DK176332B1 - Anvendelse af aromatasehæmmeren 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin eller dens optiske antipoder eller et farmaceutisk acceptabelt salt af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske præparater... - Google Patents

Anvendelse af aromatasehæmmeren 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin eller dens optiske antipoder eller et farmaceutisk acceptabelt salt af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske præparater... Download PDF

Info

Publication number
DK176332B1
DK176332B1 DK199200533A DK53392A DK176332B1 DK 176332 B1 DK176332 B1 DK 176332B1 DK 199200533 A DK199200533 A DK 199200533A DK 53392 A DK53392 A DK 53392A DK 176332 B1 DK176332 B1 DK 176332B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cyanophenyl
pyridine
tetrahydroimidazo
acid
compounds
Prior art date
Application number
DK199200533A
Other languages
English (en)
Other versions
DK53392D0 (da
DK53392A (da
Inventor
Ajay Bhatnagar
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of DK53392D0 publication Critical patent/DK53392D0/da
Publication of DK53392A publication Critical patent/DK53392A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK176332B1 publication Critical patent/DK176332B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i DK 176332 B1
Et svangerskab hos primater, herunder kvinder, indtræder, når en befrugtet ægcelle er implanteret i livmoderslimhinden. I løbet af kvindens menstruationscyclus forekommer follikelmodning og ægudstødning (ovulation), som styres 5 af hypophyseforlaphormonerne FSH og LH, hvorpå ægcellen opfanges af æggelederens tragt. Hvis en sædcelle støder sammen med ægget, indtræder befrugtningen. Det tager det befrugtede æg 3-4 dage at passere æggelederen og at nå frem til livmoderen. I dette tidsrum udvikler ægget sig over en 10 række delingsprocesser til blastocyten, som implanteres i livmodervævet ca. 7 dage efter befrugtningen.
Den klassiske hormonelle antikonception ("pillen") er baseret på hæmning af ovulationen. De anvendte præparater består af en kombination af syntetiske gestagener og østro-15 gener, som over en negativ feed-back-mekanisme hæmmer sekretionen af de gonadotrope hormoner LH og FSH og dermed follikelmodningen og ovulationen.
Den såkaldte "minipille" har et lavt gestagenindhold. Antikonceptionsmidler af denne art griber ikke hæmmende ind 20 i menstruationscyclusen, men stimulerer produktionen af cer-vixslim og forandrer dets fysiske beskaffenhed, således at sædcellerne ikke længere kan passere. Denne form for antikonception beror udelukkende på en mekanisk barriere fremkaldt ved fysisk forandring af cervixslimet og er derfor 25 mindre sikker end indtagelsen af ovulationshæmmere. På den anden side er denne form for antikonception forbundet med færre risici (bivirkninger).
Det ville være særdeles ønskeligt, hvis man kunne forene fordelene ved "pillen" - høj grad af sikkerhed - med 30 fordelene ved "minipillen" - ingen påvirkning af kvindens menstruationscyclus.
Det har nu overraskende vist sig, at det er muligt ved indgift af bestemte aromatasehæmmere til kvinder og andre hunprimater at opnå en tilfredsstillende antikonception i 35 alt væsentligt uden at påvirke menstruationscyclus hos kvinderne og hunprimaterne.
2 DK 176332 B1
Stoffer, som hæmmer enzymet aromatase, er kendt, bla. også det ifølge opfindelsen anvendte fadrozol fra EP 0 165 904 A2, der beskriver anvendelsen af substituerede imid-azo [1,5-a]pyridinderivater til fremstilling af lægemidler 5 til behandling af sygdomme, der påvirkes af aromatasehænmere, f.eks. gynækomasti og brystcarcinom. Det er endvidere blevet foreslået at anvende lignende aromatasehæmmere som antifer-tilitetsmidler til kvinder i den forplantningsdygtige alder, jf. f.eks. EP-A-340.153 Al, side 3, linie 5-6 eller EP 0 10 356 673 A2. I alle disse tilfælde skal aromatasehæmmeren dog tjene til at sænke kvindens eller hunprimatens østrogenspejl, således at ikke blot implantationen, men også ovula-tionen hæmmes. Det er indlysende, at der derved sker en massiv påvirkning af kvindens menstruationscyclus nøjagtig 15 på samme måde som ved den klassiske "pille".
I US patent nr. 4.916.144 beskrives N-substituerede imidazoler med aromataseinhiberende egenskaber, hvilke forbindelser angives at være egnede til terapi af østrogenfremkaldte sygdomme eller østrogenafhængige sygdomme, f.eks.
20 brystcancer eller prostatahyperplasi.
I EP-A- 411 735 er der beskrevet cycloalkylenazoler, der har kraftig aromataseinhiberende aktivitet og er egnede til behandling af østrogenfremkaldte eller -stimulerede tumorer, mandlig ufrugtbarhed, truende hjerteinfarkt og 25 inhibering af hunlig ufrugtbarhed.
I modsætning dertil angår den foreliggende opfindelse anvendelsen af bestemte aromatasehæmmere, nemlig bestemte substituerede imidazo[1,5-a]pyridinderivater, til fremstilling af midler til svangerskabsforebyggelse hos kvinder og 30 hunprimater i den forplantningsdygtige alder, ved hvilken kvindens eller hunprimaternes menstruationscyclus i det væsentlige forbliver upåvirket. Aromatasehæmmerens kontracep-tive virkning er reversibel, dvs. at efter dens ophør kan der indtræde svangerskab hos de behandlede kvinder og hunpri-35 mater allerede i den næste cyclus.
Endvidere angår opfindelsen anvendelsen af aromatase- DK 176332 B1 3 hæmmere til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder aromatasehæmmerne i en sådan dosering, at kvinder og hunprimater i den forplantningsdygtige alder beskyttes mod svangerskab, uden at kvindens eller hunprimatens mens-5 truationscyclus påvirkes i væsentlig grad, hvilket betyder, at menstruationscyclusen i det væsentlige forløber på samme måde som den ville forløbe uden indgift af aromatasehæmmeren.
Der indtræder ikke en væsentlig forstyrrelse af cyclus, en fremskyndelse eller forsinkelse af menstruationen, som følge 10 af indgiften af aromatasehæmmeren.
Til svangerskabsforebyggelsen doseres aromatasehæmmeren maksimalt kun så højt, at kvindens og hunprimatens menstruationscyclus i det væsentlige forbliver upåvirket.
Den absolutte størrelse af de for den antikonceptive 15 virkning nødvendige dagsdoser afhænger helt af arten af den anvendte aromatasehæmmer. Ved de ifølge opfindelsen anvendte højaktive aromatasehæmmere ligger dagsdoserne i reglen mellem ca. 0,05 mg og ca. 30 mg, beregnet på et individ med en kropsvægt på ca. 60 kg, idet der fortrinsvis indgives 20 enkeltdoser på fra ca. 0,01 mg til ca. 20 mg.
Ved "primater" skal der i henhold til den gængse definition forstås halvaber, aber og mennesker. Hunprimater udmærker sig ved, at de alle har en meget ensartet reproduk-tions-endokrinologi, der udviser store forskelle i forhold 25 til reproduktions-endokrinologien hos andre pattedyr, f.eks. hos gnavere.
Den omhandlede antikonceptionelle virkning af aromatasehæmmere hos primater kan eksempelvis konstateres ved hjælp af følgende forsøgsmodel: 30 Hunaber i den frugtbare fase af cyclusen kohabiteres med artsfæller af hankøn, som er konstateret at være frugtbare. Efter ovulationen behandles hundyrene med en aromatase-hæmmer. Under de samme eksperimentelle betingelser foretages et kontrolforsøg uden behandling med forsøgsstof, og antallet 35 af svangerskaber i behandlingsgruppen sammenlignes med antallet af svangerskaber i den ubehandlede kontrolgruppe.
DK 176332 B1 4
Til bedømmelse af cyclusens regelmæssighed måles under hele forsøgsperioden egnede parametre, f.eks. basaltemperatur, hormonspejl, såsom serum-hormonspej 1, især serum-progesteron-spejlet, og/eller indtræden af menstruation til det forven-5 tede tidspunkt. Endvidere kan der anvendes parametre for den efterfølgende cyclus, f.eks. menstruationens indtræden, længden af den luteale fase og/eller follikelfunktionen, til påvisning af, at menstruationscyclusen hos primater behandlet med de ifølge opfindelsen anvendte aromatasehæmmere 10 i det væsentlige forbliver uforandret. I de tilfælde, hvor der foretages anvendelse af aromatasehæmmeren ifølge opfindelsen, optræder der ikke svangerskab hos de behandlede primater, og menstruationscyclusen forløber i alt væsentligt med den forventede regelmæssighed {dvs. i alt væsentligt 15 som uden indgift af aromatasehæmmere), hvilket eksempelvis fremgår af, at menstruationen indtræder på det forventede tidspunkt, og at længden af cyclus, længden af den luteale fase, progesteron-profilen og/eller follikelfunktionen i den efterfølgende cyclus i alt væsentlig ikke påvirkes.
20 Den minimale effektive dosis, som er nødvendig ved den omhandlede anvendelse af en aromatasehæmmer, kan bestemmes eksperimentelt, f.eks. på aber, eksempelvis ved hjælp af følgende forsøgsmodel: a) Den samlede dosis af den indgivne aromatasehæmmer 25 formindskes, indtil der ikke længere iagttages nogen anti- konceptiv virkning, dvs. til en signifikant del af dyrene bliver drægtige, og/eller b) behandlingstiden formindskes i en sådan udstrækning, at der ikke længere iagttages nogen kontraceptiv virk- 30 ning, dvs. indtil en signifikant del af dyrene eller alle dyrene bliver drægtige.
Definitionsmæssigt er den minimale dosis den mindste dosis aktivt stof, der i forhold til ubehandlede kontroldyr bevirker en signifikant reduktion af drægtighedstilfældene.
35 Ved signifikant skal her forstås signifikant efter de gængse statistiske metoder, f.eks. Student's t-test.
DK 176332 B1 5
Applikationstiden for den ifølge opfindelsen anvendte aromatasehæmmer skal vælges således, at hunprimatens mens-truationscyclus stort set ikke påvirkes. Applikationen kan eksempelvis starte efter ovulationen, f.eks. to til tre 5 dage efter ovulationen, og vare i fra ca. fem til seks dage indtil omkring cyclusens afslutning.
Ved "aromatasehæmmere" forstås stoffer, som hæmmer enzymet aromatase (= østrogensyntetase), som er ansvarligt for omdannelsen af androgener til østrogener. De aromatase-10 hæmmere, som anvendes ifølge opfindelsen, er selektive aroma-tasehæmmere, dvs. sådanne, som bortset fra aromatasehæmningen udviser færrest mulige andre, uønskede hæmmende virkninger på biosyntesen af andre stereoidhormoner, såsom gestagener, androgener, gluco- og mineralocorticoider, og som f.eks.
15 ikke inducerer adrenal hypotrofi.
Ved aromatasehæmmere skal især forstås stoffer, som ved bestemmelsen af en vitro-hæmningen af aromataseaktivi-teten udviser IC5Q—værdier på 10"5 M eller derunder, især 10"6 eller derunder, fortrinsvis 10"7 M eller derunder, og 20 først og fremmest 10“® M eller derunder.
In vitro-hæmningen af aromataseaktiviteten kan eksempelvis bestemmes ved hjælp af de metoder, som er beskrevet i J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974) eller i J. Enzyme Inhib.
4, 169 (1990). Endvidere kan IC50_værdier for aromatasehæm-25 ningen bestemmes f.eks. in vitro ved hjælp af en såkaldt "direct product isolation"-metode, der vedrører hæmningen af omdannelsen af 4-14C-androstendion til 4-14C-østron i humane placentale mikrosomer.
I første række skal der ved aromatasehæmmere forstås 30 sådanne stoffer, for hvilke den minimale effektive dosis ved in vivo-aromatasehæmningen ligger ved 10 mg/kg eller derunder, især 1 mg/kg eller derunder, fortrinsvis 0,1 mg/kg eller derunder, og først og fremmest 0,01 mg/kg eller derunder .
35 In vivo-aromatasehæmningen kan eksempelvis bestemmes under anvendelse af følgende metode (se J. Enzyme Inhib. 4, DK 176332 B1 6 179 (1990)): Androstendion (30 mg/kg subkutant) indgives alene eller sammen med en forbindelse, som skal anvendes ifølge opfindelsen, oralt eller subkutant i 4 dage til hunrotter, som ikke er kønsmodne. Efter den fjerde indgift 5 aflives rotterne, og livmoderne udtages og vejes. Aromatase-hæmningen bestemmes ved den udstrækning, i hvilken den ved indgivelsen af androstendion alene fremkaldte uterushyper-trofi undertrykkes eller formindskes ved den samtidig indgift af forbindelsen, som anvendes ifølge opfindelsen.
10 De ifølge opfindelsen anvendte forbindelser svaer til den almene formel
L .N
Ύ ^ (i)
CN
som allerede beskrevet i EP 0 165 904 A2 som racemisk 5-(p-20 cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin (=fa-drozol) eler i form af forbindelsens antipoder.
Farmaceutisk anvendelige salte af den ovenfor anførte forbindelse er f.eks. farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte .
25 Farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte er i første række salte med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. stærke mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller organiske syrer, især aliphatiske eller aromatiske carboxylsyrer eller sulfonsyrer, f.eks. myresyre, 30 eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, mælkesyre, hydroxyravsyre, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroxymaleinsyre, pyroedruesyre, phenyleddikesyre, benzoesyre, 4-aminobenzoesyre, anthranilsyre, 4-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, pamoasyre, gluconsyre, niko-35 tinsyre, me thansul fonsyre, ethansul fonsyre, halogenbenzensul-fonsyre, p-toluensulfonsyre, naphthalensulfonsyre, sulfanil- DK 176332 B1 7 eller cyclohexylsulfaminsyre, eller med andre sure organiske stoffer, f.eks. ascorbinsyre. Farmaceutisk anvendelige salte kan endvidere også dannes f.eks. med aminosyrer, såsom ar-ginin eller lysin.
5 Ved de ovenfor omtalte specifikke forbindelser skal der i hvert enkelt tilfælde også forstås deres farmaceutisk anvendelige salte.
De anførte forbindelser, herunder de specifikt nævnte forbindelser kan, såvel i fri form som på saltform, også 10 foreligge i form af hydrater, eller deres krystaller kan indeholde f.eks. det til krystallisationen anvendte opløsningsmiddel. Alle disse former er omfattet af den foreliggende opfindelse.
De nævnte specifikke forbindelse indeholder mindst 15 ét asymmetrisk carbonatom. De kan derfor optræde som R-eller S-enantiomere samt som enantiomerblandinger deraf, f.eks. som racemat. Den foreliggende opfindelse omfatter anvendelsen af alle disse former.
Opfindelsen angår først og fremmest anvendelsen af 20 5 - (p-cyanophenyl )-5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridin (=fadrozol) eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater til svangerskabsforebyggelse hos hunprimater i den forplantnings-dygtige alder, hvorved hunprimatens menstruationscyclus i 25 alt væsentligt forbliver upåvirket.
Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af de optiske antipoder'af den ovenfor anførte forbindelse, (a) ( —)—5—(p- -cyanophenyl) -5,6,7,8- tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridin og (b) (+)-5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5- 30 -a]pyridin, især (-)-antipoden (a) , eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til svangerskabsforebyggelse hos hunprimater i den forplantningsdygtige alder, ved hvilken hunprimatens menstruationscyclus i alt væsentligt forbliver 35 uforandret.
Som anført ovenfor kan aromatasehæmmere anvendes til DK 176332 B1 8 fremstilling af farmaceutiske præparater til hæmning af fertiliteten eller implantationen hos hunprimater, uden at menstruationscyclusen påvirkes i væsentlig grad derved.
De omhandlede farmaceutiske præparater er præparater 5 til enteral, såsom peroral eller rektal, endvidere trans-dermal, sublingual samt til parenteral, eksempelvis intravenøs, subkutan og intramuskulær indgift. Tilsvarende dosisenhedsformer, især til peroral og/eller sublingual indgift, f.eks. dragéer, tabletter eller kapsler, indeholder fortrins-10 vis fra ca. 0,01 mg til ca. 20 mg, især fra ca. 0,1 mg til ca. 10 mg af en af de ovenfor anførte forbindelser eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf sammen med farmaceutisk anvendelige bærestoffer. Indholdet af det aktive stof i sådanne farmaceutiske præparater udgør mellem ca. 0,001% og 15 ca. 60%, fortrinsvis mellem ca. 0,1% og ca. 20%.
Egnede hjælpemidler til farmaceutiske præparater til oral indgift er især fyldstoffer, såsom sukkerarter, f.eks. lactose, saccharose, mannitol eller sorbitol, cellulosepræparater og/eller calciumphosphater, f.eks. tricalciumphosphat 20 eller calciumhydrogenphosphat, bindemidler, såsom stivelse, f.eks. majs-, hvede-, ris- eller kartoffelstivelse, gelatine, tragant, methylcellulose og/eller hydroxypropylcellulose, desintegreringsmidler, såsom de ovenfor anførte stivelses -typer, carboxymethylstivelse, tværbundet polyvinylpyrrolidon, 25 agar, alginsyre eller et salt deraf, såsom natriumalginat, og/eller cellulose, f.eks. i krystallinsk, især i mikrokrys-tallinsk form, og/eller strømningsreguleringsmidler og smøremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat, endvidere 30 cellulose og/eller polyethylenglycol.
Dragée-kerner kan være forsynet med egnede, eventuelt mavesaftresistente overtræk, idet man bl.a. anvender koncentrerede sukkeropløsninger, som eventuelt indeholder gummi arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglycol 35 og/eller titandioxid, eller lakopløsninger i egnede opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger eller, til DK 176332 B1 9 fremstilling af mavesaftresistent overtræk, opløsninger af egnede cellulosepræparater, såsom acetylcellulosephthalat eller hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
Andre farmaceutiske præparater til oral indgift er 5 stikkapsler af gelatine samt bløde, lukkede kapsler af gelatine og en blødgører, såsom glycerol eller sorbitol. Stikkapslerne kan indeholde det aktive stof i form af et granulat, f.eks. i blanding med fyldstoffer, såsom lactose, bindemidler, såsom stivelsestyper og/eller glidemidler, såsom 10 talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer.
I bløde kapsler er det aktive stof fortrinsvis opløst eller suspenderet i egnede olieformige hjælpestoffer, såsom fede olier, paraffinolie eller flydende polyethylenglycoler, og der kan desuden være tilført stabilisatorer og/eller anti-15 bakterielle midler. Endvidere kan der anvendes kapsler, som let kan bides i stykker, således at man ved den således fremkomne sublinguale optagelse af 'det aktive stof opnår en meget hurtig virkning.
Som farmaceutiske præparater til rektal anvendelse 20 kan eksempelvis nævnes suppositorier, som består af en kombination af det aktive stof med en suppositoriegrundmasse.
Som suppositoriegrundmasser kan eksempelvis anvendes naturlige eller syntetiske triglycerider, paraffincarbonhydrider, polyethylenglycoler eller højere alkanoler. Endvidere kan 25 der også anvendes gelatine-rektalkapsler, som indeholder en kombination af det aktive stof med en grundmasse. Som grund-massestoffer kan eksempelvis anvendes flydende triglycerider, polyethylenglycoler eller paraffincarbonhydrider.
Egnede formuleringer til den transdermale anvendelse 30 indeholder det aktive stof sammen med et bærestof. Fordelagtige bærestoffer omfatter absorberbare farmakologisk acceptable opløsningsmidler, der tjener til at lette passagen gennem værtens hud. Sædvanligvis har transdermale systemer form af en bandage, som omfatter en støtte, en opbevarings-35 beholder, som indeholder det aktive stof eventuelt sammen med bærestoffer, eventuelt en skilleanordning, der afgiver DK 176332 B1 10 det aktive stof med reguleret og fastlagt hastighed over et længere tidsrum til værtens hud, samt midler til fastgørelse af systemet på huden.
Til parenteral indgift anvendes i første række vandige 5 opløsninger af et aktivt stof på vandopløselig form, f.eks. et vandopløseligt salt, endvidere suspensioner af det aktive stof, såsom tilsvarende olieformige injektionssuspensioner, hvortil man anvender egnede lipophile opløsningsmidler eller bærere, såsom fede olier, f.eks. sesamolie, eller syntetiske 10 fedtsyreestere, f.eks. ethyloleat, eller triglycerider, eller vandige injektionssuspensioner, som indeholder viskositetsforøgende stoffer, f.eks. natriumcarboxymethylcel-lulose, sorbitol og/eller dextran og eventuelt stabilisatorer .
15 De farmaceutiske præparater, især tabletterne eller dragée-overtrækkene, kan være tilsat farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identificering eller til karakterisering af forskellige doser aktivt stof.
De omhandlede farmaceutiske præparater kan fremstilles 20 på i og for sig kendt måde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blande-, granulerings-, dragéerings-, opløsnings- eller lyophiliseringsfremgangsmåder. Farmaceutiske præparater til oral indgift kan således fremstilles ved at kombinere det aktive stof med faste-bærestoffer, hvorpå den dannede blan-25 ding eventuelt granuleres, og blandingen eller granulatet, om ønsket eller om nødvendigt, oparbejdes efter tilsætning af egnede hjælpestoffer til tabletter eller dragéekerner.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af den efterfølgende test og de følgende eksempler.
30
Test
Antikonceptionel virkning af fadrozol-hvdrochlorid uden påvirkning af menstruationscvclusen i væsentlig grad.
En gruppe på fem hunaber (M. Radiata) cohabiteres i 35 den frugtbare fase af cyclusen (dag 9-13, præovulatorisk og ovulatorisk fase) med frugtbare artsfæller af hankøn. Efter DK 176332 B1 11 4 dage (dag 13 i cyclusen) fjernes hanaberne. Om aftenen den 13. cyclusdag anbringes Mini-Alzet-pumper (Firma Alza Corporation, Palo Alto, Californien, US) i hunaberne. Pumperne afgiver kontinuerligt 500 μg fadrozol-hydrochlorid 5 (5- (p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin- -hydrochlorid) pr. dag. Hen mod cyclusens afslutning (dag 26) fjernes Alzet-pumperne. Denne proces gentages under de næste tre cycler. Under de samme eksperimentelle betingelser gennemføres et kontrolforsøg med ligeledes fem aber, som 10 ikke indgives fadrozol-hydrochlorid. Til bedømmelse af cyc-lernes regelmæssighed måles serum-østradiol- og -progesteron-spejlet under hele forsøgsperioden. Endvidere kontrolleres det, at menstruationen indtræder på det forventede tidspunkt.
Under disse forsøgsbetingelser bliver 80% af de ube-15 handlede kontroldyr drægtige, hvorimod der hos de med fadro-zol-hydrochlorid behandlede dyr i løbet af de tre behandlingsperioder i intet tilfælde indtræder drægtighed. Alle dyrene behandlet med fadrozol-hydrochlorid har normal cyclus, hvilket kontrolleres ved hjælp af serum-hormonværdier og 20 menstruationsindtræden på det forventede tidspunkt. Behandlingen med fadrozol-hydrochlorid har i det væsentlige ingen indflydelse på cyclusen og længden af den luteale fase, progesteron-profilen og follikelfunktionen i den efterfølgende cyclus. Den kontraceptive virkning af fadrozol-hydro-25 chlorid er reversibel, da de oprindeligt behandlede dyr bliver drægtige allerede kort tid efter cohabitationen.
Eksempel 1
Der fremstilles 10.000 tabletter å 100 mg, der inde-30 holder 0,2 mg aktivt stof pr. tablet.
Sammensætning 5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[1,5-a] pyridin-hydrochlorid 2,00 g 35 Siliciumdioxid, kolloidt 2,00 g
Cellulose, mikrokrystallinsk 100,00 g DK 176332 B1 12
Lactose, sprøjtetørret 836,00 g
Magnesiumstearat 10,00 g
Natriumcarboxymethylcellulose 50.00 α 1000.00 g 5
Alle bestanddele af tabletkernen blandes indbyrdes.
Når der er dannet en homogen blanding presses denne til tabletkerner.
10 Eksempel 2
Der fremstilles 10.000 tabletter a 100 mg, som indeholder 1 mg aktivt stof pr. tablet.
Sammensætning 15 (-)-5-(p-Cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro- imidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid 10,00 g
Lactose, krystallinsk 740,00 g
Cellulose, mikrokrystallinsk 230,00 g
Siliciumdioxid, kolloidt 10,00 g 20 Magnesiumstearat 10.00 g 1000.00 g
Alle tabletkernens bestanddele blandes med hinanden.
Når der er opnået en homogen blanding, presses denne til 25 tabletkerner.

Claims (3)

1. Anvendelse af aromatasehæmmeren 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin eller dens optiske antipoder eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt 5 af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske præparater, der indeholder 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetra-hydroimidazo[1,5-a]pyridin eller dens optiske antipoder eller et farmaceutisk anvendeligt syreadditionssalt af disse forbindelser i en sådan dosering, at svangerskab forhindres 10 hos hunlige primater i den forplantningsdygtige alder, uden at de hunlige primaters menstruationscyclus påvirkes væsentligt.
2. Anvendelse af aromatasehæmmeren (-)-5-(p-cyanophe-nyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin eller et far- 15 maceutisk anvendeligt syreadditionssalt deraf til det i krav 1 angivne formål.
3. Anvendelse af 5-(p-cyanophenyl)-5,6, 7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyridin-hydrochlorid til det i krav 1 angivne formål.
DK199200533A 1991-04-24 1992-04-24 Anvendelse af aromatasehæmmeren 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin eller dens optiske antipoder eller et farmaceutisk acceptabelt salt af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske præparater... DK176332B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1227/91A CH683151A5 (de) 1991-04-24 1991-04-24 Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
CH122791 1991-04-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK53392D0 DK53392D0 (da) 1992-04-24
DK53392A DK53392A (da) 1992-10-25
DK176332B1 true DK176332B1 (da) 2007-08-20

Family

ID=4205470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK199200533A DK176332B1 (da) 1991-04-24 1992-04-24 Anvendelse af aromatasehæmmeren 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin eller dens optiske antipoder eller et farmaceutisk acceptabelt salt af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske præparater...

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5583128A (da)
JP (1) JP3710830B2 (da)
KR (1) KR100219017B1 (da)
AT (1) AT401873B (da)
AU (1) AU654540B2 (da)
BE (1) BE1005781A3 (da)
CA (1) CA2066807C (da)
CH (1) CH683151A5 (da)
DE (1) DE4213005B4 (da)
DK (1) DK176332B1 (da)
FR (1) FR2675693B1 (da)
GB (1) GB2256137B (da)
IE (1) IE64875B1 (da)
IL (1) IL101688A (da)
IT (1) IT1257474B (da)
LU (1) LU88106A1 (da)
MX (1) MX9201908A (da)
NL (1) NL9200755A (da)
NO (1) NO300156B1 (da)
NZ (1) NZ242443A (da)
PH (1) PH30495A (da)
PT (1) PT100409B (da)
SE (1) SE512618C2 (da)
TW (1) TW201267B (da)
ZA (1) ZA922931B (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
IT1286866B1 (it) * 1996-10-28 1998-07-17 Menarini Farma Ind Composti furano-eterociclici,loro preparazione ed uso come inibitori di aromatasi
US6117429A (en) * 1997-08-11 2000-09-12 Weider Nutrition International, Inc Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors
US6245814B1 (en) 1998-05-08 2001-06-12 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US6331633B1 (en) 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6624197B1 (en) 1998-05-08 2003-09-23 Calyx Therapeutics, Inc. Diphenylethylene compounds
US7105552B2 (en) 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6485972B1 (en) 1998-10-15 2002-11-26 President And Fellows Of Harvard College WNT signalling in reproductive organs
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US20020002200A1 (en) * 2000-02-04 2002-01-03 Bishwagit Nag Novel diphenylethylene compounds
US20080108825A1 (en) * 1999-11-08 2008-05-08 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US7323496B2 (en) * 1999-11-08 2008-01-29 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
US6525093B1 (en) 1999-11-08 2003-02-25 Calyx Therapeutics Inc. Compounds to treat diabetes and associated conditions
US20080103302A1 (en) * 2000-02-04 2008-05-01 Theracos, Inc. Compounds for treatment of inflammation, diabetes and related disorders
JP2005515207A (ja) * 2001-12-11 2005-05-26 エモリー ユニバーシティ 乳癌の予防において使用するためのビス（シアノフェニル）メチル−トリアゾール
CA2582669A1 (en) * 2004-10-04 2006-04-20 Wayne State University Use of aromatase inhibitors for the treatment of ectopic pregnancy
WO2007000056A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Casper Robert F Aromatase inhibitors for emergency contraception
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
WO2008019048A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-14 Meditrina Pharmaceuticals Use of aromatase inhibitors for thining the endometrium or treating menorrhagia
US20100292150A1 (en) * 2007-12-10 2010-11-18 Meditrina Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Menorrhagia with Aromatase Inhibitor
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4322416A (en) * 1980-06-27 1982-03-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-Alkynyl steroids
US4289762A (en) * 1980-06-27 1981-09-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 10-(1,2-Propadienyl) steroids as irreversible aromatase inhibitors
US4889861A (en) * 1982-12-21 1989-12-26 Ciba-Geigy Corp. Substituted imidazo[1,5-a]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives and their use as aromatase inhibitors
US4728645A (en) * 1982-12-21 1988-03-01 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives and other substituted bicyclic derivatives, useful as aromatase inhibitors
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
EP0114033B1 (de) * 1982-12-21 1988-10-12 Ciba-Geigy Ag Substituierte Azabicycloalkane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DK23984A (da) * 1983-02-11 1984-08-12 Hoffmann La Roche D-homosteroider
DE3422187A1 (de) * 1984-06-12 1985-12-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 1,2ss-methylen-4-androsten- und 4,6-androstadien-3,17-dione
EP0166692B1 (de) * 1984-06-20 1990-07-11 Ciba-Geigy Ag Substituierte Azabicycloheptane, ihre Verwendung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
US5002940A (en) * 1984-11-06 1991-03-26 Ciba-Geigy Corporation Solid drug formulations and stable suspensions
GB8503940D0 (en) * 1985-02-15 1985-03-20 Erba Farmitalia 4-substituted androstendione derivatives
GB8517360D0 (en) * 1985-07-09 1985-08-14 Erba Farmitalia Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones
DE3525560C2 (de) * 1985-07-15 1994-09-08 Schering Ag 10-Fluor-1-methyl-1,4-östradien-3,17-dion
DE3539244A1 (de) * 1985-11-01 1987-05-07 Schering Ag 1-methyl-15(alpha)-alkyl-androsta- 1,4-dien-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8531747D0 (en) * 1985-12-24 1986-02-05 Erba Farmitalia 10beta-alkynylestrene derivatives
US4749713A (en) * 1986-03-07 1988-06-07 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5071861A (en) * 1986-03-07 1991-12-10 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
US4937250A (en) * 1988-03-07 1990-06-26 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB2191198B (en) * 1986-06-02 1990-01-24 Erba Farmitalia 4-hydroxy derivatives of c-6 or c-7 substituted steroids and process for their preparation
GB8614712D0 (en) * 1986-06-17 1986-07-23 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB8615093D0 (en) * 1986-06-20 1986-07-23 Erba Farmitalia Methylene derivatives of androst-4-ene-1317-diones
GB8615092D0 (en) * 1986-06-20 1986-07-23 Erba Farmitalia Androst-4-ene-317-diones
GB8617107D0 (en) * 1986-07-14 1986-08-20 Erba Farmitalia 6-/7-methylenandrosta-1 4-diene-3 17-dione derivatives
GB8624251D0 (en) * 1986-10-09 1986-11-12 Erba Farmitalia "1,2-beta-methylene-4-substituted androstene-3,17 dione derivatives
DE3740125A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-16 Sandoz Ag Azolderivate
GB8701080D0 (en) * 1987-01-19 1987-02-18 Erba Farmitalia Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl halo derivatives
GB8705174D0 (en) * 1987-03-05 1987-04-08 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3711772A1 (de) * 1987-04-08 1988-10-27 Schering Ag 4- und 15-disubstituierte 4-androsten-3,17-dione und verfahren zu deren herstellung
DE3714964A1 (de) * 1987-04-30 1988-11-10 Schering Ag 15-alkyl-19-thio-4-androsten-3,17-dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3714965A1 (de) * 1987-04-30 1988-11-10 Schering Ag 3-methylen-4-androsten-17-one, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
NZ224714A (en) * 1987-06-01 1990-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzotriazole derivatives and pharmaceutical compositions
DE3720234A1 (de) * 1987-06-12 1988-12-22 Schering Ag 1,6(alpha)-dimethyl-15(alpha)-alkyl-1,4-androstadien-3,17 -dione, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
GB8716650D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc Use of olefinic compounds
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8721384D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Erba Farmitalia 17-substituted andro-sta-1 4-dien-3-one derivatives
GB8726505D0 (en) * 1987-11-12 1987-12-16 Ici Plc Naphtho(2 1-b)furan derivatives
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
GB8818561D0 (en) * 1988-08-04 1988-09-07 Ici Plc Diphenylethane derivatives
GB8818791D0 (en) * 1988-08-08 1988-09-07 Ici Plc Azole derivatives
GB8820730D0 (en) * 1988-09-02 1988-10-05 Erba Carlo Spa Substituted 5 6 7 8-tetrahydroimidazo/1.5-a/pyridines & process for their preparation
GB2222401B (en) * 1988-09-02 1991-11-06 Erba Carlo Spa 1,5-disubstituted imidazole derivatives and process for their preparation
GB2222589B (en) * 1988-09-09 1991-03-06 Erba Carlo Spa Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives and process for their preparation
US5057521A (en) * 1988-10-26 1991-10-15 Ciba-Geigy Corporation Use of bicyclic imidazole compounds for the treatment of hyperaldosteronism
DK0408509T3 (da) * 1989-07-14 1996-04-01 Ciba Geigy Ag Substituerede benzonitriler
MTP1076B (en) * 1990-01-12 1991-09-30 Ciba Geigy Ag Hemihydrate
EP0445073A1 (de) * 1990-02-27 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Benzofurane
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
TW224461B (da) * 1990-09-18 1994-06-01 Ciba Geigy Ag

Also Published As

Publication number Publication date
ATA83692A (de) 1996-05-15
SE9201249L (sv) 1992-10-25
BE1005781A3 (fr) 1994-01-25
IE64875B1 (en) 1995-09-20
DE4213005B4 (de) 2005-12-08
DK53392D0 (da) 1992-04-24
DE4213005A1 (de) 1992-10-29
FR2675693B1 (fr) 1995-06-30
NZ242443A (en) 1996-10-28
TW201267B (da) 1993-03-01
IL101688A (en) 1997-01-10
IT1257474B (it) 1996-01-25
PH30495A (en) 1997-05-28
MX9201908A (es) 1992-11-01
GB9208718D0 (en) 1992-06-10
AT401873B (de) 1996-12-27
PT100409B (pt) 1999-10-29
IE921318A1 (en) 1992-11-04
NO300156B1 (no) 1997-04-21
LU88106A1 (de) 1993-12-06
KR920019351A (ko) 1992-11-19
ITRM920310A1 (it) 1993-10-24
NO921575L (no) 1992-10-26
SE512618C2 (sv) 2000-04-10
ZA922931B (en) 1993-04-28
FR2675693A1 (fr) 1992-10-30
IL101688A0 (en) 1992-12-30
CH683151A5 (de) 1994-01-31
GB2256137A (en) 1992-12-02
AU654540B2 (en) 1994-11-10
JPH05112467A (ja) 1993-05-07
NL9200755A (nl) 1992-11-16
NO921575D0 (no) 1992-04-23
DK53392A (da) 1992-10-25
AU1509292A (en) 1992-10-29
GB2256137B (en) 1995-01-11
US5583128A (en) 1996-12-10
JP3710830B2 (ja) 2005-10-26
ITRM920310A0 (it) 1992-04-24
CA2066807C (en) 2003-09-23
KR100219017B1 (ko) 1999-09-01
CA2066807A1 (en) 1992-10-25
SE9201249D0 (sv) 1992-04-21
PT100409A (pt) 1993-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK176332B1 (da) Anvendelse af aromatasehæmmeren 5-(p-cyanophenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]-pyridin eller dens optiske antipoder eller et farmaceutisk acceptabelt salt af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske præparater...
US8236785B2 (en) Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method
TW200831107A (en) Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens
US6653298B2 (en) Composition
US20020193444A1 (en) Composition
AU2015263121A1 (en) Chemical compounds and use thereof for improving muscular quality
NO324357B1 (no) Anvendelse av et ostroprogestagenhormonpreparat ved fremstillingen av et medikament for behandling av ostrogenforstyrrelser og osteoporose hos postmenopausale kvinner, samt anvendelse av et farmasoytisk preparat ved fremstilling av et medikament for a stoppe ovulasjon
CA2605972C (en) Treatment or prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (ohss) using a dopamine agonist
AU2002249041B2 (en) Aromatase inhibition to enhance assisted reproduction
AU2002249043B2 (en) Single dose aromatase inhibitor for treating infertility
CA2396098A1 (en) Pharmaceutical compositions containing steroidal structures and uses thereof
AU2002249043A1 (en) Single dose aromatase inhibitor for treating infertility
AU2002249041A1 (en) Aromatase inhibition to enhance assisted reproduction
JP2010536808A (ja) 治療上の副作用を減少し、更に妊娠後の先天性異常のリスクを減少させつつ子宮内膜症を治療するための、（６ｓ）−５−メチルテトラヒドロ葉酸と組み合わせてのゲネスタゲンの使用。
WO2008115413A1 (en) Aromatase inhibitors for the treatment of mastalgia
JP3229738B2 (ja) ピリダジン誘導体を有効成分とする乳癌治療薬
JP2008515811A (ja) 子宮外妊娠の治療のためのアロマターゼ阻害薬の使用方法
KR20040073572A (ko) 내인성 에스트로겐의 합성을 예방하는 약물의 투여와관련된 호소 증상의 치료에서의 티볼론
HK1067987B (en) Aromatase inhibition to enhance assisted reproduction
CA2568823A1 (en) Vaginally administrable progesterone-containing tablets and method for preparing same
AU2003236806A1 (en) Tibolone in the treatment of complaints associated with the administration of drugs which prevent the synthesis of endogenous estrogen

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK