TW201267B - - Google Patents

Description

201267 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（/) 鼸長類•包括人類在内，當受精卵着床於子宮的粘讓 被層畤即發生懐孕·在女性邐期的程中，於·黼前蕖 賀爾蒙FS丨及LH之控«8下，發生濂泡麴激作用及嫌卵， 此時卵子釋出至输卵管之漏斗内•若精細胞遇到卵子， 發生受精*受辖》花3-4天通遍_»管進入子宮内，在 此期两.《I由一糸列之分化作用，發展成為一種旺K, 於受精後約7天植於子宮的组鐵中。 習用的荷爾蒙磁孕（"避孕蕖九”）依鳎排卵之控剌。 所使用的组合物是合成的助孕橐及雌激素之组合，藉負 回餿機轉之方式，抑制和激性臃荷爾蒙LB及FSH之分泌 ，因此抑制濂泡剌檄作用及排卵β转組 所嫌"迷你九"由低_量肋3 β此類避孕蕖對邐期不具 抑制作用，而是剌激子宮费粘液産生並改變其杨理性， 致使精子無法通遇》此形式之避孕作用獨特地有賴於物 理性改變子宮頸粘膜所産生之檐械屏障，因此坂用抑制 排卵薄較不可靠，但另一方面危險性（副作用）較小。 非常霱要能»合併"避孕九"之優》—可隹顧程度离一 與"迷你九"之優貼一對_性通期沒影 現已發現其有可能，令人驚異地，藉投用芳族_抑刺 _至雌性靈長類，包括人類在内，産生可靠的避孕作用 而不會同時駸重膨礬雌性衋長類之月經邐期。 已知抑制酵素芳族Ν之物質·此外，已提出芳族_抑 制甯作為生育年龄女性的抗生冒用（見，例如，ΕΡ-Α- -3- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 訂_ 線· 本紙張尺度遑用中《願家#準(0肪）甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 20126*7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明u) 34〇 I53,第3頁，第5-6行> ·但是所有案例中.芳族 臃抑刺爾欲降抵雌性動》之雕檄索囊度，以此方式 及着床皆被抑制。自不待言，只有如習用"避孕丸"之案 例，_性邇期大大地受膨礬》 相反地，本發明有鼸於芳族_抑制雨供用於生育龄_ 性靈長類之避孕，不會大大影««I性鼸畏類之月經通期 。芳族酶抑_劑之避孕作用是可逆的，邸為一旦停止使 用，受處理的靈長類早至下«9邐期邸可發生镰孕。 為避孕之目的，所投用芳族_抑_劑之最大量為大致 不澎響_性S長類之月經邇期之量》 本發明有η芳族_抑制蕹作生育年齡之雌性長類避 孕用，使用黼量使雌性靈畏類之月經週期嫌持大致不受 避孕作用毎日所霈的爾置其绝對上限依據所用芳族_ 抑制_之瞿類而定《在离度活性的芳族_抑__之狀況 ，可依據本發明使用者，毎日Μ量一絞自約0.0 5蠹克至 約30毫克，依據讎重約60公斤之鲕體而定·籲拥_量以 自的0.01«克至約2 0毫克較隹•但是活性較差的芳族鼸 抑毎日癎量可較高》 本發明亦有鼷於生育年解雌性靈畏類之避孕方法，其 包含投用某_麗芳族·两抑制爾至雌性長類，此爾董使 II性靈長類之月經通期大讎不受膨籌· 本發明另有颺於使用芳族_抑觸劑裂備藥Μ组合物， (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂· 線. 本紙張尺度邋用中國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 201^67 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（；） 此组合物包含某Μ董之芳族_抑Μ爾，阻it生育龄之雌 性衋畏類之受孕而不會大大影馨難性鼸畏類之月經邐期 .意為月經邐期如未雇用芳族_抑制爾畤大致一樣進行 β未有因脈用芳族Μ抑刺_通期賁》瓦解，或月經延瀝 或提前》 依摊習用定義，了解Μ長類"為波西米人（prosiaiane) ,類人猿，人類《雌性鼷畏類可由它們皆具有極相似的 生殖性内分泌且與其他晡乳類如嚙齒類槿不相闻的事實 而分辨。 可以测定依據本發明芳族鼸抑刺Μ在霾畏類之避孕作 用，例如利用下列實驗步*: 處於邇期之生育期中的雌性顛人釀典同種有生 育力的雄性成貝共居。排卵後用芳族_抑觸_處理雕性 劻物β在相同的實驗條件下，進行未用試驗化合ft處理 之控制组，比較處理組及未λ理的控制组之懐孕發生率 。為評估邇期之規則性，轚籲實驗期中澜董鱅霣之參數 ，例如基礎體溫，Μ爾蒙值，如愈中荷爾蒙值，尤其是 血中黄鼸酮水平值，及/或於預期畤两發生月經。此外 ，可使用接饋週期之參數，例如，月經鬭始，黄鼸期之 長度及/或濾泡功能_坦用依據本發明使用的芳族酶抑 制處理的S長類之月經周期繪持大醒未受膨礬β使用 依據本發明之芳族_抑制Μ,處理的靈長類未發生懐孕 ,月經周期以基本上價常的規則進行（即，基本上如未 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中家檫準(CNS) Τ4规格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（4) 服用芳族_抑Μ爾），此可由，冽如，於預期時两發生 月經，通期長度•黄讎期長度•黄儘麵麻及✓或籯泡 功能在接下來的邐期雄持大致未受干矍β 供依據本發明用途使用所需芳族酶抑觸_之最低有效 麵置可由實驗测定·例如於類人雄•例如利用下判實驗 步骤： a) 減低投用的芳族鼸抑制Μ之總爾量直至未見到戀孕作 用止，直至有意義比例的動»懐孕為止： 及/或 b) 減少《理期閬直至未見到避孕作用為止，即亶至有意 義比例的励物懷孕為止。 最小_量的定義為，典未經處理的控制组比較導致懐 孕發生車明顏降低的最低活性成份之_量。 有意義的意為依鑪現行的统計法，例如史都坦氏t-試 驗（Student's t-test)所得具意義的。 蠹選擇依镰本發明使用的芳族酶投麵期間使得雌性鼸 長類之月經邇期幾乎不受膨響》例如，可於排卵後開始 投藥，例如排卵後兩至三天，可持鑛一段時間，自約5 或β天至約為邂期的未了畤。 "芳族酶抑制，窿了解為抑制酵索芳族_(二雌檄 素合成梅）之物質，負資將雄激素_化成雌檄素β在本 發明文中，《予優先權選揮芳族抑制劑.彼尊除了 抑制芳族_外，對其他的類固醇箱爾蒙（如助孕索，雄 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國家揉準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（i〇 激素及類皮質耱及礙物皮質鬭）之生合成儋可齙的幾乎 不産生其他不合宜的抑_作用，且，供如，不會導致腎 上» K大β 芳族_抑制雨可具有非類固醭或類固酵化學銥構ο依 鐮本發明可使用非類固酵芳族_抑制爾及類固酵芳族_ 抑觸爾β 芳族胸抑镧劑，必須了解，尤其於测定活讎外抑刺芳 族鼸活性的被等物霣，具有1C»)值為10 - s Μ或更低， 尤為ΙΟ — β Μ或更低•以10-7 Μ或更飫較隹•以ίο - β Μ或更低尤佳β 可驗设活鼸外抑制芳族_活性之作用，例如，利用掲 述於 J · Biol . Chei. 2 4 9 , 5 3 64 ( 1 9 74 )^ J. Enzyme Inhib. 4 , 1 6 9 ( 1 9 90 )中之方法•此外•可得薄芳族酶 抑制作用之數值，例如.在活鼸外藉由輿抑制人類 胎盤原漿撖粒中4-w C-男二R轉化成4-14 C-_索瞩作 有颶的直接産品分離法澜得β 芳族_抑制爾，必須了解，尤其是其活讎内芳族_抑 制作用之狀況中最小有效劑董為10毫克/公斤或更少之 物霣，尤為1毫克/公斤或更低，以0.1*克/公斤或 更低較佳，尤以0.01毫克/公斤或更低最佳。 可澜定活讎外芳族鼸抑制作用，例如，利用下列方法 〔見，J . E n z y e I n h i b . 4 , 1 7 9 ( 1 9 9 0 )〕：投用男想 二醑（30毫克/公斤，皮下），單猜或典本«明之一種 -7- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 訂- 線· 本紙張尺度逍用中顧家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 201267 五、發明説明（〇 化合物（口服或皮下）投用至性未成熟的雌m,期間4 天•第4次投_後，殺死老竄，分_子宮並秤重β由單 猜使用男霣二矚所引致子宮增厚受到同時投用依鐮本發 明化合物之抑削或滅飫的程度決定芳族_抑制作用。 列出下列化合《群作為芳族_抑制劑之貢例_各鴒拥 群形成一癘芳族_抑制用群可成功地依镰本發明使用。 (a>式I及I*化合物，如ΕΡ-Α-1β 5 90 4中所定義•尤為 式I化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ri 裝- * 其中Ri 是氫，低级烷基；由羥基，低级烷基，tt鈒 烷醯氣基，低级烷醒基，胺基，低级烷胺基，二低级烷 胺基，鹵索，磺基，羧基，砝级烷氣歎基，胺甲醻基或 由氣基取代之低级烷基；硝基，_素，羥基，低级烷氣 基，低级烷醣氣基，笨基職醯ft基，低级烷基磺釀氣基 ,碱氫基，低级烷碱基，低级垸基亞職釀基，低级烷基 磺醣基，低级烷β基磯基，胺基，低级烷胺基，二-低 级烷胺基，低级伸烷基按基，N-KS ««基，Ν-硫代晦_ 啉基，呱嚓基（未經取代或4-位上經低鈒烷基取代）， 三-低级烷胺基•鞴基，抵级烷氣鞴釀基•胺猶鼸基， 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中β Β家槔1MCNS〉甲4規格(210x297公 81. 5. 20,000(11) 201267 五、發明説明（7) 低级烷基胺磺醯基，二-低级烷基胺磺醯基，甲麵基； 亞按基甲基•其未經取代或於«(臞子處經羥基，低鈒烷 «基，低级烷醣«基，低鈒烷基，苯基或》基取代； c2-c7烷釀基•苯甲醯基•羶基，低级铳軀蒙基，按 甲醒基，低级.烷基胺甲釀基，二-低级烷基胺甲醒基， 氛基，5-四睡基，未經取代或低级烷基取代之4, δ-二 氫基-2-β睡基或羥基胺甲醯基；R2是氫，飫级烷基， 笨基低烷基，羧基飪烷基，低烷氣鬣基抵鈒烷基，《橐 ，羥基，低级烷氣基，低级烷醯氧基，氳硫基，«鈒烷 基硫基，苯基-低级烷基硫基，苯基硫基，低级烷釅基 硫基，羧基，低鈒烷氣嫌基，或低级烷_基；其7, 8- 二氫基衍生物；及式I·化合物

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中η是0· 1, 2, 3或4;111及112如上述對式I之定 義遂鼷苯基磺酸氣基，苯基邇胺基甲基，苯基低鈒烷基 ，苯基低级烷確基及苯基破基中之苯嫌可能未經取代或 由低级烷基，飫级烷氣基，或《{素取代；有可齙式Is 化合物中之兩軀取代物Ce H4 -Ri及R2互相達鶬於曲 和琢之《和磺原子，皆為相两之磺應子或不网之磺應子 -9- 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 五、發明説明（β) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ，及其藥爾可接受衋* 特别提出之隹拥化合ft為： ⑴5-(對-氛苯基）眯 ⑵5-(對-乙氣基靉基鼙基 > 銶醺肼n,5_a】批箱· ⑶5-(對-羧基苯基）味酺翳U,5-aIVft«· ⑷5-(對-第三-丁基R基羧基苯基）咪«翳ίΐ,δ-ajlft 綻， (5)5-(對-乙«基靉基苯基）-5,6,7,8-四氪_矓隳 [1,5-a】吡啶， ⑹5-(對-羧基苯基）-5, β, 7, 8-四氬脒醮駢【i,5-al 毗啶， ⑺5-(釾-按甲醯基苯基）-5, 6· 7, β-四氫曄鷂翳【1· 5-a]毗啶， ⑻5-(對-甲苯基）-5，6, 7· 8-四氳醣醴駢[1,5-alitt 啶· ⑼5-(對-羥基甲基苯基）-眯睡《【Ι,δ-ajlftig· ⑽5-(對-镶苯基> -7, 8-二氰肄醴覇ll,5-a〗(ft«e， (11) 5-(對·溴苯基）-5, 6, 7· 8-四氫昧躔餅【i.5-a】 吡啶， (12) 5-(對-羥基甲基苯基> -5· 6· 7· 8-四氳_酺醑 [1 , 5-a]毗啶， (13) 5-(對-甲醯基苯基> -5, 6, 7· 8-四氬醣《»11,5-a】毗《 , -10- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210 x297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 2Q1267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9) (14) 5-(對-供苯基）-5 -甲基破基-5, 6, 7, 8-四蠤醣 睡毗啶· (15) 5-(對-*苯基）-5-乙氣靉基-5, 6, 7, 8-四觝味 畦6Ml,5-a】毗啶， <16)5-(對-胺基笨基）-5,6,7.8-四氫味睡»【1,5-a ] lit « . (17) 5-(對-甲β基苯基）眯睡駢U,5-a】lft啶， (18) 5-(對-胺甲釀基苯基）味醺翳U,5-a]毗啶， (19>5H-5-(4-第三-丁胺基竅基苯基）-6, 7-二«毗咯 駢[1 ,2-c】味睡， (20) 58-5-(4-氪苯基）-6,7-二氳毗咯翳【1,2-(；】眯《 • (21) 5H-5-(4-氱基嫌基苯基 ）-6, 7, 8, 9-四氳毗咯 駢U,5-C】氰雜箄， (22) 5-(4-氣苯基）-6-乙*蒙基甲基-5, 6, 7, 8-四 氫味畦駢[l，5-a】吡啶， (23) 5-(4-«苯基）-6-靉基甲基-5, 6，7, 8-四氬眯 畦翳[1,5-a]吡啶， (24) 5-苄基-5-(4-氡苯基）-5. 6· 7, 8-四氬_疃臢 【1 , 5-a】吡啶， (25) 7-(對-氱苯基）-5, 6, 7· 8-四氳眯《駢【1,δ-a] 吡聢， (26) 7-(對-肢甲醯基苯基）-5, 6, 7，8-四氲曄畦駢【 -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 線 本紙張尺度逍用中Η國家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(Η) 201267 五、發明説明（》〇) * 1.5-a]«t « . (27)5-(對-氣苯基）-5· β, 7· 8-四*毗 «〔=法卓《 (Fadrozol)], <10如EP-A 236940中定義之式I化合ft·尤其式I化合

R

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R及R〇互獨立•《為軀或低烷基，或B及位於 相》磺原子，輿其所结合之苯瓛形成黎或四氫黎璨；其 中Ri是氫，低鈒烷基，芳基，芳基飫鈒烷基或低鈒烯 基；R2是氳•低级烷基，芳基•芳基低级烷基·（傕 鈒烷基，芳基，芳基低级烷基）-硫基或飫级烯基•或 其中Βι及R2 —起為《鈒亞烷基或-Ce伸烷基；其 中W式1-昧睡基，1-(1, 2, 4或1· 3, 4)-三睡基， 3-吡啶基或由低级烷基取代之上述雜璨根圃之一；上述 定義文中之芳基具有下列意義：苯基，未取代或由下列 基麵组中之一或二«取代基取代：飫鈒烷基.低鈒烷氣 基，羥基，低级烷醯基氣基，《基•胺基，_索，三觎 甲基，氱基，羧基，低鈒烷氧蒙基，按甲醯基，Η-飫级 烷基胺甲醯基· Ν, Ν-二低级烷基胺甲醱基，低鈒烷醱 -1 2- 裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中«家樣準(CNS)甲4規格(210X297公藿） 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明（、、） 基•苯甲醣基，低级烷基磺醯基，胺磺薩基，丨-鼇鈒烷 基胺磺釀基，及Η, H-二低级烷基胺磺醣基；亦或！》« 基，吲呤基•毗《基或呋喃基，或由飫鈒烷基，衽级铳 «基.，振基或籯做犟取代之上述四《軀灞根之一；及 其麵爾可接受·» 來自此組可特拥提出之《拥化合供為： ⑴4-〔 α · ( 4-氣苯基）-1-_睡基甲基〕-苯翳請， ⑵4-〔 α - ( 3-毗啶基）-1-味醣基甲基〕-苯«臁· (3)4-〔<1-(4-氱苯基）-卜__基甲基〕-苯»騰， ⑷1-(4-氱苯基）-1-(1-昧醴基）-乙嫌， ®4-〔α-(4-氰苯基）-1-(1, 2, 4-三 _)甲基〕- 苯翳醣， ⑻4-〔α·(4-«苯基）-3-吡基甲基〕-苯駢醣· (c}如ΕΡ-Α 408509中定義之式I化合物·尤其式I化合 物

R

(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Tetr是1-或2-四醴基，在5-位上未經取代或由低鈒 烷基，苯基-低鈒烷基或由抵鈒烷酸基取代；其中B及 R2互猜立，«為氳；低鈒烷基，由羥基，低鈒烷«麄 -1 3 _ 本紙張疋度遑用中國家樣毕(CNS)T4規格(210父297公*) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（β) ,0素，羧基，低鈒烷氣蒙基，（胺基，飫鈒长基胺基 或二-飫鈒烷基胺基）-X基或由«基取代；祗级烯基， 芳基，雑芳基，芳基-低级烷基，c3-ce覇统基，c3-ce瓛烷基-飫级烷基，低级烷基疏基，芳硫基或芳基-低级烷基硫基；或IU及& 2 —起為直鰱c4 -ce伸烷基 ，未經取代或經低级烷基取代.或為基-(CHsim-l ,2-伸苯基- (CH2)n -其中及u ,互相獮立，各為1 或2, 1, 2-伸苯基未纆取代或如下述芳基之定義冊法取 代，或單取代或由芳基單-或二-取代之低级亞烷基；其 中R及Ro互猜立，各為氫或低级烷基，或R及Ro位於 苯璨之相鄭磺原子一起為苯翳基_，未經取代或如下述 芳基之定義同法取代；上述定義之芳基為苯基，未經取 代或由一籲或多镳取自下列基圃組中之取代基取代：低 级烷基，低级烷氣基，羥基，低级烷醒《基，硝基，胺 基，鹵索.三瓤甲基.羧基，低级烷«嫌基，（胺基， 低级烷基胺基，或二-低级烷基胺基 >-蒙基，氰基•低 级烷蘼基，苯甲基，低级烷基磺釀基及（歧基，低级烷 基胺基，或二-低级烷基胺基）-磺酿基；上述定義之雜 芳基為取自下列基圏組之芳番雜璣根:吡咯基，轚二 氰雜苯基，昧噠基.三睡基，四_基，呋_基，.瞎明基 •興β睡基，β醺基，氣二_基，典辖醮基，*»醺基· 毗啶基，疃嚎基，««基，鄒二«(雜苯基，三嚎基•吲 哚基，異吲哚基，苯餅蹿噠基，笨醑三β基•苯蹰呋_ (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遑用中國«家#1MCNS)肀4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 201267 五、發明説明（》) 基•苯》皤«基•苯»ββ基•苯臢基•苯鼸儀二 _基，苯»»二_基•技w基及縝*·基朱經取代或和 上述芳基之定義闻法取代；及其__合格籠· 來自此姐且可待別提出之籲别化合物為： α)4- (2-四醺基 > 甲基-苯麝請·⑵4-〔a-(3-m苯基> - (2-四β基）V基〕-苯臑請 » ⑶1-供基-4-(1-四睡基）甲基-萊·⑷4-〔 β - ( 4-氱苯基）-(卜四_基 > 甲基〕·苯鼷蘭 » (d)如歎洲専利申鰣案第91801106號中定義之式I化合 杨，尤其式I化合物

{請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 經濟部中夬標準局员工消費合作社印製 其中X是曲素，気基，較甲醯基，N-飫烷基齩甲釀基， N-琛烷基低烷基胺甲釀基，N, N-二-低烷基胺甲醯基. N-芳基胺甲醯基，羥基，低級烷氣基，芳基低級烧氣基或芳 氣基，其中芳基市苯基或桊基，各未β取代或电氐級烷基 ，羥基，低級烷氣基，鹵素及/或由三瓤基甲基取代；Υ 是基B!-CH2-A·其中Α是眯《基· 1-(1, 2. 4-三睡 -1 5 - 本纸張尺度遑用中家«毕(CNS)甲4規格(210 X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明（κ) 基 ) 參 1- ( 1 · 3, 4 - 三tt 基） .1-( 1 , 2 , 3-三醺基 ) 9 1- ( 1. 2, δ-三 醴 基） • 1-1 B贐基 或2-四鼈基或2- 四 m 基 » 或 Y 是 氲， Ri 和R 2各3 »立· 各為氫•低级烷基 或 定 義 如 Y 之 基 國-C Η 2 ：-A , 或R i 及 R2 —起為 _(CH2 > η 其 中 N 是 3. 4或 5, 拥摁為根 1 Y. Ri及R2是基· -CH 2 - A, % - -前題為於基鼷— CH 2 -A意為 K i 或 R 2 · 嘗 X 是 溴 • « 基 或肢 甲 醯基 畤·』 λ為除 1-味鼈基外者， 以 及 前 題 為 Y 意 為基 圏 -CH a ! - A , 當X是氬或低級炫基《 , A 為 除 1- 味 哇 基外 者 .R 1 是篇 ,.R 2 是氫或於Μ孩基， 及 其 藥 两 合 格 鹽 0 來 g 此 组 且 可 待珣 提 出之 «1 m 化合物 為： ⑴ 7- % 基 _ 4 - 〔1- (1 .2 , 4-三 睡基） 甲基〕-2, 3-二 甲 基 苯 駢 呋 酺， 7- 氰 基 -4 - (1-昧睡基甲基） -2 , 3 二甲*苯黼呋鵰 * 7- 胺 甲 醯 基 -4 _ (1 -眯醣基甲 基） 2, 3-二甲基苯» 呋 _ t 7- N- ( m 己 基甲 基 )胺 甲鼸; 基-4 - (1-醣_基甲基） 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 2, 3-二甲基苯駢呋喃， <e)如鵰士專利申讅案第1339/90-7諕中定義之式I化合 物，尤其式I化合板 -1 β _ 本紙張尺度遑用中國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公教) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明〇r)

Az

Z 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 其中《«指額外之鍵或不額外鍵· Az是經由一儀瓛氰麒 子鍵鏑之昧醮基•三_基或四酸基•各根未經取代或 在磺應子由低級焼基或芳基ί氐級嫌*取代，z是羧基，低級烷 翥靉基•胺甲B基· Μ氏紐拔基胺甲B基· Ν· H -二4氏級孩 基胺甲釀基，Ν-芳基按甲釀基，氱基•崮索·_索·羥 基，低級烷《基，芳著氏級烷《基或芳氣基，三氟甲基或芳 紙級焼基，Βι及Κ2各自》立，各為氳低級烷基，低級烷 «基，羥基，_索·或三氟甲基；芳基為苯基瓛萘基， 未經取代或由一 ft或兩鲕下荈基黼組之取代基取代：低Μ 烷基，低彳级烷霣基•羥基·_索·及三瓤甲基；先決條件 為8-位置之Ζ及R2 f非羥基，及其麵_合格ΑΚ 來自此組且可特別提出之糨別化合物為： ⑴ 6-氣基-1-(1 基 > -3, 4-二«黎， ®6-镇基-1-〔1-(1, 2, 4-三_基> 〕-3, 4-二氫黎 ⑶6-氰-1-(1-牌β基> -3, 4-二氬萘 ⑷β-溴-1-(卜畔《基）-3· 4-二氳萊 (f)如珊士専利申醣案第30U/90-0M中定義之式化合 物，尤其式（Ij化合物 -17- 本紙張尺度遑用中國國家#半(》5)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(fl) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 201C67 A 6 B6 五、發明説明y

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Z是5-鼸含《(雜芳環，麵自下列基 : 5-興1»_基 ,5-瞎酺基· 5-興《醺基，6-«醮基，5-(1, 2, 3-繽 二 «基）· 5-(1, 2, 3-« 二醺基 > · 3-(1，2. 5-瞎 二睡基），3-<1, 2, 5-β二疃基> ,4-興瞎醺基，4- 典《 睡基，4-(1, 2, 3-« 二疃基）· 4-(1· 2· 3-« 二睡基）· 2-(1, 3, 4-瞎二醴基）· 2-(1, 3, 4-« 二睡基），5-(1, 2· 4-嗶二醺基 > ,5-(1, 2, 4-« 二睡基）；R及R0為氫；或R及R0—起為苯》基•未 經取代或經低級焼基，低敲烷氣基，蹇基，窗索或由三氰甲 基取代；是氫，羥基，i(或氰是氫；R2是氫 ，低級烷基或苯基，未經取代或經低极烧基•低极烷氰基，羥 基，β素，三瓤甲基或由氣基取代；或1U及B2 —起為 亞甲基;或R2及Ra —起為- <CH2 )3 -或Bi及R2及 Rs —起為基RI=CH(CB2>2 ;及其麵_合格· 來自此組且可特携提出之籲別化合物為： ⑴4-〔α-(4-«苯綦）-α-理基-5-興瞎_基甲基〕- 苯駢腈， 0 4-〔《-(4-氣苯基）-5-興瞎酺基甲基〕-苯謝請， _ 18 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線. 本紙張尺度遑用中β顯家楳準(CNS)甲4規格(210X297公货) 81. 5. 20.000(H) 20126*? 五、發明説明（ο)©4-c β - (4-m苯基）-δ-瞎《基甲基〕-苯» «ι · Wl-(4-氰苯基）-卜（5-瞎β基 > -乙烯· ⑸ β-«基-1-<5-異基）-3, 4-二 «萘· ©β-m基-卜（5-瞎醺基）-3, 4-二*黎· 如» 士專利申醣案第30U/90-0醵中定《I之式(V〇化合 物，尤其式CVI)化合物

(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Z是5-·含氰雜芳瓛，*自下列基 : 5-異螬睡基 ,5-瞎瞎基· 5-異明[睡基· 5-«曦基· 5-(1· 2· 3-味 二 β 基）· 5-(1· 2· 3-β 二睡基）· 3-(1, 2· 5-瞎 二 _ 基 > · 3-(1, 2, 5-« 二疃基），4-異瞎鼇基· 4- 典《β 基，4-(1, 2· 3-螬二醺基 > · 4-(1· 2, 3-« 二睡基> · 2-(1· 3, 4-瞎二醴基> · 2-(1. 3， 4一曝 二 I® 基），5-(1, 2, 4-續二醺基）· 5-(1，2. 二睡基）；8及80各為氫：或1及一起為楽供基鼷· 未經取代或經低紹统基•低级烷氣基，«基，痛索或由三餳 甲基取代：Ri是氫·羥基，«或氟；R3是籯 氫，低极烷基或笨基，未經取代或趣ί氐級烷基，低級嫌氣基· 羥基，_索，三瓤甲基，芳基依級稼氣基或由芳氣基取代 -19- ，訂- 線. 本紙張尺度遑用中家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) it 五、發明説明（V?) ;或《1及R2 —起為亞甲基·; V2是氫，《基•芳基低 級烷《基或芳氣基；各例中之芳基為苯基，未經取代或 粗氐叙焼基，低级烷氯基•理基•《素或由三瓤苹基取代； 及其麵爾合格馥· 來自此组且可特拥提出之価期化合»為： ⑴貳（4, 4·-渙苯基）- (δ-異瞎鏽基）年》, 0贰<4, 4'·澳苯基} -(5-興瞎醣基）甲烷， 0贰（4· 41-溴苯基> -(6-lf «基）甲醵， W)贰（4, 4_-溴苯基> -<5-瞎翰基）咿烷， (h)如璣士專利申«案第2923/90-4號中定《I之式化合 物，尤其式U)化合»

R (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Z是昧畹基，三睡基，四睡基，毗咯基•毗瞍基， 吲呤基•興吲呤基，苯翳昧畹基，苯翳吡i«基·苯鼷三 睡基，毗啶基，唯啶基，吡醣基，輕醣基，三蠊基， #基或興技啉基，所有此等根皆經由其雜耀繾结，且 所有此等根圃未經取代或ffi氐級焼基，低級烷*基，羥基， 窗索或由三氰甲基取代；111和112各》立，各為氫，低級 烷基或Ri及R2 —起為C3-C4烷烯基•或為苯翳基圃 ,未經取代或如下述芳基之定義网法取代；R是籯•低級 -20- 本紙》尺度遑用中顧《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20,000(H) 9.01267 五、發明説明（β) 經濟部中央檫準苟貝工消費合阼眛卬奴 烷基，芳基或雜芳基，X是氰基，胺甲S基，Ν-低级烷 基胺甲醯基，Ν, Ν-二低级铳基肢甲睡基，Ν, Ν-二低级 烷烯基胺甲醯基；插入-0-, -S-或-NRM-之Ν-二低级 烷烯基胺甲酵基，其中R"是氫，低鈒烷基，或低级烷醯 基；N-琛烷基胺甲醯基，N-(低级烷基取代之琢烷基） 胺甲醯基，N-環烷基低级烷基胺甲隳基，N-(低级烷基 取代之琿烷基）低级烷基胺甲醏基，H -芳基低级烷基胺 甲醛基· N-芳基胺甲酵基，N-羥基胺甲醯基，羥基，低 级烷氣基，芳基低级烷氣基或芳氣基；且笛Z是眯唑基， 三唑基，四唑基，批格基，吡唑基，《丨呤基，異吲丨朵基 ，苯駢眯唑基，苯駢吡畦基，苯駢三唑基時，X亦是氳； 其中芳基是苯基或桊基，此等根圃未經取代或經下列基 園組之1至4園取代基取代：低级烷基，低级烷烯基， 低级烷炔基，低级伸烷基（連接至兩癘相鄰磺原子）， C3-C8琛烷基，苯基-低级烷基，苯基·，依序由下列基 國取代之低级烷基·.羥基，低级烷氣基，苯基低级烷氣 基，低级烷醛氣基，鹵素，胺基，低级烷胺基，二-低 级烷胺基，氫硫基，低鈒烷硫基，低级烷基亞磺醯基， 低级烷基磺睡基，羧基，低级烷氧羰基，胺甲醯基，N-低级烷基胺甲睡基，N , N -二低级烷基胺甲醯基或氣基 ;羥基；低级垸氣基，鹵素-低级烷氣基，苯基-低级烷 氣基，苯氧基，低级烯氣基，鹵素低级烯氣基，低级炔 氣基，低级伸烷基二氣基（連接至兩儸相鄰硪原子）， 低级烷醛氣基，苯基低级烷醏氣基，苯基羰氣基，箧硫 -2 1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度遑用中«家樣準(CHS)甲4規格(210父297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（><〇 基，苯基-低级烷硫基，苯基硫基，低级烷基亞磺鏟基 ，苯基-低级烷基亞磺醢基，苯基亞磺酵基，低级烷基 磺醛基，苯基-低级烷基磺酵基，苯基磺醏基，鹵素， 硝基胺基，低级烷胺基，（：3-(]8琿烷胺基，二-低级烷 胺基，N-低级烷基-N-苯基胺基，N-低级烷-N-苯基低级 烷基胺基；低级伸烷基胺基或插人- 0-, -S -或- NR’'-之 低级伸烷基胺基（其中是氫，低级烷基，或低级烷醯 基）；低级烷醛胺基，苯基-低级烷醏胺基，苯基-羰醛 胺基，低级烷酵基，苯基-低级烷酵基，苯基羰基，羧 基，低级烷氣羰基，胺甲醯基，N-低级院基胺甲醛基， N, H-二低级烷基胺甲醛基，N, N-低级烷烯基胺甲醯基 ;插人- 0- , -S-或- HR"-之N, N-低级烷烯基胺甲酵基， 其中K"是氫，低鈒烷基，或低级烷醯基；N-璟烷基胺甲 醯基，N-(低级烷基取代之環烷基）胺甲醛基，N -環烷 基低级烷基胺甲酵基，N-(低级烷基取代之環烷基）低 级烷基胺甲酵基，N-羥基低级烷基胺甲醒基，N-苯基低 級烷基胺甲醯基，N -苯基胺甲酵基，氰基，磺基，低级 烷氣基磺酵基，胺磺醯基，N-低级烷基胺磺醯基，N, N -二低級烷基胺磺醛基，N-苯基胺磺基，苯基基臞出現 在苯基之取代基，萘基未經取代或依序由低烷基，低级 烷氣基，羥基，鹵素及或由三氟甲基取代； 其中雑芳基是吲呤基，異吲哚基，苯駢眯唑基，苯駢 吡唑基，苯駢三唑基，苯駢[b]呋喃基，苯駢[b】瞎嗯基 ，苯駢噁唑基或苯駢瞎唑基，此等根園未經取代或經下 -2 2 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度遑用中國《家楳毕(CNS)肀4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（>〇 列基園組之1至3傾相同或不同之取代基取代：低级烷 基，羥基，低级烷氧基，鹵索及三氟甲基；及其藥劑合 格鹽。 此等化合物尤為式（I)化合物其中Z為1-眯唑，1-( 1, 2, 4-三唑基），1-(1, 3, 4-三唑基），1-(1, 2 ，3-三唑基），1-四唑基，2-四唑基，3-批啶基，4-吡 啶基，4-嘧啶基，5-哺啶基，或2-吡嗪基；Ri和112各 箝立，各為氫，低烷基；或Ri及R2 —起為1, 4-丁烯 基或苯駢基園；R是低级烷基；苯基，未經取代或經氰 基，胺甲醛基，齒素，低级烷基及三氟甲基，羥基，烷 氧基或由苯基取代；苯駢三唑基，苯駢[bl呋喃基，後 兩値根匾未經取代或經下列基圈組之1至3値相同或不同 之取代基取代：低级烷基，鹵素及氛基；X是氰基或胺 甲醛基；且其中當Z為卜眯唑，1- ( 1 , 2 , 4-三唑基） ,1-Γ1, 3, 4-三唑基），1-(1，2，3-三唑基），1- 四唑基，2-四唑基時X亦是鹵素；及其藥劑合格邇。 來自此組且可待別提出之値別化合物為： <1)4-〔《-(4-氰苯基）-α-戴-1-(1, 2, 4 -三唑基） 甲基〕-苯駢腈， ⑵4-〔《-(4-氰苯基）-α-氟-(2-四唑基）甲基〕-苯駢腈， ⑶4-〔《-(4-氣苯基）-cr-«-(l -四唑基）甲基〕-苯駢腈， -2 3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度遑用中國瞩家樣JMCNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 9.01287 五、發明説明（>>) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ⑷4-〔a -（4-氱苯基）-At-瓤-(1-眯睡基 > 甲基〕-苯駢R , ⑸ 1-甲基-β-〔 α - ( 4-氱苯基）-α -1- ( 1 , 2, 4- 三睡基）甲基〕苯駢躕· ⑻ 4-〔 α - ( 4-気苯基）-<r-籲-1-(1, 2, 3-三《基） 甲基〕-苯駢騰， ⑺ 7 -氰基-4-〔α- (4-氣苯基）-α-親 -1-(1, 2, 4-三唑基）甲基〕-2, 3-二甲基苯駢[b]呋喃， ⑻4-〔α-(4 -澳苯基）-〇;-親-1-(1, 2. 4 -三睡基） 甲基〕-苯駢腈， ©)4-〔《-(4-氣苯基）1-氟-(5-唯啶基）甲基〕-苯駢請， (lfl)4-〔or-(4-溴苯基）-α-氟-(5-嘧啶基 > 甲基〕 -苯駢醣， (11) 4-〔《-(4-氱苯基）-α-氟-卜（3-吡啶基）甲基 〕-苯駢W , (12) 7 -澳-4-〔 α - (4 -気苯基）-α -癱-l- ( 1-味睡基 )甲基〕-2, 3-二甲基苯駢[b]呋喃， (13) 7-溴-4-〔α-(4-氱苯基）-cr-氟-卜（1, 2, 4-三唑基）甲基〕-2，3-二甲基苯駢[bl呋喃， (14) 4-[<x-(4-気苯基）-α-觎-(5-晡啶基）甲基〕 -苯駢脯， (15) 4-[ot-(4-溴笨基）-«-氟-(5-嚙啶基）甲基〕 -24- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂· 線 本紙張尺度遑用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明（〇) -苯駢腈， U6)4-[a-(4-氰苯基）-1-(1, 2, 3-三睡基）甲基 〕-苯駢請， (17) 2, 3-二甲基-4-〔《-(4-氱苯基 > • 2, 4-三睡基 > 甲基〕-7-氱基苯駢【b]呋 (18) 4-〔α-(4-«苯基）-(5-唯啶基）甲基〕-苯駢 膪， (19) 4-C〇r-(4-溴苯基> -(5-喃啶基）甲基〕-苯駢 脯， (20) 2，3 -二甲基-4-〔 α - (4 -気苯基）-(1-昧睡基） 甲基]-7-溴苯駢[b]呋喃， (21) 2, 3-二甲基-4-〔《-(4-« 苯基）-卜（1, 2. 4-三唑基）甲基]-7-溴苯駢[b]呋喃， (i)如EP-A- 1 1 4 0 3 3號中定義之式（I)化合物.尤其式（I)化 合物 Ο

r2 Ri r3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中Ri是氫，R2是氫，礙基，Ci-C7烷釀基或Ci-c7烷磯醱基，R3是氫，或其中^是^^以烷基， C2**Cl2院嫌基，C2-C7焼快基，C3-C1D琢院基，C3 -Cao琛院嫌基，Ca -Ce琛院基-Ci -C4焼基，C3 -Ce 25 本紙張尺度逍用中國顧家«毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5 . 20.000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 20126^ 五、發明説明（>4) 璨烷基-c2 -C4烷烯基或c3 -Ce璨烷熥基-Ci -C4烷 基，Rz是氫· Ci-C?烷基.磺基.Ct-C?烷醯基或 (^-(^烷磺酿基，R3是氳，或Ci-C7烷基，及此等 化合物物之鹽β 來自此组且可待別提出之鲕別化合物為： ⑴1-(4-胺基苯基）-3-甲基-3-氮雜贰環〔3.1.3]己 院 _ 2，4 -二酮， ⑵1- (4-胺基苯基）-3-正-丙基-3-氰雑贰琢C 3.1.3〕 己烷-2, 4-二酮· 偽1_ (4-胺基苯基> -3-異丁基-3-氰雜贰璨〔3.1.3〕 己烧-2, 4 -二酮· ⑷1-(4-胺基苯基）-3-正-庚基-3-氰雑贰琢〔3.1.3〕 己烷-2 , 4-二 _ . ⑸1-(4-胺基笨基）-3-璨己基甲基-3-氮雜贰琢〔3.1. 3〕己烷-2 , 4-二酮， (j)如ΕΡ-Α-166β92號中定義之式（I)化合物.尤其式〔I)化 合物 A 6 B6 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線·

I Ri 其中IU是氫，具1至12硪原子之烷基，具2至12籲«原 子之烷烯基，烷炔基或環烷基或環烷烯基，各具3至1〇 -26- 本紙》Λ度通用中B 家樣毕(CHS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（w) 個硪原子，具4至10侮硪原子之琛烷基-低级烷基，具 5至10锢碩原子之琛烷基-低级烷烯基，具4至10锢磺 原子之琛烷烯基-低级烷基，具6至120値硪原子之芳基 ，具7至15鲜硪原子之芳基-低级烷基，各未經取代或經 低级烷基，羥基，低级烷氣基，醯氣基，胺基，低级烷 胺基，二-低鈒烷胺基，酯基胺基或由鹵素取代，112是 氫，低级烷基，磺基，低级烷醒基或低级烷磺醯基， 是氫，或低级烷基，1U是低级烷基，苯基，或營- n(r2) U3 )取代之苯基，及其鹽，所逑”低级"之根醑含高至7 (包括7在内）個硪原子。 來自此組旦可特別提出之値別化合物為： ⑴1- ( 4-胺基苯基）-3-正-丙基-3-氮雜贰環〔3 . 1 . 1〕 己院-2, 4 -二酮， ⑵1-(4 -胺基苯基）-3-甲基-3-氮雜贰琛〔3.1.1〕己 烧 _ 2，4 -二酮， ⑶1-(4 -胺基苯基）-3 -正-癸基-3-氮雜贰琛〔3.1.1〕 己烷-2 , 4-二酮， ⑷1-(4-胺基苯基）-3-環己基-3-氮雜贰環〔3_1.1〕 己烷-2 , 4-二酮， ⑸1- (4 -胺基苯基）-3 -琛己基甲基-3-氮雜贰琛〔3.1. 1]己烷-2 , 4-二酮， (k)如EP-A-356673號中定義之式I化合物，尤其式I化 合物 -27- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- 線- 本紙ft尺度进用中國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明（>fc)

⑴ 其中Ϊ («)是2-萊基或卜憩基根圓，其中各苯琢未經取代或由 選自由素，羥基，薄基.«基及硝基之基91取代；或 (泠）是4-吡啶基，2-«啶基或2-吡嗪基，各此等基釀未 經取代或由遵自鹵素，氣基及硝基，Ci -(：4烷氣基及 C2 -C5烷氣羰基之基取代；及其藥刺合格鹽。 來自此組且可特別提出之傾別化合物為： ⑴5- (2· -萊基）-5, 6, 7, 8 -四氫咪唑〔 a〕吡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 啶， 0 5- (4'-毗啶基）-5, 6, 7, 8-四氫眯唑〔1, 5-a〕 吡啶， (1)如EP-A-337929馘中定義之式（I)及合物.尤其式 (J / I a)化合物 訂_ 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(I/Ia) 其中Ri是氳，甲基，乙基，丙基，丙烯基，異丙基， 丁基，己基，辛基，癸基，琛戊基，瓖己基，琛戊基甲 ~28~ 本紙»尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 (Η) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（>>) 基，環己基甲基或苄基，R2是苄氣基，3-溴，4-溴. 4-氯，2, 3-, 2, 4-, 4, 5-或 4, 6-二氯节氣基，R3 是氱基；C 2 -C^o烷醯基，未經取代或經鹵素，甲氣基 ，胺基，羥基及/或由《基做單-或多-取代：苯甲釅基 ,未經取代或經β索，（^-^甲《基，胺基，羥基及 «基做單或多取代；羧基， < 甲氣基，乙氣基或丁氣基 )-羥基，胺甲醒基，Ν-異丙基胺甲醯基，Ν-苯基胺甲 醯基，Ν-吡咯啶基羰基，硝基或胺基；及基鹽β 來自此組且可特別提出之籲別化合物為： ⑴4-(2, 4-二氯苄氣基）-3-〔1-(1-眯畦基）-丁基 〕-苯駢腈， ⑵4-(4-携苄氣基）-3-〔1-(卜昧唑基）-丁基]-苯 基戊基酮， ⑶4- (4 -澳节氣基）-3-〔 1-(1-眯唑基）-丁基〕-苯 睡替苯胺， ⑷4-(4-溴苄氣基）-3-〔l-(l-眯睡基）-丁基〕-苯 甲酸， ⑸3-(2, 4-二氱苄氣基）-4-〔1-(卜眯唑基）-丁基 〕-苯駢脯， ⑹3-(2,4-二氱苄氣基）-4-〔l-(卜眯睡基）-丁基 〕-苯甲酸甲基酯， ⑺3-(2, 4-二氨苄氣基）-4-〔1-(卜Bf唑基）-丁基 〕-苯甲黢， -29- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (8)3-(3-溴苄氣基）-4-〔l-(卜眯唑基> -丁基〕-苯 苄腈， ⑼4-(3-溴苄氣基）-3-〔卜（1-味銼基> -丁基]-苯 苄請， (10) 3-(4-溴苄氧基）-4-〔卜（1-眯睡基>-丁基〕-苯甲醴， (11) 3-(4-溴节氣基）-4-〔l-(l-眯畦綦> -丁基〕- 苯苄腈， (12) 3-(4-溴苄氣基）-4-〔l-(l-眯唑基）-丁基〕-苯基戊基酮， (13) 4-(4-溴苄氣基）-3-〔l-(l-眯唑基）-丁基〕-苯苄脯， (14) 3-(4-溴苄氣基> -4-〔l-(l-眯唑基）-丁基〕-苯苄膪， (15) 4-硝基-2-〔l-(l-眯唑基）丁基〕-苯基-(2, 4- 二«苄基）醚· (16) 4-胺基-2-〔l-(l-畔唑基）丁基〕-苯基-(2, 4-二《苄基）醚， (17) (2, 4-二氰苄基）- [2- (1-眯唑基）-甲基〕-4- 硝基苯基〕醚， ()如EP-A- 3 3 7 9 2 8號中定義之式U)化合物，尤其式（1)化 合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -30 - 本紙張尺度逍用中•《家櫺毕(CNS)甲4規格(210x297公救 1 ~' 81. 5. 20.000(H) 201267 A6B6 五、發明説明（β) r2 r3 (i) 其中Ri是氫，甲基，乙基，丙基，丙烯基，異丙基， 丁基，己基，辛基，癸基，琛戊基，琛己基，琢戊基甲 基，琛己基甲基或苄基，R2是氫，鹵素，気基，甲基 ，羥基甲基，氛基甲基，甲氣基甲基，吡咯啶基甲基， 羧基，（甲氧基，乙氣基或丁氣基）-羰基，胺甲醴基 ,N-異丙基按甲醯基，N-苯基胺甲醯基，N-吡咯啶基羰 基；C2-C!〇烷β基，未經取代或經齒素，甲《基，乙 氣基，胺基，羥基及/或由気基做單-或多-取代；或苯 甲醒基，未經取代或經曲素，Ci-C*甲氣基，乙氣基 ，胺基，羥基及氯基做單或多取代；Ra是氫.苄氣基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 ,3-溴，4-壤，4-氯，2, 3-2, 4-, 4, 5-或 4, 6 苄氣基，X是- CH = N- ; -CH = N(-0) -或- S- ;及其鹽 來自此組且可待別提出之籲別化合物為：⑴5-〔 1- ( 1-咪唑基>-丁基〕-咩盼-2-碩腈，⑵2-〔1-(卜咪唑基）-丁基〕-瞎盼-4-磺腈，⑶2-〔 1-(1-眯唑基）-丁基〕-4 -溴-瞎吩，⑷2-〔1-(卜眯唑基）-丁基]-5-澳-瞎盼. 氯 ⑸ 〔1-(1-咪唑基）-丁基〕-2-咩哺基戊基酮， (6) 5-〔 1- ( 1-眯唑基）-丁基〕-2-咩嗶基乙基詷， -31- 本紙張尺度通用中Η國家橾準(CNS)甲4規格(210x297公*) 8】.5. 20,000(Η) A6 B6 五、發明説明（¾6) ⑺5- ( 4-氛苄氣基）-4-〔 1-(卜眯唑基）-戊基]-毗 啶-2-磺脯， ⑻3-(4-氛苄氣基> -4-〔l-(l-味睡基 > -戊基〕-毗 啶-2-磺請， ⑼N-氧化3-(4-氨苄氣基）-4-〔1-(卜眯睡基）-戊基 〕-吡啶， ⑽5-(4-氰苄氣基）-4-〔l-(l-昧牲基）-戊基]-吡 啶， (η)如EP-A-34015 3號中定義之式（I)化合物，尤其式（IJ化 合物

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (I) 其中Ri是氫，甲基，乙基，丙基，丙烯基，異丙基， 丁基，己基，辛基，癸基，琛戊基，琛己基，琛戊基甲 基，琛己基甲基或苄基，R2是龌自下列基圃組之根圔 :甲基，乙基，丙基，苄基，苯基，乙烯基，經由羥基 ，氱基，甲氣基，丁氣基，胺基，吡咯啶基，羧基，低級 烷氣基羰基或由胺甲醯基取代；或R2是甲睡基或衍生 甲醯基，可得自甲醯基鼷與胺或來自羥基胺，0-甲基羥 基胺，0-乙基羰基胺，0-烯丙基羥基胺，0-苄基羥基胺 ,0-4-硝基苄氣基羥基胺，0-2, 3, 4, 5，6-五氟苄氧 基羥基肢，胺基驛，硫代胺基P,乙基肢及苯胺之胺衍 3 2 本紙張尺度逍用中國困家樣毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) A 6 B6 0ΑΛ9Μ_ 五、發明説明（λι) 生物之反鱖；乙醯基，丙醒基，丁釀基，戊醸基，己路 基；苯甲醯基，未經取代或經鹵索，Ci -(：4甲氣基， 胺基，羥基及気基做單或多取代；羧基，（甲氣基，乙 氱基或丁氣基）-嫌基，胺甲醯基，N-異丙基胺甲醒基 ,N-苯基胺甲醯基，或N-吡咯啶基羧基；及其鹽β 來自此组且可特別提出之化合物為： (1) 4-〔 1-(1-眯畦基）-丁基〕-苯甲酸甲基酯， (2) 4-〔 1-(1-眯唑基）-丁基]-苯甲酸丁基酯， ⑶4- [ 1- ( 1-眯唑基）-丁基〕-苯基乙醯請， ⑷4-〔1-(1-眯睡基）-丁基〕-苯甲醛， ⑸4-〔 1- ( 1-咪唑基> -丁基〕-苯甲酵， ⑹（4-〔 1-(卜眯唑基）-丁基〕-苯基} -2-丙基酮， ⑺4-〔 1-(1-味唑基）-丁基〕-苯基丙基酮· ⑻4-〔 1-(1-味畦基）-丁基〕-苯基丁基酮， ⑼4-〔1-(1-眯唑基）-丁基〕-苯基戊基K, ⑽4-〔 1-(1-眯睡基）-丁基〕-苯基己基酮， (〇)如DE-A-4014006號中定義之式LI)化合物，尤其式（Ij 化合物

N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製

I R-j — C W (I) —R2 -33- 本紙張尺度逍用中《«家搮準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5, 20,000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明（分） 其中A是N-原子或C Η根圃且W是下式之根鼷

Ζ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中X是氣或硫原子或- CH = CH-基鼸，Υ是亞甲基基園 ，或氣或硫原子，Z是- (CH2)n -基圃，其中n=l, 2或 3且a)W中之R3是氳原子，1^及112互獮立，各為氫 原子，Ci-Ci〇烷基基圃或C3至C7琛烷基基圈，或b> R2為a)之定義，Ri#R3 —起形成- (CH2 )„» -基麵， 其中· = 2, 3 , 4 . 及其藥劑合格之酸加成Η» 來自此組且可待別提出之籲別化合物為： ⑴5-〔1-(1-咪唑基）-丁基〕-1-茚緘 ⑵7-〔 1-(卜眯唑基）-丁基〕-卜茚谋酮， ⑶6-〔 1-(1-眯唑基）-丁基〕-1-茚«酮· ⑷6-(1-眯唑基> -6, 7, 8, 9-四氳-1H-苯駢le]茚緘- 3(2H)-ffi , ⑸2-〔 1-(1-味唑基）-丁基〕-4，5 -二篇-6-氣基-琛 戊[b]咩盼. (6>2-〔1-(1-味唑基）-丁基〕-3, 4-二氲-2H-萊-1-酮 » ⑺ 2-〔1-(1-眯唑基）-丁基〕-6, 7-二氫-5H-苯駢[b] -3 4 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張凡度逍用中《國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000 (H) 201267 A 6 B6 五、發明説明（衫） 瞎盼-4-K ⑻β-〔1-(1-眯睡基）-丁基〕-2H-苯駢[b]呋喃-3-酮 ⑼5-〔琛己基-(1-味唑基）-甲基〕-卜茚供酮， (10) 2-〔1-(1-味唑基）-丁基〕-4,5-二氫-68-苯駢 [b]哮吩-7-圃 (11) 5-〔1-(1-眯唑基> -1-丙基-丁基]-1-茚滿酮， (12) 2-〔1-(1-眯睡基）-丁基〕-4· 5-二 «：-6Η-苯駢 [b]瞎盼-7-酮 (13) 2-〔1-(1-眯唑基）-丁基〕-4，5-二 «-6-氱基-環戊[b]瞎盼， (14) 5-(卜眯唑基甲基）-1-茚鶼期， (15) 5-(1, 2, 4-三唑基甲基）-卜茚滿銅， <p)如DE-A-3926365號中定義之式（I)化合物，尤其式(_1) 化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

NC 其中W"是琢亞戊基，環亞己基，璨亞庚基或2-亞金刚基 根圃，X是-CH = CH-基圃，氧或硫原子，Y及Z各互猜立 -3 5- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公糞) 81. 5. 20,000(H) 201267 五、發明説明（从) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ,各為甲次基團（CH)或《原子，及其藥_合格之酸加成 » 〇 來自此组/且可待別提出之餹別化合物為： ⑴4-〔1-琢亞己基-1-(眯畦基）-甲基〕-苯«請， ⑵4-[1-琛亞戊基-1-(眯唑基）-甲基〕-苯駢騮， (¾ 4 -〔 1 -環亞庚基-1 - <眯唑基）-甲基〕-苯駢請， ⑷4-〔2-環亞金用基-1-(咪唑基）-甲基〕-苯駢腈， ⑸4-〔卜璨亞己基-卜（1, 2, 4-三唑基）-甲基〕-笨 駢脯， ⑹4-〔1-琛亞戊基-1-(1, 2, 4-三唑基）-甲基〕-苯 駢腈， ⑺4-〔1-琢亞戊基-卜（1. 2，4-三唑基）-甲基〕-苯 駢請， ⑻4-〔2-琛亞金B基-卜（1, 2, 4-三唑基）-甲基〕-笨駢脯， ⑼4-〔1-琛亞己基-1-(1, 2，3-三畦基）-甲基〕-苯 駢脯， ⑽4-〔1-琛亞戊基-1-(1, 2, 3-三唑基）-甲基〕-苯 駢脯， (11)5-〔琢亞己基-1-味畦基甲基-瞎盼-2-苯駢謂， (q)如DE-A- 3 7 4 0 1 2 5號中定義之式〔I〕化合物.尤其式 化合物 -36- 本紙张尺度进用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 8]. 5. 20,000(H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 201267 A6 B6 五、發明説明（从)

R,——C-CH2-NH-CO-R3 r2 其中X是CH或Ιί, 1^及112相同或不同，各為苯基或λ 苯基，兄3是（；1-(：4烷基；由CN, Ci-C·*烷氣基，苄 氣基或由^-^烷«基-(單二-或三）-乙烯氧基 取代之Ci -C4烷基；Cl -(：4烷氣基；笨基；«ή素或 氰基取代之苯基；c5-c7環烷基，視霈要由苯鐮聚， 或瞎«基，吡啶基或2-或3-吲呤基；及其_加成κ 來自此組且可特別提出之緬別化合物為： ⑴2, 2-贰（4-氨苯基）-2-(1Η-眯唑-1-基 > -卜（4-氰苯甲醯基-胺基）乙烷。 (Γ)如EP-A-293978號中定義之式CI)化合物，尤其式（I)化 合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 經濟部中央標準局1工消費合作社印製

R

其藥两合格鹽及立《化學異構形，其中-iU =A2 -A3 = -37- 本紙張尺度遑用中困國家樣準(CNS) T4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(11) Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 饥 12_67_ 五、發明説明（u) A 4 -是遵白-CH = H-CH-. -CH = H-CH = N-及- CH = N-N = CH·之 兩價根圃，R是簠或Ci -Ce焼基；Ri是慝，Ci -Ci〇 烧基· C3_C7 院基，Ari, Ar2-Ci_Ce 统基，C2-Ce烷烯基或C2 -Ce烷炔基；R2是氫；未經取代或由 Αγι取代之Cjl -Cjd烷基；C3 -C7環烷基，羥基，Ci -Ce孩氣基· Αγι· C2_Ce焼嫌基或Cz-Ce院快基； C3-C7琢烷基，贰琛〔2, 2, 1〕庚-2-基，2, 3-二氫 -1H -茚基，1, 2, 3, 4 -四氫黎，羥基；未經取代或由 Αγ2取代之C2-Ce烷烯基，C2-Ce烷炔基；喃啶氣基 ;二（冉犷2 )_甲氣基，（1-Ci -C·*院基_4-呢箱基）氣 基，Ci -Ckj烷氣基或Ci -Cid烷氣基未經取代或經由素 .翔基，Ci -Ce院氣基，按基，單-或二-(Ci -Ce院 基）胺基，三氟甲基，羧基，Ci-Ce烷氣羰基，An ,A r 2 -〇 ~. A r 2 -S- , C a -C 7 琿烧基· 2, 3-二餛-1, 4 -苯駢二代噁辛基，1H -苯眯唑基，Ci-C4烷基取代之 1H-苯味睡基，（1 .厂-二苯基）-4-基或由2 , 3-二氳- 2-氧-1H-苯眯唑基；R3是氳，硝基，胺基，單-或二-(Ci-Ce焼基）按基，曲素，Ci -Ce院基，理基或 (^-(；6烷氣基；其中Ari是苯基，取代苯基，萊基， 毗啶基，胺基吡啶基，眯唑基，三睡基，時«基，鹵唓 嗶基，呋哺基，Ci -Ce烷基呋_基，A呋_基或瞎唑 基；其中Αγ2是苯基，取代苯基，毗啶基；且其中取代 苯基是經离至3籲取代基取代之苯基，各例互獨立邇自 一 3 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 線. 本紙張尺度逍用中《釅家橾準(CNS)甲4規格(210x297公救) 81. 5. 20,000(H) A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^01^6<- 五、發明説明G?) 含曲素，羥基，羥甲基，三瓤甲基，Ct-Ce烷基，Ci -C6烷氣基，薄！基，羧基，甲醒基，羥基 亞胺乙基，«基，胺基，單-及二- <Ci-Ce烷基）按 基及硪基》 來自此组且可特別提出之镰別化合物為： (1) 6- c ( 1H-眯畦-1-基 > -苯基甲基〕-1-甲基-1H-苯駢 三眭， ⑵6-[ (4-氰苯基）（1H-1, 2, 4-三唑-1-基）-甲基 〕-1-甲基-1H-苯駢三睡。 (s) 如EP-A- 2 5 0 1 98號中定義之式〇〇化合物，尤其 ⑴2- (4 -氛苯基）-1, 1-二（1，2，4 -三睡-1-基甲基 )乙酵， ⑵2-(4-氟苯基）-1, 1-二（1, 2. 4-三唑-1-基甲基 )乙酵， ⑶2-(2-«-4-三氟甲基苯基）-1，卜二（1, 2, 4-三 唑-1-基甲基）乙解， ⑷ 2- (2, 4 -二氯苯基）-1，1-二（1, 2, 4 -三性-1-基 甲基）乙酵· ⑸2-(4-氰苯基）-1,卜二（1, 2, 4-三唑-1-基甲基 )乙酵， ⑹2- (4-氟苯基）-1, 1-二（1, 2, 4-三唑-1-基甲基 )乙酵· (t) 如EP-A- 28 1 2 8 3號中定義之式CI)化合物，尤其 -39- (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中B國家樣準(CNS)T4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（站） ⑴（1R* , 2R* }-6-·-2-(4-氣笨基）-1， 2， 3, 4-四 氳-1-(1Η-1, 2, 4-三睡-1-基甲基）萊， 〇 (1R* , 2R· )-6-氟-2- ( 4-氟笨基）-1, 2. 3, 4-四 氳-1- ( 1Η-_睡基甲基）萊， 邸（111*,211*)及（111*.28*)-2-(4-飆笨基）-1,2 ,3. 4-四氫-1-(1Η-1· 2, 4-三睡-卜基甲基）萊-6 -磺脯， ⑷（1 R · · 2 R* )及（1 R · , 2 S * ) - 2 - ( 4-瓤苯基）-1 , 2 ,3, 4-四氫-1-<1Η-眯唑基甲基}萊-6-磺釀， ⑸（1 R * , 2 R * > 及（1 R * , 2 S * ) - 1 , 2 . 3 . 4 -四氫-卜 (1Η-1 . 2, 4-三睡-卜基甲基 > 萊-2, β-磺釀. ⑹（1R* , 2R* )及（1R* , 2S* )-1· 2, 3, 4-四氫-1- < 1Η-眯_基甲基 > 桀-2, 6-硪請. ⑺（1R* , 2R·)及（1R· , 2S· )-2-(4-瓤苯 *) -1· 2 ,3, 4-四氫-1-(5-甲基-1B-味睡基甲基）黎-β-磺 腈， (u)如ΕΡ-Α- 2 967 4 9»中定義之式（I)化合物，尤其 ⑴ 2, 2'-〔5-(1Η-1, 2, 4-三畦-1-基甲基）-1, 3 -亞 苯基〕二（2-甲基丙醻請）· ⑵2, 2'-〔5-眯睡-卜基甲基）-1, 3-亞苯基〕二（2- 甲基丙Β腈> , ⑶2-〔3-(1-羥基-甲基乙基）-5-(5Β-1, 2, 4-三畦- 1 -基甲基 > 苯基〕-2 -甲基丙蒙請， -4 0 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（β) ⑷ 2· 2·-[5-二氘（1Β-1· 2, 4-三睡-1-基）甲基-1· 3-亞苯基〕二（2-二氘甲基·3, 3. 3-三氘丙鼸請） 9 ⑸ 2, 2·-〔5-二氘（1H-1, 2, 4-三 卜 #)甲基-1, 3-亞苯基〕二（2-甲基丙[請> , (V)如ΕΡ-Α- 299683號中定義之式化合物，尤其 ⑴（Ζ)-α-(1· 2, 4-三睡-1-基甲基 > 二笨乙烯-4，4, -二磺請， ⑵（Ζ)-4·-«-α-(1, 2, 4-三唑-1-基甲基 > 二苯乙烯 -4-磺請， ⑶（Ζ)-α-(Ι, 2, 4-三睡-卜基甲基）-<Γ-(三氟甲基 )二苯乙烯-4-磺請， ⑷（Ε)-彡-觎-α-(1, 2, 4-三醺-1-基甲基）二苯乙烯 -4，4 '-二播請· ⑸（Ζ)-4’-Λ - or -(味睡-1-基甲基）二苯乙烯-4-磺騰 t ⑹（Z)-2, 4’-二氰(眯畦-1-基甲基 > 二苯乙烯-4-磺腈， ⑺（Ζ)-4’-«-α-(眯躔-卜基甲基）二苯乙烯-4-碩鼸 » ⑻（Ζ)-«-(眯睡-1-基甲基 > 二苯乙烯-4, 4’-二磺黼 9 ⑼（Ζ)-α-(5 -甲基眯唑-1-基甲基）二苯乙烯-4, 4·- -4 1- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中ΒΒ家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（*β) 二磺請， ⑽（Ζ)-2-〔2-(4 -氣苯基）-3-(1· 2· 4 -三睡-1-基甲 基）二苯乙烯-4, 4'-二磺腰· U)如ΕΡ-Α- 2 99β84麯中定義之式（I)化合物.尤其 ⑴ 2- (4 -氱节基）-2-籲-1，3-二（1，2，4 -三 _-1-基 )丙烷， ⑵ 2-氟-2-(2-觎-4-氰苄基）-1, 3-二（1, 2, 4-三噠 -1 -基）丙烧， ⑶ 2-氟-2-(2-氰-4-氰甲基苄基）-1, 3-二（1, 2, 4- 三睡-1-基）丙焼， ⑷ 3-(4 -氛节基）-1-(1, 2, 4 -三晚-l -基）-2-(1, 2, 4 -三睡-1-基甲基）丁 - 2-酵， ⑸ 2-(4-氰-α-氟苄基）-1· 3-二（1. 2, 4-三唑-1- 基）丙-2-酵， ⑹2- (4 -氰苄基）-1· 3 -贰（1. 2, 4 -三睡-卜基）丙 按· ⑺ 4-(2-(4-氰苯基）-1, 3-二（1, 2, 4-三唑-1-基 甲基）乙氣基甲基]-苯請， {^1-(4-籲节基）-2-(2-鼸-4-三鼸甲基苯基）-1，3-二（1, 2, 4-三睡-1-基）丙-2-酵， ⑼2-(4-氰苯基）-1-(4-瓤苯氣基）-1，3-二（1, 2 ,4 -三牲-1-基）丙-2-酵， (10)1- (4 -氰苯基）-2- (2，4 -二鼸苯基）-1，3 -二（ -42- (請先閲讀背面之注意事項再填寫朱頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度逍用中國家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 81. 5. 20,000(1〇 201267 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4丨） 1，2,4-三牲-1-基）丙-2-酵， (11)2-(4-« 苯基）-1-笨基-1, 3-二 <1，2, 4-三唑-1-基）丙-2-酵， (*>如£?-4- 3 1 6 0 97轚中定義之式〔I)化合物，尤其 ⑴1, 1-二甲基-8-(1Η-1, 2, 4 -三唑-1-基甲基）-2 (1H>-萊駢[2, Ι-b】呋_酮， ⑵ 1, 2 -二氮-1， 1-二甲基-2-氧- 8-(1Η-1, 2, 4 -三裡 -1-基甲基）-萘駢[2, Ι-b]呋_-7-硪請， (3)1, 2-二氫-1,卜二甲基-2-氣-8-(1Η-1, 2, 4-三睡 -1-基甲基）-萊駢[2, Ι-b〕呋喃-7-羧醯胺， ⑷ 1，2 -二董-1, 1-二甲基-2-氣 _8_〔二（1H-1, 2· 4- 三唑-1-基）甲基〕赛駢[2, Ι-b]呋喃-7-磧醣， (y)如EP-A- 3 5 4 68 9K中定義義之式（I)化合物，尤其 ⑴4-〔 2- ( 4-氡苯基> -3-(1, 2, 4-三唑-1-基）丙基 〕苯駢脯， (2)4-〔1-(4-氮苯基）-2-(1, 2, 4-三睡-1-基）乙基 〕苯駢睛， ⑶ 4-〔2-(1, 2, 4-三_-1-基）-1-(4-〔三氟甲基] 苄基）乙基〕苯駢請， ⑷4-〔2- (1，2, 4 -三牲-1-基）-1-(4-〔三甲氰基 〕苄基）乙基〕苯駢請， <z>如EP-A- 3 5 4 683號中定義之式（I)化合物，尤其 ⑴6-〔2-(4-«苯基）-3-(1, 2，4-三畦-卜基）丙基 -43- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 本紙張尺度逍用中《顧家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明 〕菸鐮駢騮· (2)4-〔1-(1, 2，4 -三 lft-Ι -基）-2-(5-〔三氧甲氧基 〕吡啶-2-基）乙基〕苯駢臞， 可提及之類固酵芳香醻抑制爾之寅例如下： Ua)如ΕΡ-Α-181287»中定義之式U)化合物，尤其是式 I化合物 Ο

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R是氳，乙醯基，庚蘧基或笨甲醒基》 來自此组且可特別提出之《別化合物為： ⑴4 -經基-4-雄嫌-3，17 -二围， (ab) 如US專利案4322416»中定義之化合物，尤其是ΙΟ- ΐ 2-丙炔基 ）-« -4-烯 -3, 17-二酮， (ac) 如DE-A-3622841»中定義之化合物，尤其是6 -甲烯 雄-1, 4-二烯-3, 17-二酮， (ad) 如GB-A-2171100號中定義之化合物，尤其是4-胺基 雄-1 , 4, 6-三烯-3 , 17-二酮。 亦或〆（ae)雄-1, 4, 6-三烯-3, 17-二酮。 (a)至（z)及UeO(ad)至下所提及之専利申鲭東之内容 -44- 本紙張尺度通用中B國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) 20126^ A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（衫） ，尤其是其内所述化合物之次組及其内掲迷作為實例之 籲別化合已併入本専利掲述文之參考中。 前文及下文所用定義化合ft之一般名譎具下列意義： 由名辆v低級烷基"定義之有基根·含有离至包括7籲在 内（以高至包括4籲在内較佳）之磺臞子， 醯基尤其是低烷酿基。 芳基，例如苯基或1-或2-萊基，其中各籲未經取代或 由低級较基，理基，低級烷《基，低級烷釀《基，胺基，低級烷 胺基，二必叙按胺基，低級烷醯按基或由鹵素取代。 上述化合物蕖爾之蕖雨可接受麵.例如，藥Μ可接受 的酸加成》或藥两可接受金屬或銥 藥薄合格的酸加成鹽尤為彼等具有適當鏟機或有機酸 者，例如強礦酸，如氳氰酸，硫酸或磷酸，或有機酸， 尤為芳族羧酸或礒酸，例如甲黢，乙黻，丙酸，琥珀酸 ，羥基醣酸，乳酸，羥基琥珀酸，酒石酸，檸様酸，順 丁烯二酸，反丁《二i(，羥基顯丁烯二酸.丙_酸，苯 基醑酸，苯甲酸，4-胺基苯酸，胺黯酸，4-羥基苯甲豔 ,水檐酸，4-水楊釀，棕橘酸，菊_豔，菸酿，甲烷磷 酸，乙烷獼酸，痼苯磺酸，對-甲苯《(酗，禁磺酸，確 肢酸或環己基胺基磺酸；或具有其它酸性有基物質，例 如抗轚血釀。亦可輿胺基酸如精胺酸或洛胺釀形成蕖_ 合格Κ « 含有酸基園，例如游離羧基或磯基基鼸，之化合物亦 -4 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t

T 本紙張尺度逍用中属家樣年(CNS) T4規格(210x297公康) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（44) 可形成藥靖合格金屬或鎪籠，如鐘金颺或籲土金屬蠻， #1 AM,錚，錤或鍔鼸，亦或得自縝或適當有機孩之銥 «I·尤其鼸族·璨鼸族，琢臌族-臢族或芳臞族性一鈒 •二级•或三級犟二-或多胺列入考廬.如低敍按K , 例如二-或三-乙胺，《基低翔按胺，例如2-羥基乙胺，贰 (2-翔基乙基）胺，或參（2-羥基乙基）肢•鐮性鼸族 齙或羧酸•例如4-胺基苯甲酸2-乙胺基乙基酯，低級伸烷 基胺•例如1-乙基哌啶，琢烷基K,供扣二珊己基胺， 苄胺，例如Ν, Η·-二苄基伸乙基二胺；亦或雜瓛錶，例 如屬吡錠類•例如毗啶•可力丁（Collidine)成《琳* 若存在數餾酸性或齡性基臞，可形成單-或多-蠻。依 據本發明具有酸性及鐮性基_之化合物亦可里内衋之形 式，及呈兩性游子之型式，分子之S —部份呈正常*之 形式。 在上述僑別化合物之狀況中，只竇Λ规化合》鏞形成 鼸•各例中包括__合格鹽β 所列化合物，包括提及之鲕別化合物，皆呈游難形式 或鹽形式，亦可呈水合物形式，或包括其墨讎.例如， 结晶用之溶爾，本發明亦有簡所有彼等形式。 許多上述化合tt,包括提及之鵪別化合枚，含至少一 隹不對稱硪原子。因此其可發生R-或S-對峽興_物形式 及其對映異構物混合物，例如消歲物。本發明有鼸使用 所有彼等形式及使用所有進一步之異構1¾及至少2種異 ~ 4 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

T 本紙張尺度逍用中《«家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（4··〇 構《之混合物，例如，非射映典構物或獬ft興構ft之漏 合物，其可能發生於翥分子中有》—褊或多瘺不》稱中 心時，亦包括幾何興_输，例如順式-及反式-興構物， 發明於當分子中有一僱或多僱雯鍵畤》 本發明最特拥有鼸使用5-(對-氱苯基> -5, 6, 7，8 -四氫味睡駢[1, 5-a〕毗啶〔=法卓瞜OUdrozol)〕 ，或其蕖痛合格之酸加成鹽，供生育年齡之鲰性霾畏類 避孕使用·而不大大影礬tt性鼸長類之月經通期，以及 _於使用此種化合物在雕性靈長類作此種避孕之方法， 以及有RI使用此種化合物製備供雌性鼸長類作此種避孕 之組合物。 本發明另有鼸使用上述化合物之饞光對映讎· （a)-5- (對-镇苯基> -5, β. 7, 8-四鴛嚤性» [1, 5-a〕毗 «及（b)+5-(對-氱苯基）-5, 6, 7, 四氫味睡隳〔1 ,5-a〕毗啶，尤為（-> 掰映麵（a)或其蕖Μ可接受之酸 加成嬲，供生育年辭之雌性靈長類避孕使用，而不大大 膨馨雌性靈長類之月經應期•以及_於使用此種化合物 在雌性長類作此種避孕之方法•以及有矚使用此種化 合物製備供雌性蟹畏類作此種避孕之姐合》· 本發明》有圃使用下列化合物 -4-〔β-(4-氱苯基> -5-異瞎銼基甲基〕-苯氣， -4-〔 α - ( 苯基）-α-ϋ-1-(1, 2, 4-三_基） 甲基〕-苯《, -4 7 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)肀4規格(210 x297公藿) 81. 5 . 20.000(H) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 9.01267_bjb 五、發明説明 -4- [ or - ( 4-氛苯基）-1- ( 1, 2. 4-三 _ 基）甲基〕- 苯気， -4-[α-(4-氣苯基）- (2-四«基）甲基〕-苯 -4-〔β- (4 -儀苯基）-1-(1, 2, 3 -三 1¾ 基）甲基〕- 苯m , -4-[α-(4-氣苯基> -1-味喻基甲基〕-苯 或其藥Μ可接受窗供生育年齡之雌性靈畏類賺孕使用， 以一種劑置此麵釐不大大彩礬雌性鼸長類之月纒邏期. 以及鼸於使用此種化合物在雌性鼸ft類作此種避孕之方 法，以及有矚使用此種化合物製ft供雌性臞長顛作此種 避孕之組合物β 如上述解釋，可用芳族_抑__製備供抑制雌性嫌畏 類受孕或著床而不因此大大彩響雕性鼸長類之月經通期 之蕖_組合物》 可依鐮本發明製供之藥Μ组合物為供ff鼯道使用.如 口服或直臈投蕖，或供穿皮或舌下投藥，及 供經鼸遒 外使用，例如靜K,皮下及肌肉内投_。鳙當之犟一麵 型，尤為經口或舌下投蕖，例如糖衣丸，鏡劃或鼸囊， 以包含約0.01*克至約20毫克較佳（尤以約0.1毫兖至 約10毫克），上述化合物或其__合格衋之一，加上蕖 劑合格載此種蕖劑組合物中之活性成份部份自約 0.001%至約60%·自約0.1%至約20%較佳》 供口服投藥之藥剤组合物之適當醭形翔洋為填充劑， -4 8 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· -訂< 線< 本紙張尺度遑用中圃家樣準(CNS)甲4規格(210 X 297公釐) 81. 5 . 20,000 (fl) 201267 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（4乃 如禳，例如乳糖，鱸甘躇耱酵或山梨糖酵，纖雄索 製用及/或供_麫，例如磷黻三鍔或覉豔氫拜，及黏合 劑，如澱粉，例如玉米，小麥，或到米或赐鈴蜀_粉， 明醪，黄審0,甲基纖鎗索及/或羥基丙基纖鑪素，崩 散如上述提及之醱粉，益或羧基甲基鼸粉，交連鸞 乙烯毗咯烷酮，瓚賸，海草酸或其鹽，如海草酸銷，及 /或鑛鱧索，例如里矗黼形式.尤其呈撖AI[形式，及 /或流動Μ節劑或和费爾，例如矽酸，滑石，嫌鼸釀或 其鹽，如硬臞酸錤或鈣，鑛雄索及/或聚乙二酵β 耱衣九可附有遽當的，視需要邐擇的臑衣塗衣，其中 使用的濰鐮糖溶掖可包含眄拉伯膠，濟石，聚乙烯毗咯 烷醑，聚乙二酵及/或二«化鈦，或於遽當溶麵中或溶 Μ混合《中之塗衣溶液，或為了製備腸溶塗衣，鳙霣之 纖維素製麵溶液，如酴酸乙釀基纖維索.或酴豔瀝基丙 基甲基織雄素《 其他可口服投藥的蕖爾組合物為由明驪組成的乾缜充 驪囊，亦或由明鼸及一種增塑劃，如甘油或山梨_酵组 成之軟密封醪囊》乾熵充膠囊可含里顆粒狀之活性成份 ，例如呈輿熵充雨，如乳耱，粘合繭•如醱粉及/或滑 動Μ如潸石或礙脂酸Μ灑合，若霈要，典安定Μ涯合， 軟騵囊中，活性成份以溶於或繼浮於適當油性賦形麵， 如脂肪油，石蠟油或掖讎聚乙二酵中較佳，亦可加安定 爾及/或抗醣麵》亦可使用思皎碎的黷囊•以達到藉由 -49" (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度遠用中 Β家楳毕(CHS)肀4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) Μ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 aai267_- 五、發明説明（妨） 舌下捎化活性成份，儋快作用《 適當直覼投蕖之藥劑组合«I,拥如，由活性成份輿栓 期基合併組成之栓逋當之栓南基為例如，天然或合 成的三酸甘油驩，鰱烷理，聚乙二醇或离级烷酵。亦可 使用明騮直鼷黷囊.含活性成份輿一種基霣_鱅雪之基 質為，例如，液«I三醸甘油豳，聚乙二讎或鰱烷理。 供穿皮投用的適當調配物包含活性成份典載_«有利 的載Μ包括可吸收的藥理合格溶Μ,作為促遒遍邐宿主 皮麝。穿皮条统一般里貼布形式，其包含一僑支座，一 種含活性成份之輪送容器.若霈饔加上載麵.視需饔蠹 擇的一種分離裝S,其以一種經控且持鑛一段長時間的 確立速度釋出活性成份至皮虜，以及使条統固牢於皮虜 之裝置β 染料或色索可加至藥爾組合物，尤其是鏟籣或糖衣ie ，例如，供设明目的或顧示不两爾量之活性成份》 本發明之蕖劃組合桷可以其本身之方式製備，例如， 利用習用的混合，製粒，鼷製，溶解或親油遍程之方式 。例如，供口脤的藥Μ姐合物可由合併活性成份輿固繡 載劑，視需饔選揮將所得灞合供製粒，若霈要.添加遽 當的思形劑後處理髭合物或顙粒，形成錠Μ或糖衣錠核 心〇 下列資例样細揭迷所申讅的本發明，其僅供舉例Κ明 本發明，不代表其限制。 -50- ........................夢· ！tr· : i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度遑用中《家螵準(CNS)甲4規格(210 x 297公*) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 五、發明説明 租度以攝氏計。使用下列鐮寫乙醚=二乙醋酸乙 酯=乙酸乙基»; THP=四氫呋晴；己烷=：正-己烷； DM80 =二甲基亜《 ; DMP=二甲基甲醣肢；N -氟二甲基 耱精萊迫職内醸胺=N-«-3, 3-二甲基-2, 3-二氫-1, 2-苯«瞎睡-1,1-二氣化物：TLC =薄層層析法；RT = 室祖；MS(FAB) =質嫌（"快速原子撞擊"> 。 富例 1 t 4- f nr - -a - Λ - Τ - ( 1. 2. 4 ~ ? _甚）印某Ί -蒹值 0.8其爾六甲基矽«烷押於1.6«升甲苯中之溶液經5 毫生TO稀糯，冷卻至-78*0 ,加190毫克4-〔 α - ( 4-* 苯基）-1-(1, 2, 4-三睡基）甲基〕-苯鬅請（見ΕΡ-Α -236 9 4 0 , Ex.20a)於3毫升THF之洛掖。相同粗度攪拌 1小時後，將此一滴滴加至30 1毫克N-瓤-二甲基糖精黎 迫饞内醯胺於3毫升THF之红黑色溶液内。於-78*0再 1.5小時後，以1小時將反«混合物加熱至HT,倒至氰 化銨鉋和水溶掖中，然後用二氰甲烷萃取。在氰化«上 乾燥，蒸發濃縮溶掖得粗産物，由閃光色層分析法純化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (SiO 2 .醑 酸 甲/ 乙 m 9 ： 1 ,4 : 1至1 1) « TLC ( S i0 2 9 CHC1 3 /甲 酵 9 : 1 • Rf = 0 . 85) I R (KBr): 2 2 2 0 C -1 ; 1H -NMR 9CDC 1 3 )： δ (ΡΡ· )=7 . 46及 7 . 7β (8H, ·) ,8. 07 (1H t S)， 8 . 16 (1Η. s ). 奮期1 P : 4 _ 1 「Q f -( 4- 氳荃 綦 )- α -氯- ί ί>- 四脚甚}珥 甚1 - 苯 值 -51- 本紙張尺度逍用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公愛) 81. 5. 20,000(H) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 9.01267 _Be__ 五、發明説明（*°) 類似寅例1, 4-[α-(4-氣苯基）- (2-四睡基 > 甲 基〕-苯氱（見EP-A-408509 Ex. 7及2)利用N•籲-二甲 基耱精黎迫磺内醯胺_化成禳臛化合物；*·ρ·145_14β*° 審 #13 : 4- 1~ nt- (4-氣荣基）-q-· - (1~~粗_基）—®-某~» -¾氱 類似實例1，4-〔<*-<4-氱苯基）- (1-四性基 > 甲 基〕-苯氱（見EP-A-408509 Ex. 7)利用H-籲-二甲基 禳精萊迫雄内醯胺_化成標龎化合物。 d- Γ a ~ ( 4 -氧笼某）-α-值-(1-嫌嫌某）—®- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 簋Ί -¾搋 類似實例1 · 1 · 0 7 5公克之4-〔 α < 4-氰苯基）-( 1-眯睡基）甲基〕-苯镢（見 ΕΡ-Α- 2 3 6 94 0 Ex.2a，3，4 及23) ·利用9 30毫克六甲基矽«烷鉀及1.7公克Ν-«- 二甲基耱精萊迫磺内鼸胺轉化成禳賵化合物；麗·Ρ·133Ό ,M S < F A Β ) : ( Μ + Η ) + = 3 0 3 , T L C (二氰甲烷 / 甲酵 9 : 1) ：Rf = 0 . 7 奮俐 5 : 1 -申甚 _fi- [ a - ( 4-氲笼甚 > -a -Μ -1- ( 1 . 2. 4-三邮甚）甲基1 -荣鼇 類似實例1 , 1 -甲基-β - [ or - ( 4 -氰苯基）-1 - ( 1 · 2, 4-三睡基 > 甲基〕-苯氯（見EP-A- 2 9 3 98 7例如Ex.20 )，利用N-氟-二甲基糖精赛迫磺内騮胺轉化成樣鼷化 合物· -52- 本紙張尺度逍用中國國家櫺毕(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5· 20,000⑻ 裝 訂 線 201267 Α6 Β6 五、發明毵明（rl) 供 β : Γ /r - r A-Λ ^ ) - at -氫-1- ( 1 . 2 . 3-三 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 三_甚）ff甚1 -签值 類似實例1, 4-〔<*-(4-氱苯基）-β-瓤-1-(1，2 ,3-三睡基）甲基〕-苯氱•利用N-氬-二甲基糖精萊迫 磺内鼸胺轉化成槺題化合物；•p.ue-iwc。起始物質如下製備： (a)4~ Γ rt - (4-值辛來）-\ ~ (1·_2_»_3 Ί tt 基 1—甲基 1 -¾ « 在常》( 2 5 - 2 6 . 5°〇),6 4 0毫克4-〔1-(1,2,3-三鼈 基）甲基〕-笨《於5毫升DMF中之溶液以3 0分鏞一滴滴 加至1.07公克第三丁覦押於5毫并DMF之瀋液中之爨合 物内。於20eC再30分鐘，5 2 5毫克4-氟苯醑猜於5毫升 DHF之溶液加至反軀混合物中，然後於室»攪拌1.5小時 。反應混合物冷卻至（TC,用CH2C12稀釋，用6NHC1中 和反鼴混合物經*缠並萃取於水/ CH2C12中，分難 水相·用食鹽水淸洗有櫬相，於碗酸納上乾嫌，濃鑣， 粗産物由柱層析法純化（Si2〇,甲苯至甲苯/醣釀乙 醣3: 1) ·並自CH2C12 /乙酵/己烷结晶，得饔起始 物質（a ) , . p . 2 3 0 *C , I R ( C Η 2 C 1 2 ) : 2 2 3 0 · 1 β 0 5 . 1500 , 1 1 6 0 c··1 β製備起始物質之先霣如下製備： (1) 4 - Γ 1 - ( 1 . 2 . 3 -三 I» 甚 1 申甚 1 -荃訾 8公克1, 2· 3-三睡，10.67公克碩酸鉀及750«克磺 -53- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公藿) 81. 5. 20,000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ri) 化評速鑛加至15.13公克4-溴甲基苯駢羅於37 5毫升丙颶 之溶液内•反*灌合物然後在δ 5*C攪拌7. 5小時，然冷 卻，囊鐮•殘除《瘩於CH2C12中，建鑛用水及食Η水 淸洗。於硫酸納上乾嫌，濃鏞。粗産物由柱靥析法赭化 (Si 2 〇 ,甲苯/ *酸乙*3: 19),得到先質⑴，IR (CH 2 Cl 2 ) ： 2 2 3 0 , 1 6 1 5 , 1 0 7 5 c··*· 奮例7 : 7-值甚-4- f « - 値整甚1 -α -觎-1- (1 .2. 4 -三脚甚）申甚1 二珥甚荣鼷fbl眹疃 類似資例1· 7-気基- 4-C«-<4-«苯基）-1-(1, 2, 3 -三睡基 > 甲基〕-2, 3 -二甲基苯駢[1)]呋_，利用 氟-二甲基糖精萊迫囊内酿胺《化成標匾化合物* 起始物霣如下製備： U) 7-鼇甚-A- C η - < 4-筐芸甚、-1 - ( 1 . 2 · 4-三 _ X )田&1 -2. 3-二田签签》fUfe疃 類似實例6(a), 252毫克7-氱基2· 4-三睡基）甲基〕-2, 3-二甲基苯駢【1)1呋_ (見EP-A- 44 5 0 7 3 , Ex.2及1)用308毫克第三丁氣押及152毫克4-«苯駢脯之DMF溶液轉化成起始物質（a>, ·Ρ.(乙_/ 己烷} : 200-202 ·0!, IR (CH2 Cl2 ): 3051· 1613, 1 4 99 . 1351, 1104 c 〇 啻期Ift ： i~ f a - ( Α-'Λ ^ It \ -吓-蘧-1-(1. 2 . 4-三 ffifc甚）薑1 -垄tt HF 類似實例1, 4-〔《-(4-氨苯基）-1-(1, 2, 4-三 _ 5 4 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線< 本纸張尺度迷用中《_家揉準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 81. 5. 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（妗） 唑基）甲基〕-苯駢請，利用N-氟-二甲基糖精萊迫_内 醯胺轉化成標題化合物。 起始物霣如下製備： (a) 4- r « - ( 4-¾ m ) -1 - ( 1 . 2. 4 -三醵甚）田甚 Ί -2. 3 -二印 & 昧齙 類似實例6(a), 190蠹克1-(4-溴苯基）-1, 2, 4-三唑用18 8毫克第三丁氣押及106毫克4-氟苯»請之DM F 溶液轉化成起始物質（a), 1 H-NMR (CDC1 3 ) : <ί = 6 . 7 3 (1好，8),7.05及7.55(411,1),7.2及7.68(48,·)， 8.02 (1Η, s) , 8.05 ( 1Η , s ) 〇 製備起始物質<a)之先質如下製備： ⑴1 f 4 -漳茱某）-1 . 2 . 4 -三胜 1克4-溴駢基溴，0.41公克1, 2, 4-三唑，0.55公克 硪酸胛及33公克磺化押於30毫升丙K中之混合物。在50 °C檯拌20小時β遇濾去除固讎物質，由蒸發壤纗溶液。 所得之粗先質由柱層析法純化（Si20,己烷/醱_乙 _1:1),自乙醚中结晶； 某1 -茏氳 類似實例1, 4-〔《-(4-氱苯基）-α-氟-(5-嘧啶 基）甲基〕-苯«,利用N-氟-二甲基糖精萊迫磯内醯胺 轉化成標埋化合物。 起始物質如下裂爾： -5 5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線 本紙張尺度遑用中困國家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5 . 20.000(H) 201267 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（a)(λ\Λ- Γ ^ - ( Λ-Λ m ) -(5-mStgX) φχΐ -3£« 1.25公克（5.53毫莫爾 > 氯化餳（n)二水合物及 3.2*升濃HC1加至83 6毫克（2.7 6毫奠爾）4- [ α - (4-氛苯基）-«_«基-<5-唯啶基）甲基〕-苯駢腈〔實例 15(b2)〕於1〇毫升冰鼸酸之溶液·反應混合枚煮供回流 2小時β冷部後，反蠹混合物铒人大最水内•乾嫌，溶 於4毫升THF中<»加〇.23毫升吡啶至此溶液中•在室》 IS拌3小時，遇濾，濾液經蒸發濃繃❶所得之油狀殘於 物由柱層析法鈍化（i〇0公克矽醪/醣酸乙基_) •相 當於極題化合物，·Ρ·140-141Ό (乙_ /石油_) ; Rf 值：0.25 (矽醪/醣酸乙基酸）；IR (CH2 CI2 ): 2 2 2 3 c··*, 1 H-NMR (CDC1 3 ): S =5.63 (s, 1H); 7.24 (d, 4H); 7.68 (d, 4H); 8.48 (s, 2H); 9.18 (s, 1H).宭胡ΜΛ:Α-(~«-(4-雉垄甚、-η -Λ - ( 5-m Iff Μ )申 基苤氰- 類似寫例1, 4-[α-(4-溴笨基）-(5-«啶基）甲 基〕-苯氰，利用Ν-氟-二甲基糖精萊迫磺内釀肢轉化成 標題化合物。 起始物霣如下製傭： (a>4-fa-(4-淹荣某）-(fi -味腚甚1明甚Ί -兼氳 類似實例9, 4-〔cr-(4-氱苯基> -α-羥基-(5-¾ 啶基）甲基〕-苯氰[寅例15(bl)〕於10*升冰黯酸用 -5 6 - 本紙張尺度ϋ財ββ切利CHS)T很格(210X297公釐） 81. 5. 20 000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（π) 氦化鐲（II)二水合物及輯HC1運原β 甚1 -¾值 類似實例1 , 4-〔 〇: - ( 4-氱苯基）-(3-毗啶基）甲 基〕-苯氰[見 EP-A- 2 3 6 9 4 0 , Ex.21〕，利用 N-觎-二甲 基糖精萊迫磺内醯胺轉化成標題化合物》 謇例12:4-Γα-(4-氳茏某）-η-氬-(1. 在-兰胜 甚）田甚1 -整值 10毫升THF冷卻至-30eCe首先加0.17毫升（1.2毫奠 爾）二異丙基胺然後加0.75毫升（1.2毫其爾）1.6肖正-丁基鋰己铳溶掖，反應混合物冷卻至-70 °Ce 2.8 5毫克 <1毫契爾 > 之4-〔α-(4-氱苯基）-1-(1, 2, 4-三 唑基）甲基〕-苯氰[見EP-A- 2 3 6 9 40, 20a〕，溶於4« 升THF中，慢慢一滴滴加入，混合物在-70°〇攪拌3小時 。然後加3 4 6.8毫克（1.2毫其爾）N-氟-2, 4, 6-三甲 基吡啶三氟甲基磺酸酯，此時，先前之暗紅色溶液慢慢 喪失其顔色。反應混合物加溫至RT,倒至氛化銨飽和水 溶液中，然後用二氱甲烷萃取。有機萃出物在氛化鎂上 乾燥，蒸發濃缠溶掖得粗産物.由閃光色《分析法純化 (Si02 ,醑酸甲基/乙基酯9: 1, 4: 1至1·· U 。TLC (S i0 2 , CHCL3/ 甲酵 9: 1) , Rf=0.85; IR (KBr): 2220 c··1 ; 1H-NMR 9CDC1 3 ): δ (ρρ·) =7.46¾ 7.76 (8H, ), 8.07 (1H, s) , 8.16 ( 1H , s)〇 -5 7- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- -線， 本紙張尺度遑用中國國家螵準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5, 20,000(H) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（讣） 冒期11.?: 7-速-4- Γ ΠΓ - (4 -氰篆基）-a -M - (1-味_ · 乘1田薑Ί -2.又-二田甚楽靨 類似*例1,卜溴-4-〔β - (4-镇苯基）-(1-味畦 基）甲基〕-2, 3-二甲基苯駢lb]呋哺，利用N-瓤-二甲 基糖精萊迫磺内醯胺轉化成檫賵化合杨· 起始物質如下製儀： 4、7-进-A- Γ rt - f A-氱茱基> -(1-眯_某）甲基]-- ^-二坩甚荃醑rhl眹鳙― 類似實例6 (a), 610«克7-溴-4-〔 1- ( 1-味睡基） 甲基〕-2, 3-二甲基苯駢[b】呋_ (見ΕΡ-Α-44δ0 7 3 , Ex. 3),用617毫克第三丁《押及303*克4-氟苯氱之DMF溶 液轉化成起始物質（a>,並自乙_中结晶，·Ρ: 220-223 •C · IR (CH 2 Cl 2 ): 2 23 1 , 1 674 , 1629, 1 490 , 1 1 99 , 110 9 c β 14·: 7 - 7# - 4 - f α-(4-Ί[兼基）~a - Λ ~ 1 - ( 1 . 2 ,胜甚）田签Ί -2. 3 -二申某兼駢ibl眛喃 類似實例1, 7-溴-4-〔《-(4-氱笨基 > -卜"· 2 ,4-三唑基）甲基〕-2· 3-二甲基苯駢[1)1呋_，利用 N-氟-二甲基糖精萊迫磺内睡胺轉化成槺裹化合物。 起始物霣如下製備： (a)7-?#-4- Γ cl - (4-rfl3£X)__nLr_ί—^ ^ jfe ) 田薑1 -2. 3-二印甚整臑fbllft醸 類似實例6(8),612毫克7-溴-4-〔1-(1,2,4-三 -5 8 - 本紙張尺度逍用中家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81, 5. 20,000(H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線 A 6 B6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 -aoiafii_ 五、發明説明（r?) 睡）甲基〕-2, 3-二甲基苯駢[b]呋_ (見EP-A-4 4 5 0 7 3 ，Ex.1),用617毫克第三丁氣岬及303毫克4-氟笨駢請 之DMF溶液轉化成起始教質（a),並自乙醚/己烷中结晶 ,·Ρ : 2 98- 2 0 0*C, IR (CH 2 C1 2 ) ： 2 2 3 1 , 1 6 7 4 , 1 62 9 ,1 4 98 , 1 3 4 7 , 1 2 5 4 , 1 2 0 0 , 1 0 1 5 c臟 啻俐15:4- Γ« - (4-值芏某> -〇-氬-(5-晡啶甚）电_ 基丄：蓋氪 将0.35公克（2.D*美爾）三氟呱啶基-硫加至0.62公 克（2.0毫莫爾> 4-〔《-(4-氯苯基）-α-羥基-(5- «啶基）甲基〕-苯駢脯於10毫升1, 2-二氰乙烷之溶液 ,反應混合物在50°C攪拌4 8小時，然後用水，用飽和磺 酸氫納清洗，再用水清洗，在硫酸錤上乾燥，蒸發濃嫌 β油狀殘於物由柱層析法鈍化（1〇〇公克矽醪/ »酸乙 酯），相當於樣題化合物，IR (<3Η2(η2): 2220(：·4; lH-NMR (CDC13 ): <ί=7.20 (d, 4Η), 7.66 (d, 4H), 8.43 (s, 2H), 9.15 (s, 1H) 〇 起始物質如下製備： (a ) α . α -试 （4-?塞若某）-5-晚旋甲篇 攪拌並排除灌氣，以30分鐘一滴滴加2 0毫升（1.2毫 契爾）1.6M正-丁基鋰己垸溶液，冷卻至-40*0,至5.2 毫克（33¾莫爾）之5-溴«啶及10.7公克（31.2毫其爾 )4，4·-二溴-苯酮於130毫升THF之溶掖。反應混合物 再於- 75*0攪拌0.5小時，然後在室溫16小時；然後•用 -59- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本黃) 裝· 订· -線· 本紙張尺度逍用中a 家#毕(CNS) T4規格(210X297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 冰塊冷卻時，添加2G毫升水水解β分離出有機相.用醋 酸乙酯稀釋·溶液用2Ν H C1及半-飽和氮化銷溶掖清洗 ，於碱酸納上乾燥，過濾，蒸發濃總。殘於物由柱層析 法鈍化（400公克矽謬，二氯甲烷/醋酸乙_85: 15) 並自爾酸乙酯中再結晶，11.80-90^, Rf值= 0.11矽 腰，二氯甲烷/醮酸乙酯85: 15)。 (b1)4- Γ a - (4-¾¾¾) 海某眭某）珥甚 Ί茱值苻 荃某1 禪某-(5-聃腚甚i 田甚Ί - 苯.氰 3.7公克（8.8*荚爾）之〇:,«-贰（4-溴苯基）-5-嘧啶甲酵及2.4公克（26.4毫契爾）気化銅（I)於8¾ 升DMF中之溶液在氬下，160°C檯拌4小時。反應涯合物 於卻至7fleC, —滴滴加6.4公克（39.6毫奠爾）之氯化 嫌（ffl> 2fl毫升2N HC1溶液，反鼴混合物在此S度徹底 »拌2D分艟β反應混合物用乙酸乙酯荦取。有機相用半 -飽和氯化銷溶液清洗，於硫酸銷上乾燥，過濾，蒸發 禳縮《殘於物由柱層析法純化（200公克矽謬，己烷/ 醣酸基》1: 2)並分離成化合物（bl)及（b2),産生4-〔 «-(4-氰苯基）羥基-(5-唯啶基）甲基]-苯氛 呈淡黃色非晶形産物，IR (CH2C12 ): 2190, 3530 CB·1, Rf值= 0.27(矽腰，己烷/»酸乙酯，以及4-〔 α-(4-«苯基）-α-羥基-(5-晡啶基）甲基〕-苯氯 -60- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20,000(Η) 201267 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（巧） · ρ · 2 2 8 - 2 3 0 ·0 (自醑酸乙酯），I R ( N u j ο 1 ) : 2 2 2 5 , 3150 (宽）c·.1 , Rf 值:0.14; 1 H-NMR (DMSO-d e ): ¢=7.42 (s, 1H); 7.55 (d, 4H); 7.86 (d, 4H); 8.67 (s, 2B); 9.16 (s, 1Η)β 謇例 16:4-- (4 -漳荣甚 1 -α-« - (R-BKtgX)宙 某Ί -笼氫 類似實例15, 4-〔α-(4-溴笨基）-cr-羥基-(5-¾ 啶基）甲基〕-苯氮〔實例15(bl)於1, 2-二氛甲烷中之 輿三氟化呱啶-¾反應β 謇柄（17:4-「《-(4-氤茏某）-^1-氬-(2-四睥甚）珥 某1茏氰 於-5 °C, 399毫克六甲基矽《烷押溶於4毫升绝對甲 苯中，用12毫升绝對THP稀鞾。溶液冷卻至-75*C,以10 分鐘一滴滴添加475毫克4-〔 α - (4 -氰苯基）-(2 -四 畦基）甲基〕-苯氰（見以-及-4 0 8 5 90 ,£又.7及2)於7.5 毫升THF之溶液β此暗红反應混合物在此湛度《拌1小 時後，以15分鐘添加0.75公克N-氟-二甲基耱精萦迫磺 内醯胺於7. 5毫升絶對THF溶液；繼鑛*拌1.5小畤，然 後反醮混合物以1小時加溫至室溫。倒至氰化納飽和水 溶液中，然後用二氯甲烷萃取。有檐相用食豔水淸洗， 乾燥後，在碱酸銷上濃縮〇所得粗産物用乙Η攪拌3次 ，由柱層析法純化（矽騙，醋酸乙基酯/己烷1: 1)並 自己烷結晶；·*Ρ. 145-146 °C, MS (FAB): (Μ + Η)+ = -61- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中Β國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5. 20,000(H) 五、發明説明（k) 3 0 5 , T L C (醣酸乙基酯/己烷1 : 1 ) : R f = 0 奮例 18 : A- Γ a - ( 4-M It ΐ - « -Μ -1 - ί 三睥甚）申一兼，].-苯氱 於卻至-5*C· 798*克六甲基矽氰烷押溶於8毫升绝對 甲苯中之溶掖用25«升绝鲟THF稀釋。冷欲至-75°C,以 15分鏞加950毫克4-〔α-(4-1Κ苯基）-卜（1, 2, 3-三唑基 > 甲基〕-笨氡（見Ex. 6a)於15毫升TO之溶掖 ，並加绝對1毫升DHFe於-75*0掇拌1小畤後，1.5公 克N-氟-二甲基耱精萘迫磺内醯胺於15毫升绝對THF溶液 。再攙拌1.5小時，去除冷卻浴。然後反匾涯合物以1小 時加溫至室滬·锔至氦化銨飽和水溶液中，然後用二氱 甲烷萃取。有機相用食馥水淸洗，乾燥後，在硫酸«上 灌纗β所得粗産物用乙醚攪拌2次，由柱層析法純化（ 矽鏐，醏酸乙基酯/己烷1: 1) ; ·,Ρ. 138-14(TC, MS (FAB): (M + H)+ =304, TLC(BI 酸乙基酯/ 己烷 1: 1) Rf = 0 . 41。 {請先閲讀背面之注意事項'#填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 奮例19 :法卓唑（Fadrozol)氯化氫對月經颺期不彩響的 避孕作用 一組5隻雌性鼸奈猴（H. Radiata)，邇期的生啻期（ 第9-13天；排卵前及株》期）輿同種證明能生育的雄廉 同居。4天後（通期的第13天），取走雄猴。第13天晚 上，雌性動物裝上迷你型阿芮待（Alzet)幫浦，其毎天 持鑛釋出5 0 0撖克法卓唑氰化氫（5-(對-氡苯基）-5, *62- 本紙張尺度遑用中《國家樣準(CHS〉甲4規格(210x297公*) 81. 5. 20.000(H) Β6 五、發明説明（bf) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 β, 7, 8-四氫眯睡〔1. 5-a〕吡啶氰化氬） 期（第26天），取走阿芮持幫浦•在下三鵪 步》。在相同的實驗條件下，進行控制組， 牖奈猴，未經法卓畦氰化氳«理。為評估邇 ,整鑛實驗中拥量血中雌脂二酵及黄糴酮水 監拥月經於預期時間鼷始。 在此種條件下，80 96未經處理之控制組動 在用法卓睡氯化氳處理之動物，3遇處理期 。所有經法卓唑處理之動物皆具有正常之邇 血中槠爾滎值及於預定時間發生月經監澜β 理對週期及黃釅期長度下傾遇期之黄髖_概 能無彩響。法卓唑之避孕作用可逆，因為僅 後，原本受處里的動物银孕。 謇拥20 :裂籲10000 100毫克錠，各含0.2毫 活性成份： 組合物 5-(對-気苯基> -5, 6, 7, 8-四氫味唾駢 〔1, 5-a〕毗啶氨化氫 二氧化矽，腰戆 纖雒素，維晶 乳糖，囔霪乾燥 硬脂酸鎂 羧酸甲基鑼维素納 •通期的末 邇期重被此 同樣具5隻 期之規則性 平值。此外 物受孕，而 未發生一件 期；可利用 用法卓唑處 況及濾泡功 短時的共居 克 2 . 00公克 2 . 00公克 1 0 0 . 0 0公克 8 3 6 . 0 0公克 10 . 〇ί)公克 5 0 . 0 0公克 1 0 0 0 . 0 0公克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 3 本紙ft尺度逍用中a «家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 81. 5 . 20.000(H) 201-67 五、發明説明（p) 錠劑核心之所有组扮灌合β只要一得到均霣涯合物，邸 s製成錠_核心。 奮例21 :製備1 0 0 0 0 1 0 0*克錠 性成份：組合物 (-)-5-(對-氰苯基）-5, 6,: 味唑駢〔1, 5-a〕毗啶氨化氫 乳糖，晶讎 纖維素，維晶 二氣化矽，鏐掴 硬脂酸鎂 各含1毫克活 8-四氳 1 0 . 00公克 7 4 0 . 0 0公克 2 3 0 . 0 0公克 10 . 公克 10 . 00公克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 錠»核心之所有組份混合 即壓製成錠劑核心β 只要 1 0 0 0 . 0 0公克 得到均質混合物， 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中β a家橾準(CNS)甲4規格(210X297公*) 81. 5. 20,000(H)

Claims (1)

1. ________ A 7 2.012§^.:73 : fi、告.2 L : ” ___________________; !_卞 ί D7__ 六、申請專利範圍 第81103156號「不影雄靈長類月經遇期的避孕」專利案 (81年11月修正） 1. 一種供生育年齡雌性S長類避孕之方法，包括將5 - （ 對苯基）一5, 6, 7, 8 —四氫眯唑駢[1, 5-a]毗啶 或其_學上可接受之酸加成鹽給_予雌性S長類，劑量 為不影堪雌性盡長類之月經週期。 2. 如申諳專利範圍第1項之方法，其中菹長類是人類。 3. 如申諳專利轉圍第1項之方法，其中用（-)-5-(對氰苯 基）-5, 6, 7, 8 -四氳眯唑駢[1, 5-a]毗啶或其 藥學上可接受之酸加成鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) .裝· 訂. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國B家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）