CH643558A5 - Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind Cephemderivate der allgemeinen Formel I

r-,

N n-

- AJ

c t!

N \

0

- c

OR.

H - N

Ri

0

T ^

a),

A

C00R-

inder

Rj Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Acyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine in der Peptidchemie einsetzbare Aminoschutzgruppe,

R2 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl*, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe, R3 Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyloxygruppe, Halogen oder gesättigtes oder ungesättigtes Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen;

X eine SO-Gruppe in R- oder S-Konfiguration oder eine S02-Gruppe und

A Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyloxy- 65 oder Alkenyloxygruppe, Halogen oder eine Gruppe-CH2Y, in der Y für Wasserstoff, Halogen oder den Rest einer nukleo-

philen Verbindung steht, bedeuten, und in der die R20-Gruppe in syn-Position steht.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur 55 Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) Lactame der allgemeinen Formel II

(II),

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worin A, X, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

h

R^N

XJ

-c —cooh II n

N3R2

(HI),

in der die Reste R] und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch R, nicht Wasserstoff sein kann, umsetzt oder b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV),

coor

3

in der die Reste Rb R2, R3, R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, am Schwefel des Cephemrings oxydiert und in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen ge-wünschtenfalls a ein erhaltenes Salz in die freie Carbonsäure überführt und diese gegebenenfalls weiter verestert oder ein erhaltenes Salz direkt in einen Ester überführt;

ß) einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls in ein Salz überführt;

y) einen Rest R! in der Bedeutung einer in der Peptidchemie einsetzbaren Schutzgruppe abspaltet;

8) einen Rest R4 in der Bedeutung von Halogen oder gesättigtem oder ungesättigtem Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen in einen Rest R4 in der Bedeutung einer niederen Alkoxygruppe überführt.

Die Erfindung betrifft weiterhin die in den Ansprüchen 5 und 11 angegebenen Verfahren.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der die Substituenten beispielsweise die folgende Bedeutung besitzen können:

R] kann z.B. stehen für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise tert. Butyl, tert. Amyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydr-yl, Trityl und Phenyläthyl, wobei Benzyl, Benzhydryl und Trityl auch in der Peptidchemie einsetzbare Aminoschutz-gruppen darstellen, aliphatisches Acyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, wie zum Beispiel Formyl, Acetyl oder Butyr-yl, wobei eine solche Acylgruppe auch noch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise durch Halogen, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom, was zum Beispiel auch zu den in der Peptidchemie als Aminoschutz-gruppen einsetzbaren Chloracetyl- oder Trichloracetyl-Re-sten führen kann,

durch Aryl, insbesondere Phenyl, das auch noch weitere Substituenten tragen kann, wie beispielsweise einen nachstehend unter R5 definierten Heterocyclus; Alkyl mit 1-4 C-Ato-men, vorzugsweise Methyl; Alkenyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Allyl; Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy; Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Meth-ylthio; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboxy, Trifluormethyl; Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl- C-Atomen, wie zum Beispiel Methoxycarbonyl; Cyano, Nitro; Amino; Alkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methylamino oder Äthylamino; Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Dimethyl- oder Diäthylamino, oder Amidino durch einen - nachstehend unter Y definierten - nucleo-5 philen Rest, vorzugsweise -SR5

durch Aryloxy, insbesondere Phenoxy,

durch Arylmercapto, insbesondere Phenylmercapto, durch Arylamino, insbesondere Phenylamino, wobei diese Aryloxy-, Arylmercapto- und Arylaminoreste beispiels-10 weise auch die vorstehend für Aryl (als Substituent des aliphatischen Acyls R]) angegebenen Substituenten tragen können,

durch einen gegebenenfalls substituierten heteroaromatischen 5- oder 6-Ringmit 1 bis 4 Heteroatomen, insbesondere 15 Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, wie er nachstehend unter -SR5 detailliert beschrieben ist,

durch Hydroxy,

durch Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, Äthoxy,

20 durch Alkylthio mit 1^4 C-Atomen, insbesondere Meth-ylthio, Äthylthio,

durch Alkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methylamino, Äthylamino,

durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Di-25 methyl- oder Diäthylamino, das zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen, 5- bis 7-gliedrigen Ring geschlossen sein kann, wie z.B. Morpholin, Piperazin, N-Alkyl-piperazin mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise N-Methylpiperazin, aromati-30 sches Acyl, vorzugsweise Benzoyl, wobei die aromatische Gruppe auch substituiert sein kann, wie es vorstehend für den Arylsubstituenten des aliphatischen Acylrestes Ri angegeben ist, heteroaromatisches Acyl, wobei der heteroaromatische 5-oder 6-Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, der noch weiter, wie 35 vorstehend für Aryl beschrieben, substituiert sein kann, einen solchen darstellt, wie er nachstehend unter -SR5 detalliert beschrieben ist, gegebenenfalls substituiertes Alkylsulfonyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methylsulfonyl oder Äthylsul-fonyl, Arylsulfonyl, vorzugsweise Phenylsulfonyl, das in der 40 vorstehend für Aryl angegebenen Weise, insbesondere durch Nitro, Amino oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, substituiert sein kann, eine in der Peptidchemie einsetzbare Aminoschutzgruppe (vgl. z.B. Houben-Weyl, Bd. XV/1, S. 46 (1974) ), insbesondere vorzugsweise durch Halogen oder Cy-45 ano substituiertes Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Ato-men, wie z.B. Methoxycarbonyl, tert. Butyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Cyano-tert.-butyloxycarbonyl oder Arylalkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Phenylalkyloxycarbonyl, wobei der Arylrest noch weiter 50 substituiert sein kann, beispielsweise durch Nitro oder niederes Alkyloxy, vorzugsweise Benzyloxycarbonyl, p-Nitro oder p-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxy-carbonyl, 2-Biphenylyl-(4)-isopropoxycarbonyl oder Trialk-ylsilyl, in dem Alkyl aus 1-4 C-Atomen bestehen kann, wie 55 z.B. Trimethylsilyl, tert. Butyl-dimethylsilyl.

R2 kann beispielsweise die Bedeutung haben von Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Prop-yl, Butyl, vorzugsweise Methyl, oder Cycloalkyl mit 3-8, vorzugsweise 3-6 C-Atomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, 60 Cyclopentyl, Cyclohexyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise

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durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, durch Cycloalkyl mit 3-8, insbesondere 3-6 C-Atomen, wie z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl,

durch Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, vorzugsweise Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl,

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durch Carboxy, Cyano; Carbamoyl, das ein- oder zweifach substituiert sein kann durch gegebenenfalls - beispielsweise Hydroxy - substituiertes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wobei 2 Substituenten auch zu einem 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls durch O oder N unterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z.B. Morpholino, Piperazino, N-Methylpipera-zino, Pyrrolidino durch Alkylcarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Acetyl, durch Sulfo, Sulfamoyl,

durch Alkyloxysulfonyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxysulfonyl,

durch eine Phosphonogruppe,

durch Hydroxy,

durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom,

durch Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy,

durch Alkylthio mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Meth-ylthio oder Äthylthio,

durch Acyloxy, insbesondere aliphatisches Acyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Acetoxy oder Benzoyloxy,

durch Carboxyalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Carboxymethoxy,

durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, das auch Substituenten tragen kann, wie sie für den das aliphatische Acyl (R|) substituierenden Arylrest angegeben sind, Alkenyl mit 2-6, vorzugsweise 3-5 C-Atomen, wie z.B. Allyl oder Crotonyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom,

durch Carboxyl oder Carbamoyl, das, wie oben unter Alkyl (R2) angegeben, substituiert sein kann,

durch Alkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Alkinyl mit 3-5 C-Atomen, vorzugsweise Propargyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, aliphatischem, gesättigtem oder ungesättigtem Acyl mit 1-7, vorzugsweise 1-4 C-Atomen wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexa-noyl, Acryloyl, Crotonoyl, Propioloyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch Halogen, wie z.B. Chlor, Brom, Fluor, was beispielsweise zu einem Chloracetyl-, Dichloracetyl- oder Brom-acetylrest führt,

durch Amino,

durch Alkylamino mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylamino,

durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Di-methyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Ring geschlossen sein kann, wie z.B. Morpholin oder Piperazin, Perhydrothiazin, aromatischem Acyl, wie z.B. Benzoyl oder Naphthoyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl, durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom,

durch Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methoxy,

durch Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Di-methyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen, vorstehend bereits beschriebenen Ring geschlossen sein kann,

durch Trifluormethyl, heterocyclischem Acyl, das sich von heterocyclischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff, ableitet, wie z.B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl oder Pi-colinoyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R2) angegeben sind, gegebenenfalls substituiertem Arylsulfonyl, insbesondere Phenylsulfonyl, p-Tolylsulfonyl und p-Amino-phenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Al-s kylsulfonyl mit 1-7, vorzugsweise 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl- oder Äthylsulfonyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder beispielsweise 1- oder 2-Naphthyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R2) angegeben sind, einer io heterocyclischen Gruppe, die sich von einem heterocyclischen

5- oder 6-Ring mit 1-4 Heteroatomen, wie z.B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie z.B. Thienyl, Furyl, Py-ridyl oder Picolinyl und auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten wie sie vorstehend für aroma-

15 tisches Acyl (R2) angegeben sind.

R3 steht für Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation.

Hat R3 die Bedeutung einer Estergruppe -COOR, so kommen für R beispielsweise in Betracht 20 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12, vorzugsweise 1-6 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, i-Propyl, tert. Butyl, Hexyl, sowie beispielsweise Octyl, Dodecyl,

geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-12, vorzugsweise 3-5 C-Atomen, wie z.B. Allyl, Crotyl, Pentenyl, sowie 25 Dodecenyl,

gerades oder verzweigtes Alkinyl mit 3-12, vorzugsweise 3-5 C-Atomen, wie z.B. Propinyl, Butinyl, Pentinyl, sowie Dodecinyl, wobei diese Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Grup-pen noch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substi-30 tuiert sein können, beispielsweise durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom, wodurch sich beispielsweise ein Trichlormethylrest ergibt,

durch Hydroxy,

durch Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Meth-35 oxy oder Äthoxy, ein- oder mehrfach, vorzugsweise zweifach durch Carbo- oder heterocyclisches Aryl, wie insbesondere Phenyl, oder sich von heteroaromatischen 5- oder 6-Ringen mit 1-4 Heteroatomen, wie z.B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitende Reste, wie beispielsweise Thienyl, Furyl, 40 Pyridyl, die auch noch weitere Substituenten tragen können, beispielsweise solche, wie sie vorstehend für den Arylsubsti-tuenten der aliphatischen Acylgruppe (Rt) ausführlich wiedergegeben wurden,

durch Carbo- oder heterocyclisches Aryloxy, wie insbe-45 sondere Phenoxy, oder sich von heteroaromatischen 5- oder

6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitende Reste, wie z.B. Pyridinoxy, die auch noch Substituenten tragen können, wie sie beispielsweise vorstehend für den Arylsubstituenten des Alkyl-Restes R3 an-

50 gegeben wurden,

durch Carboxy, Cyano,

durch Carbamoyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise

55 durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl; niederes Aralkyl, vorzugsweise Benzyl,

durch Alkyloxycarbonyl mit 1—4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methoxycarbonyl,

durch Alkylcarbonyloxy mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Alkyl-60 C-Atomen, wie Acetyloxy, Pivaloyloxy oder auch Hexa-moyloxy,

durch Cycloalkylcarbonyloxy mit 3-7 Cycloalkyl-C-Atomen, wie z.B. Cyclohexylcarbonyloxy,

durch Aroyloxy, wie z.B. Benzoyloxy,

durch carbo- oder heterocyclisches Arylalkylcarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Phenylacetyl oder Thienyl-acetyl,

65

643558 6

durch carbo- oder heterocyclisches Aryloxyalkylcarbonyl Z

mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Phenoxyacetyl oder Thien- » pL

yloxyacetyl, p / 6

durch Alkylcarbonyl mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Alkyl-C- \

Atomen, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, das auch ein- 5 7

oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise durch Oximino; Alkoximino, wie unter R2 näher defi- bedeutet, in dem Z für Schwefel oder Sauerstoff und R6 und niert, insbesondere Methoximino; Alkoxycarbonyl mit 1-4 R7 die gleich oder verschieden sein können, für Alkyl, Alken-Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxy- yl, Alkyloxy, Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phen-

carbonyl; 10 yl oder einen carbocyclischen Ring mit 3-8 C-Atomen stehen.

durch carbo- oder heterocyclisches Arylcarbonyl, wie z.B. Im folgenden seien einige der als nukleophile Rest Y erfin-Benzoyl oder Thenoyl, das auch noch Substituenten tragen dungsgemäss in Betracht kommenden Gruppen näher erkann, wie z.B. Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie vorzugsweise läutert.

Methyl, Äthyl; Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Steht Y für Acyloxy, so kommen beispielsweise aliphati-

Methoxy, Äthoxy; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; Sulf- 15 sehe Acylreste mit 1-4 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Acet-amoyl; Trifluonnethyl; Alkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie oxy oder Propionyloxy. Besonders bevorzugt ist Acetoxy. Methyl- oder Äthylamino; Dialkylamino mit 1-4 C-Atomen, Steht Y für Alkyloxy, so kommen hierfür geradkettige wie Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem 5- bis oder verzweigte Alkyloxyreste mit beispielsweise 1-8 C-Ato-7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z.B. men, vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äth-Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Ring ge- 20 yl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder i-Butyl in Betracht, schlössen sein kann, wie z.B. Morpholin oder Piperazin, Steht Y für einen Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinkör-

durch gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise per, so ist er über Stickstoff gebunden und kann substituiert Phenyl, Trialkylsilyl mit 1-4 C-Atomen in der Alkylgruppe, sein, beispielsweise durch niederes Alkyl, wie z.B. Methyl wie z.B. Trimethylsilyl, Indanyl oder Phthalidyl. oder Äthyl, niederes Alkyloxy, wie z.B. Methoxy oder Äth-

Hat R3 die Bedeutung eines Kations, so steht es im allge- 25 oxy oder Carbamoyl. Vorzugsweise ist er jedoch unsubsti-meinen für ein anorganisches Metallion oder ein organisches tuiert.

Ammoniumion. Als Beispiele seien genannt insbesondere Steht Y für eine Carbamoyloxy- oder Carbamoylthio-

pharmakologisch verträgliche Alkali- oder Erdalkaliionen, gruppe, so kann diese Gruppe am Stickstoff ein- oder mehr-vorzugsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magne- fach substituiert sein, beispielsweise durch niederes Alkyl mit siumion, das Ammoniumion, sowie Derivate von den organi- 30 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl oder Äthyl, wobei die beiden sehen Ammoniumionen insbesondere ein gegebenenfalls sub- Substituenten auch cyclisch miteinander verbunden sein konstituiertes, alkyliertes Ammoniumion, wie z.B. das Triäthyl- nen, beispielsweise zu einem 5- oder 6-Ring, der auch durch ammonium- oder Diäthanolammoniumion, sowie das Mor- ein Heteroatom, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff pholinammonium-, Benzylammonium-, Procainammonium-, unterbrochen sein. Bevorzugt ist die unsubstituierte Carb-L-Argininammonium- und L-Lysinammoniumion. 35 amoylgruppe.

Y kann ferner stehen für Azido, sowie mono- oder disub-R4 steht für Wasserstoff, niederes Alkoxy mit 1-4 C-Ato- stituiertes Amino. Als Substituenten kommen insbesondere men, vorzugsweise Methoxy, Halogen, vorzugsweise Brom, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl oder Äthyl, in Be-oder gesättigtes oder ungesättigtes Alkylthio mit 1-4 C-Ato- tracht, wobei im Falle einer Dialkylaminogruppe die Substi-men, wie z.B. Methylthio, Äthylthio, i-Propylthio oder Allyl- 40 tuenten auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome untino. terbrochenen 5- oder 6-Ring, wie z.B. Morpholin oder Piper-

A kann beispielsweise die Bedeutung besitzen von Was- azin geschlossen sein können. Die Aminogruppe kann bei-serstoff, Alkyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie Methoxy, Äthoxy spielsweise auch substituiert sein durch Alkyloxy mit 1-4 C-oder Butoxy, Atomen, wie z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder durch Aryl,

insbesondere Methoxy, wobei die Alkylkette mit Aus- 45 vorzugsweise Phenyl, das ebenfalls noch Substituenten tragen nähme des 2-C-Atoms noch substituiert sein kann, bei- kann, wie beispielsweise Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugs-

spielsweise weise Methyl, Sulfamoyl, Trifluormethyl oder Halogen, wie durch Hydroxy, beispielsweise Chlor oder Brom.

durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Alkyloxycar- Hat Y die Bedeutung von Amino, so muss zur Vermei-bonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxy- oder 50 dung einer Ringbildung R3 für eine Estergruppe stehen. Dies Äthoxycarbonyl, Alkenyloxy mit 3-6 C-Atomen, wie z.B. kann auch dann zweckmässig sein, wenn Y eine Hydroxy-, Allyloxy, das in gleicher Weise substituiert sein kann, wie die Mercapto- oder monosubstituierte Aminogruppe bedeutet, vorstehende Alkoxygruppe (A), Halogen, vorzugsweise

Chlor, Brom, -CH2Y, worin Y neben Wasserstoff oder Halo- Steht Y für eine Gruppe -SR5 und stellt R5 einen Acylrest gen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, auch für den Rest55 dar, so kommen gegebenenfalls substituierte aliphatische, einer nukleophilen Verbindung stehen kann. aromatische oder heterocyclische Acylreste in Betracht, bei-

Als derartige Reste einer nukleophilen Verbindung, vor- spielsweise aliphatisches Acyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. zugsweise einer S-, N- oder O-nukleophilen Verbindung, Acetyl oder Propionyl, aromatisches Acyl, wie z.B. Benzoyl seien beispielsweise genannt Acyloxy, Hydroxy, Alkyloxy, oder Toluoyl und heterocyclisches, sich von 5- oder 6-Ringen Amino, Alkyl- oder Dialkylamino, Mercapto, gegebenenfalls 60 mit 1-4 Heteroatomen, wie z.B. Stickstoff, Schwefel oder substituiertes Pyridinium, Chinolinium oder Isochinolinium, Sauerstoff ableitendes Acyl, wie beispielsweise Nicotinoyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyloxy oder Carbamo- Isonicotinyl, Picolinoyl, Furoyl, Thenoyl, Thiazoloyl, Oxa-ylthio, Azido, oder eine Gruppe -SR5, wobei R5 einen gegebe- zoloyl, Triazoloyl oder Thiadiazoloyl. Bevorzugt sind die nenfalls substituierten Acyl-, Alkyl- oder Arylrest oder einen Acetyl- und Propionylreste. R5 kann auch gegebenenfalls sub-gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen, gegebenen- 65 stituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl bedeuten, wobei die falls an einen aromatischen 5- oder 6-Ring ankondensierten Substituenten denen entsprechen, die in dem den aliphati-Heterocyclus oder den Rest sehen Acylrest (Ri) substituierenden Aryl stehen können.

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Bedeutet R5 einen Alkylrest, so kommt hierfür geradketti- rigmolekulares Alkyloxy, wie z.B. Methoxy und Äthoxy,

ges oder verzweigtes Alkyl mit beispielsweise 1-8 C-Atomen, durch niedrigmolekulares Alkyloxycarbonyl, wie z.B. Meth-

yorzugsweise 1-4 C-Atomen in Betracht, wie z.B. Methyl, oxy- oder Äthoxycarbonyl, durch Halogen, wie z.B. Chlor

Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder i-Butyl, insbesondere oder Brom, durch Hydroxy, durch aliphatisches Acylamido,

Methyl und Äthyl, das gegebenenfalls noch beispielsweise 5 vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B. Acetamido,

durch Amino, Hydroxy, Carboxy oder Carbalkoxy mit 1-4 durch aromatisches Acylamido, wie z.B. Benzamido, durch Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxycarbonyl, oder gege- Amino, durch Alkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B.

benenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, ins- Methyl- oder Äthylamino, durch Dialkylamino mit 1-4 C-

besondere Methyl oder Methoxy, Nitro oder Halogen, insbe- Atomen, wie z.B. Dimethyl- oder Diäthylamino, wobei die sondere Chlor oder Brom, substituiertes Phenyl substituiert io Alkylreste der Dialkylaminogruppe auch zu einem 5- bis sein kann. 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z.B.

Steht R5 für einen Heterocyclus, so kommen gegebenen- Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen Ring geschlossen falls substituierte 5- oder 6-gliedrige Ringe in Betracht, die sein können, wie z.B. Morpholino oder Piperazino, durch

1-4 Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff, Schwefel und/oder Trifluormethyl, durch Cyano, durch Carbamoyl, durch Stickstoff, insbesondere Stickstoff, gegebenenfalls zusammen is Carboxy, durch Carboxyalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen,

mit Schwefel oder Sauerstoff als Ringatome besitzen. wie z.B. Carboxymethoxy, durch Cyanoalkyloxy mit 1 bis 4

Der Rest R5 in seiner Bedeutung als Heterocyclus kann Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Cyanomethyloxy, durch Carb-noch mit einem ankondensierten aromatischen 5- oder amoylalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Carbamo-6-gliedrigen Ringsystem beispielsweise einem Pyridin- oder ylmethoxy, durch Alkyloxycarbonyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Triazolring, vorzugsweise mit einem Benzolring verbunden 20 Atomen, wie z.B. Methoxycarbonyloxy, durch Sulfo, durch sein, wobei jedoch der nicht mit einem Ringsystem konden- Alkylsulfo, vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Meth-sierte Heterocyclus bevorzugt ist. Das den Rest R5 bildende ylsulfonyl, durch Sulfamoyl, durch Phosphonyl, durch heterocyclische Ringsystem kann auch ganz oder teilweise, Alkylcarbamoyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methylvorzugsweise jedoch nicht hydriert sein. carbamoyl, durch Dialkylcarbamoyl mit 1-4 Alkyl-C-Ato-

Für den Rest R5 seien beispielsweise folgende grundle- 25 men, wie z.B. Dimethylcarbamoyl, durch Alkyl- oder Dialk-

gende Ringsysteme genannt: Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imida- ylsulfamoyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl- oder Di-

zolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazol- methylsulfamoyl, durch Carboxyalkylcarboxamido, vorzugs-

yl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Thia- weise mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Bernsteinsäurehal-

triazolyl, Oxatriazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrida- bamid, durch Cyanoalkylcarboxamido, vorzugsweise mit 1-4

zinyl, Thiazinyl, Oxazinyl, Triazinyl, Thiadiazinyl, Oxadi- 30 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Malonsäuremononitrilamid,

azinyl, Dithiazinyl, Dioxazinyl, Oxathiazinyl, Tetrazinyl, durch Alkyloxycarbonylalkylcarboxamido, vorzugsweise mit

Thiatriazinyl, Oxatriazinyl, Dithiadiazinyl, Imidazolinyl, 1-4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, wobei der Carboxami-

Dihydropyrimidyl, Tetrahydropyrimidyl, Purinyl sowie ben- do-Stickstoff gegebenenfalls noch weiter substituiert sein zokondensierte Derivate z.B. Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, kann, wie z.B. Bernsteinsäuremethylesterhalbamid, N-Meth-

Benzimidazolyl und Indolyl. 35 yl-bernsteinsäuremethylesterhalbamid.

Bevorzugt sind 5-gliedrige Ringsysteme mit einem Schwe- R5 in der Bedeutung von Heterocyclus kann weiterhin fei- oder Sauerstoffatom und 1-3 Stickstoffatomen, wie Thia- substituiert sein durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, wie zolyl, insbesondere Thiazol-2-yl und Thiazol-2-yl-N-oxid, z.B. Cyclopentyl und Cyclohexyl, durch Alkyloxy mit 1-4 C-

Thiadiazolyl, insbesondere 1,3,4-Thiadiazol-5-yl und Atomen, wie z.B. Methoxy und Äthoxy, Alkenyl mit 2-4 C-

1,2,4-Thiadiazol-5-yl, Oxazolyl, vorzugsweise Oxazol-2-yl, 40 Atomen, wie z.B. Allyl, Alkenyloxy mit 3-5 C-Atomen, wie

Oxadiazolyl, wie 1,3,4-Oxadiazol-5-yl. Bevorzugt sind weiter- z.B. Allyloxy, Alkyl- und Alkenylthio mit 1-4 C-Atomen, wie hin 5-gliedrige Ringsysteme mit 2 bis 4 Stickstoffatomen, wie z.B. Methylthio und Allylthio, Alkoxycarbonyl mit 1-4 Alk-

Imidazolyl, vorzugsweise Imidazol-2-yl, Triazolyl, Vorzugs- yl-C-Atomen, wie z.B. Methoxycarbonyl, Alkylcarbonyl mit weise l,3,4-Triazol-5-yl, 1,2,3-und l,2,4-Triazol-5-ylund 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Acetyl, Arylcarbonyl, wie z.B.

Tetrazolyl, vorzugsweise lH-Tetrazol-5-yl und 2H-Tetrazol- 45 Benzoyl, Carboxyalkyloxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Ato-

yl. Bevorzugt sind auch benzokondensierte Derivate, insbe- men, wie z.B. Carboxymethyloxycarbonyl, Cyanoalkyl-

sondere Benzoxazol-2-yl, Benzthiazol-2-yl und Benzimida- oxycarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Cyanometh-

zol-2-yl. yloxycarbonyl, CarbamoylalkyloxycarbonyJ mit 1 bis 4 Alk-

Weiterhin kommen vorzugsweise in Betracht 6-gliedrige yl-C-Atomen, wie z.B. Carbamoylmethyloxycarbonyl, Alkyl-

Ringsysteme mit 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2 Stickstoffato- 50 oxycarbonylamino mit 1-4 Alkoxy-C-Atomen, wie z.B. Äth-

men, wie z.B. Pyridyl, wie Pyrid-2-yl, Pyrid-3-yl, Pyrid-4-yl, oxycarbonylamino, Carboxyalkylthio mit 1-4 Alkyl-C-Ato-

Pyrimidyl, vorzugsweise Pyrimid-2-yl und Pyrimid-4-yl, Tri- men, wie z.B. Carboxymethylthio, Amino, Arylamino, wie azinyl, vorzugsweise 1,3,4-Triazin-2-yl und 1,3,5-Triazin- z.B. Phenylamino, Heteroarylamino, wie z.B. Pyrid-2-yl-

4-yl, Pyridazinyl, insbesondere Pyridazin-3-yl und Pyrazinyl. amino, Pyrid-4-yl-amino, Mono- und Dialkylamino mit 1-4

Bevorzugt sind die Pyridyl-, Pyrimid-2-yl-, Pyrimid-4-yl- und 55 C-Atomen, wie z.B. Methylamino, Dimethylamino, Äthyl-

Pyridazinylreste, insbesondere die Pyridin-N-oxide und Pyri- amino, Diäthylamino, wobei die beiden Alkylsubstituenten dazin-N-oxide. auch zu einem 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls durch Hete-

Der Rest R5 kann in der Bedeutung von Heterocyclus ein- roatome, wie z.B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen oder mehrfach substituiert sein, wobei beispielsweise folgende Ring geschlossen sein können, wie z.B. Morpholino, Piperi-

Substituenten in Betracht kommen: dino, Pyrrolidino und Piperazino, Carboxyalkylamino mit

Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit beispiels- 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Carboxymethylamino, Cyano-

weise 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, n- alkylamino mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Cyanomethyl-

Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert. Butyl, n-Hexyl, Undecyl und amino, Alkyloxycarbonylalkylamino mit 1-4 Alkoxy- bzw.

Pentadecyl, vorzugsweise solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen, 65 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methoxycarbonylmethylamino,

wie z.B. Methyl, Äthyl, sowie niedrigmolekulare Alkylgrup- Sulfoalkylamino mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Sulfomethyl-

pen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, die sub- amino, Sulfamoylalkylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z.B.

stituiert sind, beispielsweise durch Aryl, wie z.B. Phenyl oder Sulfamoylmethylamino, Alkylsulfamoylalkylamino mit je-

Thienyl, durch Aryloxy, beispielsweise Phenoxy, durch nied- weils 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methylsulfamoylmeth-

643 558

ylamino, Dialkylsulfamoylalkylamino mit jeweils 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Dimethylsulfamoylmethylamino, Alkyl-oxysulfonylalkylamino mit 1-4 Alkyloxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methoxysulfonylmethylamino, Oxido, Hydroxy, Hydroxyalkyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Hydr-oxymethyl u. Hydroxyäthyl Carboxyalkylcarbonyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Carboxymethylcarbonyloxy, Cyanoalkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Cyanomethylcarbonyloxy, Alkyloxycarbonylalkyl-carbonyloxy mit jeweils 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Meth-oxycarbonylmethylcarbonyloxy, Carboxyalkyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Carboxymethyloxy, Cyanoalkyl-oxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Cyanomethoxy, Alk-yloxycarbonylalkyloxy mit 1-4 Alkyloxy-C-Atomen, wie z.B. Methoxycarbonylmethoxy, Carbamoylalkyloxy mit 1-4 Al-kyl-C-Atomen, wie z.B. Carbamoylmethoxy, Carbamoylalk-ylcarbonyloxy mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Carbamo-ylmethylcarbonyloxy, Sulfoalkyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Sulfomethoxy, Sulfamoylalkyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Sulfamoylmethoxy, Nitro, Cyano, Halogen, vorzugsweise Chlor, Trifluormethyl, Mercapto, Carboxy, Carbamoyl, Carboxyalkylaminocarbonyl mit 1-4- Alkyl-C--Atomen, wie z.B. Carboxymethylaminocarbonyl, Carbamo-ylalkylaminocarbonyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Carbamoylmethylaminocarbonyl, Alkyloxycarbonylalk-ylaminocarbonyl mit 1-4 Alkyloxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methoxycarbonylmethylaminocarbonyl, Arylreste, wie z.B. Phenyl, substituiertes Phenyl, wie beispielsweise Alk-yloxyphenyl mit 1-4 Alkoxy-C-Atomen, wie z.B. Methoxy-phenyl und Äthoxyphenyl, Halogenphenyl, wie z.B. Chlor-phenyl, Hydroxyphenyl, Aminophenyl, Alkylamino- oder Dialkylaminophenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methylamino- oder Dimethylaminophenyl, Alkylphenyl, insbesondere Alkylphenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B.

tert. Butylphenyl, Tolyl oder Cetylphenyl, Hydroxyalkyl-phenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Hydroxyäthylphe-nyl, Halogenalkylphenyl mit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Trifluormethylphenyl oder Chlormethylphenyl, Alkyloxyal-kylphenyl mit 1-4 Alkyloxy- bzw. Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Methoxymethylphenyl, Alkenylphenyl mit 2 bis 6, vorzugsweise 3-5 Alkenyl-C-Atomen, wie z.B. Allylphenyl, Alkenyl-oxyphenyl mit 2-6, vorzugsweise 3-5 Alkenyloxy-C-Atomen, wie z.B. Allyloxyphenyl, Cyanophenyl, Carbamoylphenyl, Carboxyphenyl, Alkyloxycarbonylphenyl mit 1-4 Alk-yl-C-Atomen, wie z.B. Methoxycarbonylphenyl, Alkylcarbonyloxyphenylmit 1-4 Alkyl-C-Atomen, wie z.B. Acetoxyphenyl, Sulfophenyl, Alkyloxysulfophenyl mit 1-4 Alkoxy-C-Atomen, wie z.B. Methoxysulfophenyl, Sulfamo-ylphenyl, Nitrophenyl, Biphenyl oder gegebenenfalls entsprechend substituierte Naphthyl- oder heterocyclische Reste, die sich ableiten von heterocyclischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, insbesondere Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff, wie beispielsweise Pyridyl, Furyl, Chinolyl, Isochinolyl, Thienyl, Thiazolyl, N-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazo-lyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl und Triazolyl.

mit 5-7 C-Atomen, der durch Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, geschlossen sein können, wie beispielsweise Morpholinocarbonyl, Alkyloxycarbonyl-alkyloxyalkyl mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl-s oxycarbonylmethoxyalkyl, Alkylcarbamoylalkyloxyalkyl mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Methylcarbamoylmethyl-oxymethyl, Alkyloxyalkylaminocarbonylalkyl, wie beispielsweise Methyloxymethylaminocarbonylmethyl, eine Amino-oder durch niederes Alkyl einfach substituierte Aminolo grappe, die durch niedere aliphatische oder aromatische Carbonsäuren acyliert sein kann, wie beispielsweise Acetamido oder Benzamido, sowie einen durch Trifluormethyl oder Alk-ylcarboxy mit 1-4 C-Atomen substituierten Aryl- oder heteroaromatischen Rest. Die in diesem Absatz angegebene An-15 zahl von 1-4 C-Atomen bezieht sich jeweils auf eine in den Resten enthaltene Alkylgruppe.

Von den erfindungsgemäss für R5 bevorzugten 5-Ringen mit 2-4 Heteroatomen, wie Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei vorzugweise mindestens ein Heteroatom Stick-20 stoff ist, und 6-Ringen mit 1-3 Hetero-, insbesondere Stickstoffatomen, seien die folgenden Reste der allgemeinen Formeln V-VII als Beispiele für besonders bevorzugte Reste genannt. In den Definitionen der Substituenten bedeutet «niederes» jeweils die Zahl von 1-4 Kohlenstoffatomen, im Falle 25 eines ungesättigten Restes von 2-4 C-Atomen. a) Thiazolylrest der allgemeinen Formel V

(O)

30

"tljC

8

(V),

r,

in der R8 und R9 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, gerades oder verzweigtes niederes Alkyl, das ge-35 gebenenfalls durch Halogen, niederes Alkyloxy, Hydroxy, Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert sein kann, gerades oder verzweigtes niederes Alkenyl, einen carbocyclischen Ring mit 3-8 Kohlenstoffatomen, Amino, niederes Alkylamino, niede-40 res Dialkylamino, niederes aliphatisches Acylamido, niederes Carboxyalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes Car-bamoylalkyl, Carboxy, Carbamoyl, Cyano, Cyanoalkyl, niederes Alkyloxycarbonyl, niederes Carboxyalkylaminocarbonyl, niederes Alkyloxycarbonylalkylaminocarbonyl, Cyano-45 alkylaminocarbonyl, niederes Carboxyalkylcarboxamido, niederes Alkyloxycarbonylalkylcarboxyamido, niederes Cy-anoalkylcarboxamido, niederes Carboxyalkylthio, einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, niederes Alkyl, 50 niederes Alkoxy, Hydroxy, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, niederes Alkylthio, Cyano oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest stehen, wobei R8 und R9 zusammen einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden können und n für 0 oder 1

55

steht.

Als Substituenten für R5 in der Bedeutung von Heterocyclus kommen weiterhin in Betracht:

Cyanoalkylaminocarbonyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Cyanomethylaminocarbonyl, Carboxyalkylcarboxamido mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Bernsteinsäurehalbamid, Alkyloxyalkylcarboxamido mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Bernsteinsäuremethylesterhalbamid, Cyanoalkylcarb-oxamido mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Malonsäure-nitrilmonoamid, Alkylcarbamoyl mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Methylaminocarbonyl, Dialkylcarbamoyl mit 1-4 C-Atomen, wie beispielsweise Dimethylaminocarbonyl, wobei die beiden Alkylreste noch zu einem carbocyclischen Ring

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt: 1.3-Thiazol-2-yl 4-Methyl-1.3-thiazol-2-yl 60 4-tert.Butyl-1.3-thiazol-2-yl 4-n-Propyl-l .3-thiazol-2-yl

4-Äthyl-1.3-thiazol-2-yl

5-Amino-1.3-thiazol-2-yl

65 5-Acetamido-1.3-thiazol-2-yl 5-Methylamino-1,3-thiazol-2-yl Benzothiazol-2-yl 5-Chlor-benzothiazol-2-yl 4-Methyl-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl

643 558

3-Oxy-4-phenyl-1.3-thiazol-2-yl

4-(4-Chlorphenyl)-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl

3-Oxy-1,3-thiazol-2-yl

4-(4-Bromphenyl)-3-oxy-1,3-thiazol-2-yl

3-Oxy-4-(p-tolyl)- 1.3-thiazol-2-yl

4-(p-Methoxyphenyl)-3-oxy-1.3-thiazol-2-yl

4-Methyl-3-oxy-5-phenyl-1.3-thiazol-2-yl

5-Methyl-3-oxy-4-phenyl-1.3-thiazol-2-yl 5-Methyl-l .3-thiazol-2-yl 4-Trifluormethyl-1.3-thiazol-2-yl 4-Phenyl-1.3-thiazol-2-yl 4.5-Dimethyl-l .3-thiazol-2-yl 4-(3-Pyridyl)-l .3-thiazol-2-yl 4-Carboxymethyl-1.3-thiazol-2-yl

3-Carboxy-4-methyl-1.3-thiazol-2-yl

4-Carboxy-1,3-thiazol-2-yl

4-Äthyloxycarbonyl-5-amino-1.3-thiazol-2-yl

5-Amino-4-carboxy-1,3-thiazol-2-yl 5-Carboxymethylaminocarbonyl-1.3-thiazol-2-yl 5-Carboxymethylcarboxamido-1.3-thiazol-2-yl 5-Carboxymethyl-4-phenyl-1.3-thiazol-2-yl 4-(5-Nitro-thien-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl 4-(4-Carboxythien-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl 4-(l-Methyl-pyrrol-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl

4-(5-Carbamoyl-fur-2-yl)-1.3-thiazol-2-yl

5-Carboxy-4-methyI-1,3-thiazol-2-yl b) Pyridylrest der allgemeinen Formel VI

in der

R10 bis R13 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, Trifluormethyl, niederes Alkylcarbonyl, 5 Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, Carboxy, Carbamoyl, Cyano, niederes Alkylaminocarbonyl, niederes Dialkylaminocarbonyl, niederes Alkyloxycarbonyl, Hydroxy, niederes Alkyloxy, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkylthio oder Nitro bedeuten und n für 0 oder 1 steht, io Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

1-Oxy-pyrid-2-yl

3-Methyl-1 -oxy-pyrid-2-yl

4-Methyl-1 -oxy-pyrid-2-yl 15 l-Oxy-pyrid-4-yl

5-Methyl-l-oxy-pyrid-2-yl

6-Methyl-1 -oxy-pyrid-2-yl 3-Äthoxy-1 -oxy-pyrid-2-yl 5-Brom-1 -oxy-pyrid-2-yl

20 Pyrid-2-yl Pyrid-3-yl Pyridin-4-yl 3-Hydroxy-pyrid-2-yl

3-Nitro-pyrid-2-yl 25 5-Nitro-pyrid-2-yl

2-Amino-6-methyl-pyrid-3-yl

4-Chlor-1 -oxy-pyridin-2-yl

2-Carboxy-pyrid-4-yl

3-Carboxy-pyrid-5-yl 30 4-Carboxy-pyrid-5-yl c) Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl- und Triazolylreste der all-(VI), gemeinen Formeln VII, VII a und VII b

35

(O)n ri jttr14 *1nr*

"SA-H -SS^N -"V „

E \r15

(VHa) • (Vllb), .

in denen Q für Sauerstoff, Schwefel oder^N-R'* und G für 50 Carbamoyl, Cyano, niederes Carbamoylalkyl, nie-

auerstoff oder Schwefel steht, und worin R14 Wasserstoff, nie- deres Alkyloxycarbonyl, niederes Alkylcarbamoyl, niederes deres, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes gerades oder Dialkylcarbamoyl, niederes Sulfoalkyl, niederes Sulfamoyl-verzweigtes Alkenyl, einen carbocyclischen Ring mit 5-7 alkyl, niederes Alkylsulfamoylalkyl, niederes Dialkylsulf-

Kohlenstoffatomen, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, niede- 55 amoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyl, niederes Dialkyl-res Alkyloxy, niederes Alkylthio, niederes Alkyloxyalkyl, eine carbamoylalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyloxyalkyl, Aminogruppe, die gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere niederes Carboxyalkyloxyalkyl, niederes Carbamoylalkyl-Alkylreste, die zusammen auch einen carbocyclischen Ring oxyalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyloxyalkyl, niederes mit 5-7 Kohlenstoffatomen bilden können, substituiert sein Alkyloxyalkylaminocarbonylalkyl, niederes Carboxyalkyl-kann, niederes aliphatisches oder aromatisches Acylamido, 6g thio und einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogena-eine niedere Aminoalkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein tome, Hydroxy, niederes Alkyloxy, niederes, gerades oder oder zwei niedere, verzweigte oder gerade Alkylreste, die zu- verzweigtes Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alksammen auch einen carbocyclischen Ring mit 5-7 Kohlen- enyl, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Carboxy, niederes stoffatomen bilden können, substituiert oder durch eine nie- Alkyloxycarbonyl, Sulfo, Carbamoyl, Sulfamoyl, niederes dere aliphatische oder aromatische Carbonsäure acyliert sein 65 Alkylcarboxy, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkylamino, kann, Trifluormethyl, niederes Alkyloxycarbonylalkylamido, Nitro, niederes Dialkylamino substituierten Aryl- oder hete-niederes Carboxyalkylamido, niederes Cyanoalkylamido, rocyclischen Rest, vorzugsweise einen Phenyl-, Naphthyl-, niederes Alkyloxycarboxyalkyloxyalkyl, niederes Carboxy- Thienyl-, Furyl-, Thiazolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyraz-alkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes Cyanoalkyl, olyl-, Isoxazolyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- oder Pyridyl-Rest

643 558

oder eine Arylamino- oder Heteroarylamino-Gruppe oder nieder es Arylalkyl bedeutet und in der

R15 Wasserstoff, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alkenyl, niederes Carb-oxyalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes Cyano-alkyl, niederes Sulfoalkyl, niederes Sulfamoylalkyl, niederes Alkylsulfamoylalkyl, niederes Dialkylsulfamoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyl, niederes Dialkylcarbamoylalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyloxyalkyl, niederes Carboxy-alkyloxyalkyl, niederes Carbamoylalkyloxyalkyl, niederes Alkylcarbamoylakyloxyalkyl, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure acyliert oder einem oder zwei niederen Alkylresten alkyliert sein kann, niederes Arylalkyl, niederes Alkyloxyalkyl, ein carbocyclischer Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Pyrrolyl-Rest, der gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, ein gegebenenfalls durch Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Carbamoyl, Amino, niederes Alkylamino, niederes Dialkylamino, niederes Alkyl, Sulfo, Sulfamoyl, niederes Alkyloxycarbonyl, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkylcarbonyl, oder niederes Alkyloxy substituierter Aryl-oder heterocyclischer Rest, vorzugsweise Phenyl- oder Pyri-din-Rest sein kann.

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt für

11

1,3.4-Oxadiazol-5-yl

2-Methyl-1.3,4-oxadiazol-5-yl

2-Phenyl-l .3.4-oxadiazol-5-yl

2-(4-Fluorphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Bromphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Methoxyphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(Cyclohexyl-1.3,4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(3-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(4-Pyridyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Furyl)-l .3.4-oxadiazol-5-yl

2-(3-Furyl)-1,3.4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Thienyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-Propyl-l .3,4-oxadiazol-5-yl

2-Butyl-l ,3.4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Hydroxyphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-Äthyl-l .3.4-oxadiazol-5-yl

2-(4-Nitrophenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(3-Thienyl)-1,3.4-oxadiazol-5-yl

2-(4-Chlorphenyl)-thienyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Thiazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(3-Nitrophenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Tolyl)-1,3.4-oxadiazol-5-yl

2-(3-Tolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(4-Hydroxyphenyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-Benzyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(l-Naphthyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(2-Pyrrolyl)-1.3,4-oxadiazol-5-yl

2-(4-Imidazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(5-Pyrazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(3.5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(Äthoxycarbonylmethoxymethyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(Carboxymethoxymethyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-Carbamoyl-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(N-Methylcarbamoyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

2-(N-Äthylcarbamoyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

10

2-(N.N-Dimethylcarbamoyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl 2-(N.N-Dimethylaminomethyl)-1.3.4-oxadiazol-5-yl

1.3.4-Thiadiazol-5-yl io 2-Butyl-l .3.4-thiadiazol-5-yl 2-Propyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Phenyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Amino-l ,3.4-thiadiazol-5-yl 2-Äthyl-l .3.4-thiadiazol-5-yl 15 2-Acetamido-l .3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N-Methylacetamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Isobutylamino-1.3,4-thiadiazol-5-yl 2-Piperidino-1.3.4-thiadiazol-5-yl 20 2-Pyrrolidino-l .3.4-thiadiazol-5-yl 2-Aminomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Acetamidomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Benzamido-1,3.4-thiadiazol-5-yl 2-(ß-Piperidinoäthyl) 1.3.4-thiadiazol-5-yl 25 2-(2-Pyridylamino)-l .3.4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Pyridylamino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(1.3-Thiazol-2-yl-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(1.3.4-Triazolyl-2-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(Tetrazolyl-5-amino)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 30 2-Dimethylaminomethyl-l .3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methylaminomethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Äthyl-l ,3.4-thiadiazol-5-yl 2-Trifluoromethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methylthio-1.3.4-thiadiazol-5-yl 35 2-(2-Pyridyl)-l .3.4-thiadiazol-5-yl 2-(3-Pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Pyridyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Thienyl)-1.3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 40 2-(3-Furyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Methyl-1.3,4-thiadiazol-5-yl 2-Isopropyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(4-Methoxyphenyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(4-ChIorphenyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 45 2-(l-Naphthyl)-l.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Chinolyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-( 1 -Isochinolyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(ß-Methoxycarbonylpropionylamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(ß-Carboxypropionylamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 50 2-Carboxymethoxymethyl-l .3.4-thiadiazol-5-yl 2-Äthyloxycarbonylmethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Carboxymethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(a-Carboxyacetamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(a-Cyanoacetamido)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 55 2-(Methoxycarbamoylacetamido)-lH-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-Dimethylcarbamoylmethyl)-lH-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-Diäthylcarbamoylmethyl)-lH-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-Dipropylcarbamoylmethyl)-1 H-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N.N-Dibutylcarbamoylmethyl)-lH-1.3.4-thiadiazol-5-yl 602-(2-Acetamidoäthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Aminoäthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Hydroxymethyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Hydroxy äthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 6s 2-(Isobutyryloxymethyl)-l ,3.4-thiadiazol-5-yl 2-(Äthoxycarbonylmethoxymethyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(Carbamoylmethoxymethyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-(N-Methylcarbamoyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl 2-Isobutyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

11

643 558

2-Methoxypropylaminocarbonylmethyl-1.3.4-thiadiazol-5-

2-Carboxyäthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-Sulfoäthyl-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-Carboxy-l ,3.4-thiadiazol-5-yl

2-Phenylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-o-Carboxybenzoylamino-1.3.4-thiadiazol-5-yl

2-( 1 -Carboxyäthylthio)-1.3,4-thiadiazol-5-yl

2-( 1 -Carboxy-1 -methyläthyl)-1.3.4-thiadiazol-5-yl yl 2-Carbamoylmethoxymethyl-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-(N-Äthylcarbamoylmethoxymethyl)-lH-1.3.4-triazol-5-yl für

1"

.14

II

N

1.2.4-Oxadiazol-5-yl 3-Methyl-l .2.4-oxadiazol-5-yl 3-Phenyl-l ,2.4-oxadiazol-5-yl für

X

li

.N

■R

14

s für

, mit R15 4= Wasserstoff

1,2.4-Thiadiazol-5-yl 3-Phenyl-1,2.4-thiadiazol-5-yl 3-Methylmercapto-1.2.4-thiadiazol-5-yl 3-Methyl-1,2.4-thiadiazol-5-yl 3-Äthyl-1,2.4-thiadiazol-5-yl für

2-Methyl-lH-l .3.4-triazol-5-yl

2-Äthyl-l H-1.3.4-triazol-5-yl

2-Amino-l H-l ,3.4-triazol-5-yl

1 H-1.3,4-T riazol-5-yl

2-Trifluormethyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-(ß-Piperidinoäthyl)-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-Hydroxy-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-(4-Pyridyl)-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-tert. Butyl-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-(3-Pyridyl)-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-(2-Pyridyl)-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-Acetamido-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-Propionylamido-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-Benzamido-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-(2-Thienyl)- IH-1.3.4-triazol-5-yl

2-(2-Furyl)-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-(3-Furyl)-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-Methoxymethyl-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-(4-Sulfamoylphenyl)-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-Phenyl-lH-l ,3.4-triazol-5-yl

2-(4-Methoxyphenyl)-1 H-1,3.4-triazol-5-yl

2-(4-Chlorphenyl)-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-(2-Methylpyrid-4-yl)-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-Phenoxymethyl-l H-l .3.4-triazol-5-yl

2-Äthoxymethyl-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-(2-Äthoxyäthyl)-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-Aminoäthyl-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-Acetamidomethyl-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-Äthyloxycarbonylmethyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-(ß-Carbomethoxypropionylamido)-1 H-1.3.4-triazol-5-yl

2-Carboxymethyl-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-Carboxymethoxymethyl-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-Äthyloxycarbonylmethoxymethyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-Äthoxycarbonyl-1 H-1.3,4-triazol-5-yl

2-Carbamoyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-Amino-1 -methyl-1.3,4-triazol-5-yl 1 -Methyl-1,3_4-triazol-5-yl i5 l-Methyl-2-trifhiormethyl-1.3.4-triazol-5-yl 1.2-Dimethyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Hydroxy-1 -methyl-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Methyl-2-(3-pyridyl)-l ,3.4-triazol-5-yl 1-Methyl-2-(4-pyridyl)-1.3,4-triazol-5-yl 20 2-(2-Furyl)-1-methyl-1,3.4-triazol-5-yl

1-Methyl-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Methyl-2-(2-pyridyl)-1.3,4-triazol-5-yI

2-(3-Furyl)-1 -methyl-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Methyl-2-phenyI-1.3,4-triazol-5-yl

25 l-Äthyl-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Äthyl-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl

1-Äthyl-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Äthyl-2-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl

2-(3-Furyl)-1 -methyl-1.3,4-triazol-5-yl 30l-Äthyl-2-trifluormethyl)-1.3.4-triazol-5-yl

1-Äthyl-2-(2-furyl)-1.3,4-triazol-5-yl l-Äthyl-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1.2-Diäthyl-l .3.4-triazol-5-yl 1-Propyl-2-(3-pyridyl)-1.3,4-triazol-5-yl 35 2-(2-Furyl)-l-propyl-l .3.4-triazol-5-yl 1 -Propyl-1.3.4-triazol-5-yl 1-Isopropyl-l .3.4-triazol-5-yl 1-Allyl-l .3.4-triazol-5-yl 1 -Butyl- l-(2-furyl)-1.3.4-triazol-5-yl 40 l-Cyclohexyl-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Benzyl-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Hydroxy-1.3,4-triazol-5-yl 1 -Methoxymethyl-1.3.4-triazol-5-yl

1-Phenyl-l ,3.4-triazol-5-yl

45 2-Methyl-1 -phenyl-1.3,4-triazol-5-yl 1 -(4-Chlorphenyl)-1.3,4-triazol-5-yl

2-Hydroxy-1 -phenyl-1.3,4-triazol-5-yl 2-Amino- 1-phenyl-l .3.4-triazol-5-yl

1-Phenyl-2-propyl-1.3.4-triazol-5-yl

50 2-(1 -Piperidinomethyl)-1 -phenyl-1.3,4-triazol-5-yl

2-(ß-Diäthylaminoäthyl)-1-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl

1 -(4-Äthoxyphenyl)-2-(ß-piperidinoäthyl)-l ,3.4-triazol-5-yl 1 -(4-Chlorphenyl)-2-dimethylaminomethyl-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Phenyl-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 551 -(3-Pyridy 1)-1.3.4-triazol-5-yl 2-Hydroxy-l-(2-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1 -(4-Pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1-(2-Pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-(4-Äthoxyphenyl)-2-hydroxy-1.3.4-triazol-5-yl 60l-(4-Chlorphenyl)-2-hydroxy-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Amino-2-trifluoromethyl-1.3.4-triazol-5-yl 1 - Amino-2-(2-hy droxy phenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1 -Amino-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl l-Amino-2-(4-fluorphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 651 -Amino-2-(2-bromphenyl)-1.3,4-triazol-5-yl 1 -Amino-2-(2-methoxyphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-Amino-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-Amino-2-(2-thienyl)-1.3.4-triazol-5-yl

643558

12

l-Amino-2-cyclohexyl-1.3.4-triazol- 5-yl l-Amino-2-methyl-1.3.4-triazol-5-yl

1-Äthyl-l-amino-1.3.4-triazol-5-yl

2-Phenyl-l -phenylamino-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthyl-l-äthylamino-1.3.4-triazol-5-yl l-Amino-2-methylthio-1.3.4-triazoI-5-yl l-Amino-2-mercapto-1.3.4-triazol-5-yl l-Amino-2-benzyl-l ,3.4-triazol-5-yl

1-Acetamido-2-äthyl-1.3.4-triazol-5-yl

2-Äthyl-l-(2,5-dimethyl-pyrrol-l-yl)-1.3-4-triazol-5-yl 2-Äthyl-l-(pyrrol-l-yl)-1.3.4-triazol-5-yl l-Methyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-Allyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-Phenyl-2-(4-sulfamoylphenyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-Amino-L3.4-triazol-5-yl l-(4-Äthoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-(4-Äthoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)-1.3.4-triazoi-5-yl l-(4-Äthoxyphenyl)-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl l-(4-Äthoxyphenyl)-2-(4-aminophenyl)-1.3.4-triazol-5-yl 1.2-Diphenyl-1.3,4-triazol-5-yl

1,2-Di-p.-tolyl-1.3,4-triazol-5-yl l-Allyl-2-phenyl-1.3.4-triazol-5-yl

1-Amino-2-carboxymethyl-1.3.4-triazol-5-yl

2-Carboxymethyl-l-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carboxymethoxymethyl-l-methyl-1.3.4-triazol-5-yl l-Carboxymethyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl l-Carbamoylmethyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl l-Sulfoäthyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl

1-Äthoycarbonylmethoxymethyl-l-methyl-1.3.4-triazol-5-yl

2-Carbamoyl-l-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Carbamoylmethoxymethyl-l-methyl-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthoxycarbonyl-l-(4-methoxybenzyl)-1.3.4-triazol-5-yl l-Amino-2-carboxymethylthio-1.3.4-triazol-5-yl r

14

für x

à15

lH-1.2.3-triazol-5-yl 1 -Methyl-1.2.3-triazol-5-yl 1,4-Dimethyl-1.2.3-triazol-5-yl lH-4-Methyl-1.2.3-triazol-5-yl s 1,4-Diäthyl-l .2.3-triazol-5-yl 4-Carboxy-lH-1.2.3-triazol-5-yl 4-(2-Carboxyäthyl)-lH-1.2.3-triazol-5-yl 4-(3-Carboxypropyl)-lH-1.2.3-triazol-5-yl 4-(l-Carboxy-l-methyläthyl)lH-1.2.3-triazol-5-yl io4-(2-Carboxy-2-methylpropyl)-lH-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Methylcarbamoyl-lH-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Äthylcarbamoyl-lH-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Propylcarbamoyl-lH-1.2.3-triazol-5-yl 4-N-Butylcarbamoyl-lH-1.2.3-triazol-5-yl is d) Triazolylrest der allgemeinen Formel VIII

R16

ir"R

N -

X

20

N i

.n 17

(VIII),

in der R16 und R17, die gleich oder verschieden sein können, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades 25 oder verzweigtes Alkenyl, niederes Alkyloxyalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, niederes Alkyloxy, niederes Alkylcarbonyl oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und ferner R16 für Wasserstoff stehen kann.

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt: 30 l-Methyl-1.2.4-triazol-5-yl 1-Butyl-1.2.4-triazol-5-yl 1-Phenyl-l ,2.4-triazol-5-yl l-Methoxymethyl-1.2.4-triazol-5-yl 1.3-Dimethyl-l .2.4-triazol-5-yl 35 l-Allyl-1.2.4-triazol-5-yl 3-Hydroxy-1 -methyl-1.2.4-triazol-5-yl 3-Hydroxy-1 -isopropyl-1.2.4-triazol-5-yl 3-Hydroxy-l-phenyl-1.2.4-triazol-5-yl 3-Äthyl-l -methyl-1,2.4-triazol-5-yl 40 3-Methyl-l -phenyl-1,2.4-triazol-5-yl e) ein Pyrimidinyl- und Pyridazinyl-Rest der allgemeinen Formeln IX, IXa und IXb

R

v°

(IX) (IXa)

in denen R18 bis R20, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, gerades oder verzweigtes Alkenyl, Mercapto, niederes Alkylthio, Hydroxy, niederes Hydroxyalkyl, niederes Alkyloxy, niederes Alkylcarbonyl, niederes Alkyloxyalkyl, eine Amino-Gruppe, die gegebenenfalls mit ein oder zwei niederen Alkylresten substituiert sein kann, niederes Carb-oxyalkyl, Carboxy, Cyano, niederes Alkyloxycarbonyl, eine Carbamoyl-Gruppe, die gegebenenfalls durch eine oder zwei niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, die wiederum einen carbocyclischen Ring mit 5-7 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann, bilden können, niederes Alkyloxycarbonylalkylamido, niede-

(IXb),

res Carboxyalkylamido, niederes Cyanoalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder niederes Carboxyalk-ylthio bedeuten und die heterocyclischen Ringe auch teilweise hydriert sein können und n für 0 oder 1 steht.

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

13

643 558

4.6-Diamino-pyrimidin-2-yl

4-Amino-6-hydroxy-pyrimidin-2-yl

5.6-Diamino-4-hydroxy-pyrimidin-2-yl

4.5-Diamino-pyrimidin-2-yl 4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl

4.6-Dihydroxy-pyrimidin-2-yl 4-Hydroxy-pyrimidin-2-yl 4-Hydroxy-6-propyl-pyrimidin-2-yl Pyrimidin-2-yl 4-Methyl-pyrimidin-2-yl 4.6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl 4-Mercapto-pyrimidin-2-yl 4-Methylthio-pyrimidin-2-yl

1.4.5.6-Tetrahydropyrimidin-2-yl

4-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-2-yl-5-essigsäure

4-Hydroxy-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure

4-Amino-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure

4-Amino-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure-methylester

4-Amino-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure-äthylester

4-Hydroxy-pyrimidin-2-yl-5-essigsäure

4-Hydroxy-5-piperidino-carbonyl-pyrimidin-2-yl

4-Chlor-pyrimidin-2-yl-5-carbonsäure

4-(ß-Carboxypropionylamido)-6-hydroxy-pyrimidin-2-yl

5-Cyanäthyl-4-hydroxy-6-methylpyrimidin-2-yl für

.18

ÄC

2-Hydroxy-pyrimidin-4-yl Pyrimidin-4-yl

5-Äthoxycarbonyl-6-methyl-2-phenyl-pyrimidin-4-yl

6-Äthoxy-5-äthoxycarbonyl-2-phenyl-pyrimidin-4-yl 5-Äthoxycarbonyl-6-amino-2-phenyl-pyrimidin-4-yl 5-Cyano-2-hydroxy-6-methyl-pyrimidin-4-yl 5-Acetyl-2.6-Dimethyl-pyrimidin-4-yl

5-Äthoxycarbonyl-2.6-dimethyl-pyrimidin-4-yl 2-Hydroxy-6-methyl-pyrimidin-4-yl

6-Mercapto-2-methyl-pyrimidin-4-yl 6-Mercaptopyrimidin-4-yl 2-Amino-6-mercapto-pyrimidin-4-yl 6-Mercapto-2-methylthio-pyrimidin-4-yl 6-Carboxymethylthio-pyrimidin-4-yl 6-Carboxymethylthio-2-methyl-pyrimidin-4-yl 2-Amino-4-carboxymethylthio-pyrimidin-4-yl für

,20

6-Methoxy-2-oxy-pyridazin-3-yl

6-Butoxy-2-oxy-pyridazin-3-yl

6-Äthoxy-2-oxy-pyridazin-3-yl

6-Chlor-2-oxy-pyridazin-3-yl

2-Oxy-pyridazin-3-yl

6-Methyl-1 -oxy-pyridazin-3-yl

6-Methyl-2-oxy-pyridazin-3-yl

Pyridazin-3-yl

6-Hydroxy-pyridazin-3-yl

6-Chlor-1 -oxy-pyridazin-3-yl

5-Äthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl

5-Carboby-6-hydroxy-pyridazin-3-yl

4-Äthoxycarbonyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl

4-Methyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl

4-Äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl

5 5-Äthoxycarbonyl-6-hydroxy-4-methyl-pyridazin-3-yl

5-Äthoxycarbonyl-4-äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl 4-Äthoxycarbonyl-5-äthyl-6-hydroxy-pyridazin-3-yl

6-Mercaptopyridazin-3-yl f) Tetrazolylrest der allgemeinen Formel X

10

n n

AJ

(X),

15

.21

in der R21 für Wasserstoff, niederes, gerades oder verzweigtes Alkyl, niederes, verzweigtes oder gerades Alkenyl, niederes Alkyloxyalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder 20 Heteroarylrest, einen carbocyclischen Ring mit 5-7 C-Ato-men, niederes Arylalkyl, niederes Carboxyalkyl, niederes Cy-anoalkyl, niederes Alkyloxycarbonylalkyl, niederes Sulfoalk-yl, niederes Sulfamoylalkyl, niederes Alkylsulfoalkyl, niederes Alkylsulfamoylalkyl, niederes Dialkylsulfamoylalkyl, nie-25 deres Carbamoylalkyl, niederes Alkylcarbamoylalkyl, niederes Dialkylcarbamoylalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Hydroxyalkyl, oder niederes Alkylamidoalkyl steht.

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

Tetrazol-5-yl 30 l-Äthyl-tetrazol-5-yl 1 - Allyl-tetrazol-5-yl 1 -Phenyl-tetrazol-5-yl 1 -Butyl-tetrazol-5-yl l-Benzyl-tetrazol-5-yl 35 l-(4-Fluorphenyl)-tetrazol-5-yl 1 -Isopr opyl-tetrazol-5-yl 1 -(2-Pyridyl)-tetrazol-5-yl l-Cyclohexyl-tetrazol-5-yl l-(2.4-Dichlorphenyl)-tetrazol-5-yl -(2-T olyl)-tetrazol-5-yl -(4-Nitrophenyl)-tetrazol-5-yl -(4-Dimethylaminophenyl)-5-yl -Methoxymethyl-tetrazol-5-yl -Methyl-tetrazol-5-yl -Propyl-tetrazol-5-yl -Cyclopentyl-tetrazol-5-yl -(4-Chlorphenyl)-tetrazol-5-yl -Carboxymethyl-tetrazol-5-yl -Carboxyäthyl-tetrazol-5-yl -Cyanomethyl-tetrazol-5-yl -Sulfomethyl-tetrazol-5-yl -Sulfoäthyl-tetrazol-5-yl -Sulfopropyl-tetrazol-5-yl -Sulfamoyl-tetrazol-5-yl -Sulfamoyläthyl-tetrazol-5-yl -(2-N.N-Dimethyl-sulfamoyläthyl)-tetrazol-5-yl -(3-Sulfamoylpropyl)-tetrazol-5-yl -(2-Sulfo-1 -methyläthyl)-tetrazol-5-yl -(4-Sulfobutyl)-tetrazol-5-yl l-(2-Carbamoyläthyl)-tetrazol-5-yl l-(N-Methylcarbamoylmethyl)-tetrazol-5-yl l-(N.N-Dimethylcarbamoylmethyl)-tetrazol-5-yl l-(2-Carbamoylpropyl)-tetrazol-5-yl l-(3-Carboxypropyl)-tetrazol-5-yl l-(2-Carboxy-l-methyläthyl)-tetrazol-5-yl l-(4-Dimethylaminophenyl)-tetrazol-5-yl 1 -Acetamidoäthyl-tetrazol-5-yl l-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazol-5-yl

40

45

50

55

60

65

643 558

14

l-Äthoxycarbonylmethyl-tetrazol-5-yl l-(2-Aminoäthyl)-tetrazol-5-yl

1-(3-Methoxypropyl)-tetrazol-5-yl

Soweit bei der Definition der Reste R8 bis R21 nicht näher erläuterte Substituenten oder Hinweise auf bestimmte Ringsysteme auftreten, so entsprechen sie den vorangehenden Ausführungen über die allgemeinen Substitutionsmöglichkeiten des Restes R5 in der Bedeutung «Heterocyclus». Gleichzeitig werden sie durch die jeweils angeschlossene tabellarische Zusammenstellung spezieller Reste weiter erläutert.

Als Beispiele für heterocyclische R5-Reste seien weiterhin genannt:

1.2.3-Thiadiazol-5-yl

1.2.4-Thiadiazol-3-yl

1.2.5-Thiadiazol-3-yl 1,2,3-Oxadiazol-5-yl 4,5-Dimethyl-oxazol-2-yl

4-Phenyl-oxazol-2-yl Benzoxazol-2-yl Oxazolin-2-yl Imidazol-2-yl Imidazolin-2-yl Benzimidazolin-2-yl

1 -Methyl-imidazolin-2-yl

2-Furyl 2-Thiophenyl 2-Pyrrolyl

2-Thiazolinyl

3-Isoxazolyl 3-Pyrazolyl Thiatriazol-5-yl Purinyl Pyrazinyl

2-Methylmercapto-6-phenyl-1,3,5-triazin-4-yl

5-Methyl-6-hydroxy-l,3,4-triazin-2-yl 5-Phenyl-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl 5-Hydroxy-4H-l,3,4-thiadiazin-2-yl

3-Hydroxy-[4,5-b]-pyridazin-6-yl Tetrazol-[4,5-b]-pyridazin-6-yl

Steht R5 für den Rest -Pc

-R6 ~R7

, so können die Reste

Diphenyl-dithiophosphinsäure O-Methyl-methyl-dithiophosphonsäure O-Äthyl-methyl-dithiophosphonsäure O-Äthyl-äthyl-dithiophosphonsäure 5 0-Äthyl-propyl-dithiophosphonsäure 0-Methyl-(4-methoxyphenyl)-dithiophosphonsäure O-Methyl-isobutyl-dithiophosphonsäure O-Methyl-cyclohexyl-dithiophosphonsäure O.O-Dimethyl-dithiophosphorsäure loO.O.-Diäthyl-dithiophosphorsäure O.O.-Di-propyl-dithiophosphorsäure und

O

15 ß) für Y in der Bedeutung von -S-P;

^R6 -R7

der Rest der

30

35

R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, die folgenden Bedeutungen besitzen:

Gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, vorzugsweise Methyl, gerades oder verzweigtes Alkenyl mit 2-4 C-Atomen, wie z.B. Allyl, gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Isobutyloxy, gerades oder verzweigtes Alkenyloxy mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Allyloxy, Aryl, insbesondere Phenyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Methoxy, oder durch Halogen, insbesondere Chlor, carbocyclischer Ring mit 3-8 C-Atomen, wie z.B. Cyclohexyl.

Als Beispiele seien insbesondere erwähnt:

S

O-Methyl-methylthiophosphonsäure O-Äthyl-methyl-thiophosphonsäure 20Isobutyl-methyl-thiophosphinsäure O-Äthyl-äthyl-thiophosphonsäure O-Äthyl-propyl-thiophosphonsäure

Zur Kennzeichnung der Konfiguration der SO-Gruppe im Cephemring wird die Nomenklatur nach R.S. Cahn, Ch. 25 Ingold und V. Prelog, Angew. Chemie 78 (1966), S. 413, verwendet. Eine SO-Gruppe in R-Konfiguration besitzt ein Geständiges, eine in S-Konfiguration ein ß-ständiges Sauerstoffatom. a und ß sind ältere, besonders bei Naturstoffen übliche Bezeichnungen für asymmetrische Atome.

Um die Verbindungen der Formel I mit der R20-Gruppe in syn-Position zu erhalten, die im vorliegenden Text zur Unterscheidung von der anti-Position -C- durchweg als -C-

I! II

/ \ r2o or2

wiedergegeben wird, ist es zweckmässig, darauf zu achten, dass bereits das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III als syn-Verbindung vorliegt. Werden dann die für Umsetzun-40 gen mit syn-Verbindungen üblichen milden Reaktionsbedingungen beibehalten, so erhält man in der Regel die syn-End-produkte. Dennoch kann es gelegentlich vorkommen, dass auch eine geringe Menge der entsprechenden anti-Verbindung als Verunreinigung im Endprodukt auftritt, die - falls 45 gewünscht - nach laborbekannten Methoden, wie z.B. Um-kristallisation, abgetrennt werden kann.

Erfindungsgemäss einsetzbare Lactame der allgemeinen Formel II sind in der niederländischen Patentanmeldung 50 73 099 12 beschrieben. Als Ausgangsmaterialien kommen Lactame der Formel XI

(XI),

II

a) für Y in der Bedeutung von -S-P<

Dimethyl-dithiophosphinsäure

Butyl-methyl-dithiophosphinsäure

Äthyl-methyl-dithiophosphinsäure

Isobutyl-methyl-dithiophosphinsäure

Methyl-phenyi-dithiophosphinsäure

„r6 -R7

der Rest der

65

worin A, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Betracht. Die Lactame der Formel XI sind literaturbekannt oder können nach Literaturangaben hergestellt werden, z.B. entsprechend den Angaben in E.F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972 oder DOS 23 59 402.

Die Lactame der Formel XI können vorzugsweise als freie Säuren oder als Ester, jedoch auch als Salze oxydiert werden.

15

643558

Vorteilhaft ist es, die 7-Aminogruppe durch leicht abspaltbare Aminoschutzgruppen, wie sie beispielsweise in der Peptidchemie üblich sind, zu schützen. Als sauer abspaltbare Gruppen können beispielsweise eingesetzt werden: tert.Butyl, Benzhydryl, tert.Butyl-oxycarbonyl, Trityl, Benzyloxy- 5

carbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Trialkylsilyl, wie z.B. Trimethylsilyl. Bewährt hat sich auch der Schutz der Aminogruppe in Form einer sauer spaltbaren Schiff sehen Base durch Umsetzung mit reaktiven Carbonylverbindungen, wie z.B. Benzaldehyd, Salizylaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, io Furfurol, 5-Nitrofurfurol, Acetylaceton, Acetessigester. Eine Spaltung der Schiff sehen Basen gelingt auch durch Umsetzung mit Hydrazin und seinen Derivaten, vorzugsweise Girard Reagenz, Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophenyl-hydrazin. is

Zur Oxydation des Schwefels im Cephemring eignen sich beispielsweise die literaturbekannten Methoden, die zur Bildung von SO- und S02-Bindungen durch Oxydation von Sulfiden führen, wie sie beispielsweise in Methodicum Chimi-cum, Bd. 7 (1976), Hauptgruppenelemente und deren Verbin- 20 düngen, S. 693-698, von F. Körte beschrieben sind, die in der obengenannten niederländischen Anmeldung oder in E.F.

Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Bio-logy, Academic Press, New York and London, 1972, erwähnten Oxydationsmittel, vorzugsweise die lichtsensibilisierte 15 Oxydation mit Sauerstoff, Peroxyde, Hydroperoxyde, Persäuren, Singulett-Sauerstoff, Wasserstoffsuperoxyd und deren Gemische mit anorganischen oder organischen, oxydationsbeständigen Säuren, wie z.B. Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure. Die Persäuren können J0 auch in situ durch Vermischen der Säuren mit Wasserstoffsuperoxyd erzeugt werden. 3-Chlorperbenzoesäure wird vorteilhafterweise direkt eingesetzt.

Als Lösungsmittel für die Oxydation eignen sich alle unter den Reaktionsbedingungen stabilen Lösungsmittel wie z.B. 35 Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Glykoldimethyl-äther, Benzol, Chlorbenzol, Tetramethylharnstoff, Dimeth-ylformamid, Dimethylacetamid.

Die Reaktionsbedingungen und die Menge des Oxyda- 40 tionsmittels richten sich nach dem gewünschten Endprodukt und den am Cephemgerüst vorhandenen Substituenten. Zur Herstellung der R- und S-Sulfoxide genügen 2 Oxydationsäquivalente (entsprechend einem aktiven Sauerstoffatom)

oder ein geringer Überschuss. Die Oxydation zum Sulfon er- 45 fordert mindestens 4 Oxydationsäquivalente, wobei zur Beschleunigung der Reaktion auch ein Überschuss an Oxydationsmittel möglich ist.

Die Reaktionstemperaturen können in der Regel zwischen - 20° und + 80 °C liegen, jedoch führt man die Oxyda- 50 tion vor allem bei der Herstellung der Sulfoxide bevorzugt bei möglichst niedriger Temperatur, vorzugsweise — 20° bis + 20 °C durch.

Zur Herstellung der Lactame der Formel II mit R-Konfi-guration eignen sich besonders Derivate der Formel XI, die 55 an der 7-Aminogruppe in Form einer Schiff sehen Base geschützt sind. Acyl-Aminoschutzgruppen an der 7-Aminogruppe liefern überwiegend 1-Sulfoxide mit S-Konfiguration.

Die Trennung und Charakterisierung von R- und S-Sulf-oxiden gelingt aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit 60 und ihrer unterschiedlichen Laufgeschwindigkeit bei chromatographischen Trennungen. Eine weitere Unterscheidung der R- und S-Sulfoxide gelingt mit Hilfe der NMR-Spektrosko-pie (vergi, die oben angegebene Literatur von E.H. Flynn).

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen kann unter den für die jeweilige Schutzgruppe in der Literatur angegebenen Bedingungen erfolgen. Ist R3 eine säurelabile Gruppe, wie z.B. tert. Butyl und soll diese für Folgereaktionen erhalten werden, so eignen sich als Aminoschutzgruppen besonders solche, die mit Hydrazinderivaten, Thioharnstoffen oder Basen abspaltbar sind.

Die erfindungsgemäss zur Acylierung der Lactame der allgemeinen Formel II verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.

So erhält man beispielsweise Verbindungen der Formel III mit Ri in der Bedeutung von Wasserstoff und R2 in der Bedeutung von Acyl durch Umsetzung von Thioharnstoff mit

Br.-CH2CO-C -COOC2H5

II

O Alkyl und anschliessende Verseifung der Estergruppe, wobei die Umsetzung zweckmässigerweise mit einer stöchiometrischen Menge Thioharnstoff bei Raumtemperatur in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, erfolgen und die Reaktion nicht länger als während einigen, beispielsweise während maximal etwa 2-3 Stunden, durchgeführt werden soll.

Man kann auch die a-Carbonylgruppe eines an der Aminogruppe durch R] substituierten 2-Aminothiazol-4-glyoxyl-alkyl- oder -aralkylesters mit einer Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel H2N-OR2 umsetzen und anschliessend den erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise verseifen.

Die Herstellung der für diese Umsetzung verwendeten Aminothiazol-glyoxylester wird in der deutschen Patentanmeldung P 27 10 902.0 beschrieben. Die für die Umsetzung benötigten Hydroxylaminderivate sind zumeist bekannt oder können nach den Angaben in der Literatur leicht hergestellt werden.

Die Umsetzung der beiden Komponenten kann unter den in der Literatur beschriebenen Bedingungen für die Reaktion von Glyoxylsäurederivaten mit Hydroxylamin und seinen O-Derivaten erfolgen.

Verbindungen der Formel III in der Rj für eine Acyl-gruppe steht, lassen sich z.B. leicht und in hohen Ausbeuten durch Acylierung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel

1

X

cooz'

n.

h2N

\

or.

65

in der Z' für niederes Alkyl oder Aralkyl steht, mit reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten erhalten.

Als günstig hat sich die Verwendung von Säurehalogeni-den, insbesondere Säurechloriden und Säurebromiden erwiesen. Besonders vorteilhaft ist jedoch der Einsatz von symmetrischen oder unsymmetrischen Anhydriden. Die Acylierung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder insbesondere bei noch weiter erniedrigten Temperaturen in organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht behindern, insbesondere in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthylen. Die erhaltenen Ester werden anschliessend in die freien Carbonsäuren überführt.

Stellt in der Formel III Rj in der Bedeutung von Acyl einen aliphatischen Acylrest dar, der noch durch einen nucleo-philen, unter Y definierten Rest, wie z.B. ein Stickstoff- oder Sauerstoffnucleophil, insbesondere jedoch durch die S-nu-cleophile Gruppe R5-S- substituiert ist, wobei R5 die oben an-

643558

16

gegebene Bedeutung hat, so wird die vorstehend beschriebene Acylierung zweckmässigerweise mit aktivierten a-Halogen-alkylsäurederivaten, wie beispielsweise Chloracetylchlorid, a-Brompropionylchlorid oder Bromacetylbromid, die in a-Stel-lung auch noch Aryl, vorzugweise Phenyl tragen können, vorgenommen und anschliessend das Halogen mit einem Mer-captan der Formel HS-R5 umgesetzt und so gegen -SR5 ausgetauscht.

Die Austauschreaktion erfolgt in organischen oder anorganischen Lösungsmitteln, vorzugweise in Wasser, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, wie beispielsweise Triäthylamin oder Natriumbicarbonat, beispielsweise bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 80 °C, insbesondere aber bei Raumtemperatur.

Steht in der Formel III der Rest Rj für eine Arylsulfonyl-bzw. Alkylsulfonylgruppe, so erhält man diese Verbindungen der Formel III z.B. durch Umsetzung aktivierter Alkylsulfon-säure- oder Arylsulfonsäurederivate mit Verbindungen der Formel liches Umklappen der Oxim-Gruppe in die anti-Form und eine Spaltung des ß-Lactamrings zu vermeiden.

Die erfindungsgemäss für die Acylierungsreaktion a) eingesetzten, zur Amidbildung befähigten reaktionsfähigen De-5 rivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III

1

xoR-jNH

J

1'

cook

III

V

OR.

XJI

-COOZ'

H2N

r.

und anschliessende Verseifung.

Als aktivierte Sulfonsäurederivate kommen insbesondere die literaturbekannten Sulfonsäurehalogenide, wie beispielsweise Sulfonsäurechloride, sowie die symmetrischen Anhydride in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Basen in organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht behindern. Als Basen eignen sich vor allem organische Basen, wie beispielsweise N.N-Dimethylanilin oder Triäthylamin. Als organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht behindern, kommen beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder tertiäre Amide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, in Betracht. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

Steht in der allgemeinen Formel III der Rest Rj für eine in der Peptidchemie einsetzbare Gruppe, so kann ihre Einführung in die Aminogruppe auf die aus der Peptidchemie für Aminoschutzgruppen (Vgl. das weiter unten erwähnte Buch Schröder, Lübke, The Peptides, Vol 1 (1965), S. 3). bekannte Weise erfolgen. Stellt eine solche Gruppe beispielsweise Tri-phenylmethyl dar, so kann ihre Einführung z.B. mit Triphen-ylchlormethan erfolgen, wobei die Reaktion zweckmässigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise lialogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Basen durchgeführt wird.

Als halogenierte Kohlenwasserstoffe haben sich hier Chloroform und Methylenchlorid besonders bewährt. Als Basen können besonders die tertiären Amine wie z.B. Triäthylamin oder N-Methylmorpholin genannt werden.

Nicht nur bei der Herstellung der Carbonsäure der Formel III, die eine Gruppe -C- in syn-Position enthält,

OR,

sondern auch bei allen anderen Umsetzungen ist es zweckmässig, möglichst milde und schonende Reaktionsbedingungen, wie sie dem Fachmann für Reaktionen mit syn-Verbin-dungen und ß-Lactamen aus der Literatur bekannt sind, wie z.B. keine erhöhten Temperaturen, möglichst kurze Reaktionszeiten, keine wesentlichen Überschüsse einer sauren Reaktionskomponente usw. anzuwenden, um ein eventuell möglassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus den Carbonsäuren erhalten. Als Beispiele für reaktionsfähige Derivate seien erwähnt die aktivierten Ester, wie z.B. p-Nitro-15 phenylester, Trichlorphenylester, Azide oder Anhydride. Ein bevorzugtes Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe besteht darin, sie in ein symmetrisches Anhydrid zu überführen. Die Verfahren zur Herstellung der symmetrischen Anhydride sind literaturbekannt und entsprechen den in der Pep-20 tidchemie allgemein verwendeten Methoden. Beispielsweise erhält man aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III mit Kondensationsmitteln, wie beispielsweise N.N-disubsti-tuierten Carbodiimiden, wie beispielsweise Dicyclohexyl-carbodiimid, die inneren Anhydride, die anschliessend in or-25 ganischen Lösungsmitteln mit den Aminocephemcarbonsäu-ren der Formel II zur Umsetzung gebracht werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylierung von Verbindungen der Formel II mit 30 den Carbonsäuren der Formel III kann unter variierbaren experimentellen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische Lösungsmittel, wie z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methy-35 lenchlorid oder Chloroform, aber auch Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser intensiv vermischt werden. Zur guten Reaktionsführung ist es zweckmässig, die Aminolactamderivate der Formel II in Lösung zu bringen.

Verwendet man Lactame der allgemeinen Formel II, in der R3 für eine der oben definierten Estergruppen steht, so erfolgt die Umsetzung bevorzugt in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien die halogenierten Kohlenwas-45 serstoffe, wie z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, genannt, aber auch tertiäre Amide, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Die oben unter R3 aufgeführten Estergruppen umfassen einmal solche, wie sie beispielsweise aus der Peptidchemie als leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppen bekannt sind (vergleiche z.B. E. Schröder und K. Lübke, The Peptides, Vol. 1, Academic press, New York and London, 1965, Seite 52). Vorzugsweise umfassen sie jedoch Estergruppen, deren Verwendung bei der Applikation der Endprodukte therapeutisch vorteilhaft sein kann. Auch hier kann die Grenze etwas fliessend sein, da beispielsweise ein Benzhydrylester therapeutisch verwertbar ist und gleichzeitig auch als Schutzgruppe dienen kann.

Bei Verwendung von Lactamen der allgemeinen Formel II, in der R3 für Wasserstoff steht, müssen die Verbindungen unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.

Als für die Auflösung geeignete Basen kommen anorganische oder organische Basen in Betracht. So haben für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln insbesondere die tertiären Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimeth-ylanilin oder N-Methylmorpholin bewährt, für die Herstellung wässriger Lösungen besonders die Alkalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, sowie die

40

50

55

65

17 643 558

tertiären Amine. Die Basen werden im allgemeinen in min- Verbindung mit den oben angegebenen Bedeutungen steht,

destens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die ge- lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen beispiels-

wünschte Umsetzung, zugesetzt. Ein Überschuss an Base von weise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, in beispielsweise etwa 0,1 bis 2, insbesondere etwa 0,2 bis 0,8 denen R3 für Wasserstoff oder ein Kation steht und der Rest

Mol kann von Vorteil sein. 5 A z.B. -CH2-OCOCH3 oder -CH2- Halogen bedeutet, mit

Bei gegen Basen empfindlichen Verbindungen der Formel einer einen S- oder N-nucleophilen Rest enthaltenden Verbin-

II lässt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach dung, insbesondere mit S-nucleophilen Verbindungen der Reaktionsverlauf der pH von etwa 4 bis 8, vorzugsweise 6 bis Formel HSR5, Stickstoffwasserstoffsäure, sowie gegebenen-7 konstant halten. falls substituierte Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolinverbin-

Die Auflösung der Aminolactamderivate der Formel II xo düngen.

kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen. Sie sollte Die Reaktion kann ausgeführt werden durch Umsetzung jedoch zweckmässigerweise eine Temperatur von etwa 40 °C von einem Mol einer Verbindung der Formel IV, in der die nicht übersteigen. Bei gegen Basen empfindlichen Derivaten Reste Rb R2, R4 die oben angegebene Bedeutung haben und empfiehlt es sich jedoch, einen Temperaturbereich von etwa 0 R3 für Wasserstoff oder ein Kation und A beispielsweise für bis 15 °C zu wählen. 15 Acetoxymethyl steht, mit mindestens einem Mol einer den

Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vor- nucleophilen Rest Y enthaltenden Verbindung, insbesondere liegenden Lactamen der Formel II werden die aktivierten der vorstehend als vorzugsweise genannten Verbindungen in Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III zuge- einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel.

geben. Die Umsetzung kann in an sich bekannter Weise erfol- Ein Überschuss der nucleophilen, insbesondere der Thiol-gen. Bei der Verwendung von Wasser oder Mischungen aus 20 oder Pyridin-, Chinolin- oder Isochinolin-Komponente wirkt Wasser und organischen Lösungsmitteln als Reaktionsmilieu sich vorteilhaft auf die Ausbeute aus. Sollten hierbei geringe empfiehlt es sich, einen Temperaturbereich von etwa — 5° bis Mengen der entsprechenden anti-Verbindung auftreten, so +10 °C einzuhalten. Bei der Verwendung von organischen können sie auf übliche Weise, beispielsweise durch Umkristal-Lösungsmitteln kann die Acylierung auch bei Temperaturen lisation entfernt werden.

bis zu etwa 65 °C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durch- 25 Beispiele für die Reaktion nicht behindernde Lösungsmit-geführt werden. tel sind Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methy-

Zur besseren Reaktionsführung werden die aktivierten lenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Carbonsäurederivate der Formel III im allgemeinen in einem Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder ir-die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel aufgenom- gendwelche andere Lösungsmittel, die die Reaktion nicht men und in verdünnter Form eingetragen. Wird die Acylie- 30 nachteilig beeinflussen. Günstig sind stark polare Lösungs-rung in wässrigem Milieu durchgeführt, so können beispiels- mittel, vorzugsweise Wasser. Von den Lösungsmitteln kön-weise wasserfreie Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, nen die hydrophilen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton,

oder - unter intensivem Rühren - Äther, wie z.B. Diäthyl- Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, äther oder Diisopropyläther, als Lösungsmittel für die akti- auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

vierten Carbonsäurederivate angewendet werden. 35 Die Reaktion wird im allgemeinen in einem pH-Bereich

Wird die Acylierung in nicht-wässrigem Milieu durchge- von 5 bis 8, vorzugsweise bei neutralem pH-Wert ausgeführt, führt, so empfiehlt es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Wenn die Verbindung IV (mit R3 = Wasserstoff und A

Verdünnung der Säurederivate anzuwenden, wie es für die z.B. Acetoxymethyl oder Chlormethyl) oder die nucleophile Acylierung angewendet wird. Verbindung, insbesondere HS-R5, in freier Form verwendet

Die aktivierten Säurederivate der Formel III werden zur 40 werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Erzielung hoher Ausbeuten bevorzugt in mindestens stöchio- Base ausgeführt, z.B. einer anorganischen Base wie einem Al-metrischer Menge eingesetzt. Ein Überschuss von etwa kalimetallhydroxid, Alkalimetallcarboant, Alkalimetallhy-

5-25 % kann sich als zweckmässig erweisen. drogencarbonat, wie z.B. Natrium- oder Kaliumbikarbonat,

Verbindungen der Formel I lassen sich auch dadurch ge- einer organischen Base, wie einem Trialkylamin oder einer Winnen, dass man die oben beschriebenen Stufen der Oxyda- 4S tertiären Ammoniumbase. Die Verbindungen der Formel IV tion von Lactamen der Formel XI zum Sulfoxid bzw. Sulfon und das HS-R5 können auch direkt in Form ihrer Salze, vorder Formel II und Acylierung mit Carbonsäuren der Formel zugsweise der Natrium- oder Kaliumsalze eingesetzt werden.

III vertauscht. So kann man zunächst die Lactame der For- Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich mei XI, worin A, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung variiert werden. In der Regel wird die Reaktion bei Raumbesitzen, R3 jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit 50 temperato oder unter Erwärmen bis zur Rückflusstempera-Carbonsäuren der Formel III, in der die Reste Ri und R2 die tur der verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemi-oben genannte Bedeutung besitzen, zu den Cephemverbin- sehe durchgeführt, zweckmässigerweise jedoch nicht über düngen der Formel IV aeylieren. Die Durchführung der Acy- etwa 80 °C.

lierung kann in der für die Umsetzung von Verbindungen der Verbindungen der Formel IV, in denen R3 für Wasserstoff allgemeinen Formeln II und III beschriebenen Weise erfol- 55 oder ein Kation steht, können in einen Ester (R3 = Estergen. Die anschliessende Oxydation zum Sulfoxid bzw. Sulfon gruppe) überführt werden, indem man eine solche Säure bzw. der allgemeinen Formel I kann unter den für die Oxydation Salz der Formel IV in an sich bekannter Weise mit einer Ver-der Lactame der allgemeinen Formel XI zu Verbindungen der bindung der Formel R3-B, wobei B eine Abgangsgruppe, wie Formel II angegebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt z.B. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod, eine werden. Ein Schutz der 7- Aminogruppe ist dabei überflüssig, 60 Methylsulfonyloxy- oder eine Tosyloxygruppe darstellt, im da durch den vorangehenden Schritt der Acylierung mit den allgemeinen in einem pH-Bereich von 5-8, vorzugsweise bei Säuren der Formel III die 7-Aminogruppe nicht mehr ange- neutralem pH-Wert, umsetzt.

griffen wird. Die Oxydation von Verbindungen der allgemei- Die Isolierung der Verbindungen der Formel I aus dem nen Formel IV liefert vorwiegend Sulfoxide mit S-Konfigura- Reaktionsmedium kann nach an sich bekannten Methoden, tion, die gegebenenfalls noch R-Sulfoxide enthalten können, 65 die sich nach der Löslichkeit der erhaltenen Verbindungen die man dann in der oben beschriebenen Weise trennt. richten, erfolgen und führt im allgemeinen zu amorphen oder

Verbindungen der Formel IV mit A in der Bedeutung von kristallinen Endprodukten.

-CH2Y, wobei Y für den Rest einer S- oder N-nucleophilen So lassen sich beispielsweise die Reaktionsprodukte gege

643 558 18

benenfalls nach Einengen oder Abdampfen der Lösung in Spaltung auch mit Thioharnstoff, vorzgusweise in neutralem Wasser oder organischen Lösungsmitteln aufnehmen und oder saurem Medium erfolgen (vergi. JACS 90 (1968), S.

nach entsprechenden Reinigungsoperationen wie z.B. Filtrie- 4508).

ren, Anreiben oder Zentrifugieren durch Zugabe von Mine- Bei der Abspaltung von R2 kann gleichzeitig auch ein raisäuren, zweckmässigerweise in etwa stöchiometrischer 5 Rest Rt in der Bedeutung einer in der Peptidchemie einsetzba-Menge, zu der geklärten Reaktionsmischung in Form der ren Amino-Schutzgruppe durch saure Hydrolyse, Hydroge-freien Carbonsäuren (R3 = Wasserstoff) ausfallen. Als Mine- nolyse oder beispielsweise Thioharnstoff mit entfernt werden, raisäuren eignen sich besonders verdünnte Säuren, wie ver- Dasselbe gilt auch für den Rest R3, soweit er hydrolytisch dünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch stark niedrigmo- oder hydrogenolytisch entfernbar ist. Lassen sich gleichzeitig lekualre oganische Säuren, wie z.B. Ameisensäure oder Tri- io vorhandene Reste Ri, R2 und R3 mit einer Schutzgruppen-fluoressigsäure, oder auch Arylsulfonsäure, wie beispielsweise funktion nur auf unterschiedliche Weise entfernen, so müssen Toluol- oder Naphthalinsulfonsäuren können Anwendung die verschiedenen Methoden, beispielsweise Hydrolyse und finden. Gelegentlich kann auch ein Lyophilisieren der Lösung Hydrogenolyse oder auch verschiedene Hydrolysemittel angezeigt sein. nacheinander eingesetzt werden.

Wurden symmetrische Anhydride der Carbonsäuren der is Die erhaltenen Säuren der Formel I können in ihre phy-Formel III als Ausgangskomponente verwendet, so muss der siologisch unbedenklichen Salze überführt werden, insbeson-bei der Acylierung freigesetzte Carbonsäureanteil nach übli- dere in die Alkalisalze wie z.B. die Natriumsalze oder in die chen experimentellen Methoden, die beispielsweise von seiner Salze mit organischen Basen, vorzugsweise tertiären Aminen, Löslichkeit, Kristallinität oder Extrahierbarkeit abhängen, wie beispielsweise das Procainsalz.

abgetrennt werden. 20 Die Überführung in Salze kann in an sich bekannter

Falls gewünscht, können Schutzgruppen, die für einen Weise durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen vorübergehenden Schutz der Aminogruppe des Aminothia- Formel I mit der gewünschten Base, beispielsweise mit Natri-zolrestes eingefügt worden waren, nach literaturbekannten umbicarbonat oder den Natriumsalzen organischer Carbon-Verfahren, wie sie für die Peptidchemie beschrieben werden, säuren, wie z.B. Natriumacetat, Natriumpropionat, Natri-entfernt werden. Steht beispielsweise Rj für eine Triphenyl- 25 umhexanoat, Natrium-2-äthyl-hexanoat oder Kaliumacetat methylgruppe, so kann die Abspaltung in saurem Milieu er- erfolgen.

folgen. Bewährt haben sich Mischungen aus Ameisensäure Es ist auch möglich, Salze direkt aus der Reaktionslösung und Wasser, insbesondere Mischungen aus Wasser und Amei- zu isolieren, beispielsweise durch Ausfällen mit geeigneten or-sensäure im Verhältnis von 1:1 bis 4:1. ganischen Lösungsmitteln oder durch Lyophilisieren.

Die Isolierung der Verbindungen der Formel I mit freier 30 Verbindungen der Formel I, in denen R3 für eine Ester-Amino- und Carboxylgruppe kann nach bekannten experi- grappe, insbesondere einen physiologisch verträglichen Ester mentellen Methoden erfolgen, beispielsweise im Falle der Ab- steht, können direkt durch Einsatz des entsprechend verester-spaltung einer Triphenylmethylgruppe als Triphenylcarbinol ten Ausgangsmaterials der Formel II erhalten, oder durch durch Absaugen des Triphenylcarbinols und anschliessendes nachträgliche Veresterung von Verbindungen der Formel I, in Einengen der Lösung. 35 der die Carboxylgruppe in freier Form oder als Salz vorliegt,

Bei der erflndungsgemässen Umsetzung anfallende Ester, nach literaturbekannten Verfahren gewonnen werden. Für deren Estergruppe eine Schutzfunktion für die Carboxyl- die Herstellung physiologisch verträglicher Ester und eine Va-gruppe hatte, wie beispielsweise p-Methoxybenzyl-, p-Nitro- riation der Estergruppe kann eine nachträgliche Veresterung benzyl- oder tert.-Butylester, können - falls gewünscht - auch wegen der einfacheren Durchführbarkeit von Vorteil sein, in literaturbekannter Weise in die freien Carbonsäuren der 40 Beispielsweise erhält man Ester durch nachträgliche UmFormel I übergeführt werden. Wie bereits erwähnt, ist es je- setzung, wenn man die Salze, vorzugsweise die Triäthylam-doch auch möglich, Estergruppen, die auch als Carboxyl- moniumsalze oder die Alkalisalze, vorzugsweise die Natriumschutzgruppen dienen, wie beispielsweise Benzhydrylester, salze mit reaktiven Halogenalkylverbindungen, wie beispiels-zur therapeutischen Anwendung beizubehalten. weise Chloralkyl-, Bromalkyl- oder Jodalkylverbindungen

Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer freien 45 oder Trialkylammoniumalkylverbindungen, insbesondere a-Oximgruppe (R2 = Wasserstoff) können durch die erfin- den entsprechenden Chlormethyl-, Brommethyl-, Jodäthyl-dungsgemässen Verfahren erhalten werden, beispielsweise oder Triäthylammoniummethylverbindungen umsetzt. Als durch Austauschen von y in der Bedeutung von Acetoxy und reaktive Halogenalkylverbindungen kommen beispielsweise X = S in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Halogenmethyloxycarbonylverbindungen wie Chlor-R2 für Wasserstoff steht, und anschliessende Oxydation zum 50 methylacetat, Chlormethylpropionat oder Pivalinsäure-Sulfoxid (X = SO) oder durch Abspaltung einer Gruppe R2, chlormethylester oder die co-Halogenmethylketone, wie bei-die den Charakter einer Schutzgruppe trägt, aus Verbindun- spielsweise co-Broamcetophenon, Chloraceton, im Arylkern, gen der Formel I in an sich bekannter Weise durch saure Hy- wie beispielsweise Phenylkern substituiertes ra-Bromaceto-drolyse oder Hydrogenolyse, wie z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, phenon, wie beispielsweise 5-Sulfamyl-4-chlor-ca-bromaceto-Dibenzyl, Carbobenzyloxy, Formyl, Trichloräthoxy-carbon- 55 phenon in Betracht, aber auch Halogenalkylcarbonsäurederi-yl, 2-Tetrahydropyranyl, insbesondere Triphenylmethyl. vate, insbesondere die Halogenmethylcarbonsäurederivate,

Für die saure Hydrolyse können beispielsweise genannt wie Chloressigsäure, Bromessigsäure, Bromessigsäureester, werden Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure. wie beispielsweise die niedrig molekularen Alkyl- und gegebe-Diese Säuren können wasserfrei oder in wässriger Lösung an- nenfalls die Benzylester, wie der p-Methoxybenzylester. Als gewandt werden. 60 reaktive Halogenmethylderivate haben sich insbesondere die

Bevorzugt sind saure Hydrolyse-Reagenzien wie wasser- Halogenmethylketone bewährt, in denen die 2-Alkylgruppe freie Trifluoressigsäure, wässrige Ameisen- oder Essigsäure, durch Alkoxycarbonyl, Oximino, Oxido oder Alkoximinore-wenn Gruppen wie z.B. tert.-Butoxy-carbonyl oder Triphen- ste ein- oder mehrfach substituiert ist, wie beispielsweise das ylmethyl abgespalten werden sollen. 1 -Chlor-(3-methoximino-3-carbäthoxy)-aceton oder das

Gruppen wie z.B. Dibenzyl oder Carbobenzyloxy können 65 l-Brom-3-methoximino-3-carbäthoxyaceton, aber auch das vorzugsweise durch katalytische Hydrierungsmittel abgespal- Brom-3-oxido-3-carbäthoxyaceton.

ten werden. Als weitere reaktive Halogenalkylderivate seien die Alkyl-

Steht R2 beispielsweise für Chloracetyl, so kann die Ab- jodide, wie beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid oder Iso-

19

643 558

propyljodid, sowie die entsprechenden Bromide genannt.

Zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Estern sei weiterhin die Umsetzung von Diazoalkanen, wie beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan aber auch Diarylmethyldi-azomethan, wie beispielsweise Diphenyldiazomethan erwähnt.

Eine weitere Veresterungsmethode besteht darin, die Alkalisalze, vorzugsweise in Alkohol wie z.B. Methanol, mit Alkylsulfochloriden, wie beispielsweise Methylsulfochlorid umzusetzen.

Die Umsetzung der Salze der Cephemverbindungen der Formel I mit Alkylhalogeniden erfolgt zweckmässigerweise in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder auch Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, beispielsweise bei 0 bis 80 °C, vorzugsweise jedoch bei 30-50 °C, je nach Aktivität des Halogenalkans.

Das Halogenalkan wird zur Erzielung guter Ausbeuten bevorzugt in mindestens äquimolarer Menge eingesetzt. Als günstig hat sich manchmal ein Überschuss von bis zu 5 Äquivalenten herausgestellt.

Die erfindungsgemäss möglichen Verfahrensschritte a) bis 8) können in Abhängigkeit von dem angestrebten Endprodukt miteinander kombiniert werden, wobei die Reihenfolge häufig vertauschbar ist.

Liegt R4 in Form einer der oben beschriebenen, in niederes Alkoxy, vorzugsweise Methoxy überführbaren Gruppen vor, so kann diese Umwandlung in literaturbekannter Weise erfolgen (vergleiche z.B. deutsche Offenlegungsschrift 2440 790).

Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Chemotherapeutika, die eine sehr starke antimikrobielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien besitzen, gegen penicillinasebil- 35 dende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind und zum Teil auch eine fungistatische Wirksamkeit aufweisen. Als besonders überraschend muss die hohe Wirksamkeit der Sulfoxide mit S-Konfiguration angesehen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich40 beispielsweise durch eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen eine Reihe von Bakterien aus, gegen die bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind.

Da Verbindungen der Formel I ferner günstige toxikologische und pharmakokinetische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionskrankheiten dar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die durch einen 5 Gehalt an einer oder mehreren der erfindungsgemässen Verbindungen gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemässen Produkte können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise aus der Reihe der Penicilline, Aminoglykoside, Cephalosporine, io Aminoglykoside oder Verbindungen, die die Systematik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z.B. Antipyretika, Analgetika oder Antiphlogistika zur Anwendung kommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden. 15 Arzneipräparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, in dem man die Verbindungen) der allgemeinen Formel I mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln wie z.B. 2.°Füllstoffen, Emulgatoren, Gleitstoffen, Geschmackskorri-gentien, Farbstoffen, Puffersubstanzen vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform bringt, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, oder eine zur parenteralen Applikation geeignete Lösung oder Suspension. Als Träger-25 oder Verdünnungsmittel seien beispielsweise erwähnt Tra-ganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar, Polyglykole, Äthanol und Wasser. Für die parenterale Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht. Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne 30 Träger- oder Verdünnungsmittel in geeigneter Form, beispielsweise in Kapseln zu applizieren.

Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen im allgemeinen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vor-35 zugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag für einen Erwachsenen von etwa 60 kg Körpergewicht. Es können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosen verabfolgt werden, wobei die Einzeldosis den Wirkstoff beispielsweise in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg enthalten kann.

Erfindungsgemäss lassen sich ausser den in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen beispielsweise auch die folgenden, in der Tabelle wiedergegebenen Verbindungen herstellen, wobei sich die für die jeweilige Verbindung angegebenen Substituenten Rb R2, r3, R4 und A auf die 45 Grundstruktur der allgemeinen Formel XII

(XII)

beziehen, in der die Gruppe -OR2 in syn-Position und SO in R- oder S-Konfiguration steht.

643 558

20

• Ri

Ri

Rs

A

H

H

H

H

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H

H

H

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H

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H

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4

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H

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H

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21 643 558

(Fortsetzung)

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643 558 22

(Fortsetzung)

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643 558

(Fortsetzung)

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643558 24

(Fortsetzung)

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643 558

(Fortsetzung)

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643 558 26

(Fortsetzung)

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27 643 558

(Fortsetzung)

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643 558 28

(Fortsetzung)

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- C^O COC+i^

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H

-Cfi^O COCHt,

29

643558

(Fortsetzung)

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- H - Cjf

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643 558

(Fortsetzung)

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31 643 558

(Fortsetzung)

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-C^Cc^Ctij,

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643 558 32

(Fortsetzung)

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H

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H

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-CH^SCOCff^

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H

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33

643 558

(Fortsetzung)

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-CHzO coc«^

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643 558

(Fortsetzung)

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35

643 558

(Fortsetzung)

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643 558 36

(Fortsetzung)

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44

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643 558

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643 558 38

(Fortsetzung)

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39 643558

(Fortsetzung)

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643 558

(Fortsetzung)

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643 558

(Fortsetzung) r—

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643 558 42

(Fortsetzung)

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643 558

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Die vorstehende Tabelle bezieht sich auch auf Verbindungen der allgemeinen Formel XII in der anstelle der -SO-Gruppe eine -S02-Gruppe steht.

Erfindungsgemäss sind insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel I von Interesse, in denen Ri für Wasserstoff, R2 für Wasserstoff, für Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Alkenyl mit 3-4 C-Atomen, wie z.B. Allyl, für Alkyl mit 1-4 C-Atomen, das substituiert ist durch Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit 1-4 C-Atomen im Alkoxy-Rest, insbesondere Carboxymethyl, Methoxycarbonylmethyl und Äthoxycarbonylmethyl, R3 für Wasserstoff, ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimetall, insbesondere Natrium, oder eine Estergruppe, vorzugsweise Acyloxymethyl, Carboxyalkyl oder Phthalid, R4 für Wasserstoff, X für SO und A für Acetoxymethyl oder die Gruppe -SR5 steht, wobei R5 die vorstehend angegebenen, bevorzugten Bedeutungen haben kann.

Die folgenden Ausführungsbeispiele für erfindungsgemäss herstellbare syn-Verbindungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

7-f 2- ( 2- Trity lamino thiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino ]-cephalosporansäure-l-S-oxid

1 g (0,01 Mol) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-meth-oximinoacetamino]-cephalosporansäure werden in 25 ccm Tetrahydrofuran gelöst. Bei 10 °C wird unter Rühren eine Lösung von 2,1 g (0,012 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 6 ccm Tetrahydrofuran eingetropft, eine Stunde nachgerührt und die Lösung in 750 ccm Äther eingegossen. Es fallen 5,1 g der Titelverbindung aus, die mit Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wird.

Zers. P.: ab 160 °C

RrWert: 0,51 (DC-Kieselgel Merck, Essigsäureäthylester/ i-Propanol/Wasser 4:3:2)

NMR (ppm, 60 MHz, (CH3)2SO):

2,05 (3 H, s, CH3-CO),

3,88(3 H, s, -OCH3),

6,85 (1 H, s, aromat. H),

7,4 (15 H, Trityl-H)

Neutrale Salze der Alkali- und Erdalkalireihe sowie Salze mit organischen Basen erhält man durch Zusammengeben äquivalenter Mengen einer dieser Basen und der Titelverbindung in Wasser und Gefriertrocknung der filtrierten Lösung. Ein kristallisiertes Natriumsalz wurde wie folgt erhalten: 1,2 g gefriergetrocknetes Natriumsalz löst man in 50 ccm Methanol, filtriert mit Kohle und versetzt mit Äther bis zur beginnenden Trübung. Beim Anreiben kristallisiert 0,8 g Natriumsalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid als Dihydrat aus:

CI6H16N5Na08S2 • 2 H20 (529.4)

Ber. C36,3 H 3,8 N13,2 S 12,1 Gef. 36,2 3,8 13,4 12,0

Beispiel 2

7-[2-( 2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino ]-ce-phalosporansäure-1 -S-oxid a) 5 g (0,007 Mol) 7-[2-(2- Tritylaminothiazol -4-yl) -2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-1 -S-oxid (Beispiel 1) werden bei 50 °C unter Rühren in 30 ccm 50%ige wässrige Ameisensäure eingetragen, 20 Minuten nachgerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, Triphenylcarbinol abgesaugt und mit ca. 100 ccm Wasser ausgewaschen. Aus dem Filtrat kristallisiert beim Küheln 1,3 g der Titelverbindung aus.

b) 12,8 g (0,028 Mol) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-meth-oxymino-acetamino]-cephalosporansäure werden in 85 ccm Ameisensäure gelöst und 28 ccm Methanol zugesetzt. Es wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 5,0 g

(0,029 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 28 ccm Tetrahydrofuran eingetropft, 50 Minuten nachgerührt, das Reaktionsgemisch in 11 Äther gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Zur weiteren Reinigung löst man in 45 ccm Amei-5 sensäure, versetzt mit einem Gemisch von 11 Methanol und 330 ccm Wasser, saugt nach halbstündigem Kühlen mit Eis das kristalline Produkt ab, wäscht mit Methanol und trocknet.

Es werden 10,5 g der Titelverbindung erhalten. 10 c) 5,2 g (0,01 Mol) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methox-iminoacetamino]-cephalosporansäure-Formiat(Monohyd-rat) werden in einem Gemisch von 50 ccm Tetrahydrofuran und 10 ccm Wasser gelöst. Bei 10 °C wird unter Rühren eine Lösung von 2,5 g 82%ige 3-Chlor-peroxybenzoesäure (ent-15 spricht 0,012 Mol) in 6 ccm Tetrahydrofuran eingetropft. Schon während des Eintropfens kristallisiert ein Teil des Reaktionsproduktes aus. Nach einstündigem Rühren saugt man den Niederschlag ab, wäscht mit Tetrahydrofuran und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,2 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-20 2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid. Die Verbindung verfärbt sich langsam ab 170° und zersetzt sich oberhalb 300° vollständig. Es kann gegebenenfalls aus einem Gemisch Ameisensäure/Methanol/H20 umkristallisiert werden.

« C16HnN508S2xH20 (489,5)

Ber. C39,2 H 3,9 N14,3 S 13,1 Gef. 39,4 3,9 14,2 13,3

NMR (ppm, 60 MHz, (CH3)2SO)

2,05 (3 H, S, CH3CO),

30 3,77 (2 H, q, 2-CH2),

3,88 (3 H, S, O-CH3)

4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0),

4,97 (lH,d, 6-H),

5,92(1 H, q, 7-H),

35 6,85(1 H, S, aromat. H),

7,17 (2 H, S, -NH2),

8,85 (IH, d, CONH-)

RrWert: 0,34 (DC-Kieselgel Merck/Essigsäureäthylester/ i-Propanol/Wasser 4:3:2),

40 RrAusgangsverbindung: 0,46

Beispiel 3

7-[2-Äthoximino-2- ( 2-aminothiazol-4-yl) -acetamino]-cepha-losporansäure-l-S-oxid 45 Stufe 1 : Man löst 7,1 g (0,01 Mol) 7-[2-Äthoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäurein 16 ccm Tetrahydrofuran und tropft bei 20 °C unter Rühren eine Lösung von 1,7 g (0,01 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 5 ccm Tetrahydrofuran ein. Nach einstündigem Rühren 50 wird das Reaktionsgemisch in 300 ccm Äther eingegossen. Es fallen 7,2 g 7-[2-Äthoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid aus, die mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet werden. Diese Verbindung kann ohne weitere Reinigung für die Stufe 2 ver-55 wendet werden.

Stufe 2:7,2 g 7-[2-Äthoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid löst man in 32 ccm 80%iger wässriger Ameisensäure, rührt zwei Stunden bei Raumtemperatur, setzt 25 ccm Wasser zu, saugt vom Tri-60 phenylcarbinol ab und engt das Filtrat i.V. ein. Der amorphe Rückstand wird beim Verreiben mit Äthanol und Stehen im Kühlschrank kristallin. Nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum erhält man 2,7 g 7-[2-Äthoximino-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-1 -S-oxid, das sich oberhalb von 250 °C langsam zersetzt.

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Ber. C40,6 H4,2 N13,9 S 12,7 Gef. 40,7 4,1 13,7 13,2

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643 558 108

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): schüttelt und die Chlorformlösung mit Wasser wäscht. Nach

1,27 (3 H, t, C-CH3), Abziehen des Lösungsmittels erhält man 46 g 2-Propoximi-

2,07 (3 H, S, COCH3), no-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -essigsäure, die noch etwas

3,77 (2 H, q, 2-CH2), Chloroform enthält, aber für die Kupplung mit 7-Aminoce-

4,13 (2 H, q, 0-CH2-), 5 phalosporansäure direkt eingesetzt wird.

4,90 (2 H, q, 3-C-CH2-0) Stufe 6:45 g (0,088 Mol) 2-Propoximino-2- (2-tritylami-

4,97 (1 H, d, 6-H), nothiazol-4-yl) -essigsäure (90%ig) in 120 ccm Chloroform

5,92 (1 H, q, 7-H), tropft man unter Rühren zu einer auf + 5° gekühlten Lösung

6,80 (1 H, S, aromat. H), von 10,7 g Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ccm Chloroform.

7,17 (2 H, S, -NH2), 10 Nach zweistündigem Rühren wird der ausgefallene Dicyclo-

8,67 (1 H, d, CONH-) hexylharnstoff abgetrennt. Zu dem auf —10 °C gekühlten

Filtrat tropft man unter Rühren eine Lösung von 11,9g

Beispiel 4 7-Aminocephalosporansäure und 150 ccm Triäthylamin in

7-[2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-propoximino-acetamino]-ce- 180 ccm Methylenchlorid. Nach dreistündigem Rühren bei phalosporansäure-l-S-oxid 15 Raumtemperatur säuert man vorsichtig mit 110 ccm in Salz-

Stufe 1:68g (0,43 Mol) 2-Hydroximino-acetessigsäure- säure an, saugt unumgesetzte 7-Aminocephalosporansäure

äthylester löst man in 350 ccm Aceton, fügt 70,7 g wasser- ab, wäscht das Filtrat mit Wasser neutral, trocknet und engt freies Kaliumcarbonat und 58,9 g (0,43 Mol) Propylmesylat ein. Der Rückstand (ca. 60 g) wird in 110 ccm Dioxan gelöst,

zu und kocht 9 Stunden am Rückfluss. Die Salze werden ab- mit wenig Kohle filtriert, 110 ccm Äther und 13,5 ccmDiäth-gesaugt, mit Aceton ausgewaschen, die Lösung eingeengt, der 20 ylamin zugesetzt. Beim Kühlen in Eis fallen 19 g Diäthyla-

Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natri- minsalz der 2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-es-

umkarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylen- sigsäure kristallin aus. Nach Abziehen des Lösungsmittels chloridlösung hinterlässt nach dem Trocknen und Einengen bleibt 42 g Rückstand, der mit Äther verrieben 27 g rohes Di-

70 g 2-Propoximino-acetessigsäureäthylester als öl. äthylaminsalz des Kupplungsproduktes liefert. Die Lösung

Stufe 2: Ein Zehntel der Lösung von 17,8 ccm (0,35 Mol) 25 dieses Salzes in 300 ccm Chloroform schüttelt man mit der

Brom in 70 ccm Methylenchlorid wird bei 25 °C unter Rüh- äquivalenten Menge 1 n-Salzsäure, wäscht mit Wasser neu-

ren und UV-Bestrahlung zu 70 g (0,35 Mol) 2-Propoximino- trai, trocknet, filtriert mit Kohle und engt ein. Der Rückstand acetessigsäureäthylester in 350 ccm Methylenchlorid gegeben, mit Äther verrieben und getrocknet liefert 20 g 7- [2-Propox-

Nach dem Verschwinden der Bromfarbe tropft man den Rest imino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamino] -cephalospo-

der Bromlösung langsam ein. Es wird 30 Minuten nachge- 30 ransäure.

rührt, auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt, neu- Stufe 7:4,4 g (0,006 Mol) 7- [2-Propoximino-2- (2-trityl-

tral gewaschen und eingeengt. aminothiazol-4-yl) -acetamino] -cephalosporansäure löst

Man erhält 85 g 4-Brom-2-propoximino-acetessigsäure- man in 25 ccm 80%iger wässriger Ameisensäure und rührt 2

äthylester als Öl. Stunden bei Raumtemperatur. Bei Zusatz von 25 ccm Wasser

Stufe 3: Zu 23 g (0,3 Mol) Thioharnstoff in 155 ccm Was- 35 fällt Triphenylcarbinol. Das Filtrat wird eingeengt, der Rück-

ser und 75 ccm Äthanol tropft man bei 25° unter Rühren 85 g stand mit Äther verrieben und getrocknet. Man erhält 2,3 g 7-

4-Brom-2-propoximino-acetessigsäureäthylester. Nach einer [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-propoximino-acetamino]

Stunde wird das inzwischen ausgefallene Hydrobromid durch -cephalosporansäure, die sich ab 120° langsam zersetzt.

Zugabe von konzentriertem Ammoniak bis pH 6 zerlegt. Stufe 8:14,5 g (0,02 Mol) der Stufe 6 werden in 35 ccm

Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Diisopropyläther 40 Tetrahydrofuran gelöst und bei 20 °C mit einer Lösung von und Trocknen erhält man 45 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- 4,85 g (0,022 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (78,3 %ig) in propoximinoessigsäureäthylester. 10 ccm Tetrahydrofuran versetzt. Nach einstündigem Rühren

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): giesst man das Gemisch in 11 Äther, saugt den Niederschlag

0,77 -1,8 (8 H, m, 2 x CH3, -CH2-), ab und trocknet. Man erhält 11,6 g 7- [2-Propoximino-2-

3,9 - 4,5 (4 H, 2 x -0-CH2), 45 (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamino] -cephalosporansäure-

6,97 (1 H, S, aromat. H), 1-S-oxid, dessen Tritylgruppe mit 80%iger Ameisensäure

7,27 (2 H, S, NH2) analog Beispiel 4, Stufe 7, abgespalten wird. Man erhält 6,3 g

7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-propoximinoacetamino] -ce-

Stufe 4: Zu 45 g (0,18 Mol) 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- phalosporansäure-1 -S-oxid:

propoximino-essigsäureäthylesterin 120 ccm Dimethylform- 50 C!8H21N508S2-1/2 H20 (508,5)

amid und 175 ccm Methylenchlorid gibt man 30 ccm Tri- Ber. C42,5 H 4,4 N 13,8 S 12,6

äthylamin und trägt portionsweise 59 g (0,21 Mol) Tritylchlo- Gef. 42,5 4,4 13,5 12,4

rid (97%ig) ein. Nach vierstündigem Rühren setzt man NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

175 ccm Methylenchlorid zu und wäscht die organische Phase 0,93 (3 H, t, -CTU-QHUÌ,

mit Wasser chlorionenfrei. Die getrocknete Lösung liefert 55 1,66 (2 H, m, -CH2-CHj-CH3),

nach dem Einengen 90 g 2-Propoximino-2- (2-tritylamino- 2,07 (3 H, S, CH3CO),

thiazol-4-yl) -essigsäureäthylester, der ohne Reinigung für die 3,9 (2 H, q, 2-CH2),

nächste Stufe eingesetzt wird. 4,07 (2 H, t, O-CH^-CH?),

Stufe 5:90 g (0,18 Mol) 2-Propoximino-2- (2-tritylami- 4,93 (2 H, q, 3-C-CH2-Q),

nothiazol-4-yl) -essigsäureäthylester werden in 420 ccm Di- 60 5,0 (1 H, d, 6-H),

oxan gelöst, unter Rühren bei 85° 105 ccm (0,21 Mol) 2n-Na- 5,93 (1 H, q, 7-H),

tronlauge zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur 6,80 (1 H, s, aromat, H),

gehalten. Das Natriumsalz der 2-Propoximino-2- (2-trityl- 7,2 (2 H, s, -NH2),

aminothiazol-4-yl) -essigsäure kristallisiert beim Abkühlen 8,67 (1 H, d, CONH-)

aus. Man saugt ab, wäscht mit einem Gemisch Dioxan/Äther

1:1, anschliessend Aceton und trocknet bei 80 °C. Die Säure Beispiel 5

setzt man frei, indem man das Natriumsalz in Chloroform 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-n-butoximino-acetamino] -ce-

suspendiert, die äquivalente Menge ln-Salzsäure zusetzt, phalosporansäure-l-S-oxid

109

643 558

Stufe 1:79,5 g (0,5 Mol) 2-Hydroximino-acetessigsäure-äthylester und 68,3 g (0,45 Mol) n-Butylmesylat liefern analog Beispiel 4, Stufe 1,76 g 2-n-Butoximino-acetessigsäure-äthylester als farbloses Öl.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO): s

0,9 -1,8 (10 H, m, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3),

2,4 (3 H, s, CH3-CO),

4,1 - 4,6 (4 H, t + q, 2 x -0-CH2-)

Stufe 2: 76 g (0,35 Mol) 2-n-Butoximino-acetessigsäure-äthylester und 18 ccm (0,35 Mol) Brom reagieren analog Bei- io spiel 4, Stufe 2, zu 93 g 4-Brom-2-n-butoximinoacetessigsäu-reäthylester

Stufe 3:93 g (0,32 Mol) 4-Brom-2-n-butoximino-acetes-sigsäureäthylester und 24 g (0,32 Mol) Thioharnstoff kondensieren analog Beispiel 4, Stufe 3, zu 35,2 g 2- (2-Aminothia- 15 zol-4-yl) -2-n-butoximino-essigsäureäthylester vom Schmp. 129.5-131°

Stufe 4:35,2 g (0,13 Mol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-und 5: butoximino-essigsäureäthylester werden mit 44,6 g (0,155Mol)Tritylchlorid(97%ig)analogBeispiel4,Stufe4, 2° trityliert und ohne weitere Reinigung wie in Beispiel 4, Stufe 5, beschrieben zu 37 g 2-n-Butoximino-2- (2-tritylaminothia-zol-4-yl) -essigsäure gespalten.

Stufe 6:37 g 2-n-Butoximino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -essigsäure werden analog Beispiel 4, Stufe 6, mit 7-Ami-25 nocephalosporansäure gekuppelt. Das rohe Diäthylaminsalz des Kupplungsproduktes wurde in 500 ccm Wasser gelöst, mit Kohle filtriert, mit ln-Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Äther durchgearbeitet. Man erhält 10,5 g 30 7- [2-n-Butoximino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamino] -cephalosporansäure

Stufe 7:3,7 g (0,005 Mol) 7- [2-n-Butoximino-2- (2-trityl-aminothiazol-4-yl) -acetamino] -cephalosporansäure (Stufe 6) wurden analog Beispiel 4, Stufe 7, zu 1 g kristalliner 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-n-butoximino-acetamino] -cephalosporansäure Zers. P. > 250°, detrityliert.

Stufe 8: Die Oxydation und anschliessende Detritylierung von 6,8 g (0,0092 Mol) 7- [2-n-Butoximino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -acetamino] -cephalosporansäure zu 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-n-butoximinoacetamino] -cephalosporansäure-1-S-oxid erfolgte analog Beispiel 4, Stufe 8.

C19H23N508S2-1/2 H20 (522,5)

Ber. C43,7 H 4,6 N 13,4 S 12,3 Gef. 43,6 4,5 13,3 12,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

0,7 -1,8 (7 H, m, -CH2-CH2-CH3),

2,07 (3 H, s, CH3CO),

3,9 (2 H, q, 2-CH2),

4.1 (2 H, t, -Q-CH7-CH7-),

4,90 (2 H, q, 3-C^Œ2-0-),

5,0 (1 H, d, 6-H),

5,93 (1H, q, 7-H),

6,80 (1H, s, aromat. H),

7.2 (2 H, s, -NH2),

8,67(1 H, d, CONH-)

35

45

50

55

C21H24N206S (432,5)

Ber. C 58,3 H 5,6 N6,5 S 7,4 Gef. 58,1 5,6 6,3 7,6

Beispiel 7

7- (2-Hydroxybenzylidenamino) -cephalosporansäure-tert.-buty lester-1 -R-oxid

21,6 g (0,05 Mol) 7- (2-Hydroxybenzylidenamino) -cepha-losporansäure-tert.-butylester, gelöst in 100 ccm Tetrahydrofuran, werden bei 10° unter Rühren mit einer Lösung von 12,6 g (0,06 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (82%ig) in 10 ccm Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach einstündigem Rühren bei gleicher Temperatur setzt man 500 ccm Wasser hinzu, stellt mit Bikarbonatlösung auf pH 8 und rührt weiter, bis sich der zunächst ölige Niederschlag verfestigt hat. Man saugt ab, wäscht mit Bikarbonat, Wasser und Äther nacheinander aus und trocknet.

Man erhält 17,8 g der Titelverbindung vom Zers. P. 153-155°.

C21H24N207S (448,5)

Ber. C56,2 H 5,4 N6,3 S 7,2

Gef. . 56,3 5,4 6,2 7,2

RrWert: 0,4 (DC-Kieselgel Merck 60, Essigsäureäthylester)

Als Oxydationsmittel eignet sich in gleicher Weise Peroxy-essigsäure, Peroxybenzoesäure, Monoperoxyphthalsäure, die auch in situ erzeugt werden können, sowie Wasserstoffsuperoxyd.

Beispiel 8 7-Aminocephatosporansäure-l-R-oxid

12 g (0,035 Mol) 7- Aminocephatosporansäure -tert.-but-ylester-1-R-oxid (Beispiel 9), gelöst in 120 ccm Trifluoressigsäure, werden bei Raumtemperatur eineinhalb Stunden gerührt. Das nach Abziehen der Trifluoressigsäure zurückbleibende rohbraune Öl löst man in 200 ccm Wasser, behandelt die Lösung zweimal mit Aktivkohle und versetzt das gelbliche Filtrat mit festem Natriumhydrogencarbonat bis der pH-Wert 2,2 beträgt. Die auskristallisierte Titelverbindung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Man erhält 6,7 g vom Zers. P. 250°

C10HI2N2O6S (288,3)

Ber. C41,l H 4,2 N9,7 0 33,3 S 11,1 Gef. 40,9 4,2 9,5 33,1 11,4

NMR (ppm, 60 MHz, P20 + NaHC03)

2,13 (3H, s, CH3-CO-),

4,0 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

4,86 (1H, d, 6-H),

5,03 (lH,d, 7-H).

Beispiel 6

7- (2-Hydroxybenzylidenamino) -cephalosporansäure-tert.-butylester

3,3 g (0,01 Mol) 7-Aminocephalosporansäure-tert.-butyl-ester löst man bei Raumtemperatur in 10,4 ccm (0,1 Mol) Sa-licylaldehyd, lässt eine Stunde stehen, setzt 100 ccm Petrol-äther zu, saugt das Kondensationsprodukt ab und wäscht mit Petroläther aus. Nach Umkristallisation aus Methylenchlo-rid/Cyclohexan erhält man 3,6 g der Titelverbindung vom Schmp. 156-157°. Der überschüssige Salicylaldehyd lässt sich durch Destillation der Mutterlauge zurückgewinnen.

60

65

Beispiel 9

7- Aminocephalosporansäure -tert.-butylester-l-R-oxid

35,9 g (0,08 Mol) 7- (2-Hydroxybenzylidenamino) -cepha-losporansäure-tert.- butylester-1-R-oxid suspendiert man in 480 ccm Methanol trägt 17,6 g (0,1 Mol) Girard-T-Reagenz ein und erwärmt kurz auf35-40 °C bis eine klare Lösung entsteht. Nach ca. halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man ein, suspendiert und rührt den Rückstand in 500 ccm Wasser. Die Titelverbindung wird abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Isopropanol und Äther gewaschen.

Man erhält 23 g vom Zers. P. 170°

C14H20N2O6S (344,4)

Ber. C48,8 H 5,9 N8,l S 9,3

Gef. 48,6 6,0 8,0 9,3

643 558

110

Beispiel 10

7- [2-Methoximino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acetamino] -cephalosporansäure-tert.- butylester-l-R-oxid

44,3 g (0,1 Mol) 2- Methoximino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -essigsäure in 150 ccm Methylenchlorid tropft man bei 5° unter Rühren zu einer Lösung von 12,3 g (0,058 Mol) Di-cyclohexylcarbodiimid (97%ig) in 87 ccm Methylenchlorid, rührt weitere 40 Minuten und lässt im Laufe von 30 Minuten die Temperatur auf 20° ansteigen. Ausgefallener Dicyclohex-ylharnstoff wird abgesaugt und zum Filtrat bei -10° unter Rühren eine Lösung von 17,2 g (0,05 Mol) 7-Aminocephalo-sporansäure-tert.-butylester-1-R-oxidin 150 ccm Methylenchlorid eingetropft. Bei Raumtemperatur wird 90 Minuten nachgerührt, eingeengt, der Rückstand in 500 ccm Essigsäureäthylester gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Tetrahydrofuran gelöst und 8 ccm (0,075 Mol) Diäthylamin hinzugefügt. Nach einstündiger Eiskühlung saugt man 27 g Diäthyl-aminsalz der Ausgangssäure ab und wäscht mit Essigsäureäthylester aus. Das Filtrat wird nach Klärung mit wenig Kohle mit 200 ccm 0,5n Salzsäure geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt bis sich ein dicker Kristallbrei bildet. Dieser wird mit Äther angerührt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 25,2 g der Titelverbindung vom Zers. P. 175°.

C39H39N508S2 (769,9)

Ber. C60,8 H 5,1 N9,l S 8,3 Gef. 60,5 5,0 9,0 8,4

RrWert: 0,48/DC, Kieselgel Merck 60, Essigsäureäthyl-ester

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

1,5 (9H, s, -C(CH2)3),

2.07 (3H, s, CH3CO),

3,83 (3H, s, =N-OCH3),

3,93 (2H, q, 2-CH2),

4,73 (2H, q, 3-C-CH2-0),

4,97 (lH,d, 6-H);

5,73 (lH,q, 7-H),

6,87 (1H, s, aromat. H),

7,33 (15H, verbreitertes s, Trityl),

8.8 (1H, s,NH),

9,7 (IH, d, CONH-)

Beispiel 11

7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -ce-phalosporansäure-l-R-oxid

3,1 g (0,004 Mol) 7- [2-Methoximino-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -acetamino] -cephalosporansäure-tert.butyl-ester-l-R-oxid gibt man portionsweise unter Rühren bei 0° in 30 ccm Trifluoressigsäure, rührt 2 Stunden, setzt 60 ccm Wasser zu und filtriert von Triphenylcarbinol ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben. Die rohe Titelverbindung lässt sich säulenchromatographisch reinigen [Si02-Merck (0,06-0,2 mm Korngrösse), Lösungsmittel : Essigsäureäthylester/Isopropanol/Wasser 4:3:2] und durch Lösen in der äquivalenten Menge Bikarbonat oder Natronlauge und Gefriertrocknung in das Natriumsalz überführen. Zers. P. > 300°

RrWert (freie Säure) : 0,41 (DC, Kieselgel Merck 60, Es-sigsäureäthylester/Isopropanol/Wasser 4:3:2)

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

2,0 (3H, s,CH3CO),

3,37 (2H, q, 2-CH2),

3,87 (3H, s, 0-CH3),

4,80 (H,d, 6-H),

4,83 (2H, q, 3-C-CH2-0),

5,63 (H,q, 7-H),

6,93 (H, s, aromat. H),

7,17 (2H, s, NH2),

9,73 (H, d, CONH-)

Beispiel 12

s 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -3-(l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure-1-S-oxid

Stufe 1:7,2 g (0,015 Mol) Natriumsalz der 7- [2- (2-Ami-nothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -cephalosporan-lo säure und 8,1 g (0,045 Mol) Natriumsalz des 5-Mercapto-l-methyl-tetrazol-Dihydrats werden in 175 ccm Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit Natriumbikarbonatlösung auf 7 gestellt und 18 Stdn. unter Stickstoff auf 50° erhitzt. Das Reaktionsgemisch stellt man mit ln-HCl auf pH 5, saugt mit i5 Kohle ab und säuert das Filtrat auf pH 2 an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Pent-oxyd getrocknet.

Man erhält 3,4 g 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methox-imino-acetamino] -3- (l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-20 cephem-4-carbonsäure. Eine weitere Herstellungsmethode dieser Verbindung besteht darin, dass man 7- [2- (2-Tritylami-nothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -cephalosporansäure mit 5-Mercapto-l-methyl-tetrazol bei pH 7 ± lunter analogen Bedingungen umsetzt und anschliessend die Trityl-25 schutzgruppe des Reaktionsproduktes in 80%iger Ameisensäure analog Beispiel 3, Stufe 2, oder mit Trifluoressigsäure (0,5 bis 1 Stunde bei 0-10°) abgespaltet.

Stufe 2:1,9 g (0,037 Mol) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -3- (l-methyltetrazol-5-yl-thio-30 methyl) -3-cephem-4-carbonsäure löst man in einem Gemisch von 40 ccm Tetrahydrofuran und 25 ccm Ameisensäure und tropft bei Raumtemperatur unter Rühren 0,7 g (0,004 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 3 ccm Tetrahydrofuran zu. Nach halbstündigem Rühren filtriert man von wenig ausge-35 fallenem Nebenprodukt ab und fällt das Reaktionsprodukt mit Äther aus.

Man erhält 1,4 g der Titelverbindung vom Zers. P. 250°. Sie wird auch erhalten, indem man 7-Amino-3- (1 -methylte-trazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure-1 -S-oxid und 2-Methoximino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -essigsäure analog Beispiel 4, Stufe 6 kuppelt und anschliessend die Trit-ylschutzgruppe mit 80%iger Ameisensäure oder Trifluoressigsäure in vorher beschriebener Weise abspaltet.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

3,87 und 3,93 (6H, zwei s, -OCH3 und N-CH3),

4,35 (2H, q, 3-CH2-S-),

4,93 (1H, d, 6-H),

5,83 (lH,q, 7-H),

6,80 (1H, s, aromat. H),

50 7,15 (1H, s, NH2),

8,80 (IH, d, CONH-)

40

45

60

Beispiel 13

ss 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -ce-phalosporansäure-1,1 -dioxid

Weg 1: Zu 4,6 g (0,01 Mol) 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino] -cephalosporansäure in 30 ccm Ameisensäure und 10 ccm Methanol tropft man unter Rühren bei 20° die Lösung von 3,5 g (0,02 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 10 ccm Tetrahydrofuran. Nach 20 Stunden giesst man das Gemisch in 750 ccm Äther, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Äther und trocknet. Zur weiteren Reinigung wird die Menge mit 100 ccm Wasser ca. 20 Minuten 65 gerührt, wobei sich das Dioxid löst. Die ungelösten Verunreinigungen werden abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet. Man erhält 2,2 g der Titelverbindung.

Weg 2: Zu 1,4 g (0,002 Mol) 7- [2-Methoximino-2- (2-trit-ylaminothiazol-4-yl) -acetamino]-cephalosporansäure in

Ili

643 558

5 ccm Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 0,76 g (0,0044 Mol) 3-Chlorper-oxybenzoesäure in 3 ccm Tetrahydrofuran und giesst nach 1,5 Stunden stehen in 200 ccm Äther. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Dieses Produkt (0,9 g) löst man in 10 ccm 80%iger wässriger Ameisensäure, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, setzt 5 ccm Wasser zu und filtriert das ausgeschiedene Triphenyl-carbinol ab. Das Filtrat wird mit 50 ccm Wasser verdünnt, mit Kohle geklärt, die Ameisensäure durch Einengen im Vakuum entfernt, erneut 50 ccm Wasser zugefügt, filtriert und gefriergetrocknet.

Man erhält 0,5 g der Titelverbindung.

Weg 3:4,4 g (0,01 Mol) 2-Methoximino-2- (2-tritylami-nothiazol-4-yl) -essigsäure und 1,8 g (0,005 Mol) 7- Aminoce-phalosporansäure -tert.-butylester-1,1-dioxid werden analog Beispiel 10 zu 7- [2-Methoximino-2- (2-tritylaminothiazol-

4-yl) -acetamino-cephalosporansäure-tert.- butylester-1,1-dioxid kondensiert und die Trityl- und tert.-Butylschutz-gruppe mit Trifluoressigsäure in bereits beschriebener Weise abgespalten.

RrWert: 0,46 (DC, Kieselgel Merck 60, Essigsäureäthylester, Isopropanol, Wasser 4:3:2)

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

2,03 (3H,s, COCH3),

3,83 (3H, s, -OCH3),

3.5 - 5,3 (4H, m, 2-CH2,3-CH2-0-),

5,43 (1H, d, 6-H),

6,03 (1H, q, 7-H),

6,77 (1H, s, aromat. H),

7,13 (2H, verbreitertes s, NH2),

9.6 (H,d, CONH-)

Beispiel 14

7- Amino-cephalosporansäure -tert- butylester-1,1-dioxid

Stufe 1: Zu 4,32 g (0,01 Mol) 7- (2-Hydroxy-benzyliden-amino) -cephalosporansäure-tert.- butylester (Beispiel 6) in 20 ccm Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von 4,2 g (0,024 Mol) 3-Chlorperoxy-benzoesäure in 15 ccm Tetrahydrofuran, rührt 3,5 Stunden weiter und kühlt mit Eis. Die ausgeschiedenen Kristalle (0,35 g) werden abgesaugt. Sie bestehen aus einem Gemisch aus Sulfoxid und Sulfon des Ausgangsesters. Bei Zusatz von 200 ccm Äther zum Filtrat kristallisiert beim weiteren Kühlen 0,86 g 7- (2-Hydroxy-benzylidenamino) -cephalosporansäu-re-tert.- butylester-1,1-dioxid aus.

C,,H24N208S (464,5)

Ber. C 54,3 H 5,2 N6,0 S 6,9 Gef. 54,4 5,3 5,9 7,1

RrWert: 0,63 (DC, Kieselgel Merck 60, Essigsäureäthylester)

Stufe 2: Die Abspaltung der Hydroxybenzyliden-Schutz-gruppe wird analog Beispiel 9 durchgeführt.

Beispiel 15

7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -ce-phalosporansäure- (äthoxy-äthoxycarbonyl-methyl) -ester-1-

5-oxid

Zu einer Lösung von 2 g (0,0043 Mol) 7- [2- (2-Amino-thiazol-4-yl) -2-methoximinoacetamino] -cephalosporansäu-re-1-S-oxid (Beispiel 2) und 0,6 ccm (0,0044 Mol) Triäthylamin in 20 ccm Dimethylformamid tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 0,71 g (0,0043 Mol) 2-Äthoxy-2-chlor-essigsäureäthylester (Kp13 82-83 °C), rührt 30 Minuten nach und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser und Natriumbikarbonat gewaschen und nach Trocknung mit Natriumsulfat auf 20 ccm eingeengt. Man giesst in 250 ccm Äther ein, saugt die Fällung ab, und erhält nach dem Trocknen über Phosphorpentoxyd 1,8 g der Titelverbindung, die sich oberhalb 130 °C zersetzt.

5 C22H27N50, iS2 x 1/2 H20 (610,6)

Ber. C43,3 H 4,6 NI 1,5 S 10,5

Gef. 43,2 4,6 11,4 10,5

RrWert: 0,75 (DC-Kieselgel Merck, Essigsäureäthylester/ i-Propanol/Wasser 4:3:2)

10

Beispiel 16

7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -cephalosporansäure- (methoxy-methoxycarbonyl-methyl) -ester-1-S-oxid

15 Analog Beispiel 15 wurde durch Umsetzung von 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -cephalo-sporansäure-1-S-oxid (Beispiel 2) mit 2-Chlor-2-methoxyes-sigsäuremethylester (Kp22 75-77 °C) die Titelverbindung, Zers. P > 150 °C, erhalten.

20 C20H23N5O, ,S2 x 1/2 H20 (582,5)

Ber. C41,2 H 4,2 N12,0 S 11,0

Gef. 41,0 4,2 11,8 11,2

RrWert: 0,7 (Kieselgel Merck, Essigsäureäthylester/i-Pro-panol/Wasser 4:3:2)

25

Beispiel 17

7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -cephalosporansäure- (propoxy-propoxycarbonyl-methyl) -ester-1-S-oxid

30 Analog Beispiel 15 wurde durch Umsetzung von 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -cephalo-sporansäure-l-S-oxid (Beispiel 2) mit 2-Chlor-2-propoxyes-sigsäurepropylester (Kp23115-117 °C) die Titelverbindung erhalten, die sich langsam ab 140 °C zersetzt.

C24H3lN5OnS2 (629,6)

Ber. C45,8 H 5,0 Nll,l S 10,2

Gef. 45,5 5,0 11,0 10,3

Beispiel 18

40 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino] -cephalosporansäure- ( n-butoxy-n-butoxycarbonyl-methyl) -ester-l-S-oxid

Analog Beispiel 15 wurde durch Umsetzung von 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamino]- cephalo-45 sporansäure-1-S-oxid (Beispiel 2) mit 2-n-Butoxy-2-n-but-oxyessigsäure-n-butylester (KP24145-147 °C) die Titelverbindung, die sich ab 145 °C zersetzt, erhalten.

C26H35N5OnS2 (657,7)

Ber. C47,5 H 5,4 N 10,7 S 9,8

50 Gef. 47,2 5,4 10,5 9,8

Beispiel 19

7- [2-Àthoximino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamino]-cephalosporansäure- (methoxy-methoxycarbonyl-methyl) -ester-55 1-S-oxid

Analog Beispiel 15 wurde durch Umsetzung von 7- [2-Äthoximino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamino]-cephalo-sporansäure-l-S-oxid (Beispiel 3) mit 2-Chlor-2-methoxy-essigsäuremethylester (Kp22 75-77 °C) die Titelverbindung, 60 die sich ab 130 °C zersetzt, erhalten.

C2IH25N50„S2 (587,8)

Ber. C42,9 H 4,3 N11.9 S 10,9

Gef. 42,5 4,3 11,7 10,6

35

65

Beispiel 20

7- (tert.-Butoxycarbonylamino) -cephalosporansäure-tert.-buty lester 1,1-dioxid

643 558

112

Stufe 1: Zu 6,6 g (0,02 Mol) 7- Aminocephalosporansäu-re-tert.- butylester, gelöst in 25 ccm Pyridin, werden 4,5 g (0,021 Mol) N-(tert.-Butoxycarbonyloxy)-succinimid gegeben. Man rührt 7 Stunden bei Raumtemperatur, zieht im Vakuum das Pyridin ab, verreibt den Rückstand mit Wasser unter Zusatz von 2n-HCl und saugt ab. Es werden 8,4 g Rohprodukt erhalten, die nach Umkristallisation aus Meth-anol/H20 unter Zusatz von Aktivkohle 6,5 g 7- (tert.-Butoxy-carbonylamino) -cephalosporansäure-tert.-butylester vom Schmp. 145-146° ergeben.

Stufe 2:6,5 g (0,0152 Mol) 7- (tert.-Butoxycarbonyl-amino) -cephalosporansäure-tert.-butylester gelöst in 30 ccm Tetrahydrofuran werden bei 20° unter Kühlung mit einer Lösung von 6,7 (0,0304 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (78,3%ig) in 10 ccm Tetrahydrofuran versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das durch Zugabe von 300 ml Wasser ausgefällte Öl wird beim Behandeln mit Natriumhydrogencarbonat fest und liefert nach Umkristallisation aus Aceton/W asser 6 g der Titelverbindung vom Zers. P. 178-179°.

C19H28N209S (460,5)

Ber. C49,6 H6,l N6,l 031,3 S7,0 Gef. 49,3 5,8 6,2 31,3 7,1

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

1,44 und 1,5 (18H, 2S, (CH3)3CO-),

2,03 (3H, S, CH3-CO-),

4,23 (2H, d, 2-CH2),

4,78 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,32 (IH, d, 6H),

5,76 (IH, q, 7H),

7.11 (1H, d, -CONH-).

Beispiel 21 7-Aminocephalosporansäure-1,1-dioxid

2,3 g (0,005 Mol) 7- (tert.-Butoxycarbonylamino) -cepha-losporansäure-tert.- butylester-1,1-dioxid (Beispiel 20) löst man in 23 ccm Trifluoressigsäure und lässt bei Raumtemperatur 1,5 Stunden stehen. Die Trifluoressigsäure wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand mit 150 ml Wasser versetzt, das anfallende Kristallisat abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,3 g der Titelverbindung vom Zers. P. 179-180°.

C10H12N2O7S (304,3)

Ber. C39,5 H 4,0 N9,2 S 10,5 Gef. 39,7 4,4 8,9 10,7

NMR (ppm, 60 MHz, P20 + NaHC03)

2.12 (3H, s, CH3-CO-),

4,8 (2H, q, 3-C-CH2-0~),

5,0 (1H, d, 6-H),

5,16 (lH,d, 7-H).

Beispiel 22

7- Aminocephalosporansäure-tert- butylester-1,1-dioxid

23 g (0,05 Mol) 7- (tert.-Butoxycarbonylamino) -cepha-losporansäure-tert.- butylester-1,1-dioxid (Beispiel 20) löst man bei 25° in 115 ccm Trifluoressigsäure und giesst das Reaktionsgemisch nach 5 Minuten in 500 ccm Wasser ein. Die filtrierte Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 gestellt. Man erhält nach Absaugen und Trocknen der Kristalle 10,6 g der Titelverbindung vom Zers. P. 173°.

Durch Ansäuern der Mutterlauge (pH 2) erhält man 2,4 g 7-Aminocephalosporansäure-1,1-dioxid (Beispiel21).

C14H20N2O7S (360,4)

Ber. C46,7 H 5,6 N7,8 0 31,1 S 8,9 46,4 5,4 7,5 30,8 9,2 NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

1,48 (9H, s, (CH3)3CO-),

2,02 (3H, s, CH3-CO-),

2,83 (2H, s, -NH2),

4,15 (2H, q, 2-CH2),

4.77 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

4,98 (1H, d, 6-H),

5 5,18(1H, d, 7-H).

Beispiel 23 7-Aminocephalosporansäure-l-S-oxid

5,5 g (0,02 Mol) 7-Aminocephalosporansäure, gelöst in xo 50 ccm Ameisensäure, werden bei 20° tropfenweise mit einer Lösung von 4,6 g (0,021 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (72,3 %ig) versetzt. Man rührt 20 Minuten nach, gibt 40 ml Methanol hinzu, giesst in 500 ml Äther ein, saugt ab und trocknet im Vakuum. Es werden 4,9 g der Titelverbindung 15 vom Zers. P. 250° erhalten.

C10H12N2O6S (288,3)

Ber. C41,7 H 4,2 N 9,7 0 33,3 S 11,1

Gef. 41,6 4,4 9,8 33,2 10,9

20 Beispiel 24

7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-methoximino-acetamido]-3-(pyrid-2'-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-S-l ,1-dioxid

Analog Beispiel 12 wurde durch Umsetzung von 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamido]-cephalospo-25 ransäure mit 2-Mercapto-pyridin-l-oxid und anschliessender Oxydation mit 3-Chlorperoxybenzoesäure die Titelverbindung vom Zers. P. 210° erhalten.

CI9H18N607S3-2H20 (574,6)

Ber. C39,7 H 3,9 N 14,6

30 Gef. 39,9 3,7 14,4

Beispiel 25

7- [2-Äthoximino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamidoj-ce-phalosporansäure-1,1-dioxid 35 Zu der Suspension von 73 g (0,3 Mol) 2-Äthoximino-2-(2-aminothianol-4-yl) -essigsäureäthylester (hergestellt analog Beispiel 4, Stufen 1 bis 3) in 300 ccm Äthanol tropft man 160 ml (0,32 Mol) 2n-Natronlauge, rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur, tropft anschliessend 300 ccm Äther ein, 40 saugt das auskristallisierte Natriumsalz ab und wäscht mit Tetrahydrofuran und Äther. Das Natriumsalz wird in 220 ml Methanol suspendiert und mit der äquivalenten Menge konzentrierter Salzsäure versetzt. Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet im Vakuum und erhält 52,6 g 2-Äthoximi-45 no-2- (2-aminothianol-4-yl) -essigsäure. 2-Äthoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl) -essigsäure wird als Aktivester (z.B. Hydroxysuccinimido oder Pentachlorphenol) mit der äquivalenten Menge 7- Aminocephalosporansäure-tert.- butylester-1,1-dioxid (Beispiel 22) im Pyridin bei Raumtemperatur zu 7-50 [2-Äthoximino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -cepha-losporansäure-tert.- butylester-1,1-dioxid vom Zers. P. 180° umgesetzt.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

1,22 (3H, t, -Q-CH7-CH3),

55 1,52 (9H, s, -0-C(CH3)3),

2.07 (3H, s,CH3-CO-),

4.08 (2H, q, -0-CH,-CH3),

4,26 (2H, s, 2-CH2),

4.78 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

60 5,43 (1H, d, 6-H),

6,06 (1H, q, 7-H),

6,75 (1H, s, aromat. H),

7,18(2H, s,-NH2),

9,48 (1H, d, -CONH-).

2,4 g (0,0043 Mol) 7- [2-Äthoximino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -cephalosporansäure-tert.- butylester-1,1-dioxid werden in 12 ccm Trifluoressigsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen der

65

113

643 558

Trifluoressigsäure im Vakuum, Verreiben des Ölrückstandes mit Äther, Absaugen des Kristallisates und Trocknung im Vakuum werden 2,4 g der Titelverbindung als Trifluoracetat vom Zers. P. 138° erhalten.

CI9H20F3N5O„S2 (615,5)

Ber. C37,l H 3,3 NI 1,4 S 10,4

Gef. 36,8 3,4 11,7 10,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO 1,22 (3H, t, -0-CH2-CH3),

2,03 (3H, s, CH3-CO-),

4,11 (2H, q, -0-CH?-CH3),

4,25 (2H, s, 2-CH2),

4,83 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,43 (lH,d, 6-H),

6,01 (1H, q, 7-H),

6,78 (1H, s, aromat. H),

9,50 (1H, d, -CONH-)

RrWert: 0,43 (DC- Kieselgel durch/Essigsäureäthylester/ Isopropanol/Wasser 4:3:2).

Beispiel 26

7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-n-butoximino-acetamido] -cephalosporansäure- 1,1-dioxid

Analog Beispiel 25 wurde die Titelverbindung vom Zers. P. 120° erhalten.

Die Titelverbindung enthält 13,8% Trifluoressigsäure; entsprechend wurde die Elementarzusammensetzung berechnet.

Ber. C40,l H 3,9 NI 1,4 S 10,4 Gef. 39,9 3,9 11,2 10,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

0,63 -1,9 (7H, m, -CH2-CH2-CH3)

2,03 (3H, s, CH3-CO-),

4,08 (2H, t, -Q-CH,-CH,-),

4,25 (2H, d, 2-CH2),

4,85 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,43 (lH,d, 6-H),

6,03 (1H, q, 7-H),

6,80 (1H, s, aromat. H),

9,55 (1H, d, -CONH)

Beispiel 27

7- [2-Allyloximino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido]-cephalosporansäure- 1,1-dioxid

Analog Beispiel 25 wurde die Titelverbindung vom Zers. P. 130° erhalten. Sie enthält 7,9% Trifluoressigsäure; entsprechend wurde die Elementarzusammensetzung berechnet.

Ber. C40,4 H 3,5 N 12,6 S 11,5 Gef. 39,4 3,6 12,4 11,3

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

2.03 (3H, s, CH3-CO-),

4,25 (2H, d, 2-CH2),

4.4 - 6,4 (5H, m, -OCH2CH=CH2),

4,85 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,43 (1H, d, 6-H),

6,01 (1H, q, 7-H),

6,78 (1H, s, aromat. H),

9,62 (1H, d, -CONH-)

Beispiel 28

7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-bromallyloximino) -acetamido ] -cephalosporansäure-1,1-dioxid

Analog Beispiel 25 wurde die Titelverbindung vom Zers. P. 115° aus 2- (2-Bromallyloximino) -2- (2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure und 7- Aminocephalosporan-tert.- butylester-1,1-dioxid. Sie enthält 6,2% Trifluoressigsäure; entsprechend wurde die Elementarzusammensetzung berechnet.

Ber. C35,5 H2,9 Nll,l Br 12,7 S 10,2 Gef. 35,7 3,2 10,8 12,0 10,2

NMR (ppm, 60 MHz, (CD3)2SO)

2,03 (3H, s, CH3-CO-),

5 4,25 (2H, d, 2-CH2),

4,67 (2H, s, -0-CH2-C-),

4,85 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

5,45 (1H, s, 6-H),

5,85 (2H, q,-C=CH2),

io6,01 (1H, q, 7-H),

6,81 (1H, s, aromat. H),

9.75 (1H, d, -NHCO-)

Beispiel 29

15 7- [2-Äthoximino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -acetamido] -ce-phalosporansäure-l-R-dioxid

2,9 g (0,01 Mol) 7-Aminocephalosporansäure-l-R-oxid (Beispiel 8) werden in 40 ccm Methylenchlorid suspendiert, mit 2,4 ccm (0,01 Mol) Bis-trimethylsilyl-acetamid versetzt 20 und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der klaren Lösung gibt man 0,01 Mol Aktivester der 2-Äthoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-essigsäure und rührt ca. 20 Stunden bei Raumtemperatur. Es wird filtriert und der Rückstand mit Wasser und Äthanol verrieben. Man erhält 1,6 g der Titelver-25 bindung vom Zer. P. 250°.

CI7H19N508S2 (485,5)

Ber. C42,l H 3,9 N 14,4 026,4 S 13,2 Gef. 42,2 3,8 14,6 26,5 13,4

30 NMR (ppm, 60 MHz, (CH3)2SO)

1,22 (3H, t, -0-CH2-CH3),

2,05 (3H, s, CH3-CO-i;

3,93 (2H, q, 2-CH2),

4,11 (2H, q, -0-CHj-CH3),

35 4,80 (2H, q, 3-C-CH2-0-),

4,90 (1H, d, 6-H),

5.76 (lH,q, 7-H),

6,80 (1H, s, aromat. H),

7,18 (2H, s,-NH2),

40 9,68(lH,d,-CONH-)

Beispiel 30

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-aceta-mide] -3-[2- (ß-carboxy-propionylamido) -1.3.4-thiadiazol-5-45 yl-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure-S-oxid-Mono-formiat

792 mg (1,26 mMol) 7ß [2- (2-Aminothiaz:ol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetamido] -3- [2- (ß-carboxy-propionylami-do)-l .3.4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbon-50 säure werden bei Raumtemperatur in 10 ml Ameisensäure (98—100%ig) gelöst. Man lässt eine Lösung von 278 mg (1,26 mMol) 78,3%igerm-Chlorperbenzoesäurein 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt die Lösung für weitere 30 min. bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird unter 55 Rühren in 150 ml Diäthyläther eingetragen, der Niederschlag abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 680 mg der Titelverbindung.

Rf : 0.15 (Kieselgel Firma Merck; Äthylacetat : Methanol : Eisessig = 20:10:1)

60 IR (KBr) : 1774 cm"1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 3,28 ppm (Singulett, 3H, = N-OCH3)

8 = 4,92 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,82 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

65 8 = 6,78 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

S = 7,13 ppm (Singulett, 2H, -NH2)

5 = 8,83 ppm (Dublett, lH,-NH-CO-)

8 = 8,13 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

643558

114

Beispiel 31

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-amido] -3- [2- (4-pyridyl) -1.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-l-S-Oxid-Monoformiat

1,15 g (20 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- [2- (4-pyridyl) -1.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 15 ml Ameisensäure (98—100%ig) gelöst. Man lässt eine Lösung von 442 mg (20 mMol) 78,3%iger m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt die Reaktionslösung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in 250 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1,1 g der Titelverbindung.

IR (KBr) : 1770 cm-1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

S = 3,83 ppm (Singulett, 3H, =N-OCH3)

8 = 4,95 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,84 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,80 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,14 ppm (Singulett, 2H, -NH2)

8 = 7,89 ppm (Multiplett, 2H, Pyridyl-H-3,5)

8 = 8,80 ppm (Multiplett, 3H, Pyridyl-H-2,6 und -NH-CO-) 8 = 8,12 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 32

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-amido] -3- [2- (2-pyridyl) -1.3.4-oxadiazol-5-yl-thiomelhyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-l-S-oxid-Monoformiat

550 mg (10 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- [2- (2-pyridyl) -1.3.4.-oxadiazol-5-yl-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 10 ml Ameisensäure (98—100%ig) bei Raumtemperatur gelöst. Man gibt eine Lösung von 221 mg (10 mMol) 78,3%iger m-Chlor-perbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu und rührt die Reaktionslösung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 200 ml Äther unter Rühren eingetragen, der Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und in Vakuum getrocknet. Man erhält 480 mg der Titelverbindung.

Rf : 0,16 (Kieselgel, Firma Merck; Äthylacetat : Methanol : Eisessig = 20:10:1)

IR (KBr) : 1776 cm-1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO); 60 MHz):

8 = 3,83 ppm (Singulett, 3H, =N-OCH3)

8 = 4,93 ppm (Dublett, 1H,6-CH-)

8 = 5,81 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,77 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,10 ppm (Singulett, 2H,-NH2)

8 = 7,56 ppm (Multiplett, 1H, Pyridyl-H-5)

8 = 8,00 ppm (Multiplett, 2H, Pyridyl-H-3,4)

8 = 8,70 ppm (Multiplett, 1H, Pyridyl-H-6)

8 = 8,82 ppm (Dublett, lH,-NH-CO-)

8 = 8,06 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 33

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-amido] -3- (l-äthyl-2-trifluormethyl-l.3.4-triazol-5-yl-thio-methyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-l-S-Monoformiat

593 mg (10 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamidoj -3- (l-äthyl-2-trifluormethyl-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 10 ml Ameisensäure (98—100%ig) gelöst. Man lässt die Lösung von 232 mg (10 mMol) 74%iger m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt die Lösung für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in 150 ml

Äther eingetragen, der Niederschlag abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhält 520 mg der Titelverbindung.

Rf : 0,47 (Kieselgel Firma Merck; Aceton : Eisessig = 10:1) 0,43 (Kieselgel Firma Merck; Äthylacetat : Methanol : 5 Eisessig = 20:10:1)

IR (KBr) : 1774 cm-1 (ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 1,28 ppm (Triplett,3H,N-C-CH3)

8 = 3,81 ppm (Singulett, 3H, =N-OCH3)

10 8 = 4,18 ppm (Quartett, 2H, -N-CH2-C)

8 = 4,91 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,83 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,79 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,16 ppm (Singulett, 2H,-NH2)

15 8 = 8,76 ppm (Dublett, lH,-NH-CO-)

8 = 8,10 ppm (Singulett, 1H, H-AM Ameisensäure)

Beispiel 34

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-20 amido] -3- (4.6-diamino-pyrimid-2-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-l-S-oxid-Monoformiat

1,07 g (2 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- (4.6-diamino-pyrimid-2-yl-thio-methyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtempe-25 ratur in 15 ml Ameisensäure (98—100%ig) gelöst. Man lässt eine Lösung von 390 mg 87%iger m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in 150 ml Diäthyläther eingetragen, der Niederschlag 30 abgenutscht und mit viel Äther gewaschen. Nach sofortigem Trocknen im Vakuum erhält man 910 mg der Titelverbindung.

Rf : nicht exakt zu bestimmen - Substanz wandert kaum in protischen Lösungsmitteln 35 IR (KBr) : 1770 cm-1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 3,83 ppm (Singulett, 1H, = N-OCH3)

8 = 4,89 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,13 ppm (Singulett, 1H, Pyrimidyl-H)

40 8 = 5,56 ppm (Quartett, IH, 7-CH)

8 = 6,11 ppm (Singulett, 2H, Pyrimidyl-NH2)

8 = 6,79 ppm (Singulett, 3H, Thiazol-H und Pyrimidyl-NH2) 8 = 7,13 ppm (Singulett, 2H, Thiazol-NH2)

8 = 8,65 ppm (Dublett, lH,-NH-CO)

45 8 = 8,11 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 35

7ß [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetami-doJ-3- (l-methyl-2-trifluormethyl-1.3.4 -triazol-5-yl-thiometh-50 yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-l-S-oxid-Monoformiat

700 mg (1,21 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-al) -2-syn-methoximino-acetamido]-3- (l-methyl-2-trifluormethyl-1.3.4 -triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 10 ml Ameisensäure (98—100%ig) bei Raumtemperatur ge-55 löst. Man lässt unter Rühren 232 mg 87%iger m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran hinzutropfen und rührt eine weitere halbe Stunde bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird unter Rühren in 150 ml eingetragen, der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält nach sofortigem Trocknen 540 mg der Titelverbindung.

IR (KBr) : 1781 cm-1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 3,66 ppm (Singulett, 3H,-N-CH3)

8 = 3,86 ppm (Singulett, 3H, =N-OCH3)

8 = 4,94 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,83 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,79 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,13 ppm (Singulett, 2H,-NH2)

60

65

115

643 558

5 = 8,78 ppm (Dublett, 1H,-NH-C0-)

§ = 8,11 ppm (Singulett, 1 H, Ameisensäure)

Beispiel 36

7ß [2-(2-Amino-thiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetami-do]-3-( 1-äthyl-l.3.4-trìazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-1- S-oxid-Monoformiat

1,5 g (3 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-meth-oximinoacetamido] -3- (l-äthyl-1.3.4-triazol-5-yl-thiometh-yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 25 ml 98%iger Ameisensäure bei Raumtemperatur gelöst. Man gibt tropfenweise 623 mg (3 mMol + 5% Überschuss) 87%iger m-Chlorper-benzoesäure in 10 ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt die Reaktionslösung 1,2 Stunden bei Raumtemperatur. Der Reaktionsansatz wird unter Rühren in 300 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhält man 1,5 g der Titelverbindung.

IR (KBr) : 1770 cm-1 (ß-Lactambande) NMR (D6-DMSO, 60 MHz):

8 = 4,25 ppm (Triplett, 3H,-N-0-CH3)

8 = 3,74 ppm (Singulett, = N-OCH3)

8 = 4,00 ppm (Multiplett, 2-CH2- + N-CH2-C) 8 = 4,94 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,75 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,72 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,14 ppm (Singulett, breit,-NH2)

8 = 8,55 ppm (Singulett, 1H, Triazol-H)

8 = 8,85 ppm (Dublett, lH,-CO-NH-)

8 = 8,18 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 37

7ß- [2- (2-Amino-thiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-amido] -3- [2- (3-thienyl) -1 H-l .3.4-triazol-5-yl-thio-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat

549 mg (0,95 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetamido] -3- [2- (3-thienyl) -lH-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 10 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt unter Rühren 190 mg (0,95 mMol + 5% Überschuss) 87%iger m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt die Reaktionslösung für weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur. Der Reaktionsansatz wird unter Rühren in 250 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abgesaugt und der Rückstand mit Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 37 °C erhält man 450 mg der Titelverbindung.

Rf : 0,07 (Aceton : Chloroform : Eisessig = 50:50:7)-0,18 (Methanol : Essigester : Eisessig = 10:20:1)-0,57 (Aceton : Eisessig = 10:1)

IR (KBr) : 1778 cm-1 (ß-Lactambande) NMR (D6-DMSO, 60 MHz):

8 = 3,84 ppm (Singulett, 3H, = N-OCH3)

8 = 4,91 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,79 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,77 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,13 ppm (Singulett, breit 2H,-NH2)

8 = 7,60 ppm (Multiplett, 2H, Thienyl-H-4,5)

8 = 8,05 ppm (Singulett, 1H, Thienyl-H-2)

8 = 8,87 ppm (Dublett, 1H,-C0-NH-)

8 = 8,05 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 38

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-amido] -3- [2- (3-furyl) -IH-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethylJ-ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat

266 mg (0,47 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetamido] -3- [2- (3-furyl) -lH-1.3.4-triazol-5-

yl-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 10 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man gibt tropfenweise 112 mg (0,47 mMol + 5% Überschuss) 87%iger m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran 5 hinzu und rührt für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in 100 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abgenutscht und mit Äther gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 37 °C erhält man 140 mg der Titelverbindung.

io Rf : 0,25 (Acetylacetat : Methanol : Eisessig = 20:10:1) IR (KBr): 1775 cm-1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO; 60 MHz):

8 = 3,33 ppm (AB-Spektrum, 2-CH2)

8 = 3,84 ppm (Singulett; =N-OCH3)

i5 8 = 4,18 ppm (AB-Spektrum, 3-CH2-S-)

8 = 4,85 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,75 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,77 ppm (Multiplett, 2H, Thiazol-H + Furyl-H-4) 8 = 7,12 ppm (Multiplett, 3H,Furyl-H-5 + -NH2) 20 8 = 7,70 ppm (Singulett, 1H, Furyl-H-2)

8 = 8,78 ppm (Dublett, lH,-CO-NH-)

8 = 8,09 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 39

25 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-amido] -3- [2- (2-thienyl) -lH-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat

1,16 g (2 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- [2- (2-thienyl) -lH-1.3.4-triazol-30 5-yl-thiomethyl] -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 15 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt unter Rühren eine Lösung von 405 mg (2 mMol + 5% Überschuss) 87%igermeta-Chlorperbenzoesäurein 15 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt für weitere 60 35 Minuten bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird unter Rühren in 200 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 37 °C über KOH getrocknet. Man erhält 1,1 g der Titelverbindung.

Rf : 0,10 (Aceton : Chloroform : Eisessig = 50:50:1)-40 0,19 (Äthylacetat : Methanol : Eisessig = 20:10:1)-0,36 (Aceton : Eisessig = 10:1)

IR (KBr): 1776 cm-1 (ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

« 8 = 3,83 ppm (Singulett, =N-OCH3)

8 = 4,07 ppm (AB-Spektrum, 3-CH2-S-)

8 = 4,90 ppm (Dublett, 1H,6-CH-)

8 = 5,78 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,77 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

50 8 = 7,13 ppm (Multiplett, 3H,-NH2 + Thienyl-H-4) 8 = 7,63 ppm (Multiplett, 2H, Thienyl-H-3,5)

8 = 8,76 ppm (Dublett, lH,-CO-NH-)

8 = 8,00 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

ss Beispiel 40

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-amido] -3- (lH-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat

1,0 g (2 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-meth-60 oximinoacetamido] -3- (lH-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 15 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt unter Rühren 416 mg m-Chlorperbenzoesäure (87%ig) in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt bei Raumtemperatur für weitere 75 65 Minuten. Der Ansatz wird anschliessend unter Rühren in 200 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 37 °C über KOH getrocknet. Man erhält 0,98 g der Titelverbindung.

643 558

116

Rf : 0,11 (Äthylacetat : Methanol : Eisessig = 20:10:1) IR (KBr): 1774 cm-1 (ß-Lactambande) NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

5 = 3,86 ppm (Singulett, =N-OCH3)

8 = 4,88 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

S = 5,80 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,76 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,13 ppm (Singulett, breit, 2H, -NH2)

8 = 8,36 ppm (Singulett, 1H, Triazol-H)

8 = 8,72 ppm (Dublett, lH,-CO-NH~)

8 = 8,09 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 41

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acet-amido] -3- (l-methyl-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat

1,02 g (2 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- (l-methyl-1.3.4-triazol-5-yl-thio-methyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 15 ml 98 %iger Ameisensäure gelöst. Man lässt eine Lösung von 416 mg (2 mMol) + 5% Überschuss) 87%iger m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird unter Rühren in 300 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, gut mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 920 mg der Titelverbindung. Rf : 0,04 (Aceton : Eisessig = 10:1)

IR (KBr): 1777 cm-1 (ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 3,53 ppm (Singulett, -N-CH3)

8 = 3,86 ppm (Singulett, -N-OCH3)

8 = 4,89 ppm (Dublett, IH, C-H-6)

8 = 5,79 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,78 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,14 ppm (Singulett, breit, 2H, -NH2)

8 = 8,50 ppm (Singulett, 1H, Triazol-H)

8 = 8,76 ppm (Dublett, lH,-NH-CO-)

8 = 8,07 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 42

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetimi-do]-3-(1.2-dimethyl-l.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat

523 mg (1 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- (1.2-dimethyl-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 10 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt unter Rühren eine Lösung von 213 mg (1 mMol + 5% Überschuss) 87%iger m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird in 150 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, mehrmals mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 470 mg der Titelver-bindung.

Rf : 0,06 (Aceton : Eisessig = 10:1)

IR(KBr): 1775 cm-1 (ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 2,33 ppm (Singulett, -CH3)

8 = 3,44 ppm (Singulett,-N-CH3)

8 = 3,86 ppm (Singulett, =N-OCH3)

8 = 4,92 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,82 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,79 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,20 ppm (breite Absorption, 2H, -NH2)

5 = 8,79 ppm (Dublett, 1H, -NH-CO-)

8 = 8,09 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 43

7ß-[2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetamido] -3- (purin-6-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat 5 550 mg (1 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- (purin-6-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 10 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt eine Lösung von 230 mg(l mMol + 5% Überschuss) 87%igerm-Chlorper-io benzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt für weitere 70 Minuten bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird unter Rühren in 200 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther mehrmals gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 530 mg der Titelverbindung. 15 IR (KBr): 1770 cm-1 (-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

= 3,85 ppm (Singulett, =N-OCH3)

= 4,11 ppm (AB-Spektrum, 3-CH2-S-)

= 4,90 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

20 = 5,78 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

= 6,77 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

= 7,15 ppm (Singulett, breit, 2H, -NH2)

= 8,43 ppm (Singulett, Purinyl-8-H)

= 8,66 ppm (Singulett, 1H, Purinyl-2-H)

25 = 8,77 ppm (Dublett, lH,-NH-CO-)

= 8,14 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 44

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetami-30 do] -3- (2-phenyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat

1,15 g (2 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- (2-phenyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtem-35 peratur in 20 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt eine Lösung von 480 mg (2 mMol + 5% Überschuss) 87%iger m-Chlorperbenzoesäure in 8 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt für weitere 70 Minuten bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird unter Rühren in 300 ml Äther eingetragen, der Nie-40 derschlag abfiltriert, mehrmals mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,05 g der Titelverbindung.

IR (KBr): 1776 cm-1 (ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 3,85 ppm (Singulett,-N-OCH3)

45 8 = 4,87 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,77 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,74 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,10 ppm (Singulett, breit, 2H, -NH2)

8 = 7,42 ppm (Multiplett, 2H, Phenyl-H-3,4,5)

50 8 = 7,91 ppm (Multiplett, 2H, Phenyl-H-2,6)

8 = 8,71 ppm (Dublett, 1H,-C0-NH-)

8 = 8,07 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 45

55 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetami-do] -3- (pyrimid-4-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäu-re-1- S-oxid-Hemiformiat

788 mg (1,55 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetamido]-3- (pyrimid-4-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in 15 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt eine Lösung von 327 mg (1,55 mMol + 5% Überschuss) 87%iger meta-Chlor-perbenzoesäure in 8 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird in 250 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, mehrmals mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 720 mg der Titelverbindung.

60

IR (KBr): 1781 cm '(ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

6 = 3,84 ppm (Singulett, = N-OCH3)

S = 4,76 ppm (AB-Spektrum, 3-CH2-S-)

5 = 4,87 ppm (Dublett, 6-CH-)

8 = 5,78 ppm (Quartett, lH,-7-CH-)

8 = 6,75 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,12 ppm (Singulett, breit, 2H,-NH2)

8 = 7,41 ppm (Quartett, 1H, Pyrimidyl-H-5)

8 = 8,38 ppm (Dublett, 1H, Pyrimidyl-H-6)

5 = 8,85 ppm (Dublett, 1H, Pyrimidyl-H-2)

8 = 8,73 ppm (Dublett, 1H,-C0-NH-)

S = 8,07 ppm (Singulett, 1/2H, 1/2 Mol Ameisensäure)

Beispiel 46

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetami-do] -3- (1-phenyl-l .3.4-triazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure-1 - S-oxid-Mehihydrat

748 mg (1,3 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximinoacetamido] -3- (1-phenyl-l.3.4-triazol-5-yl-thio-methyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 15 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt 273 mg (1,3 mMol + 5% Überschuss) 87%iger m-Chlorperbenzoesäure in 8 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt den Ansatz für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in 250 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 600 mg der Titelverbindung.

IR (KBr): 1776 cm-1 (ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 3,85 ppm (Singulett, =N-OCH3)

8 = 4,83 ppm (Dublett, IH, 6-CH-)

8 = 5,80 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,77 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,13 ppm (Singulett, breit, 2H, -NH2)

8 = 7,46 ppm (Multiplett, 5H, Phenyl-H)

8 = 8,73 ppm (Dublett, 1H,-C0-NH-)

8 = 8,84 ppm (Singulett, 1H, Triazol-H)

8 = 8,06 ppm (Singulett, 1/2 H, 1/2 Mol Ameisensäure)

Beispiel 47

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetami-do] -3- (l-phenyl-tetrazol-5-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-car-bonsäure-1- S-oxid-Monoformiat

589 mg (1,03 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetamido] -3- (l-phenyl-tetrazol-5-yl-thio-

117 643 558

methyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 10 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt bei Raumtemperatur 214,5 mg (1,03 mMol + 5% Überschuss) 87%iger m-Chlor-perbenzoesäure in 5 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt 5 für weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird unter Rühren in 250 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man isoliert 410 mg der Titelverbindung.

io IR (KBr): 1776 cm-1 (ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 3,86 ppm (Singulett, =N-OCH3)

.8 = 4,49 ppm (AB-Spektrum, 3-CH2-S-)

8 = 4,92 ppm (Dublett, 6-CH-)

15 8 = 5,82 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,78 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,15 ppm (breite Absorption, 2H,-NH2)

8 = 7,66 ppm (Multiplett, 5H, Phenyl-H)

8 = 8,79 ppm (Dublett, lH,-CO-NH-)

20 8 = 8,10 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

Beispiel 48

7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetami-do] -3- (5-carboxymethyl-4-methyl-thiazol-2-yl-thiometh-25 yl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-l- S-oxid-Monoformiat

500 mg (0,855 mMol) 7ß- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-methoximino-acetamido] -3- (5-carboxymethyl-4-methyl-thiazol-2-yl-thiomethyl) -ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 10 ml 98%iger Ameisensäure gelöst. Man lässt 178 mg 30 (0,855 mMol + 5% Überschuss) m-Chlorperbenzoesäure in

7 ml Tetrahydrofuran zutropfen und rührt für weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird dann unter Rühren in 200 ml Äther eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man isoliert

35 340 mg der Titelverbindung.

IR (KBr): 1776 cm-1 (ß-Lactambande)

NMR (d6-DMSO, 60 MHz):

8 = 2,21 ppm (Singulett,-CH3)

8 = 3,59 ppm (Singulett, CH2-COOH)

40 8 = 3,76 ppm (Singulett, =N-OCH3)

8 = 4,89 ppm (Dublett, 6-CH-)

8 = 5,81 ppm (Quartett, IH, 7-CH-)

8 = 6,78 ppm (Singulett, 1H, Thiazol-H)

8 = 7,14 ppm (breite Absorption, 2H,-NH2)

45 8 = 8,78 ppm (Dublett, 1H.-CO-NH-)

8 = 8,09 ppm (Singulett, 1H, Ameisensäure)

C

Claims (14)

1. 643 558

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I

   0

   K-

   H

   X,

   R -N'

   1

   -C -

   H fl\ »

   N

   -X

   \)R2

   -N

   (I),

   Ä

   COOK

   3

   in der

   R.! Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Acyl-, Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylgruppe oder eine in der Peptidchemie einsetzbare Aminoschutzgruppe;

   R2 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Acyl-, Aryl-, Aralkyl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe;

   R3 Wasserstoff, eine Estergruppe oder ein Kation;

   R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyloxygruppe, Halogen oder gesättigtes oder ungesättigtes Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen;

   X eine SO-Gruppe in R- oder S-Konfiguration oder eine S02-Gruppe; und

   A Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyloxy-oder Alkenyloxygruppe, Halogen oder eine Gruppe -CH2Y, in der Y für Wasserstoff, Halogen oder den Rest einer nukleo-philen Verbindung steht, bedeuten, und in der die R20-Gruppe in syn-Position steht.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

   Ri die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen ohne Wasserstoff besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass man Lac-tame der Formel II

   h2N

   i

   .X

   -N

   (h):

   COOR.

   worin A, X, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der Formel III

   N-

   h

   FL-N 1

   X

   -C - COOH
3. n.

   \

   (hi),

   OR,

   in der die Reste Rj und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, jedoch Ri nicht Wasserstoff sein kann, umsetzt und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Carbonsäure überführt.

   20
4. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

   R3 eine Estergruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 2 herge-25 stellte Verbindung der Formel I, worin

   R3 ein Kation bedeutet, direkt oder über die freie Carbonsäure der Formel I, worin

   R3 Wasserstoff bedeutet, verestert.
5. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For-30 mei I nach Anspruch 1, worin

   R3 ein Kation oder Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 2 hergestellte Verbindung der Formel I, worin R3 eine Estergruppe bedeutet, verseift und die erhaltene 35 freie Säure gegebenenfalls in ein entsprechendes Salz überführt.
6. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

   R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass 40 man aus einer nach dem Verfahren nach Anspruch 2 hergestellten Verbindung der Formel I, worin

   R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die 45 Gruppe R2 abspaltet.
7. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

   R] Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer nach dem Verfahren nach Anspruch 2 herge-50 stellten Verbindung der Formel I, worin

   R] eine in der Peptidchemie einsetzbare Aminoschutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet.
8. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

   55 R4 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 2 hergestellte Verbindung der Formel I, worin

   R4 Halogen oder gesättigtes oder ungesättigtes Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, zur entsprechenden Verbin-60 dung der Formel I umsetzt, worin

   R4 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
9. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

   X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch 65 gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV

   N-

   H

   R -N

   1

   iA,

   fu

   -CONR i

   \

   °R2

   643558

   (IV),

   'A

   COOR.

   in der die Reste R,, R2, R3, R4 und A die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, am Schwefel des Cephemringes oxidiert, und gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die entsprechende freie Carbonsäure oder eine erhaltene freie Carbonsäure in ein entsprechendes Salz überführt.
10. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

    R3 eine Estergruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 8 hergestellte Verbindung der Formel I, worin

    R3 Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, verestert.
11. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

    R3 Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 8 hergestellte Verbindung der Formel I, worin

    R3 eine Estergruppe bedeutet, verseift und die erhaltene freie Säure gegebenenfalls in ein entsprechendes Salz überführt.
12. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

    R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer nach dem Verfahren nach Anspruch 8 hergestellten Verbindung der Formel I, worin

    R2 eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Al-kinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die Gruppe R2 abspaltet.
13. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin 15 R, Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer nach dem Verfahren nach Anspruch 8 hergestellten Verbindung der Formel I, worin

    Ri eine in der Peptidchemie einsetzbare Aminoschutz-gruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet. 20 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin

    R4 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren nach Anspruch 8 hergestellte Verbindung der Formel I, worin

    R4 Halogen oder gesättigtes oder ungesättigtes Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, zur entsprechenden Verbindung der Formel I umsetzt, worin

    R4 eine niedere Alkoxygruppe bedeutet.
14. 14. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Cephemderivaten der Formel I nach Anspruch 1.

    25

    30

    35

    40