CH681275A5 - - Google Patents

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CH681275A5
CH681275A5 CH1974/90A CH197490A CH681275A5 CH 681275 A5 CH681275 A5 CH 681275A5 CH 1974/90 A CH1974/90 A CH 1974/90A CH 197490 A CH197490 A CH 197490A CH 681275 A5 CH681275 A5 CH 681275A5
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CH
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vesicles
composition according
lipid
corticosteroid
phase
Prior art date
Application number
CH1974/90A
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Jean-Pierre Laugier
Evelyne Segot
Francois Ringenbach
Jean-Thierry Simmonet
Philippe Touzant
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Oreal
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
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Description

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CH 681 275 A5
Description
La présente invention concerne un procédé pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corticosteroï-des et une composition pour la mise en œuvre de ce procédé.
Les corticostéroïdes sont des dérivés hormonaux extraits du cortex des capsules surrénales ou obtenus par synthèse, qui comportent un noyau de cyciopentanophénanthrène. Ce sont des agents antiinflammatoires utilisés notamment dans le traitement de certaines maladies de la peau, telles que eczéma de contact ou dermatite atopique. Dans ce cas, les corticostéroïdes sont généralement utilisés sous forme de pommade en mélange avec des corps gras, et sont appliqués par voie topique à des doses assez importantes produisant fréquemment des effets secondaires indésirables, tels que des atrophies cutanées et des dépigmentations.
On cherche donc, pour éviter les effets secondaires indésirables, à utiliser pour un traitement thérapeutique donné, des quantités de corticostéroïdes aussi faibles que possible. Une des voies pour obtenir ce résultat consiste à améliorer l'efficacité thérapeutique d'un corticostéroïde de façon qu'elle soit aussi élevée que possible pour une dose déterminée. Toute amélioration de cette efficacité thérapeutique est très importante, car elle permet de prolonger les traitements et augmente donc les chances de guérison de la maladie traitée.
Il est, par ailleurs, connu que certains lipides sont susceptibles de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillets lamellaires de lipides, disposés approximativement de façon concentrique et encapsulant une phase aqueuse. Dans le cas où les vésicules sont préparées à partir de lipides amphiphiles non-ioniques, on obtient des vésicules non-ioniques; dans le cas où on utilise des lipides amphiphiles ioniques, on obtient des liposomes. Les vésicules non-io-niques, ainsi qu'un procédé pour les préparer sont décrits, par exemple, dans le brevet FR-A 2 315 991. De façon connue, les vésicules encapsulent une phase aqueuse E et sont dispersées dans une phase aqueuse D, les phases aqueuses E et D pouvant contenir des additifs identiques ou différents.
On a déjà proposé d'introduire des corticostéroïdes hydrosolubles, en particulier l'hydrocortisone, dans la phase aqueuse encapsulée E de vésicules lipidiques, que ce soit dans les liposomes (demande internationale 87/07502) ou dans des vésicules non-ioniques (FR-A 2 315 991). Mais les corticostéroïdes hydrosolubles, n'étant que faiblement solubles dans l'eau, les quantités de corticosteroïdes encapsula-bles dans les vésicules lipidiques sont limitées et il est difficile d'obtenir un produit ayant une efficacité thérapeutique suffisante.
Il est connu de mettre en solution dans une phase lipidique les corticostéroïdes liposolubles et de préparer une pommade par émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile. Ces pommades sont couramment utilisées par voie topique mais ne donnent pas des résultats très satisfaisants pour les traitements nécessitant des doses élevées de corticostéroïdes, notamment, là encore, en raison des faibles solubilités des produits actifs.
On a également proposé d'introduire les corticostéroïdes dans les feuillets lipidiques de liposomes et il est connu que le produit obtenu a une efficacité thérapeutique nettement accrue par rapport à une pommade où les mêmes corticostéroïdes sont contenus dans un lipide en émulsion. La structure en feuillets des vésicules de lipide(s) ionique(s) contenant un corticostéroïde liposolubie améliore donc l'efficacité thérapeutique des corticostéroïdes.
Selon la présente invention, on a trouvé que, de façon surprenante, l'efficacité thérapeutique des corticostéroïdes est encore notablement améliorée lorsqu'on introduit lesdits corticostéroïdes dans les feuillets de vésicules de lipides amphiphiles non-ioniques au lieu de les introduire dans les feuillets de vésicules de lipides amphiphiles ioniques, c'est-à-dire de liposomes. Il faut noter qu'il n'était aucunement prévisible qu'un changement dans la nature ionique des lipides utilisés pour la préparation des vésicules aurait une influence sur l'efficacité thérapeutique des corticosteroïdes liposolubles. L'introduction de corticostéroïdes liposolubles dans les feuillets de vésicules non-ioniques permet donc d'obtenir une composition pharmaceutique, dont l'efficacité thérapeutique est améliorée.
La présente invention a donc pour objet un procédé pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corti-costéroïde(s) iiposoluble(s), selon lequel on introduit le(s) corticostéroïde(s) dans une phase lipidique am-phiphile susceptible de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillet(s) lamellaire(s) et on forme lesdites vésicules, caractérisé par le fait que l'on choisit, comme lipide(s) amphiphile(s), un (ou des) lipide(s) non-ionique(s).
Le(s) corticostéroïde(s) liposoluble(s) est (sont), de préférence, choisi(s) dans le groupe formé par les mono- ou di-esters en 17 et/ou 21 d'hydrocortisone, de cortisone, de Prednisone, de prednisolone ou de 6-méthyl prednisolone.
Le(s) corticostéroïde(s) est (sont) plus particulièrement choisi(s) parmi:
- le 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone
- le 17-butyrate d'hydrocortisone
- le 17-valérate d'hydrocortisone
- le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone
- le 21 -acétate de cortisone
- le 21-acétate de Prednisone
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- le 21-acétate de prednisolone
- le 21-acétate de 6-méthylprednisolone
Les lipides amphiphiles non-ioniques constituant les feuillets des vésicules ont, de préférence, pour formule:
ch2
r»—ìh-0 £ch2 — cho^ h
(I)
ch2oh formule dans laquelle:
n est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6;
R représente un radical Ri ou RzCO, où Ri est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C11-C17;
R' représente un radical Ri tel que ci-dessus défini.
De façon connue, on peut associer aux lipides amphiphiles non-ioniques divers additifs en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des vésicules. Ces additifs sont, de façon connue, des alcools et des diols à longue chaîne; des stérols, plus particulièrement le cholestérol et le bêta-sitosté-rol; des aminés à longue chaîne et leurs dérives ammonium quaternaires, par exemple le bromure de dodé-cyldiméthylammonium ou des bishydroxyalkylamines; des aminés grasses polyoxyéthylénées ou leurs sels; des esters d'aminoalcools à longue chaîne ainsi que leurs sels et dérivés ammonium quaternaires; des alkylsulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium; et des dérivés ioniques des stérols, tels que les phosphate et sulfate de cholestérol. Dans le cadre de la présente invention, les esters phosphoriques d'alcool gras, par exemple le dicétyl- ou le dimyristylphosphate ou les sels de sodium correspondants, sont particulièrement appropriés; ces esters phosphoriques peuvent avantageusement être également associés à du cholestérol.
Les additifs associés représentent moins de 10% en poids des lipides amphiphiles non-ioniques.
Le (ou les) corticostéroïdes(s) introduit(s) dans la phase lipidique lamellaire des vésicules représentent) de 0,5% à 2,5% en poids des lipides totaux, constituant les feuillets des vésicules, c'est-à-dire des lipides non-ioniques plus, éventuellement, les additifs associés.
Les vésicules ont, de préférence un diamètre moyen compris entre 10 nm et 5000 nm et mieux encore entre 10 et 1000 nm.
La présente invention a également comme objet, à titre de produit nouveau, une composition pour la mise en œuvre du procédé selon l'invention constituée par des vésicules de lipide(s) amphiphile(s) non-ionique^) dispersées dans une phase aqueuse de dispersion D, les vésicules ayant un diamètre moyen compris entre 10 et 5000 nm, de préférence entre 10 et 1000 nm, le (les) corticostéroïde(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire étant choisi(s) dans le groupe formé par:
- le 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone
- le 17-butyrate d'hydrocortisone
- le 17-valérate d'hydrocortisone
- le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone
- le 21-acétate de cortisone
- le 21-acétate de Prednisone
- le 21-acétate de prednisolone
- le 21-acétate de 6-méthylprednisolone et représentant 0,5 à 2,5% en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets des vésicules. Les lipides utilisés sont, de préférence, choisis parmi ceux ayant pour formule:
r 0
I /
r* ch-0 f-chg—ch0}]= h (i)
ch2OH
formule dans laquelle:
ïïest une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6;
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R représente un radical Ri ou R2CO, où Ri est un radicai aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C11-C17;
R' représente un radical Ri tel que ci-dessus défini.
Le lipide amphiphile non-ionique est, de préférence, associé à un ester phosphorique d'alcool gras,
cet ester étant, de préférence, le dicétyl- ou le dimyristylphosphate ou leurs sels et, en particulier, les f sels de sodium. L'ester phosphorique d'alcool gras est, de préférence, associé à du cholestérol.
Selon la présente invention, la phase aqueuse D, dans laquelle sont dispersées les vésicules peut être gélifiée. Les vésicules peuvent être également dispersées dans une phase aqueuse sous forme ^
d'une dispersion d'un liquide non-miscible à l'eau dans une phase continue aqueuse, gélifiée ou non.
Pour obtenir un gel, on ajoute à la phase aqueuse de dispersion un gélifiant. Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellulose; des dérivés d'algues ou encore des gommes naturelles.
On préfère utiliser, à titre de gélifiant, l'hydroxyéthylcellulose ou un acide poiycarboxyvinylique tel que,
par exemple, le «CARBOPOL 940» vendu par la Société «GOODRICH».
Le gélifiant peut être introduit en quantités comprises entre 0,1 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition.
Il est connu par les brevets FR-A 2 485 921 et 2 490 504 que les vésicules de lipide(s) amphiphile(s)
non-ionique(s) stabilisent des dispersions, en phase aqueuse de liquides non-miscibles à l'eau, sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un agent émulsifiant. On utilise cette propriété en ajoutant un liquide non-miscible à la phase aqueuse de dispersion D.
Le liquide non-miscible à l'eau est, de préférence, une huile. L'huile utilisée est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R4-COOR5, dans laquelle R4 représente un reste d'un acide gras supérieur en C8-C20 et R5 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée en C3-C20. Si l'huile est un ester d'acide gras et de polyol, on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de sésame, de macadamia, de bourrache, de cassis et par le tricaprocaprylate de glycérol. Si l'huile est un ester d'acide gras supérieur et d'alcool ramifié, on préfère que ce soit l'huile de Purcellin. D'autres huiles végétales peuvent aussi être utilisées, telles que i'huile de jojoba.
Selon l'invention, le liquide non-miscible à l'eau peut également être un hydrocarbure, ou être un poly-siloxane. L'hydrocarbure est, par exemple, de la vaseline ou de l'huile de paraffine.
La quantité de liquide non-miscible à l'eau s'élève au plus à 50% en poids par rapport au poids total de la composition.
On peut introduire dans la phase de dispersion D d'autres additifs hydrosolubles pharmaceutiquement acceptables; ils sont, de préférence, pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les bactéricides, les antioxydants, les conservateurs, les agents chélatants, les opacifiants ou les colorants.
Les additifs hydrosolubles utilisables dans la phase aqueuse de dispersion D peuvent également être ajoutés à la phase aqueuse encapsulée E, les additifs contenus dans les phases E et D étant identiques ou différents.
Les compositions selon l'invention peuvent être préparées par tout procédé connu de fabrication de vésicules de lipide(s) non-ionique(s). Le corticostéroïde, est ajouté au mélange lipidique avant d'effectuer l'hydratation dudit mélange lipidique et de former les vésicules.
On peut, par exemple, utiliser le procédé décrit dans le brevet FR-A 2 315 598. On mélange le lipide amphiphile non-ionique, le corticostéroïde et, éventuellement, l'additif associé, à une température au moins égale à la température de fusion du mélange; on met le mélange obtenu en contact avec la phase aqueuse à encapsuler et on agite de façon à obtenir une phase lamellaire; on ajoute ensuite une phase aqueuse de dispersion que l'on agite de façon à obtenir les vésicules.
Lorsqu'on ajoute un agent gélifiant ou un liquide non-miscible à l'eau, ces derniers sont ajoutés à la phase aqueuse de dispersion comme décrit dans le brevet FR-A 2 485 921.
On peut également utiliser le procédé décrit dans le brevet US-A 4 772 471. Selon ce procédé on dissout le lipide amphiphile non-ionique, le corticostéroïde et, éventuellement, l'additif associé, dans un solvant; on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif; on met en contact le film lipidique obtenu avec une phase aqueuse; et on disperse sous agitation pour obtenir les vésicules dispersées dans une phase aqueuse. Le gel et éventuellement l'huile sont ajoutés, sous agitation, après le stade de dispersion. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées dans un procédé de traitement thérapeutique du V
corps humain ou animal.
Les exemples donnés ci-dessous, à titre purement illustratif et non limitatif, permettront de mieux comprendre l'invention. ^
EXEMPLE 1 (Comparatiti
1 ) Préparation des compositions testées
On a préparé:
a) une composition A selon l'invention, sous forme vésiculaire, dans laquelle le mélange lipidique consti4
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tuant les vésicules a pour formulation (% en poids): - Lipide non-ionique de formule:
r-L2
R*—£H-0 — CH0)ft H
CHgOH
(I)
où n «6
R - C12H25
R' - C14H29 / Ci 6H33 9.5 g
- Dimyristylphosphate 0,5 g
- 21 -acétate, 17-propionate d'hydrocortisone 0,127 g
Ce mélange est dispersé dans 58 g d'eau de façon à obtenir des vésicules de 200 nm de diamètre moyen. On ajoute ensuite 15 g d'huile de vaseline afin d'obtenir une dispersion fine. On introduit alors 16 g d'un pré-gel aqueux contenant 0,42 g d'un acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale «CARBOPOL 940». On neutralise enfin avec 0,35 g de triéthanolamine pure. On complète avec la quantité suffisante d'eau pour 100 g.
b) une composition B ne faisant pas partie de l'invention, sous forme vésiculaire, dans laquelle le mélange lipidique constituant les vésicules a pour formulation (% en poids):
- Lipide ionique constitué par des phospholipides de soja 10g vendu parla Société «LUCAS MEYER» sous la dénomination «EPIKURON 145 V»
- 21 -acétate, 17-propionate d'hydrocortisone 0,127 g
Ce mélange est dispersé dans 58 g d'eau de façon à obtenir des vésicules de 200 nm de diamètre moyen. On ajoute ensuite 15 g d'huile de vaseline afin d'obtenir une dispersion fine. On introduit alors 16g d'un pre-gel aqueux contenant 0,42 g d'un acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale ««CARBOPOL 940». On neutralise enfin avec 0,35 g de triéthanolamine pure. On complète avec la quantité suffisante d'eau pour 100 g.
c) une émulsion huile dans l'eau C (ne faisant pas partie de l'invention) de formulation suivante:
- Huile de vaseline 15 g
- Mélange de glycéryl stéarate et de stéarate de polyéthylène- 3 g glycol à 100 moles d'oxyde d'éthylène commercialisé par la
Société «ICI AMERICAS» sous la dénomination «ARLACEL165»
- Alcool stéarylique 1 g
- Stéarate de polyéthylène-glycol à 50 moles d'oxyde d'éthylène 3 g commercialisé par la Société ««ICI AMERICAS» sous la dénomination «MYRJ53»
- 21 -acétate, 17-propionate d'hydrocortisone 0,127 g
- Eau... q.s.p. 100 g
La phase huile est dispersée dans 77,6 g d'eau contenant 0,42 g d'un acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale «CARBOPOL 940» de façon à obtenir une émulsion huile dans l'eau dont les gouttelettes ont un diamètre moyen de 3000 nm. On neutralise enfin avec 0,3 g de triéthanolamine.
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2) Description des tests
Selon ce test, on fait une application des trois compositions A, B, C sur les faces internes et externes de l'oreille droite d'un rat. Une heure après, on applique la solution d'huile de croton. Six heures après cette application, les deux oreilles sont prélevées puis pesées.
A partir d'un lot de contrôle et d'un lot traité, on calcule le pourcentage de l'inhibition due au produit testé.
Les résultats sont donnés dans le tableau I ci-dessous.
Tableau I
Composition Inhibition d'oedème (en %)
A 85
B 78
C 50
Ces essais montrent que la composition A, où le corticostéroïde est dans les feuillets lipidiques des vésicules non-ioniques, a une action antiinflammatoire nettement plus élevée que celle de la composition B, où le corticostéroïde est dans les feuillets lipidiques des liposomes, et que celle de la composition C, où le corticostéroïde est dans la phase dispersée d'une émulsion huile dans eau.
EXEMPLE 2
On prépare une composition sous forme de gel ayant la formulation suivante (en poids):
- Lipides vésiculaires dont: 10,95% . Lipide non-ionique de formule (I) (9,50%)
r"L2
R*—£H-0 £CH2 — CH0}^ H (I)
CH20H
où n = 6 R = C12H25 R' = C14H29/C16H33 . Dimyristylphosphate (0,50%) . Cholestérol (0,95%)
- 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone 0,13%
- Sel de sodium de l'acide éthylène diamine tétracétique (EDTA) 0,05%
- Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination com- 0,42% merciale «CARBOPOL 940» par la Société «GOODRICH»
- Triéthanolamine 0,4%
- Conservateurs 0,1%
- Eau purifiée q.s.p. 100%
Pour préparer la composition, on mélange par fusion le lipide non-ionique de formule (I), le cholestérol, le phosphate de dimyristyle et le 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone. On hydrate ensuite le mélange lipidique obtenu par de l'eau additionnée du sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique. On agite pour obtenir les vésicules. Ensuite on introduit et on disperse le gel de «CARBOPOL,
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On utilise cette composition à raison de deux applications topiques par jour (100 mg/cm2) pour le traitement d'un sujet atteint de lésions eczémateuses corticosensibles pendant une durée de 7 jours et on constate une amélioration significative de l'état inflammatoire des zones traitées.
EXEMPLE 3
On prépare une crème ayant la formulation suivante (% en poids):
- Lipides vésiculaires dont: 10%
- . Lipide non-ionique de l'exemple 3 (9,5%)
. Dimyristylphosphate (0,5%)
- 17-butyrate d'hydrocortisone 0,1%
- Sei disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique 0,05%
- Acide polycarboxyvinylique vendu sous la dénomination commerciale 0,42% «CARBOPOL 940» par la Société «GOODRICH»
- Triéthanolamine 0,4%
- Huile de vaseline 15,00%
- Conservateurs 0,1%
- Eau purifiée q.s.p. 100%
La composition est préparée de la façon suivante. On mélange par fusion les lipides vésiculaires et le 17-butyrate d'hydrocortisone. On hydrate le mélange lipidique obtenu par de l'eau purifiée additionnée de sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique. On homogénéise par agitation avec une turbine de façon à obtenir la dispersion de vésicules lipidiques dans une phase aqueuse. On ajoute et on disperse l'huile de vaseline. On introduit ensuite le «CARBOPOL 940» contenant les conservateurs. Pour finir, on neutralise par la triéthanolamine.
On utilise cette composition à raison de deux applications topiques par jour (100 mg/cm2) pour le traitement d'un sujet atteint de psoriasis pendant une durée de 10 jours et on constate une amélioration significative des lésions inflammatoires squameuses.

Claims (22)

Revendications
1. Procédé pour améliorer l'efficacité thérapeutique de corticostéroïde(s) liposoluble(s), dans lequel on introduit le(s) corticostéroïde(s) dans une phase lipidique amphiphile susceptible de former, par dispersion dans une phase aqueuse, des vésicules constituées d'un ou plusieurs feuillet(s) lamellaire(s), et on forme lesdites vésicules, caractérisé par le fait que l'on choisit comme lipide(s) amphiphiie(s), un (ou des) lipide(s) non-ionique(s).
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le(s) corticostéroïde(s) liposoluble(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe formé par les mono- ou di-esters en 17 et/ou 21 d'hydrocortisone, de cortisone, de Prednisone, de prednisolone ou de 6-méthylprednisolone.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le(s) corticostéroïde(s) est (sont) choi-si(s) dans le groupe formé par:
- le 21-acétate, 17-propionate d'hydrocortisone
- le 17-butyrate d'hydrocortisone
- le 17-valérate d'hydrocortisone
- le 17-butyrate, 21-propionate d'hydrocortisone
- le 21-acétate de cortisone
- le 21-acétate de Prednisone
- le 21-acétate de prednisolone
- le 21-acétate de 6-méthylprednisolone
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) constituant les feuillets des vésicules a (ont) pour formule:
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formule dans laquelle:
ïïest une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6;
R représente un radical Ri ou R2CO, où Ri est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C11-C17;
R' représente un radical Ri tel que ci-dessus défini.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que le lipide amphiphile non-io-nique est associé à un ester phosphorique d'alcool gras.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'ester phosphorique d'alcool gras est le dicétyl- ou le dimyristylphosphate ou les sels de sodium correspondants.
7. Procédé selon les revendications 5 ou 6, caractérisé par le fait que l'ester phosphorique d'alcool gras est associé à du cholestérol.
8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que le (les) corticostéroïde(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire représente(nt) 0,5 à 2,5% en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets des vésicules.
9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que les vésicules ont un diamètre moyen compris entre 10 nm et 5000 nm.
10. Composition pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 3, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans une phase aqueuse de dispersion D, des vésicules de lipide(s) amphiphile(s) non-ionique(s) ayant un diamètre moyen compris entre 10 nm et 5000 nm, le(s) corticostéroïde(s) contenu(s) dans la phase lipidique lamellaire représentant 0,5 à 2,5% en poids par rapport aux lipides totaux constituant les feuillets des vésicules.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le(s) lipide(s) amphiphile(s) non-ionique^) constituant les vésicules a (ont) pour formule:
formule dans laquelle:
ïï est une valeur statistique moyenne comprise entre 2 et 6;
R représente un radical Ri ou R2CO, où Ri est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C12-C18 et R2 est un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C11-C17;
R' représente un radical Ri tel que ci-dessus défini.
12. Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée par le fait que le lipide amphiphile non-ionique est associé à un ester phosphorique d'alcool gras.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que l'ester phosphorique d'alcool gras est le dicétyl- ou le dimyristylphosphate ou les sels de sodium correspondants.
14. Composition selon les revendications 12 ou 13, caractérisée par le fait que l'ester phosphorique d'alcool gras est associé à du cholestérol.
15. Composition selon l'une des revendications 10 à 14, caractérisée par le fait que la phase aqueuse de dispersion D est gélifiée.
16. Composition selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisée par le fait que la phase aqueuse de dispersion D est une dispersion d'un liquide non-miscible à l'eau dans une phase aqueuse continue gélifiée ou non.
17. Composition selon l'une des revendications 15 ou 16, caractérisée par le fait que l'agent gélifiant utilisé est pris dans le groupe formé par les dérivés de celluiose, les dérivés d'algues et les gommes naturelles.
(I)
CH20H
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 681 275 A5
18. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que le liquide non-miscible à l'eau est une huile.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait que l'huile est un ester d'acide gras et de polyol ou un ester d'acide gras et d'alcool ramifié de formule R4-COOR5, dans laquelle R4 représente le reste d'un acide gras supérieur en C8-C20 et R5 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée en C3-C20.
20. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que le liquide non-miscible à I 'eau est un hydrocarbure, un polysiloxane ou l'huile de jojoba.
21. Composition selon l'une des revendications 10 à 20, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E et/ou la phase de dispersion D contien(nen)t au moins un additif hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable.
22. Composition selon la revendication 21, caractérisée par le fait que l'additif hydrosoluble est pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les bactéricides, les antioxydants, les conservateurs, les agents chélatants, les opacifiants et les colorants.
9
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