerhalb von 40 Minuten mit der gemäss obigen Absatz (1) erhaltenen Acetonitrillösung versetzt und dies zwar unter Eiskühiung, wobei man das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf einem pH-Wert von 7,0 bis 7,5 hält. Hierauf wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 10 Minuten gerührt. Dann versetzt man mit 50 ml Ethylacetat. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 5,5 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei man jede der isomeren Formen (Diastereomere in der 6-Stellung) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[a-(4Acetoxy-2-chlorphenyl)-a-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo3-(2-oxo-3-ureidoimi-dazo!idin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]-heptan erhält.

L-Form [zuerst in der Umkehrphasen-Säulenchromatographie eluiert. 2,18 g (Ausbeute: 20,0%)]

IR (KBr), cm-1:1765,1700,1690,1670,1620

D-Form [nachher durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie eluiert. 2,38 g (Ausbeute: 21,8%)]

IR (KBr), cm-1:1765,1700,1685,1670,1620

118

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Die in der Tabelle 27 gezeigten Verbindungen werden in der gleichen Weise erhalten. In Tabelle 27 bedeutet R1a einen Substituenten der folgenden Formel:

R1.CONH—l r"' S v^N^JI-NHCNH2

N s/ N COON,

S

0

COONa 0

Tabelle 27

Ria

IR(KBr) cm-l;

®-r

S03Na

(L)

1770, 1705, 1670, 1620

(D)

1770, 1700, 1670, 1620

AcO —(0}~ ÇH~

S03Na

(L)

1760, 1700, 1670, 1620

(D)

1760, 1700, 1670, 1620

(ß-f-

AcO S03Na

(L)

(D)

1765, 1720, 1700, 1665, 1610

02N-(p)- CS"

S03Na

(L)

1770, 1720, 1705, 1665, 1620

(D)

1760, 1705, 1685, 1605

AcO

S03Na

(L)

1765, 1720, 1700, 1670, 1610

(D)

119

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

30

65

CH 680 794 A5

Tabelle 27 (Fortsetzung)

AcO—\0/~ (j:H"

F S03Na

(L)

1760, 1700, 1670, 1620

(D)

1760, 1705, 1670, 1620

ACOHS}- ÇH-

c{ S03Na

(D

1765, 1705, 1670, 1620

(D)

1765, 1705, 1685, 1670, 1620

AcO—(5^ ^H-AcO S03Na

(L)

1765, 1700, 1670, 1620

(D)

1765, 1710, 1680, 1670, 1620

Aco-^y- ÇH-O2N S03Na

(L)

1770, 1710, 1690, 1670, 1620

(D)

1760, 1705, 1690, 1670, 1620

Cl

AcO—

AcO S03Na

(L)

1760, 1700, 1670, 1620

(D)

1760, 1705, 1670, 1620

AcO ~ÇH-C1 S03Na

(L)

1775, 1700, 1690, 1680, 1620

(D)

1775, 1700, 1690, 1680, 1620

AcO.

AcO —\0/ CH-

W i

Cl S03Na

(L)

1760, 1700, 1665, 1610

(D)

1760, 1700, 1670, 1610

120

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 680 794 A5

Tabelle 27 (Portsetzung)

Aco^2rf-

Cl S03Na

(L)

1770, 1705, 1690, 1670, 1620

(D)

1770, 1705, 1690, 1670, 1610

Aco c*~

MeO S03Na

(L)

1765, 1705, 1670, 1620

(D)

1770, 1710, 1680, 1620

O2N —(0)~

S03Na

(L)

1770, 1705, 1670, 1625

(D)

1770, 1705, 1670, 1620

(^-ce2-

1770, 1720, 1710, 1670, 1610

Beispiel 40

In einem aus 15 ml Methylenchlorid und 2,2 ml Anisol bestehenden Lösungsmittelgemisch suspendiert man 1,5 g (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-(p-methoxy-benzyloxycarbonylamino)-7-oxo-3-[2-oxo-3-(2-semicarbazono-ethylidenamino)-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Suspension wird auf -30°C gekühlt, worauf man 7 ml einer Nitromethanlösung, welche 1,4 g wasserfreies Aluminiumchlorid enthält, hinzugibt. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden bei -20°C gerührt und anschliessend mit 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dann mittels einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Die ausgefällten unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren mittels Celite entfernt. Die wässrige Schicht des Filtrâtes wird abgetrennt. Die abgetrennte wässrige Schicht wird innerhalb von 20 Minuten mit 10 ml einer Acetonitrillösung, welche 1,23 g DL-a-(4,5-Diacetoxy-2-chlorphenyl)-a-sulfoacetylchlorid enthält und in der gleichen Weise wie in Beispiel 39 (1) erhalten worden ist, unter Eiskühlung versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch mit Hilfe einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7 bis 8 hält. Das Reaktionsgemisch wird hierauf durch Zugabe von 1n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Dann gibt man 10 ml Ethylacetat hinzu. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Was-ser/Acetonitril = 20/1 bis 10/1) gereinigt, wobei man jedes der Diastereomeren von (3R,5R,6R)-3-Car-boxy-6-{a-(4,5-diacetoxy-2-chlorphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-[2-oxo-3-(2-semicarbazonoethy-lidenamino)-imidazolidin-1 -yl]-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

L-Form [zuerst durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie eluiert. 0,15 g (Ausbeute: 9,2%)]

IR (KBr), cm-1:1770,1710,1680,1620

D-Form [nachher durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie eluiert. 0,20 g (Ausbeute: 12,3%)]

IR (KBr), cm-1:1765,1710,1680,1620

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Beispiel 41

In 10 ml Wasser löst man 460 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-nitro-phenyl)-a-suIfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-hep-tan. Diese Lösung wird mit 200 mg 5%igem Palladium auf Kohle versetzt. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt und das Ritrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säuienchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei man 300 mg (Ausbeute: 68,5%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Aminophenyl)-a-suIfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazoli-din-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyc!o-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1700,1660,1615

Die folgende Verbindung wird in der gleichen Weise hergestellt.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Amino-2-chlorphenyl)-a-suIfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan

IR (KBr), cm-1:1765,1705,1660,1620

Beispiel 42

In 5 ml Wasser löst man 150 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Aminophenyl)-a-suI-foacetamido]-3carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yI)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan.

Diese Lösung wird dann mit 120 mg Natriumcyanat in kleinen Portionen unter Eiskühlung hinzugegeben, wobei man den pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 1 n-Salzsäure auf 4 bis 5 hält. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Hierauf wird der Rückstand durch Umkehrphasen-Säulenchromatogra-phie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei man 120 mg (Ausbeute: 74,5 %) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-6-[D-a-sulfo-a-(4-ureidophenyl)-acetamidoj-4thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1700,1660,1605

Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4-ureidophenyl)-a-suIfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan

IR (KBr), cm-1:1760,1700,1660,1610

Beispiel 43

In 20 ml Methanol löst man 200 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(4-Acetoxy-3-nitro-phenyl)-a-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazoli-din-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird mit 0,14 ml Essigsäureanhydrid und hierauf mit 150 mg 5%igem Palladium auf Kohle versetzt. Dann wird das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach beendeter Umsetzung werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit 50 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt, wobei man 160 mg (Ausbeute: 78,4%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(3-Acetamido-4-hydroxy-phenyl)-a-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureido-imidazolidin-1-yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1660,1615

Beispiel 44

(1) 3,27 g Di-tri-n-butylaminsalz von D-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoessigsäure werden in 16,4 ml Methylenchlorid suspendiert. Diese Suspension wird dann mit 1,30 ml Trimethylchlorsilan und 2,73 ml Tri-n-butylamin unter Eiskühlung versetzt. Hierauf wird das Gemisch während 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und anschliessend mit 0,60 ml Isopropylchlorcarbonat bei einer Temperatur von -15°C bis -10°C versetzt. Das Gemisch wird schliesslich bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde gerührt, wobei man eine Lösung des Mischanhydrids erhält.

(2) In 16,4 ml Methanol suspendiert man 1,75 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-urei-doimidazolidin-1-yi)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Suspension wird dann mit 1,70 ml Tri-n-bu-tylamin versetzt, wobei man eine Lösung erhält. Die so erhaltene Lösung wird tropfenweise mit der Mischanhydridlösung, wie sie im obigen Absatz (1) erhalten worden ist, bei einer Temperatur von -50°C oder weniger versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird anschliessend innerhalb von 1 Stunde auf Zimmertemperatur erhöht und das Gemisch während 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 2,86 ml Essigsäure und 4,5 ml einer Methanollösung, welche 1,50 g Natriumacetat-trihydrat enthält, versetzt. Das entstandene Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Der so entstandene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, in 10 ml Was-

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ser gelöst und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt, wobei man 2,08 g (Ausbeute: 65,2%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihy-droxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3ureidoimidazolidin-l-yi)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1760,1700,1670,1610

Die folgenden Verbindungen lassen sich in gleicher Weise herstellen:

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazolidin-1 -yl)-3-carboxy-6-[DL-a-(2-ch!or-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]- heptan

IR (KBr), cm-1:1760,1720,1700,1660,1615

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-3-diphenylmethyloxycar-

bonyl-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan

Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihy-droxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-hep-tan

Beispiel 45

In einem aus 55 ml Acetonitril und 18,5 ml Wasser bestehenden Mischlösungsmittel löst man 3,70 g des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Dann wird diese Lösung mit 2,54 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 37 ml Wasser versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtrieren entfernt und mit 8 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und deren pH-Wert durch Zugabe von 1 n-Salzsäure auf 4,0 eingestellt. Hierauf versetzt man mit 370 mg Aktivkohle und rührt das Gemisch bei Zimmertemperatur während 5 Minuten. Die Aktivkohle wird durch Filtrieren entfernt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Wasser) gereinigt. Das Eluat wird auf ein Volumen von ungefähr 10 ml eingeengt. Dann wird der Rückstand tropfenweise mit 100 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und die entstandenen Kristalle werden anschliessend durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 2,04 g (Ausbeute: 63,3 %) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetami-do]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1765,1700,1665,1615

Die folgende Verbindung lässt sich in der gleichen Weise herstellen. Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetami-do]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan

IR (KBr), cm-1; 1765,1720,1700-1660,1615

Beispiel 46

(3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-{DL-a-(p-methoxybenzyioxycarbonyl)-a-[4-(p-methoxy-benzyloxy)phenyl]-acetamido}-3-[3-(p-nitrobenzyloxycarbonylaminomethyi-carbonylamino)-2-oxoimida-zolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 und hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 12 umgesetzt, wobei man das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Aminomethylcarbonylamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-a-carboxy-a-(p-hydroxy-phenyl)-acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (Kbr), cm-1:1770,1720-1660,1600

Beispiel 47

In ein aus 1 ml Wasser und 1 ml Acetonitril bestehendes Mischlösungsmittel löst man 100 mg des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1 -yl)-3-carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihy-droxyphenyl)-a-suifoacet-amido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Hierauf wird diese Lösung mit 0,022 ml Acrolein und dann mit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure versetzt. Das Gemisch wird dann während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluiermittel: Was-ser/Acetonitril = 1/0 bis 97/3) gereinigt und gefriergetrocknet, wobei man 64 mg (Ausbeute: 60,0%) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-oc-sulfoacetami-do]-7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicylo-[3,2,0]-heptan erhält.

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IR (KBr), cm-1:1770,1720,1700-1660,1620,1600

Verwendet man anstelle von Acrolein die cis-ß-Formylacrylsäure, so gelangt man zum Trinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Carboxy-2-allylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-a-(2-chIor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicycio-[3,2,0]-heptan.

IR (KBr), cm-1; 1770,1720,1710,1630,1620

Beispiel 48

In 3 ml N,N-DimethyIformamid löst man 0,64 g des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird dann mit 0,12 ml Benzylbromid versetzt und das Gemisch während 2 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einem Mischlösungsmittel, bestehend aus 5 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat, gelöst. Die entstandene Lösung wird durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Eluiermittel: Was-ser/Acetonitril = 93/7 bis 90/10), wobei man 0,32 g (Ausbeute: 45,2%) des Natriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Benzyloxycarbonyl-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1 -yl)-4- thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1775,1720,1700,1670

Die nachstehend erwähnte Verbindung wird in gleicher Weise erhalten. Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydrophenyl)-a-sulfoacetamido]-3-methoxycarbonyl-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureido-imidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan

IR (KBr), cm-1; 1770,1710,1670,1650

Beispiel 49

30 ml Benzol werden in 1,00 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan und 0,46 g 3,5-Di-tert.-butyl-4-hy-droxybenzaldehyd gegeben. Dieses Gemisch wird azeotrop behandelt und unter Rückfluss dehydrati-siert und dies während 1 Stunde unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei man 1,40 g (Ausbeute: 98,6%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-3-(p-nitrobenzyIoxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-hep-tan erhält.

Beispiel 50

In ein aus 3,2 ml 1,2-Dichlorethan und 9,6 ml wasserfreiem Benzol bestehendes Mischlösungsmittel löst man 640 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl-4-hy-droxybenzylidenamino)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Diese Lösung wird hierauf mit 640 mg wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschliessend mit 980 mg Nickelperoxid unter Eiskühlung versetzt. Das Gemisch wird während 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in einem Mischlösungsmittel, bestehend aus 5 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und das Lösungsmittel hierauf durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatrographie (Eluiermittel: Chloroform) gereinigt, wobei man 580 mg (Ausbeute: 87,1%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyli-denamino)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1:1770,1720

Beispiel 51

In einem aus 15 ml Methanol, 6 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser und 6 ml Methyienchlorid bestehenden Mischlösungsmittel löst man 740 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan. Dann gibt man dieser Lösung 240 mg eines Girardreagens (2-Hydrazino-N,N,N-trimethyl-2-oxoethanaminiumchlorid hinzu. Dann wird das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt. Das entstandene Gemisch wird mittels einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird

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durch Säulenchromatographie (Eluiermittel: Benzol/Ethylacetat = 5/1 bis 1/1) gereinigt, wobei man 320 mg (Ausbeute: 60,6%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-heptan erhält.

IR (KBr), cm-1; 1770,1710

Eine wässrige Lösung des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4-hydroxy-phenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazoiidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-hep-tan wird in üblicher Weise behandelt, um zu einem gefriergetrockneten und sterilisierten Dinatriumsalz zu gelangen. 1 g (Potenz) des Dinatriumsalzes wird in 20 ml einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, um eine Injektionslösung zu erhalten.

Eine wässrige Dinatriumsalzlösung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxy-phenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)4-thia-1-azabicyclo-[3,2,0]-hep-tan wird in üblicher Weise behandelt, um zu einem gefriergetrockneten und sterilisierten Dinatriumsalz zu gelangen. 1 g (Potenz) des Ditriumsalzes wird in 20 ml einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, wobei man eine Injektionslösung erhält.

Claims (80)

Patentansprüche

1. Penamderivate der folgenden allgemeinen Formel:

oder deren Salze, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet: R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe bedeutet; R4 eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet; R eine Gruppe der Formel -NHR5 oder -NR5R6 bedeutet, wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Niederalkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppen darstellen, oder eine Gruppe der Formel -N=CR7R8 bedeutet, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederal-kinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, Niederalkylthio-, Ure-ido- oder heterocyclische Gruppen darstellen oder R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, einen Cycloalken- oder heterocyclischen Ring bilden; und n für 1 oder 2 steht.

2. Penamderivate oder deren Salze nach Anspruch 1, worin R2 und R3 Wasserstoffatome sind.

3. Penamderivate oder deren Salze nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 eine Acylgruppe ist.

4. Penamderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R eine Gruppe der Formel -NHR5 ist, wobei R5 wie in Anspruch 1 definiert ist.

5. Penamderivate oder deren Salze nach Anspruch 4, worin R5 eine Suifogruppe ist oder eine Acyl-, Sulfamoyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Carbamoylgruppe ist, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Niederalkylgruppen, Carbamoylgruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Ureidogruppen und Sulfamoylgruppen besteht.

6. Penamderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R eine Gruppe der Formel -N=CR7R8 ist, wobei R7 und R8 wie in Anspruch 1 definiert sind.

7. Penamderivate oder deren Salze nach Anspruch 6, worin R7 ein Wasserstoffatom ist.

8. Penamderivate oder deren Salze nach Anspruch 6 oder 7, worin R8 eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl- oder heterocyclische Gruppe ist, die durch mindestens einen Substituenten

Präparat 1

Präparat 2

(I)

R2

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substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Cyanogruppen, Oxogruppen, Nitrogruppen, Sulfogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxyniederalkylgruppen, Arylgruppen, Niederalkoxyimino- gruppen, Dinie-deralkylaminogruppen, Iminogruppen, Carbamoylgruppen, Acylgruppen, heterocyclischen Gruppen und Heterocyclusthiogruppen besteht; wobei der Substituent von R8, wenn er eine Niederalkyl-, Niederai-koxy-, geschützte oder ungeschützte Hydroxyniederalkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxynie-deralkyl-, Niederalkoxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyl-, heterocyclische oder Heterocyclusthiogrup-pe ist, durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Oxogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, N,N-Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxyniederalkylgruppen, heterocyclischen Gruppen, Trimethylam-monioacetylgruppen, Ureidogruppen und Guanidinogruppen besteht.

9. Penamderivate oder deren Salze nach Anspruch 6, worin R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.

10. Penamderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin n für 1 steht.

11. Penamderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin die Acylgruppe R1 eine Gruppe der Formel:

R9 - Z - c - CO -

/\

y1 y2

ist, worin R9 eine Niederalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, Niederalkoxygruppen, Ureidogruppen, Cyanogruppen, Carbamoyloxygruppen und Nitrogruppen besteht; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Bindung bedeutet; Y> ein Wasserstoffatom bedeutet; Y2 ein Wasserstoffatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R10CONH- bedeutet, worin R10 eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Niederalkylgruppen, Arylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Niederalkylsulfonylgruppen besteht; oder Y1 und Y2 zusammen eine Niederalkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe bilden, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen und geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen besteht.

12. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-i-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]-heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

13. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-ch!or-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazonoethylidenaminoimidazolidin-1 -yl)-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

14. (3R,SR,6R)-3-Carboxy-3-{3-[(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-methylidenamino]-2-oxoimidazolidin-i-yl}-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetami-do]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

15. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyallylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

16. (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithio-lan-2-yIidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

17. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

18. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicycio[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisches Salz davon nach Anspruch 1.

19. (3R,5R,6R)-3-Carboxylato-6-[D-a-(4-ethyI-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxy-

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phenyl)-acetamido]-3-{3-[2-(3-methyl-1-imidazolidinium)ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

20. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl-carboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0] heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

21. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-7-oxo-3-[3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)-2-oxoimidazoiidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

22. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-<x-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

23. (3R,SR,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

24. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-oc-(4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureido-imidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

25. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ure-idoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon nach Anspruch 1.

26. Verfahren zur Herstellung von Penamderivaten der folgenden allgemeinen Formel:

oder deren Salzen, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet; R3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe bedeutet; R4 eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet; R eine Gruppe der Formel -NHR5 oder -NR5R6 bedeutet, wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Niederalkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppen darstellen, oder eine Gruppe der Formel -N=CR7R8 bedeutet, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Nie-deralkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, Niederalkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen darstellen oder R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, einen Cycioalken- oder heterocyclischen Ring bilden; und n für 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

R1aCOOH (III)

worin R1aCO- die gleiche Acylgruppe wie in der Definition von R1 bedeutet, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel:

H2N

(Ib)

worin R, R2, R3, R4 und n die oben definierten Bedeutungen haben, umsetzt.

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27. Verfahren zur Herstellung von Penamderivaten der in Anspruch 26 definierten Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

RlaCONH

R3

^ S — CH

T \

J— N ^ R4a

O CHXl

— R

(IIa1)

R2

worin R4a eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet; X1 eine entfernbare Gruppe bedeutet; und R, Riaco-, R2, R3 und n die oben definierten Bedeutungen haben, einer Ringschlussreaktion unterwirft.

28. Verfahren zur Herstellung von Penamderivaten der in Anspruch 26 definierten Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

worin R1aCO-, R2, R3, R4 und n die oben definierten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:

R7

R8*

c = 0

(V)

worin R7 und R8 die oben definierten Bedeutungen haben, oder mit einer Verbindung der Formel:

RHCO-OH (VI)

worin R11CO- die gleiche substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe wie in den Definitionen von R5 und R6 darstellt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon oder mit einer Verbindung der Formel:

RI2S02-0H (VII)

worin R12S02- die gleiche substituierte oder unsubstituierte Niederalkylsuifonylgruppe wie in der Definition von R5 und R6 darstellt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon oder mit eine Verbindung der Formel:

R13NCO (VIII)

worin R13 ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten der Carbamoylgruppe darstellt, oder einem Salz davon oder mit Schwefeltrioxid umsetzt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppe oder die Acylgruppe R1 entfernt, um die entsprechende Verbindung, worin R1 ein Wasserstoffatom ist, zu erhalten.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass man die Acylgruppe R1 entfernt und die resultierende Aminoverbindung schützt, um die entsprechende Verbindung, worin R1 eine Aminoschutzgruppe ist, zu erhalten.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 30, worin R2 und R3 Wasserstoffatome sind.

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32. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28, worin R1 eine Acylgruppe ist.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 32, worin R eine Gruppe der Formel -NHR5 ist, wobei R5 wie in Anspruch 26 definiert ist.

34. Verfahren nach Anspruch 33, worin R5 eine Sulfogruppe ist oder eine Acyl-, Sulfamoyl-, Niederalkylsulfonyl* oder Carbamoylgruppe ist, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Niederalkylgruppen, Carbamoylgruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Ureidogruppen und Sulfamoylgruppen besteht.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 34, worin R eine Gruppe der Formel -N=CR7R8 ist, wobei R7 und R8 wie in Anspruch 26 definiert sind.

36. Verfahren nach Anspruch 35, worin R7 ein Wasserstoffatom ist.

37. Verfahren nach Anspruch 35 oder 36, worin R8 eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Acyl-, Carba-moyl- oder heterocyclische Gruppe ist, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Cyanogruppen, Oxogruppen, Nitrogruppen, Sulfogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxyniederalkylgruppen, Arylgruppen, Niederalkoxyiminogruppen, Diniederalkyiamino-gruppen, Iminogruppen, Carbamoylgruppen, Acylgruppen, heterocyclischen Gruppen und Heterocy-clusthiogruppen besteht; wobei der Substituent von R8, wenn er eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, geschützte oder ungeschützte Hydroxyniederalkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxyniederal-kyl-, Niederalkoxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyl-, heterocyclische oder Heterocyclusthiogruppe ist, durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Oxogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, N,N-Diniederaikylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxyniederalkylgruppen, heterocyclischen Gruppen, Trimethylammo-nioacetyigruppen, Ureidogruppen und Guanidinogruppen besteht.

38. Verfahren nach Anspruch 35, worin R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden.

39. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 38, worin n für 1 steht.

40. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 39, worin die Acylgruppe R1 eine Gruppe der Formel:

ist, worin R9 eine Niederalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, Niederalkoxygruppen, Ureidogruppen, Cyanoyruppen, Carbamoyloxygruppen und Nitrogruppen besteht; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Bindung bedeutet; Y1 ein Wasserstoffatom bedeutet; Y2 ein Wasserstoffatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R10CONH- bedeutet, worin R10 eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Niederalkylgruppen, Arylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Niederalkylsulfonylgruppen besteht; oder Y1 und Y2 zusammen eine Niederalkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe bilden, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen und geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen besteht.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-<x-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazonoethylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

43. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-{3-[(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-methylidenamino]-2-oxoimi-

R9 - Z - C - CO

yl y2

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dazolidin-1-yl}-6-[D-a-(4-ethyI-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyallylidenamino)-2-oxoimidazoiidin-1-yl]-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-suIfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

45. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis.28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithioian-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -yl]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

46. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 oder 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ure-idoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

47. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-suIfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

48. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxylato-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-{3-[2-(3-methyl-1-imidazolidinium)-ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

49. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylcarboxamido)-a-(p-hydroxy-phenyl)acetamido]-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-phenylacetamido]-7-oxo-3-[3-(3,4-dihydroxybenzyIidenamino)-2-oxoimidazolidin-1 -yl]-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

51. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-fIuor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ure-idoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

52. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3-fiuor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ure-idoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

53. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazo-lidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]-heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

54. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 28 oder Anspruch 30 zur Herstellung von

(3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimi-

dazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon.

55. Antibakterielles Mittel, das ein Penamderivat der folgenden allgemeinen Formel:

oder ein Salz davon aufweist, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe bedeutet; R4 eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet; R eine Gruppe der Formel -NHR5 30 oder -NR5R6 bedeutet, wobei R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Niederalkylsulfonyl- oder

(I)

R2

130

5

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30

35

40

45

50

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60

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heterocyclische Gruppen darstellen, oder eine Gruppe der Formel -N=CR7R8 bedeutet, wobei R7 und R8, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, Niederalkylt-hio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen darstellen oder R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, einen Cycloalken- oder heterocyclischen Ring bilden; und n für 1 oder 2 steht.

56. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin R2 und R3 Wasserstoffatome sind.

57. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55 oder 56, worin R1 eine Acylgruppe ist.

58. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 55 bis 57, worin R eine Gruppe der Formel -NHR5 ist, wobei RS wie in Anspruch 55 definiert ist.

59. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 58, worin R5 eine Sulfogruppe ist oder eine Acyl-, Sulfa-moyl-, Niederalkylsulfonyl- oder Carbamoylgruppe ist, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Niederalkylgruppen, Carbamoylgruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Ureidogruppen und Sulfamoylgruppen besteht.

60. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 55 bis 57, worin R eine Gruppe der Formel -N=CR7R8 ist, wobei R7 und R8 wie in Anspruch 55 definiert sind.

61. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 60, worin R7 ein Wasserstoffatom ist.

62. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 60 oder 61, worin R8 eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Niederalkyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl- oder heterocyclische Gruppe ist, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, Cyanogruppen, Oxogruppen, Nitrogruppen, Sulfogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxyniederalkylgruppen, Arylgruppen, Niederalkoxyiminogruppen, Dinieder-alkylaminogruppen, Iminogruppen, Carbamoyl- grupperi, Acylgruppen, heterocyclischen Gruppen und Heterocyclusthiogruppen besteht; wobei der Substituent von R8, wenn er eine Niederalkyl-, Niederal-koxy-, geschützte oder ungeschützte Hydroxyniederalkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxynie-deralkyl-, Niederalkoxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyl-, heterocyclische oder Heterocyclusthiogrup-pe ist, durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Niederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Oxogruppen, geschützten oder ungeschützten Hydroxyniederalkylgruppen, N,N-Diniederalkylaminogruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxyniederalkylgruppen, heterocyclischen Gruppen, Trimethylam-monioacetylgruppen, Ureidogruppen und Guanidinogruppen besteht.

63. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 60, worin R7 und R8 mit dem Kohlenstoffatom, an das R7 und R8 gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.

64. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 55 bis 63, worin n für 1 steht.

65. Antibakterielles Mittel nach einem der Ansprüche 55 bis 64, worin die Acylgruppe R1 eine Gruppe der Formel:

ist, worin R9 eine Niederalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, geschützten oder ungeschützten Aminogruppen, geschützten oder ungeschützten Aminoniederalkylgruppen, geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen, Niederalkoxygruppen, Ureidogruppen, Cyanogruppen, Carbamoyloxygruppen und Nitrogruppen besteht; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Bindung bedeutet; Y1 ein Wasserstoffatom bedeutet; Y2 ein Wasserstoffatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R10CONH- bedeutet, worin R10 eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen, geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Niederalkylgruppen, Arylgruppen, Cycloalkylgruppen oder Niederaikylsulfonylgruppen besteht; oder Y1 und Y2 zusammen eine Niederalkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe bilden, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe gewählt ist, die aus Halogenatomen und geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppen besteht.

66. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-

R9 - z _ c - co -

y1 y2

131

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

CH 680 794 A5

a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

67. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyI)-a-suIfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazonoethylidenamino-imidazolidin-1-yl),-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

68. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-{3-[(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-methylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl}-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

69. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyallyIidenyamino)-2-oxoimidazolidin-1-yI]-6-[DL-a-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfo-acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

70. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothia-zoI-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan-2-yIidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

71. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chlor-4-hydroxyphenyi)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

72. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-chior-4,5-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1 azabicyclo[3.2.0] heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

73. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxylato-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-{3-[2-(3-methyl-1-imidazolidinium)ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1 -yl}-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

74. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylcarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[3-(1,3-di-thiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazoIidin-1 -yl]-7-oxo-4-thia-1 -azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

75. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazintcarboxamido)-a-phenylacetamido]-7-oxo-3-[3-(3,4-dihydroxybenzyli-denamino)-2-oxoimidazoiidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

76. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(2-fIuor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

77. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

78. Antibakterielles Mitel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(4-hydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

79. Antibakterielles Mittel nach Anspruch 55, worin das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-a-(3,4-dihydroxyphenyl)-a-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabi-cyclo-[3.2.0]heptan oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon ist.

80. Verwendung von Penamderivaten oder deren Salzen nach einem der Ansprüche 1 bis 25 für die Herstellung eines therapeutischen Mittels gegen bakterielle Infektionskrankheiten.

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