JPH0647543B2 - 脂溶性コルチコステロイドの治療効果を改良する方法およびこの方法を実施するための組成物 - Google Patents
脂溶性コルチコステロイドの治療効果を改良する方法およびこの方法を実施するための組成物Info
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- JPH0647543B2 JPH0647543B2 JP2155544A JP15554490A JPH0647543B2 JP H0647543 B2 JPH0647543 B2 JP H0647543B2 JP 2155544 A JP2155544 A JP 2155544A JP 15554490 A JP15554490 A JP 15554490A JP H0647543 B2 JPH0647543 B2 JP H0647543B2
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- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
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- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers comprising non-phosphatidyl surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids or non-phosphatidyl liposomes coated or grafted with polymers
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はコルチコステロイドの治療効果を改良する方法
と、この方法を実施するための組成物とに関する。
と、この方法を実施するための組成物とに関する。
コルチコステロイドは副腎被膜の皮質から抽出される
か、または合成的に得られるホルモン性誘導体であり、
シクロペンタノフエナントレン環構造を含有している。
それは特に、或る種の皮膚疾病例えば接触湿疹または過
敏性皮膚炎の処置に使用される抗炎剤である。この場
合、コルチコステロイドは一般に脂肪と混合された軟膏
の形で用いられ、しばしば有害な副作用例えば皮膚の萎
縮および色素脱失を起す程可成り大用量を局所的に塗布
される。
か、または合成的に得られるホルモン性誘導体であり、
シクロペンタノフエナントレン環構造を含有している。
それは特に、或る種の皮膚疾病例えば接触湿疹または過
敏性皮膚炎の処置に使用される抗炎剤である。この場
合、コルチコステロイドは一般に脂肪と混合された軟膏
の形で用いられ、しばしば有害な副作用例えば皮膚の萎
縮および色素脱失を起す程可成り大用量を局所的に塗布
される。
それ故この有害な副作用を避けるため、与えられた治療
処置に対して最少量のコルチコステロイドを用いる努力
をして来た。この結果を得る１つの方法は特定用量に対
して出来るだけ高くなるように、コルチコステロイドの
治療効果を改良することにある。この治療効果のどんな
改良も、処置を延長し得ること、そしてそれ故処置して
いる疾病の治癒の機会を増大させる故に重要である。
処置に対して最少量のコルチコステロイドを用いる努力
をして来た。この結果を得る１つの方法は特定用量に対
して出来るだけ高くなるように、コルチコステロイドの
治療効果を改良することにある。この治療効果のどんな
改良も、処置を延長し得ること、そしてそれ故処置して
いる疾病の治癒の機会を増大させる故に重要である。
更に、或る脂質は、水性相に分散した場合、ほぼ同心に
配置される、１つまたはそれ以上の層の脂質ラメラ（薄
膜）からなる小胞を形成し、水性相を内に閉じ込めるこ
とができることが知られている。小胞が非イオン性両親
媒性脂質から調製される場合非イオン性小胞が得られ、
イオン性両親媒性脂を用いる場合、リポゾームが得られ
る。非イオン性小胞ならびにそれを調製する方法は例え
ば特許ＦＲ−Ａ−2,315,991号に記載されている。小胞
は既知の方法で、水性相Ｅを内に閉じ込め、水性相Ｄ中
に分散されていて、その水性相ＥとＤとには、同一また
は異る添加物を含有させることが可能である。
配置される、１つまたはそれ以上の層の脂質ラメラ（薄
膜）からなる小胞を形成し、水性相を内に閉じ込めるこ
とができることが知られている。小胞が非イオン性両親
媒性脂質から調製される場合非イオン性小胞が得られ、
イオン性両親媒性脂を用いる場合、リポゾームが得られ
る。非イオン性小胞ならびにそれを調製する方法は例え
ば特許ＦＲ−Ａ−2,315,991号に記載されている。小胞
は既知の方法で、水性相Ｅを内に閉じ込め、水性相Ｄ中
に分散されていて、その水性相ＥとＤとには、同一また
は異る添加物を含有させることが可能である。
水溶性のコルチコステロイド、特にヒドロコルチゾン
を、脂質小胞の、リポゾーム（国際特許出願第８７／0
7,502号）または非イオン性小胞（ＦＲ−Ａ−2,315,99
1）の中の閉じ込められた水性相Ｅ中に導入することは
既に提案されている。しかし、水溶性コルチコステロイ
ドは水の中にほんの僅に溶解できるだけである故に、脂
質小胞中に閉じ込め得るコルチコステロイド量は制限さ
れ、充分な治療効果をもつ製品を得るのは困難である。
を、脂質小胞の、リポゾーム（国際特許出願第８７／0
7,502号）または非イオン性小胞（ＦＲ−Ａ−2,315,99
1）の中の閉じ込められた水性相Ｅ中に導入することは
既に提案されている。しかし、水溶性コルチコステロイ
ドは水の中にほんの僅に溶解できるだけである故に、脂
質小胞中に閉じ込め得るコルチコステロイド量は制限さ
れ、充分な治療効果をもつ製品を得るのは困難である。
脂溶性のコルチコステロイドを脂質相中に溶解するこ
と、および水中油または油中水乳化物の方法で軟膏を調
製することは知られている。これらの軟膏は通常局所的
に使用されているが、コルチコステロイドの高用量を必
要とする処置には、特にこの場合はまた活性生成物の溶
解度が低い結果として、満足な結果を与えない。
と、および水中油または油中水乳化物の方法で軟膏を調
製することは知られている。これらの軟膏は通常局所的
に使用されているが、コルチコステロイドの高用量を必
要とする処置には、特にこの場合はまた活性生成物の溶
解度が低い結果として、満足な結果を与えない。
コルチコステロイドをリポゾームの脂質薄膜中に導入す
ることも提案され、得られた製品が、同じコルチコステ
ロイドを脂質中に乳化物の形で含有している軟膏に比較
して治療効果を著しく増大させることが知られている。
それ故、脂溶性コルチコステロイドを含有するイオン性
脂質小胞の薄膜構造はコルチコステロイドの治療効果を
改善する。
ることも提案され、得られた製品が、同じコルチコステ
ロイドを脂質中に乳化物の形で含有している軟膏に比較
して治療効果を著しく増大させることが知られている。
それ故、脂溶性コルチコステロイドを含有するイオン性
脂質小胞の薄膜構造はコルチコステロイドの治療効果を
改善する。
本発明に従えば、驚くべきことに、コルチコステロイド
をイオン性両親媒性脂質小胞、即ちリポゾームの薄膜中
に導入する代りに、非イオン性両親媒性脂質小胞の薄膜
中に導入した場合コルチコステロイドの治療効果は更に
相当に改良されることが判つた。小胞調製のために用い
られる脂質のイオン的本性における変化が脂溶性コルチ
コステロイドの治療効果に影響することは決して予想で
きなかつたと云うことは注目されるべきである。それ故
非イオン性小胞の薄膜中に脂溶性コルチコステロイドを
導入することは、治療効果が改善された薬学的組成物の
獲得を可能にする。
をイオン性両親媒性脂質小胞、即ちリポゾームの薄膜中
に導入する代りに、非イオン性両親媒性脂質小胞の薄膜
中に導入した場合コルチコステロイドの治療効果は更に
相当に改良されることが判つた。小胞調製のために用い
られる脂質のイオン的本性における変化が脂溶性コルチ
コステロイドの治療効果に影響することは決して予想で
きなかつたと云うことは注目されるべきである。それ故
非イオン性小胞の薄膜中に脂溶性コルチコステロイドを
導入することは、治療効果が改善された薬学的組成物の
獲得を可能にする。
それ故本発明の主題は、水性相中に分散すると１層また
は２層以上の薄膜からなる小胞を形成することができる
両親媒性脂質相中にコルチコステロイドを導入しそして
前記小胞を形成させる、脂溶性コルチコステロイドの治
療効果を改善する方法において、両親媒性脂質として１
つ（またはそれ以上の）非イオン性脂質を選択すること
を特徴とする、前記改良方法を提供することにある。脂
溶性コルチコステロイドは好ましくは、ヒドロコルチゾ
ン、コルチゾン、プレドニソン、プレドニソロンまたは
６−メチルプレドニソロンの１７−および（または）２
１−モノ−あるいはジ−エステルよりなる群から選択さ
れる。
は２層以上の薄膜からなる小胞を形成することができる
両親媒性脂質相中にコルチコステロイドを導入しそして
前記小胞を形成させる、脂溶性コルチコステロイドの治
療効果を改善する方法において、両親媒性脂質として１
つ（またはそれ以上の）非イオン性脂質を選択すること
を特徴とする、前記改良方法を提供することにある。脂
溶性コルチコステロイドは好ましくは、ヒドロコルチゾ
ン、コルチゾン、プレドニソン、プレドニソロンまたは
６−メチルプレドニソロンの１７−および（または）２
１−モノ−あるいはジ−エステルよりなる群から選択さ
れる。
コルチコステロイドは更に特別には、 ２１−酢酸−１７−プロピオン酸−ヒドロコルチゾン １７−酪酸−ヒドロコルチゾン １７−吉草酸−ヒドロコルチゾン １７−酪酸−２１−プロピオン酸−ヒドロコルチゾン ２１−酢酸−コルチゾン ２１−酢酸−プレドニソン ２１−酢酸−プレドニソロン ２１−酢酸−６−メチルプレドニソロン から選択される。
小胞の薄膜を構成する非イオン性両親媒性脂質は好まし
くは構造式 〔この式で、は２〜６の平均統計値であり、ＲはR1ま
たはR2CO基（この式で、R1は直鎖または分枝鎖のC12-C
18脂肪族基であり、R2は直鎖または分枝鎖のC11-C17脂
肪族基である）であり、Ｒ′は前記して定義したR1基で
ある〕 で表わされるものである。
くは構造式 〔この式で、は２〜６の平均統計値であり、ＲはR1ま
たはR2CO基（この式で、R1は直鎖または分枝鎖のC12-C
18脂肪族基であり、R2は直鎖または分枝鎖のC11-C17脂
肪族基である）であり、Ｒ′は前記して定義したR1基で
ある〕 で表わされるものである。
小胞の浸透性または表面荷電を修正する目的のため、既
知の方法において、種種な添加物をその非イオン性両親
媒性脂質と組合わせてもよい。既知の方法では、これら
の添加物は長鎖のアルコールとジオール、ステロール、
更に特別にはコレステロールとβ−シトステロール、長
鎖のアミンとその４級アンモニウム誘導体例えば臭化ド
デシルジメチルアンモニウムまたはビス（ヒドロキシア
ルキル）アミン、ポリオキシエチレン化脂肪族アミンま
たはその塩、長鎖アミノアルコールのエステルならびに
その塩および４級アンモニウム誘導体、アルキル硫酸例
えばセチル硫酸ナトリウムおよびステロールのイオン性
誘導体例えばリン酸および硫酸コレステロールである。
本発明の文脈から、脂肪アルコールのリン酸エステル例
えばリン酸ジセチルまたはリン酸ジミリスチルまたはそ
の対応するナトリウム塩が特に適していて、これらのリ
ン酸エステルはまたコレステロールと組合せると有利で
あるかもしれない。
知の方法において、種種な添加物をその非イオン性両親
媒性脂質と組合わせてもよい。既知の方法では、これら
の添加物は長鎖のアルコールとジオール、ステロール、
更に特別にはコレステロールとβ−シトステロール、長
鎖のアミンとその４級アンモニウム誘導体例えば臭化ド
デシルジメチルアンモニウムまたはビス（ヒドロキシア
ルキル）アミン、ポリオキシエチレン化脂肪族アミンま
たはその塩、長鎖アミノアルコールのエステルならびに
その塩および４級アンモニウム誘導体、アルキル硫酸例
えばセチル硫酸ナトリウムおよびステロールのイオン性
誘導体例えばリン酸および硫酸コレステロールである。
本発明の文脈から、脂肪アルコールのリン酸エステル例
えばリン酸ジセチルまたはリン酸ジミリスチルまたはそ
の対応するナトリウム塩が特に適していて、これらのリ
ン酸エステルはまたコレステロールと組合せると有利で
あるかもしれない。
連合される添加物は非イオン性両親媒性脂質の１０wt％
より少い。
より少い。
小胞の薄膜脂質相に導入されるコルチコステロイド小胞
の薄膜を構成する全脂質、即ち、非イオン性脂質と、適
当な場合には連合された添加物を加えたものの0.5〜2.5
wt％である。
の薄膜を構成する全脂質、即ち、非イオン性脂質と、適
当な場合には連合された添加物を加えたものの0.5〜2.5
wt％である。
小胞は好ましくは平均径１０〜5,000nm、更に好ましく
は１０〜1,000nmを持つ。
は１０〜1,000nmを持つ。
本発明の主題はまた新規の生成物として、水性分散相Ｄ
中に分散されている非イオン性両親媒性脂質小胞よりな
り、その小胞は平均径１０〜5,000nm、好ましくは１０
〜1,000nmを持ち、薄膜脂質相に含有されるコルチコス
テロイドは ２１−酢酸−１７−プロピオン酸−ヒドロコルチゾン １７−酪酸−ヒドロコルチゾン １７−吉草酸−ヒドロコルチゾン １７−酪酸−２１−プロピオン酸−ヒドロコルチゾン ２１−酢酸−コルチゾン ２１−酢酸−プレドニソン ２１−酢酸−プレドニソロン ２１−酢酸−６−メチルプレドニソロン よりなる群から選択され、小胞の薄膜を構成する全脂質
に対し0.5〜2.5wt％である、本発明に従う方法を実施す
るための組成物である。
中に分散されている非イオン性両親媒性脂質小胞よりな
り、その小胞は平均径１０〜5,000nm、好ましくは１０
〜1,000nmを持ち、薄膜脂質相に含有されるコルチコス
テロイドは ２１−酢酸−１７−プロピオン酸−ヒドロコルチゾン １７−酪酸−ヒドロコルチゾン １７−吉草酸−ヒドロコルチゾン １７−酪酸−２１−プロピオン酸−ヒドロコルチゾン ２１−酢酸−コルチゾン ２１−酢酸−プレドニソン ２１−酢酸−プレドニソロン ２１−酢酸−６−メチルプレドニソロン よりなる群から選択され、小胞の薄膜を構成する全脂質
に対し0.5〜2.5wt％である、本発明に従う方法を実施す
るための組成物である。
使用される脂質は好ましくは構造式 〔この式で、は２〜６の平均統計値であり、ＲはR1ま
たはR2CO基（この式で、R1は直鎖または分枝鎖のC12-C
18脂肪族基であり、R2は直鎖または分枝鎖のC11-C17脂
肪族基である）であり、Ｒ′は前記定義したR1基であ
る〕 で表わされるものから選択される。
たはR2CO基（この式で、R1は直鎖または分枝鎖のC12-C
18脂肪族基であり、R2は直鎖または分枝鎖のC11-C17脂
肪族基である）であり、Ｒ′は前記定義したR1基であ
る〕 で表わされるものから選択される。
非イオン性両親媒性脂質は好ましくは脂肪アルコールの
リン酸エステルと組合わされ、このエステルは好ましく
はリン酸ジセチルまたはリン酸ジミリスチルあるいはそ
れらの塩、特にナトリウム塩である。脂肪アルコールの
リン酸エステルは好ましくはコレステロールと組合わさ
れている。
リン酸エステルと組合わされ、このエステルは好ましく
はリン酸ジセチルまたはリン酸ジミリスチルあるいはそ
れらの塩、特にナトリウム塩である。脂肪アルコールの
リン酸エステルは好ましくはコレステロールと組合わさ
れている。
本発明に従えば、小胞が分散されている水性相Ｄはゲル
化されていてもよい。小胞はまた水性連続相中の水と非
混和性の液体の分散液の形で分散していてもよい。
化されていてもよい。小胞はまた水性連続相中の水と非
混和性の液体の分散液の形で分散していてもよい。
ゲルを得るために、ゲル化剤を水性分散相に加えられ
る。有用なゲル化剤には、セルロース誘導体、藻類誘導
体または他の天然ゴムを挙げてもよい。ゲル化剤とし
て、ヒドロキシエチルセルロースまたはポリカルボキシ
ビニル酸例えば“Goodrich”社により販売されている
“Carbopol９４０”を用いるのが好ましい。
る。有用なゲル化剤には、セルロース誘導体、藻類誘導
体または他の天然ゴムを挙げてもよい。ゲル化剤とし
て、ヒドロキシエチルセルロースまたはポリカルボキシ
ビニル酸例えば“Goodrich”社により販売されている
“Carbopol９４０”を用いるのが好ましい。
ゲル化剤は組成物の全重量に対して0.1〜２wt％量導入
してもよい。
してもよい。
非イオン性両親媒性脂質小胞は乳化剤の添加の必要なく
水性相中の水と非混和性の液体の分散液を安定化するこ
とがＦＲ−Ａ−２，４８５，９２１および2,490,504か
ら知られている。この性質は水性分散相Ｄと非混和性の
液を添加して利用される。
水性相中の水と非混和性の液体の分散液を安定化するこ
とがＦＲ−Ａ−２，４８５，９２１および2,490,504か
ら知られている。この性質は水性分散相Ｄと非混和性の
液を添加して利用される。
水と非混和性の液体は好ましくは油である。使用される
油は脂肪酸とポリオールとのエステルおよび構造式R4-C
OOR5（この式で、R4はC8-C20高級脂肪酸の残基であり、
R5はC3-C20分枝鎖炭化水素鎖である）で表わされる、脂
肪酸と分枝鎖アルコールとのエステルとからなる群から
選択するのが有利である。油が脂肪酸とポリオールとの
エステルならば、ひまわり油ととうもろこし油と大豆油
とカボチヤ油とブドウ種油とゴマ油とマカデミア油とル
リヂサ油と黒フサスグリ油とグリセリルトリカプロカプ
リレートとからなる群から選択するのが好ましい。油が
高級脂肪酸と分枝鎖アルコールとのエステルであるなら
ばパーセリン油であることが好ましい。他の植物油例え
ばホホバ油を用いてもよい。
油は脂肪酸とポリオールとのエステルおよび構造式R4-C
OOR5（この式で、R4はC8-C20高級脂肪酸の残基であり、
R5はC3-C20分枝鎖炭化水素鎖である）で表わされる、脂
肪酸と分枝鎖アルコールとのエステルとからなる群から
選択するのが有利である。油が脂肪酸とポリオールとの
エステルならば、ひまわり油ととうもろこし油と大豆油
とカボチヤ油とブドウ種油とゴマ油とマカデミア油とル
リヂサ油と黒フサスグリ油とグリセリルトリカプロカプ
リレートとからなる群から選択するのが好ましい。油が
高級脂肪酸と分枝鎖アルコールとのエステルであるなら
ばパーセリン油であることが好ましい。他の植物油例え
ばホホバ油を用いてもよい。
本発明に従い、水に混合しない液体は炭化水素またはポ
リシロキサンであることもできる。炭化水素は例えばワ
セリンまたは液状パラフインである。
リシロキサンであることもできる。炭化水素は例えばワ
セリンまたは液状パラフインである。
水に混合しない液体の量は組成物の全重量に対し多くて
５０wt％である。
５０wt％である。
分散相Ｄに他の薬学的に受入れられる水溶性の添加物を
導入してもよい。それは好ましくは、ビタミン、ホルモ
ン、殺菌剤、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、乳濁剤
あるいは着色剤からなる群から選択される。
導入してもよい。それは好ましくは、ビタミン、ホルモ
ン、殺菌剤、酸化防止剤、防腐剤、キレート剤、乳濁剤
あるいは着色剤からなる群から選択される。
水性分散相Ｄに用い得る水溶性添加物はまた閉じ込めら
れる水性相Ｅに添加されてもよく、相ＥとＤとの中に含
有される添加物は同一でも異つていてもよい。
れる水性相Ｅに添加されてもよく、相ＥとＤとの中に含
有される添加物は同一でも異つていてもよい。
本発明に従う組成物は非イオン性脂質小胞を製造する既
知の方法により調製してもよい。コルチコステロイドは
脂質混合物に、その脂質混合物の水和を行い、小胞を形
成する前に添加する。
知の方法により調製してもよい。コルチコステロイドは
脂質混合物に、その脂質混合物の水和を行い、小胞を形
成する前に添加する。
例えば特許ＦＲ−Ａ−2,315,598に記載の方法を用いる
ことができる。非イオン性両親媒性脂質とコルチコステ
ロイドと、適当な場合には、組合わされる添加物とを少
くともその混合物の融点に近い温度で混合し、得られた
混合物を閉じ込められる水性相と接触させ、得られる混
合物を、薄膜相が得られるよう撹拌する。それから水性
分散相を加え、その相を小胞が得られるよう撹拌する。
ことができる。非イオン性両親媒性脂質とコルチコステ
ロイドと、適当な場合には、組合わされる添加物とを少
くともその混合物の融点に近い温度で混合し、得られた
混合物を閉じ込められる水性相と接触させ、得られる混
合物を、薄膜相が得られるよう撹拌する。それから水性
分散相を加え、その相を小胞が得られるよう撹拌する。
ゲル化剤または水と非混和性の液体を添加する場合は、
特許ＦＲ−Ａ−2,485,921中に記載の如く水性分散相に
添加する。
特許ＦＲ−Ａ−2,485,921中に記載の如く水性分散相に
添加する。
また特許ＵＳ−Ａ−4,772,471中に記載の方法を用いる
こともできる。この特許に従えば、非イオン性両親媒性
脂質とコルチコステロイドと、適当ならば、組合わせる
添加物をある溶剤に溶解し、その溶剤を回転蒸発器中で
蒸発させ、得られる脂質膜を水性相と接触させ、撹拌に
よりその水性相を分散させて、水性相に分散された小胞
を得る。ゲルと、適当な場合、油とは分散段階後に撹拌
しながら添加される。
こともできる。この特許に従えば、非イオン性両親媒性
脂質とコルチコステロイドと、適当ならば、組合わせる
添加物をある溶剤に溶解し、その溶剤を回転蒸発器中で
蒸発させ、得られる脂質膜を水性相と接触させ、撹拌に
よりその水性相を分散させて、水性相に分散された小胞
を得る。ゲルと、適当な場合、油とは分散段階後に撹拌
しながら添加される。
本発明に従う組成物は療法による人または動物体の処置
法に用いてもよい。
法に用いてもよい。
純粋に説明として、限定することのない、以下に挙げる
実施例は本発明をよりよく理解させよう。
実施例は本発明をよりよく理解させよう。
実施例（比較） 1)試験組成物の調製 以下のものが調製される。
(a)小胞を構成する脂質混合物が以下の処方（wt％）を
もつ、小胞の形の本発明に従う組成物Ａ： 構造式 （この式で、は６であり、ＲはC12H25基であり、Ｒ′
はC14H29／C18H33基である） で表わされる非イオン性脂質 8.5ｇ リン酸ジミリスチル 0.5ｇ ２１−酢酸１７−プロピオン酸 ヒドロコルチゾン 0.127ｇ この混合物を平均径２００nmの小胞を得るよう水５８ｇ
に分散する。それから細い分散液を得るために、液状パ
ラフイン１５ｇを加える。それから、商標“CARBOPOL９
４０”の下に販売されているポリカルボキシビニル酸0.
42ｇを含有する水性プリゲル１６ｇを導入する。その調
製物を最終的に純粋なトリエタノールアミン0.35ｇで中
和する。充分量の水で１００ｇにする。
もつ、小胞の形の本発明に従う組成物Ａ： 構造式 （この式で、は６であり、ＲはC12H25基であり、Ｒ′
はC14H29／C18H33基である） で表わされる非イオン性脂質 8.5ｇ リン酸ジミリスチル 0.5ｇ ２１−酢酸１７−プロピオン酸 ヒドロコルチゾン 0.127ｇ この混合物を平均径２００nmの小胞を得るよう水５８ｇ
に分散する。それから細い分散液を得るために、液状パ
ラフイン１５ｇを加える。それから、商標“CARBOPOL９
４０”の下に販売されているポリカルボキシビニル酸0.
42ｇを含有する水性プリゲル１６ｇを導入する。その調
製物を最終的に純粋なトリエタノールアミン0.35ｇで中
和する。充分量の水で１００ｇにする。
(b)小胞を構成する脂質混合物が次の処方（wt%）をもつ
ている、小胞の形、本発明の部分を形成していない組成
物Ｂ： 名称“EPIKURON１４５Ｖ”の下に “LUCAS MEYER”社により販売され ている、大豆リン脂質よりなるイオ ン性脂質 10ｇ ２１−酢酸１７−プロピオン酸− ヒドロコルチゾン 0.127ｇ この混合物を、平均径２００nmの小胞を得るよう水５８
ｇ中に分散する。それから微細な分散液を得るため液状
パラフイン１５ｇを加える。それから、商標“CARBOPOL
９４０”の下に販売されているポリカルボキシビニル酸
0.42ｇを含有する水性プリゲル１６ｇを導入する。最終
的に、その調製物を純トリエタノールアミン0.35ｇで中
和する。充分量の水を用いて１００ｇとする。
ている、小胞の形、本発明の部分を形成していない組成
物Ｂ： 名称“EPIKURON１４５Ｖ”の下に “LUCAS MEYER”社により販売され ている、大豆リン脂質よりなるイオ ン性脂質 10ｇ ２１−酢酸１７−プロピオン酸− ヒドロコルチゾン 0.127ｇ この混合物を、平均径２００nmの小胞を得るよう水５８
ｇ中に分散する。それから微細な分散液を得るため液状
パラフイン１５ｇを加える。それから、商標“CARBOPOL
９４０”の下に販売されているポリカルボキシビニル酸
0.42ｇを含有する水性プリゲル１６ｇを導入する。最終
的に、その調製物を純トリエタノールアミン0.35ｇで中
和する。充分量の水を用いて１００ｇとする。
(c)次の処方の水中油乳化物Ｃ（本発明の部分を形成し
ていない） 液状パラフイン 15ｇ 名称“ARLACEL１６５”の下に“ICI AMERICAS”社で市販されている、グ リセリルステアレートとエチレンオ キシド１００モルを含有するポリエ チレングリコールステアレートとの 混合物 ３ｇ ステアリルアルコール １ｇ 名称“MYRJ５３”の下に″ICI AMERICAS”社により市販されている、 エチレンオキシド５０モルを含有す るポリエチレングリコールステアレ ート ３ｇ ２１−酢酸１７−プロピオン酸−ヒ ドロコルチゾン 0.127ｇ 水 充分量加えて 100ｇ この油相を、小滴が平均径３０００nmを持つ水中油乳化
物が得られるよう、商標“CARBOPOL９４０”の下に販売
されているポリカルボキシビニル酸0.42ｇを含有する水
77.6ｇ中に分散する。その調製物は最終的にトリエタノ
ールアミン0.3ｇで中和する。
ていない） 液状パラフイン 15ｇ 名称“ARLACEL１６５”の下に“ICI AMERICAS”社で市販されている、グ リセリルステアレートとエチレンオ キシド１００モルを含有するポリエ チレングリコールステアレートとの 混合物 ３ｇ ステアリルアルコール １ｇ 名称“MYRJ５３”の下に″ICI AMERICAS”社により市販されている、 エチレンオキシド５０モルを含有す るポリエチレングリコールステアレ ート ３ｇ ２１−酢酸１７−プロピオン酸−ヒ ドロコルチゾン 0.127ｇ 水 充分量加えて 100ｇ この油相を、小滴が平均径３０００nmを持つ水中油乳化
物が得られるよう、商標“CARBOPOL９４０”の下に販売
されているポリカルボキシビニル酸0.42ｇを含有する水
77.6ｇ中に分散する。その調製物は最終的にトリエタノ
ールアミン0.3ｇで中和する。
2)試験の説明 この試験に従いこれら３つの組成物ＡとＢとＣとをラツ
トの右耳の内部と外部との表面に塗布する。１時間後ク
ロトン油溶液を塗布する。この塗布後６時間して両耳を
除去し、秤量する。
トの右耳の内部と外部との表面に塗布する。１時間後ク
ロトン油溶液を塗布する。この塗布後６時間して両耳を
除去し、秤量する。
対照群と処置群とから試験生成物による抑制百分率を計
算する。
算する。
その結果を次の表Iに示す。
この試験はコルチコステロイドが非イオン性小胞の脂質
薄膜中にある組成物Ａが、コルチコステロイドがリポゾ
ームの脂質薄膜中にある組成物Ｂおよびコルチコステロ
イドが水中油乳化物の分散相中にある組成物Ｃより著し
く高い抗炎作用を持つていることを示している。
薄膜中にある組成物Ａが、コルチコステロイドがリポゾ
ームの脂質薄膜中にある組成物Ｂおよびコルチコステロ
イドが水中油乳化物の分散相中にある組成物Ｃより著し
く高い抗炎作用を持つていることを示している。
実施例２ 次の処方（wt％）を持つゲルの組成物を調製する。
構造式(I) （この式で、は６であり、ＲはC12H25基であり、Ｒ′
はC14H29／C18H33基である） で表わされる非イオン性脂質 （9.50％） リン酸ジミリスチル （0.50％） コレステロール （0.95％） を包含する脂質小胞 10.95％ ２１−酢酸１７−プロピオン酸ヒドロ コルチソン 0.13％ エチレンジアミン四酢酸（EDTA）のナトリウム塩
0.05％ 商標“CARBOPOL９４０”の下に “Goodrich”社により販売されてい るポリカルボキシビニル酸 0.42％ トリエタノールアミン 0.4％ 防腐剤 0.1％ 精製水 充分量 100％ この組成物調製のため、構造式(I)で表わされる非イオ
ン性脂質とコレステロールとリン酸ジミリスチルと２１
−酢酸−１７−プロピオン酸−ヒドロコルチゾンとを溶
融して混合する。得られた脂質混合物を、エチレンジア
ミン四酢酸の２ナトリウム塩を添加している水を用いて
加水する。混合物を撹拌して小胞を得る。それから防腐
剤を含有している“CARBOPOL９４０”ゲルを加え、分散
する。最後に、その混合物のpHを、トリエタノールアミ
ンを添加して５に調節する。水性分散相Ｄ中にコルチコ
ステロイド結晶がないこと、即ちコルチコステロイドが
適当に小胞脂質中に含まれていることは顕微鏡で調べ
た。
はC14H29／C18H33基である） で表わされる非イオン性脂質 （9.50％） リン酸ジミリスチル （0.50％） コレステロール （0.95％） を包含する脂質小胞 10.95％ ２１−酢酸１７−プロピオン酸ヒドロ コルチソン 0.13％ エチレンジアミン四酢酸（EDTA）のナトリウム塩
0.05％ 商標“CARBOPOL９４０”の下に “Goodrich”社により販売されてい るポリカルボキシビニル酸 0.42％ トリエタノールアミン 0.4％ 防腐剤 0.1％ 精製水 充分量 100％ この組成物調製のため、構造式(I)で表わされる非イオ
ン性脂質とコレステロールとリン酸ジミリスチルと２１
−酢酸−１７−プロピオン酸−ヒドロコルチゾンとを溶
融して混合する。得られた脂質混合物を、エチレンジア
ミン四酢酸の２ナトリウム塩を添加している水を用いて
加水する。混合物を撹拌して小胞を得る。それから防腐
剤を含有している“CARBOPOL９４０”ゲルを加え、分散
する。最後に、その混合物のpHを、トリエタノールアミ
ンを添加して５に調節する。水性分散相Ｄ中にコルチコ
ステロイド結晶がないこと、即ちコルチコステロイドが
適当に小胞脂質中に含まれていることは顕微鏡で調べ
た。
この組成物を、コルチコイド過敏湿疹病変に患つている
被検者の処置のため、１日当り２回の局所塗布（１００
mg／cm2）の割合で７日間使用すると、処置部所の炎症
状態に有意の改善が認められる。
被検者の処置のため、１日当り２回の局所塗布（１００
mg／cm2）の割合で７日間使用すると、処置部所の炎症
状態に有意の改善が認められる。
実施例３ 次の処方（wt％）をもつクリームを調製する。
実施例２の非イオン性脂質 （9.5％） リン酸ジミリスチル （0.5％） を包含する脂質小胞 10％ １７−酪酸−ヒドロコルチゾン 0.1％ エチレンジアミン四酢酸の２ナトリウ ム塩 0.05％ 商標“CARBOPOL９４０“の下で “Goodrich”社により販売されてい るポリカルボキシビニル酸 0.42％ トリエタノールアミン 0.4％ 液状パラフイン 15.00％ 防腐剤 0.1％ 精製水 充分量加えて 100％ この組成物を次の方法で調製する。小胞脂質と１７−酪
酸−ヒドロコルチゾンとは溶融により混合する。得られ
た混合物を、エチレンジアミン四酢酸の２ナトリウム塩
を添加されている水を用いて加水する。その混合物を、
水性相中に脂質分散液が得られるようターボ混合機を用
いて撹拌してホモジナイズする。液状パラフインを添加
し、分散させる。それから防腐剤を含有する“CARBOPOL
９４０”を導入する。最後に、その組成物をトリエタノ
ールアミンを用いて中和する。
酸−ヒドロコルチゾンとは溶融により混合する。得られ
た混合物を、エチレンジアミン四酢酸の２ナトリウム塩
を添加されている水を用いて加水する。その混合物を、
水性相中に脂質分散液が得られるようターボ混合機を用
いて撹拌してホモジナイズする。液状パラフインを添加
し、分散させる。それから防腐剤を含有する“CARBOPOL
９４０”を導入する。最後に、その組成物をトリエタノ
ールアミンを用いて中和する。
この組成物を、乾癬にかかつている被検者の処置のため
に、１日当り２回局所適用（１００mg／cm2）の割合で
１０日間使用すると、鱗屑炎症病変に有意の改善が認め
られる。
に、１日当り２回局所適用（１００mg／cm2）の割合で
１０日間使用すると、鱗屑炎症病変に有意の改善が認め
られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン・ティエリ、シモネ フランス国パリ75019、リュー・デュ・ド クテュール・ポタン 23番 (72)発明者 フィリップ、トゥ―ズァン フランス国ヴァンヴ92170、リュー・デ ュ・ムーラン 10番 (56)参考文献 特開 昭60−152410（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−43110（ＪＰ，Ａ) 特公 昭61−56016（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (21)
- 【請求項１】水性相中に分散すると１層または２層以上
のラメラから成る小胞を形成することができる両親媒性
脂質相中にコルチコステロイドを導入しそして前記小胞
を形成させる、脂溶性コルチコステロイドの治療効果を
改良する方法において、両親媒性脂質として 構造式 ［この式で、ｎは２〜６の平均統計値であり、ＲはＲ１
またはＲ２ＣＯ基（これらの式で、Ｒ１は直鎖または分
枝鎖のＣ12−Ｃ18脂肪族基であり、Ｒ２は直鎖または分
枝鎖のＣ11−Ｃ17脂肪族基である）であり、Ｒ′は前記
に定義したごときＲ１基である］ で表わされる１つまたはそれ以上の非イオン性脂質を選
択することを特徴とする、前記改良方法。 - 【請求項２】脂溶性コルチコステロイドとして、ヒドロ
コルチゾン、コルチゾン、プレドニソン、プレドニソロ
ンまたは６−メチルプレドニソロンの１７−および（ま
たは）２１−モノ−あるいはジ−エステルからなる群か
ら選んだものを使う、前項（１）に記載の方法。 - 【請求項３】コルチコステロイドとして、 ２１−酢酸−１７−プロピオン酸−ヒドロコルチゾン、 １７−酪酸−ヒドロコルチゾン、 １７−吉草酸−ヒドロコルチゾン、 １７−酪酸−２１−プロピオン酸−ヒドロコルチゾン、 ２１−酢酸−コルチゾン、 ２１−酢酸−ブレドニソン、 ２１−酢酸−ブレドニソロンおよび ２１−酢酸−６−メチルブレドニソロン からなる群から選んだものを使う、前記（２）に記載の
方法。 - 【請求項４】非イオン性両親媒性脂質を脂肪アルコール
のリン酸エステルと組合わせて使う、前項（１）〜
（３）のいずれかに記載の方法。 - 【請求項５】脂肪アルコールのリン酸エステルがリン酸
ジセチルまたはリン酸ジミリスチルあるいは対応するナ
トリウム塩である前項（４）に記載の方法。 - 【請求項６】脂肪アルコールのリン酸エステルをコレス
テロールと組合わせて使う、前項（４）〜（５）のいず
れかに記載の方法。 - 【請求項７】ラメラ脂質相中に含有されるコルチコステ
ロイドが小胞のラメラを構成する全脂質に対して０．５
〜２．５重量％である、前項（１）〜（６）のいずれか
に記載の方法。 - 【請求項８】小胞が１０〜５０００nmの平均直径を持つ
前項（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】水性分散相Ｄ中に、平均直径１０〜５００
０nmを持つ非イオン性両親媒性脂質小胞を含有し、ラメ
ラ脂質相中に含有されるコルチコステロイドが、小胞の
ラメラを構成する全脂質に対して０．５〜２．５重量％
であり、小胞を構成する非イオン性両親媒性脂質が構造
式 ［この式で、ｎは２〜６の平均統計値であり、ＲはＲ１
またはＲ２ＣＯ基（これらの式で、Ｒ１は直鎖または分
枝鎖のＣ12−Ｃ18脂肪族基であり、Ｒ２は直鎖または分
枝鎖のＣ11−Ｃ17脂肪族基である）であり、Ｒ′は前記
に定義したごときＲ１基である］ で表わされるものである、前項（３）に記載の方法を実
施するための組成物。 - 【請求項１０】非イオン性両親媒性脂質を脂肪アルコー
ルのリン酸エステルと組合わせて使った、前項（９）に
記載の組成物。 - 【請求項１１】脂肪アルコールのリン酸エステルがリン
酸ジセチル、リン酸ジミリスチルまたはその対応するナ
トリウム塩である、前記（10）に記載の組成物。 - 【請求項１２】脂肪アルコールのリン酸エステルをコレ
ステロールと組合わせて使った、前記（10）〜（11）の
いずれかに記載の組成物。 - 【請求項１３】水性分散相Ｄが連続水性相の中の、水と
非混和性の液体の分散液である、前項（９）〜（12）の
いずれかに記載の組成物。 - 【請求項１４】水性分散相Ｄをゲル化する、前項（９）
〜（13）のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１５】使用するゲル化剤をセルロース誘導体、
藻類誘導体および天然ゴムからなる群から選んだ、前項
（14）に記載の組成物。 - 【請求項１６】水と非混和性の液体が油である、前項
（13）に記載の組成物。 - 【請求項１７】油が、脂肪酸とポリオールとのエステル
あるいは構造式Ｒ４−ＣＯＯＲ５（この式で、Ｒ４はＣ
８−Ｃ20高級脂肪酸残基であり、Ｒ５はＣ３−Ｃ20分枝
鎖炭化水素鎖である）で表わされる、脂肪酸と分枝鎖ア
ルコールとのエステルである、前項（16）に記載の組成
物。 - 【請求項１８】水と非混和性の液体が炭化水素、ポリシ
ロキサンまたはホホバ油である、前項（13）に記載の組
成物。 - 【請求項１９】水性相Ｅおよび（または）分散相Ｄが少
くとも１つの薬学的に受入れられる水溶性添加物を含有
している、前項（９）〜（18）のいずれかに記載の組成
物。 - 【請求項２０】水溶性添加物を、ビタミンとホルモンと
殺菌剤と酸化防止剤と防腐剤とキレート剤と乳濁剤と着
色剤とからなる群から選んだ、前項（19）に記載の組成
物。 - 【請求項２１】ヒトまたは動物体を治療処置する方法に
おける使用のための、前項（９）〜（20）のいずれかに
記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8907947 | 1989-06-15 | ||
| FR8907947A FR2648462B1 (fr) | 1989-06-15 | 1989-06-15 | Procede pour ameliorer l'efficacite therapeutique de corticosteroides liposolubles et composition pour la mise en oeuvre de ce procede |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0341025A JPH0341025A (ja) | 1991-02-21 |
| JPH0647543B2 true JPH0647543B2 (ja) | 1994-06-22 |
Family
ID=9382756
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2155544A Expired - Fee Related JPH0647543B2 (ja) | 1989-06-15 | 1990-06-15 | 脂溶性コルチコステロイドの治療効果を改良する方法およびこの方法を実施するための組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5190936A (ja) |
| JP (1) | JPH0647543B2 (ja) |
| BE (1) | BE1007693A5 (ja) |
| CA (1) | CA2019013C (ja) |
| CH (1) | CH681275A5 (ja) |
| DE (1) | DE4018995C2 (ja) |
| FR (1) | FR2648462B1 (ja) |
| GB (1) | GB2232593B (ja) |
| IT (1) | IT1240473B (ja) |
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