CH683965A5 - Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanza attiva in agenti antinfiammatori ed antitossici. - Google Patents
Composti della classe dei ftalidrazidici come sostanza attiva in agenti antinfiammatori ed antitossici. Download PDFInfo
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Description
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CH 683 965 A5
Descrizione
La presente invenzione riguarda i composti della classe dei alidrazidici aventi la formula generale.
con Ri= -H, -NH2
Alcuni derivati della 5-aminoftalidrazide vengono utilizzati nell'analisi biochimica come reagenti chimici. Altri derivati, e precisamente 2,3-diidroftalazina-1,4-dione; sale sodico della 4-amino-2,3-diidroftalazi-na-1,2-dione; sale sodico della 5-amino-2,3-diidroftalazina-1,2-dione; 4,5-diamino-2,3-diidroftalazina-1,2-dione non trovano un impiego pratico. Non vengono utilizzati neppure i sali dei composti sopraelencati.
Sono stati fatti dei tentativi di utilizzare il 2,3-diidroftalazina-1,4-dione ed alcuni dei suoi derivati per diminuire il livello di colesterolo nel sangue (Hall J. H. et al «Effect of 2,3-dihydrophtalazine-1,4-dione on Sprague-Dawley rats lipid metabolism and serum lipoproteins» Biomed. Biochem. Acta V.47(4-5) pag. 423-433; 1988) mediante il cambiamento della concentrazione dei lipidi di densità molto bassa. Tuttavia é stato stabilito che, con somministrazioni in dosi da 20 mg/kg, sebbene il preparato manifestasse un'elevatissima attività, esso era abbastanza tossico. Pertanto il suo uso é stato limitato. L'azione antinfiammatoria ed anticancerosa dei derivati di questo gruppo di composti non era però conosciuta e non era stata descritta nella letteratura.
Per la prima volta noi siamo riusciti ad evidenziare il nuovo, unico, meccanismo di azione delle ftali-drazidi, che non scaturisce dall'analisi delle proprietà chimiche, ma che si é manifestato solo con la sua sommistrazione in vivo.
Le prove farmacologiche dei composti del gruppo delle ftalidrazidi e dei loro sali, hanno consentito di individuare nella 5-aminoftalidrazide il composto che manifesta la maggiore efficacia terapeutica, ed é assolutamente atossico nel caso in cui venga utilizzato in dosi accettabili.
Vengono riportati di seguito i risultati delle prove farmacologiche e tossicologiche.
Dati chimici a) Proprietà' fisiche
La 5-aminoftalidrazide appartiene alle piridazine a basso peso molecolare (inferiore a 200). Punto di fusione : > 250°C.
Profilo di pH solubilità':
pH 6,5 c = 2mM pH 7,4 c = 12mM
Il coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua e' pH dipendente.
a pH 7,4 c = 0,2
b) Proprietà' chimiche pK = 6,3
Stabilita': il composto e' stabile in condizioni anidre (tempo di conservazione >1 anno). Esso e' qualche volta instabile in soluzioni acquose (probabilmente per coossidazione con alcune miscele di quelle presenti in concentrazioni in tracce. Tempo di scadenza per la soluzione acquosa >10-20 ore.
Rotazione attiva: assente.
Dati tossicologici a) Tossicità' acuta
Prove di tossicità' acuta sono state effettuate su due specie animali (topi, ratti). Sono stati usati più di 80 topi e 100 ratti. Il farmaco viene introdotto p.o. ed i.p. in dosi da 500 a 2500 mg/kg (dose singola). Il periodo di osservazione e' di 14 giorni. Non si osservano variazioni morfologiche nei tessuti di fegato,
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rene, cuore, cervello. La percentuale di esiti letali nei gruppi sperimentali non supera quella dei gruppi di controllo.
b) Tossicità' mutagenica
La tossicità' mutagenica viene valutata mediante i sistemi di prova batterica di Ames. Queste prove vengono effettuate in ceppi di S. typhi TA 100, TA 102, TA 97. Si usa il sistema attivatore microsomico del fegato di ratto indotto mediante metilcolantrene. I dati mostrano che la 5-aminoftalidrazide non possiede ne' attività' inibitoria ne' mutagenica in concentrazioni tra 0,01 e 2 mg/ml.
c) Tossicità' di riproduzione
Prove teratogene e di embriotossicita' vengono effettuate su 58 ratti femmine gravide. La dose singola viene iniettata intraperitonealmente al giorno 1, 3, 7, 10, 14 o 17 di gravidanza (60 mg/kg). I ratti vengono decapitati al 21 giorno di gravidanza e si osservano gli uteri ed i feti. Non si rivela alcuna anormalita' dei feti. I siti di impianto, il numero, il peso e la mortalità' dei feti non differiscono da quelli del gruppo di controllo.
d) Citotossicita'
Le cellule usate come obbiettivi sono linfociti, macrofagi e fibroblasti. Una vitalità' dopo esposizione di 24 ore in vitro con 5-aminoftalidrazide in concentrazioni di 0,01 -0,8 mmoli/litro viene stabilita mediante incorporazione e/o sintesi proteinica. Non si osserva alcuna atossicita' per tutte le dosi provate.
L'attivita' allergenica del preparato e' stata studiata sui porcellini d'India nella somministrazione del preparato sia per via sottocutanea sia per os non si sono osservate manifestazioni di allergia. Nella sede di somministrazione, anche in caso di grandi dosi, non si sono rilevati eritemi. Non si sono osservate neppure proprietà' di irritazioni locali in caso di somministrazione nella dose di 20-100 mg.
Studio dell'influenza sul sistema nervoso centrale
Per lo studio delle proprietà' farmacologiche sul sistema nervoso centrale si sono utilizzate dosi da 30 a 60 mg/kg di peso. La scelta della dose era basata su criteri di sicurezza dell'impiego dei medicinali.
Gii effetti neurofarmacologici sono stati studiati su topi maschi di razza indefinita che avevano raggiunto la maturità' sessuale. A questi topi, del peso di 18,0-20,0 g, e' stata somministrata una soluzione del preparato per via intraddominale, gli effetti neurofarmacologici sono stati studiati sulla base del cambiamento del riflesso naturale dell'orientamento, dell'aggressivita' provocata, della modifica del tono muscolare. Il cambiamento del senso dell'orientamento naturale e' stato registrato secondo la metodica in uso. Per studiare l'influenza sull'aggressivita' provocata si e' utilizzata la metodica della stimolazione elettrica (si trasmette corrente elettrica che provoca dolori).
La modifica del tono muscolare e' stata valutata secondo la metodica del «perno girevole».
Il preparato in dosi da 30 e 60 mg/kg di peso non ha soppresso il riflesso naturale di orientamento, non ha causato alterazioni del tono muscolare e non ha modificato la soglia della sensibilità' al dolore.
E' stata studiata l'influenza del preparato sulla durata della narcosi provocata con Hexenalum: si e1 somministrato il preparato in dosi da 30 e 60 mg/kg di peso, 15 minuti prima di somministrare la soluzione di Hexenalum nella dose di 80 mg/kg. Nelle dosi studiate la 5-aminoftalidrazide non ha provocato un prolungamento attendibile del sonno indotto dal Hexenalum.
Studiando l'attivita' anticonvulsiva del preparato si e' stabilito che la somministrazione preventiva del preparato ai topi in dosi di 30 e 60 mg/kg di peso non scongiura le convulsioni da Corazolum e Stricnina, provocate con la titolazione endovenosa dei preparati convulsivi. Nelle dosi sopraindicate la 5-aminoftalidrazide non ha attenuato le convulsioni sviluppatesi.
Ricerca degli effetti del sale sodico della 5-aminoftalidrazide sul sistema cardiovascolare
L'influenza del sale sodico della 5-aminoftalidrazide sulla pressione arteriosa (PA) e' stata studiata su ratti maschi del peso di 230,0-270,0 g, narcotizzati con uretano, in esperimento forzato. La registrazione della pressione arteriosa e' stata eseguita su nastro mediante un chimografo elettrico.
Contemporaneamente abbiamo registrato l'elettrocardiogramma nel secondo posizionamento standard ed il cambiamento della frequenza e della profondita' della respirazione mediante la capsula di Morey. Abbiamo somministrato 5-aminoftalidrazide nella vena femorale sotto forma di soluzione acquosa preparata in soluzione al 2% di bicarbonato di sodio (Ph=8,2) in dosi da 30 mg/kg, da 60 mg/kg di peso e 50 mg/kg. La ricerca sulla 5-aminoftalidrazide e' stata effettuata su 16 ratti.
Risultati La somministrazione endovenosa della soluzione all' 1 % della 5-aminoftalidrazide alla velocita' di 0,6 ml/min., era seguita da un breve aumento della pressione arteriosa in media dell' 1,57 ± 5,93% in confronto al livello iniziale. Non si sono osservate brusche oscillazioni di aumento della pres3
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sione arteriosa durante la somministrazione della 5-aminoftalidrazide sia nella dose di 30 mg/kg, sia nella dose di 50 mg/kg di peso. 5 minuti dopo l'inizio della somministrazione della 5-aminoftalidrazide la pressione arteriosa diminuiva gradualmente e, in media, dopo 30 minuti ritornava al livello iniziale.
Le oscillazioni del livello della pressione arteriosa 30 minuti dopo la somministrazione della 5-aminof-talidrazide erano in media di 2,79-0,72 in confronto alla pressione arteriosa di partenza.
Durante l'esecuzione dell'esperimento non si sono osservati cambiamenti nei parametri elettrocardiografici del cuore, non si sono rivelate neppure soppressioni delle funzioni della respirazione in casi di somministrazione della 5-aminoftalidrazide in dosi da 30 mg/kg e 60 mg/kg di peso.
Pertanto lo studio sperimentale della 5-aminoftalidrazide somministrata in dosi da 30 e 60 mg/kg di peso non ha evidenziato una sua influenza negativa sul sistema cardio-vascolare e sulla respirazione. La tendenza osservata all'aumento della pressione arteriosa, subito dopo la somministrazione endovenosa, può' essere spiegata come reazione di risposta (compensatoria) del sistema cardio-vascolare dei ratti al cambiamento della riserva alcalina del sangue; questo fattore e' stato dimostrato dalla somministrazione della soluzione al 2% di bicarbonato di sodio.
Varieta' dei medicinali:
Le varieta' dei medicinali più utilizzate sono state: fiale per le iniezioni endovenose ed intramuscolari, supposte per la somministrazione per via rettale, soluzioni per gargarismi.
1) La preparazione del sale di sodio della 5-aminoftalidrazide e' adatta per la somministrazione per via intramuscolare ed endovenosa.
Il sale di sodio della 5-aminoftalidrazide, con un grado di purezza non inferiore al 96-98%, e' stato diluito nel minor volume possibile di acqua perticolarmente deionizzata, ed e' stato versato in fiale dalle pareti opache, in modo che in ciascuno vi fossero 100 mg di preparato. Abbiamo quindi liofilizzato le fiale, le abbiamo chiuse con un tappo sterile, saldato i tappi e le abbiamo sterilizzate mantenendole alla temperatura di 140-160 °C per 60 minuti.
I contenitori utilizzati per gli animali contenevano una quantità' maggiore di preparato: 250 mg.
Le soluzioni acquose del preparato conservano l'attivita' completa per 60-80 minuti.
2) Il preparato destinato ai gargarismi é stato preparato in modo analogo, tuttavia ogni porzione conteneva 250 mg di saie di sodio della 5-aminoftalidrazide. Prima dell'uso lo abbiamo diluito in una quantità minima di acqua (= 3%).
3) Il preparato combinato di 5-aminoftalidrazide e del suo sale di sodio, destinato alle iniezioni intramuscolari per gli animali é stato preparato mediante la miscelazione meccanica con mulino di quantità ponderali, misurate in precedenza, di ciascun preparato. Prima dell'uso abbiamo diluito la miscela in acqua e l'abbiamo agitata. Abbiamo somministrato per via intramuscolare la sospensione così ottenuta.
4) Le supposte da somministrare per via rettale sono state preparate utilizzando burro «Salo» secondo una tecnologia particolare da noi messa a punto. La quantità di sale di sodio della 5-aminoftalidrazide oscillava nei diversi campioni da 50 (per bambini) a 100-200 mg.
Tutti i composti di questo gruppo hanno diversi radicali chimici che sostituiscono gli atomi di idrogeno dell'anello benzolico e dei suoi raggruppamenti laterali. Essi hanno dimostrato di possedere azione antinfiammatoria, antitossica ed anticancerosa.
Si é stabilito, in via sperimentale, che un'attività farmacologica più accentuata é posseduta dalla 5-aminoftalidrazide. Pertanto questi composti sotto forma di sale, od associati fra loro, sono raccomandati principalmente per l'uso nella pratica medica e veterinaria. .
Gli effetti terapeutici dell'azione del preparato sono determinati dalle seguenti proprietà:
I Dalla loro azione antiossidante
Se nei sistemi presi a modello (fase micellare) con l'utilizzo di acidi grassi insaturi e di radicali durevoli, la 5-aminoftalidrazide, ha un'efficacia 30-50 volte inferiore a quella degli antiossidanti conosciuti, tuttavia 2-5 minuti dopo la somministrazione, il plasma sanguigno é in grado di incrementare la costante inibitoria di perossidazione di 10-12 volte. Pertanto il preparato, dal punto di vista dell'efficacia, supera notevolmente gli antiossidanti conosciuti tipo dibunolo, a-tocoferolo e superossidismutaz (SOD). Questo fatto é confermato dall'analisi dei prodotti della perossidazione. Nei modelli di infiammazione purulenta acuta (ferite) provocata dall'inoculazione di una sospensione di microbi patogeni quali E. Coli o Staph. aureus é stata misurata la produzione di pentano nell'aria espirata dagli animali. La diminuzione di pentano é stata registrata già 30-60 minuti dopo una sola somministrazione del preparato, fino al raggiungimento del livello normale. Questo fatto ha definitivamente confermato l'efficacia della 5-aminoftalidrazide come antiossidante.
II Dall'incremento delle proprietà di adesione dei leucociti e dall'intensificazio ne della chemiotassia che hanno portato all'accumulazione di neutrofiii nella zona dell'infiammazione. Questo fatto é stato dimostrato in particolare su un esempio di infiammazione della cornea.
Ili Dall'intensificazione dell'attività funzionale dei neutrofiii in vivo (sangue integro); dall'aumento della velocità della formazione dei radicali superossidi (test NST); dall'aumento dell'attività fagocitaria del 60-80% (test-LATTICE).
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IV Dalla modificazione del metabolismo dei macrofagi, sia in vitro che in vivo e la trasformazione di una parte di essi in cellule killer in grado di dissolvere le cellule cancerose intaccate dal virus SV-40 o le cellule della coltura di tumori gliali.
La proprietà da noi osservata della 5-aminoftalidrazide che consiste nel penetrare facilmente nella fase idrofoba delle membrane biologiche, ha una notevole importanza poiché garantisce la protezione delle cellule sane da un'eccessiva produzione di radicali liberi emessi dai leucociti e destinati alla distribuzione degli agenti estranei. Nello stesso tempo il preparato non assimila le membrane delle cellule microbiche e pertanto esse possono essere facilmente sottoposte all'azione dei radicali liberi.
Attualmente non sono ancora stati descritti preparati simili che svolgano, contemporaneamente, le due azioni contrapposte e cioè quella di attivare i leucociti e di proteggere dalla loro eccessiva attività i tessuti sani.
I preparati esistenti (analoghi) sono destinati o a svolgere un'azione antibatterica diretta, o ad influenzare i processi metabolici (ormoni steroidei).
Per quanto riguarda il tessuto tumorale, i derivati della 5-aminoftalidrazide possiedono un'azione mirata.
1. Il preparato aumenta considerevolmente la fluidità della fase lipidica delle membrane (del 14-19%) dei tumori ed, allo stesso tempo, non influisce in modo particolare sulle strutture delle cellule intatte (1-4%).
2. Esso intensifica l'azione del fattore della necrosi dei tumori nelle cellule trasformate, proteggendo contemporaneamente le cellule intatte (tessuti) dell'organismo.
Lo studio della farmacocinesi ha dimostrato che, in caso di somministrazione per via endovenosa, il periodo di emivita della 5-aminoftalidrazide nel plasma sanguigno é di 5-15 minuti.
La prova di funzione renale generale é di 50-80 ml/min (in caso di somministrazione a conigli é invece di 5-50 mg/kg). La durata della emivita del preparato aumenta in caso di sommistrazione intramuscolare e rettale fino a 40-60 minuti, mentre in caso di somministrazione della miscela é di 4-5 ore. Nella fase idrofoba delle membrane biologiche, la 5-aminoftalidrazide conserva la propria attività per alcune ore.
Sono stati determinati anche i prodotti del metabolismo. Più del 90% del preparato somministrato si decompone in acido 5-aminoftalico, ossigeno ed azoto. La maggior parte dell'acido aminoftalico viene espulsa dall'organismo senza subire modifiche. L'impiego della combinazione del sale di sodio della 5-aminoftalidrazide, facilmente solubile, e della 5-aminoftalidrazide idrofoba nella proporzione 1:1 e 1:0,5 prolunga l'effetto terapeutico; questo fattore é particolarmente importante nel trattamento delle infezioni intestinali del bestiame, nel quale l'utilizzazione del preparato avviene in modo assai veloce.
E' importante notare che, contemporaneamente, si forma una soluzione tampone di pH 7,8-8,0 utilizzabile per la somministrazione parenterale. Le malattie croniche ed autoimmunitarie richiedono, in casi particolari, ritmi diversi di somministrazione del preparato. Tuttavia, in tutti i casi, esiste una regola comune, indipendentemente dalla forma e dallo stadio della malattia, il ritmo di somministrazione all'inizio é più raro (ogni 1-3 giorni), successivamente viene aumentato fino a 1-2 volte al giorno. Questa regola é particolarmente importante nel trattamento della colite ulcerosa non specifica, del morbo di Crone, delle neoformazioni maligne, della sclerosi diffusa, di alcune complicanze del diabete, delle cataraffe specifiche, ecc.
L'azione antitossica del preparato nella fase acuta é determinata dall'azione antiossidante ed anche dalla difesa dei tessuto sani dal fattore della necrosi dei tumori. La stimolazione della sintesi di tale fattore nell'organismo viene realizzata da molte tossine. Pertanto l'effetto terapeutico si manifesta rapidamente (20-30 minuti dopo la sommistrazione) e 1-2 iniezioni ad intervallo giornaliero, sono sufficienti per eliminare completamente le manifestazioni patologiche.
In esperimento l'effetto dell'azione del preparato é stata dimostrata su un modello di shock endotossi-co. La somministrazione del preparato 5 minuti dopo l'inoculazione dell'endotossina (fino a quando si manifestano i sintomi clinici dello shock) ha completamente escluso lo sviluppo dei sintomi dell'intossicazione e della diarrea. La somministrazione del preparato, dopo la manifestazione clinica dei sintomi dell'intossicazione e della diarrea, ha portato all'attenuazione della diarrea e dei sintomi dell'intossicazione.
II sale di sodio della 5-aminoftalidrazide é risultato efficace anche nelle proctiti da radioterapia, mentre l'attuale trattamento di tale malattia richiede l'uso di una composizione dei preparati ed é poco efficace.
La 5-aminoftalidrazide é stata utilizzata con esito positivo anche nel trattamento delle malattie epatiche comprese quelle tossiche (intossicazione da tetracloruro di carbonio) ed affezioni postvirali. La somministrazione di dosi da 10-20 mg/kg agli animali sottoposti ad esperimenti ha diminuito in modo rilevante la mortalità dei topi trattati con il tetracloruro di carbonio. Se, dopo la somministrazione dell'agente tossico, nel gruppo di controllo la mortalità ha raggiunto la percentuale del 65%, nel gruppo sperimentale la mortalità é diminuita fino al 14%. Nelle prove del preparato effettuate su pazienti volontari, cui sono state somministrate dosi di 2-5 mg/kg al giorno (fase iniziale della cronicizzazione dopo epatite B virale), si é riusciti ad eliminare la sintomatologia ed a ripristinare le funzioni epatiche alterate.
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Anche i sintomi estremamente sgradevoli che si manifestano nell'acutizzazione delle emorroidi croniche (dolori, emorragie, ecc.) si attenuano rapidamente in particolare la sindrome dolorosa si attenua 30 minuti dopo la somministrazione del preparato per via rettale. Anche le fessure anali rappresentano un problema difficilmente risolvibile per la medicina moderna. Infatti in questo caso la componente infiammatoria é associata a difetto morfologico. Con la somministrazione del preparato per via rettale si é riusciti a diminuire notevolmente la sindrome dolorosa dopo 20-40 minuti, ed al termine del primo giorno, ad eliminare anche gli altri sintomi.
Dopo 5-6 giorni di trattamento non si sono osservate recidive. Visivamente si é osservato il ripristino della mucosa.
Un problema particolare é rappresentato dalle malattie gastrointestinali dei gross animali da allevamento. Per attenuare la dispepsia nei maialini e nei vitelli, attualmente, si usano per lo più degli antibiotici che favoriscono lo sviluppo della dibacteriosi e l'alterazione del sistema immunitario.
L'impiego della miscela ecologicamente pulita ed efficace della 5-aminoftalidrazide e del suo sale sodico nella proporzione 1:1 porta all'eliminazione dei sintomi dell'intossicazione 2-3 ore dopo la somministrazione intramuscolare. Neil' 80% dei casi nei maialini e nel 60% nei vitelli non é stato necessario ricorrere alla somministrazione ripetuta del preparato. La somministrazione ripetuta 24-48 ore dopo ha fatto cessare la diarrea. L'analisi batteriologica, effettuata al 4°-5° giorno dall'inizio del trattamento ha dato risultati negativi nell'85% dei casi. La scelta della dose del preparato riveste un'importanza fondamentale. Le dosi infatti dipendono direttamente dalla forma e dalla durata della malattia, come é stato evidenziato. Nelle prime fasi dello sviluppo del processo patologico, la dose di preparato oscilla da 10 a 25 mg/kg, mentre nelle fasi più avanzate la dose arriva a 40-50 mg/kg. La dispepsia nei maialini di 10— 20 giorni viene eliminata solo con la somministrazione di grandi quantità di preparati combinati (5-ami-noftalidrazide e suo sale di sodio) nella proporzione 1:1. Inoltre nel 60% dei casi si richiede una somministrazione ripetuta con un intervallo di 6-12 ore.
Anche la mastite, la malattia più diffusa tra i bovini adulti (mucche), può essere trattata con la 5-aminoftalidrazide. Tuttavia, per eliminare la sintomatologia patologica, é richiesto l'uso associato del preparato con applicazioni di DMSO al 10-30% e la somministrazione intramuscolare del preparato per 2-5 giorni.
Le malattie cutanee che si manifestano associate alla componente infiammatoria possono essere trattate con esito positivo con la 5-aminoftalidrazide. In caso di uso esterno, sotto forma di applicazioni e di unguenti idrosolubili é risultato più efficace il sale di sodio della 5-aminoftalidrazide. Nella maggioranza dei casi, per eliminare i sintomi della malattia si sono rivelate sufficienti applicazioni del preparato in soluzione all' 1-2% per due o tre giorni. In casi gravi (dermatiti inveterate, erisipela, ecc.) si é dovuto intensificare l'effetto mediante la somministrazione parenterale di una dose adeguata di 5-aminoftalidra-zide (per via intramuscolare o rettale) o l'utilizzo del preparato nel solvente DMSO. Il preparato nelle dosi di 2-5 mg/kg di peso non ha influito in modo sostanziale sul decorso della psoriasi. La 5-aminofta-lidrazide sotto forma di gargarismi é stata utilizzata con esito positivo per eliminare l'infiammazione delle mucose, in particolare, nell'acutizzazione della tonsillite cronica. Un effetto terapeutico più accentuato si é manifestato utilizzando il preparato combinato nella proporzione 1:0,5-1:0,1.
In medicina il trattamento delle malattie autoimmunitarie presenta particolari difficoltà. A questo gruppo appartengono la glomerulonefrite, la colite ulcerosa non specifica, il morbo di Crone, le poliartriti, la sclerosi diffusa, ecc. I mezzi più efficaci per il loro trattamento sono costituiti attualmente dagli ormoni steroidei e dagli immunodepressivi.
L'impiego di 5-aminoftalidrazide sotto forma di supposte somministrate per via rettale, di iniezioni endovenose ed intramuscolari, consente di attenuare i sintomi principali di tale malattia. Tuttavia, per ottenere ciò, si richiede una somministrazione ripetuta del preparato. Dopo una prima fase del trattamento, nel 90% dei casi si é riusciti a bloccare lo sviluppo ulteriore del processo patologico e ad eliminare i sintomi patologici non connessi al difetto morfologico.
Per il trattamento dei tumori sono stati proposti numerosi farmaci, tuttavia essi, nella stragrande maggioranza, non soddisfano le esigenze della medicina moderna, poiché ottengono solo un rallentamento irrilevante della crescita delle neoformazioni.
I mezzi biologici utilizzati sono assai efficaci, ma comportano una serie di complicanze e di effetti collaterali; questo fatto limita molto il loro impiego. Al gruppo di tali preparati appartiene il fattore della necrosi dei tumori (TNF), un metabolita naturale, la cui azione sul tessuto tumorale potenzia il preparato da noi proposto.
II metodo della somministrazione del preparato che prevede un aumento della dose e della frequenza della somministrazione, dapprima con un intervallo di 48-72 ore ed una somministrazione quotidiana successivamente, garantisce il rallentamento della crescita delle neoformazioni maligne. Se il preparato é associato a radioterapia (dose totale di 60-90 g), l'effetto della sua azione viene intensificato.
Su 3 pazienti cui era stato somministrato il preparato, si é osservato un effetto positivo manifestatosi con la diminuzione delle dimensioni del tumore e con il miglioramento delle condizioni generali.
Il trattamento dell'AIDS, attualmente incurabile, richiede una somministrazione giornaliera della 5-ami-noftalidrazide in dosi da 5 a 15 mg/kg di peso, per lungo tempo.
In tal modo si riesce a prevenire o a diminuire notevolmente le complicanze di questa grave malattia
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e, quindi, a prolungare considerevolmente la durata della vita del paziente. Le dosi standard usate nel trattamento delle malattie infiammatorie si sono dimostrate poco efficaci in questi casi.
ESEMPIO 1
Esperimenti su maialini
Gli esperimenti sono stati eseguiti su maialini di 30-40 kg affetti da dissenteria.
Nella prima serie di esperimenti, a 9 maialini é stato somministrato per via endovena sale di sodio della 5-aminoftalidrazide nella dose di 50 mg/kg; 60 minuti dopo la somministrazione del preparato le condizioni degli animali sono migliorate, é cessata la diarrea. Tuttavia, 6-7 ore dopo, in un gruppo di animali i sintomi sono ritornati. Questo fatto ha richiesto la somministrazione ripetuta del preparato.
Nella seconda serie di animali, a 16 animali che presentavano la stessa patologia, abbiamo somministrato ftalidrazide nella dose di 20 e 50 mg/kg di massa corporea. In questa serie l'effetto terapeutico della 5-aminoftalidrazide si é manifestato solo in 6 casi. Ed al termine del primo giorno i sintomi della malattia si sono ripresentati.
Nella terza serie di esperimenti (12 animali), per attenuare la diarrea, si sono usati i composti 4-5-aminoftalidrazide in dosi di 10, 25 e 50 mg/kg. L'effetto terapeutico del preparato é stato comunque poco considerevole.
Nella quarta serie di esperimenti ad 8 animali é stata somministrata la 5-aminoftalidrazide in dosi di 50 mg/kg. Il preparato é risultato più efficace per attenuare la diarrea, ma l'effetto si é manifestato al termine del primo giorno dall'inizio della somministrazione.
Nella quinta serie ad 11 animali é stato somministrato il preparato combinato di sale di sodio della 5-aminoftalidrazide con 5-aminoftalidrazide nella proporzione di 1:1,1:0,5.
Una sola somministrazione nell'80% dei casi é risultata sufficiente per attenuare la diarrea e gli altri sintomi della malattia 2-3 ore dopo la somministra zione del preparato. Il cambiamento della proporzione dei derivati 1:0,3; 1:0,1 non é stato accompagnato da effetto terapeutico. Pertanto la maggior efficacia terapeutica nel trattamento degli animali affetti da infezione intestinale acuta si ottiene con la combinazione di 5-aminoftalidrazide e del suo sale di sodio nella proporzione di 1:1. A causa di difficoltà tecniche non si é ritenuto opportuno l'impiego di altre combinazioni, ad esempio nella proporzione 1:2 e 2:1.
ESEMPIO 2
Trattamento della proctosiqmoidite
Il trattamento é stato effettuato su 9 pazienti di età compresa tra 40 e 55 anni affetti da proctosigmo-idite. I pazienti accusavano evacuazione delle feci instabile, fuoriuscita della mucosa dall'ano, lievi dolori all'ileo nella regione sinistra.
All'esame visivo dell'intestino si é osservato l'edema della mucosa dell'intestino retto e sigmoideo, un'immagine sfuocata della rete capillare e la presenza di pellicole fibrose in un tratto limitato. A questi pazienti il preparato é stato somministrato sotto forma di supposte per via rettale in dosi di 100 mg al giorno, dopo clisteri. Dopo la prima somministrazione del preparato, in una giornata, questi sintomi ed i dolori sono passati, il sonno dei pazienti era tranquillo. Al settimo giorno i pazienti non accusavano più disturbi. Alla RRS (rettoromanoscopia) di controllo, si é osservato il ripristino delle condizioni normali della mucosa dell'intestino retto e sigmoideo.
ESEMPIO 3
Trattamento delle emorroidi acute
Nel trattamento delle emorroidi acute in pazienti di età compresa tra 20 e 60 anni, il preparato é stato impiegato sotto forma di supposte in dosi di 0,19, una volta al giorno. 17-30 minuti dopo la somministrazione della supposta nell'ano, i dolori nella zona anale cessavano ed i pazienti potevano dormire tranquillamente. 12 ore dopo si osservava una notevole attenuazione del processo infiammatorio ed una diminuzione dell'edema dei nodi emorroidali, la defecazione diventava indolore. Al quinto giorno scomparivano completamente il processo infiammatorio e l'edema dei nodi emorroidali. I pazienti si sono rimessi completamente. Il trattamento delle emorroidi acute con i metodi prima conosciuti durava 21 giorni.
ESEMPIO 3A
Paziente N., 37 a., M., ricoverato in clinica perché accusava debolezza e dolori continui non acuti all'ipocondrio destro. All'anamnesi é risultato affetto da epatite B di tipo virale contratta 8 mesi prima. All'analisi oggettiva si é riscontrato: ittero delle sclere, alla palpazione l'addome era dolorante nella zona dell'ipocondrio destro. Il fegato era ingrossato di 1,5-2 cm.
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La reazione delie urine ai pigmenti biliari é risultata positiva. La bilirubina totale era aumentata di 1 volta e mezza, l'ASt e l'ALt di due volte in confronto alla norma. Agli esami con ultrasuoni si é riscontrata un'alterazione diffusa del fegato.
Al paziente sono state prescritte delle supposte, da somministrare per via rettale, contenenti il preparato nella dose di 100 mg al giorno per 10 giorni. Al terzo giorno le condizioni del paziente sono migliorate, é passata la debolezza, sono scomparsi i dolori nella zona dell'ipocondrio destro. Al 10° giorno gli indici biochimici del sangue si sono normalizzati. La reazione ai pigmenti biliari é risultata negativa. All'esame effettuato con ultreasuoni non si é rilevata alcuna patologia del fegato.
Le osservazioni effettuate nei sei mesi successivi hanno mostrato l'assenza della cronicizzazione del processo.
ESEMPIO 4
Trattamento della fissurazione anale cronica con sindrome dolorosa
Il trattamento é stato effettuato su 11 pazienti di età compresa tra 27 e 60 anni, affetti dalla malattia sopraindicata da oltre due anni. I metodi utilizzati in precedenza si erano dimostrati non efficaci. La visita non era possibile a causa dei dolori acuti all'ano e allo spasmo accentuato delo sfintere anale.
A questi il preparato é stato somministrato sotto di supposte in dosi da 100 mg ogni 12 ore nel corso di 5 giorni. 20-30 minuti dopo la prima somministrazione delle supposte i dolori sono passati, i pazienti hanno potuto dormire tranquillamente. Dopo la somministrazione della terza supposta la defecazione é divenuta indolore, é diminuito lo spasmo dello sfintere. Al quinto giorno i pazienti si sentivano praticamente ristabiliti. L'esame digitale dell'intestino retto era divenuto indolore.
ESEMPIO 5
Trattamento del processo infiammatorio cronico dell'apparato genitale femminile
Il trattamento é stato effettuato su 11 donne di età compresa tra 23 e 43 anni, affette da processo infiammatorio cronico da oltre cinque anni, trattate senza esito con diversi metodi.
A queste pazienti il preparato é stato somministrato sotto forma di supposte in dosi di 100 mg una volta al giorno per rectum (da introdurre durante la notte) per un periodo di cinque giorni; successivamente la somministrazione é avvenuta per vaginam per un periodo ulteriore di due giorni. Al secondo giorno dall'inizio del trattamento é cominciato l'effetto terapeutico: sono diminuite notevolmente le secrezioni vaginali; al quinto giorno le secrezioni sono cessate completamente, e la guarigione é avvenuta all'ottavo giorno.
L'osservazione clinica in tutti i casi é stata confermata dalle analisi di laboratorio delle secrezioni vaginali.
ESEMPIO 6
Nella paziente V., 47 a., dopo estirpazione addomino-perineale dell'intestino retto eseguita a causa di un adenocarcinoma si osservava suppurazione della ferita paracolostomica nella regione inguinale sinistra con infiltrazione infiammatoria dei tessuto molli circostanti. La paziente lamentava dolori nella regione dell'infiltrazione, si rilevava un aumento della temperatura corporea. Nella ferita si é somministrata una supposta contenente 200 mg di preparato. 20-30 minuti dopo la somministrazione del preparato, i dolori sono scomparsi. 6 ore dopo la temperatura é diminuita. Il preparato é stato nuovamente somministrato nella stessa dose 12 ore dopo. 21 ore dopo l'inizio del trattamento é notevolmente diminuito l'edema dei tessuti molli. Il trattamento é continuato per 6 giorni, ed al termine di questo periodo la ferita era completamente priva di pus. Si può concludere pertanto che il preparato nelle dosi sopraindicate é utilizzabile per eliminare i processi infiammatori infettivi, nel periodo post-operatorio.
ESEMPIO 7
Trattamento dei tumori maligni
Al paziente Kh., 30 a., 7 mesi prima era stato diagnosticato un adenocarcinoma dell'ano.
La diagnosi era stata verificata istologicamente. Il paziente lamentava dolori all'ano, costipazione, difficoltà alla defecazione, secrezione di mucosa e sangue dall'ano. A causa del rifiuto categorico del paziente a sottoporsi ad un intervento di estirpazione addomino-perineale dell'intestino retto, si é effettuata radioterapia in dosi di 45 g. Alla visita di controllo, 50 giorni dopo l'inizio della radioterapia, non si é osservata alcuna dinamica del tumore dell'ano. 40 giorni dopo, il paziente é stato sottoposto ad un secondo ciclo di radioterapia nella dose di 45 g. Alla successiva visita di controllo, non si rilevava ancora alcuna dinamica del tumore. Nel corso dei 30 giorni successivi al paziente é stato somministrato il preparato in dosi di 100 mg sotto forma di supposte per rectum ogni 4 ore. Alla visita di controllo seguente,
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si osservava una riduzione del tumore. Nei successivi trenta giorni la dose del preparato é stata aumentata ed in una giornata al paziente venivano somministrati 100 mg di preparato per via intramuscolare ed una supposta (100 mg) per rectum.
Alla successiva visita di controllo si é stabilito che il tumore dell'ano era ridotto di 2/3 rispetto alle sue dimensioni iniziali, aveva una consistenza densa ed elastica, era limitatamente mobile, era ricoperto da una mucosa normale.
Successivamente si é osservato un miglioramento delle condizioni generali del paziente.
Pertanto, trattando i tumori maligni mediante l'associazione di radioterapia e della somministrazione del preparato, si é ottenuta in breve tempo una riduzione delle dimensioni del tumore e sono stati eliminati i sintomi dell'intossicazione.
ESEMPIO 8
Paziente R., 47 a., F., affetta da melanoma della cute perineale con lesione della parete dell'ano e metastasi nei noduli linfatici della regione inguinale sinistra.
La diagnosi era stata verificata istologicamente.
Si é effettuata la sezione locale del tumore e si é asportato l'ammasso dei noduli linfatici dalla regione inguinale sinistra.
Alla visita di controllo 40 giorni dopo, si é osservato un rassodamento nella regione della cicatrice post-operatoria. Tale fatto testimoniava l'insorgere della recidiva del tumore. Si é iniziata la somministrazione del preparato per via intramuscolare in dosi di 100 mg a giorni alterni. Al terzo giorno dall'inizio del trattamento é iniziata una salivazione anormale, al quarto giorno si sono manifestati vomiti ed é aumentata la diuresi. Al 13°-14° giorno queste manifestazioni sono cessate gradualmente. Aumentando le dosi del preparato é stato possibile incrementare l'effetto terapeutico.
Cominciando dal 20° giorno il preparato é stato somministrato in dosi da 100 mg per via intramuscolare, quotidianamente. Alla visita di controllo 30 giorni dopo si é osservata la scomparsa dell'infiltrazione nella regione della cicatrice postoperatoria; questo fatto testimoniava la lisi del tessuto tumorale e trovava conferma anche all'esame istologico ripetuto.
ESEMPIO 9
Esperimenti con endotossina
Gli esperimenti sono stati eseguitio su conigli. Si é usata l'endotossina di Salmonella typhinurium nella dose di 1 mg/kg di massa corporea, purificata con metodo di Boivin. Nella prima serie di esperimenti l'inoculazione della endotossina ha portato allo sviluppo dei sintomi da intossicazione già 10 minuti dopo l'inizio dell'esperimento, la loro manifestazione clinica maggiore si é avuta un'ora dopo.
Nella seconda serie di esperimenti, all'inizio delle manifestazioni cliniche (30-40 minuti dall'inizio dell'esperimento) si é somministrato il preparato per via endovenosa nella dose di 15 mg/kg di massa corporea. 5-10 minuti dopo la somministrazione del preparato, si é osservata un'attenuazione dei sintomi dell'intossicazione e la diarrea é cessata completamente. Nella terza serie di esperimenti il preparato é stato somministrato 5 minuti dopo l'inoculazione dell'endotossina. In questa serie si é rilevata un'attenuazione parziale dei sintomi.
Nella serie seguente, agli animali sono stati somministrati 25 mg/kg del preparato e si é ottenuta l'attenuazione completa dei sintomi dell'intossicazione e della diarrea.
Conclusione: secondo la durata della malattia la 5-aminoftalidrazide, in dosi da 15-25 mg/kg, previene od elimina i sintomi dell'intossicazione.
ESEMPIO 10
Aborto provocato
Gli esperimenti sono stati eseguiti su 20 coniglie gravide. Nella prima serie di esperimenti, 40-60 minuti dopo l'inoculazione dell'endotossina di Salmonella typhinurium, nella dose di 1 mg/kg di massa corporea, all'apice delle manifestazioni cliniche dell'intossicazione si sono osservati aborti nell'80% degli animali.
Nella seconda serie di esperimenti, si é utilizzato il preparato nella dose di 15 mg/kg ed in 7 coniglie su 10, nonostante l'endotossina, é stato evitato l'aborto.
Si é stabilito pertanto che il preparato previene l'aborto prematuro causato da intossicazione negli animali sottoposti ad esperimento.
ESEMPIO 11
È noto che nei vitelli appena nati, al momento del passaggio all'alimentazione artificiale, si riscontra spesso diarrea. Per prevenire la comparsa o per attenuarla, il preparato combinato viene utilizzato e risulta particolarmente efficace.
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Gli esperimenti sono stati eseguiti su 20 vitelli appena nati.
Il preparato combinato 5-aminoftalidrazide ed il suo sale di sodio nella proporzione 1:1 in dosi di 20 mg/kg é stato somministrato per via intramuscolare il primo giorno dopo la nascita; due giorni dopo il preparato é stato nuovamente somministrato in dosi di 10 mg/kg di massa corporea.
Si é ottenuto un effetto terapeutico positivo con la completa eliminazione della diarrea nelP 80% dei casi.
Si é constatato pertanto che il preparato combinato può essere impiegato per prevenire l'insorgere della diarrea nei vitelli neonati.
ESEMPIO 12
La suppurazione e gli accessi della mascella richiedono necessariamente l'intervento di un chirurgo. Tuttavia, l'operazione é possibile sopo dopo l'eliminazione della reazione infiammatoria del essuto circostante. I sintomi clinici caratteristici dell'infiammazione: dolori, edema, sensazioni sgradevoli, febbre, ecc. sono stati rilevati in tutti i 18 casi.
I pazienti sono stati suddivisi in 3 gruppi in ordine alfabetico. Il preparato é stato prescritto a tutti i pazienti per una volta, ma in diversi dosaggi (1 mg/kg; 2 mg/kg; 4 mg/kg). Un secondo esame dei pazienti, un giorno dopo la somministrazione, ha consentito di stabilire quanto segue: nel primo gruppo non si é manifestato alcun effetto terapeutico; nel secondo gruppo l'effetto si é manifestato in 4 pazienti; nel terzo gruppo esso si é manifestato in tutti i 6 casi.
L'analisi istologica eseguita su un campione d 5 pazienti dei diversi gruppi ha confermato i risultati ottenuti.
Conclusione: dosi terapeutiche minime del preparato da 2 a 4 mg/kg di peso del paziente.
ESEMPIO 13
L'effetto antitossico del preparato é stato confermato su pazienti affetti da infezioni intestinali acute.
Esempio: Paziente N., a. 42, M., ricoverato in clinica a causa di diversi dolori spasmodici nella regione del ventre, nausea, vomito, evacuazioni di feci ripetute, liquide, senza sostanze estranee (sangue, mucosa), aumento della temperatura corporea, capogiri, debolezza. Al paziente sono stati somministrati per via intramuscolare 200 mg di preparato in acqua isotonica. 40-50 minuti dopo, le condizioni del paziente sono migliorate, sono notevolmente diminuiti i dolori al ventre, é cessata la diarrea.
Un giorno dopo il ricovero in clinica, sono scomparsi tutti i sintomi della intossicazione. Il paziente é stato dimesso al 3° giorno in condizioni soddisfacenti.
La coltura delle feci in BD e Salmonella é risultata negativa.
ESEMPIO 14
Trattamento della colite ulcerosa non specifica e del morbo di Crone
II trattamento é stato eseguito su 3 pazienti di età compresa tra 33 e 41 anni affetti da colite ulcerosa non specifica nella forma grave della fase attiva e su un paziente di 42 anni affetto da morbo di Crone dell'intestino retto del dotto anale. Questi pazienti accusavano delle acutizzazioni periodiche della malattia da 3-5 anni.
Nonostante il trattamento continuo, compresa la terapia ormonale, le condizioni dei pazienti peggioravano. I pazienti dimagrivano, accusavano dolori continui all'intestino crasso, frequenti evacuazioni di feci liquide contenenti mucosa, sangue e pus anche 15 volte al giorno, dolori articolari, eruzioni cutanee. All'esame RRS si osservava nell'intestino retto una notevole quantità di pus, la mucosa era alquanto edematosa, ingrossata, porosa e sanguinolenta.
A questi pazienti per tre giorni si sono somministrati quotidianamente 100 mg di preparato per via endovenosa. 30 minuti dopo la somministrazione endovenosa i dolori addominali ed articolari si attenuavano e già durante il primo giorno i pazienti si sentivano meglio.
Nei primi tre giorni la frequenza dell'evacuazione delle feci si dimezzava. Poiché, in seguito, non si manifestava alcuna dinamica positiva, la dose del preparato veniva raddoppiata e veniva modificato il ritmo della somministrazione intramuscolare (ogni 12 ore).
Al sesto giorno i pazienti si sentivano decisamente meglio, i dolori non li infastidivano più, scomparivano le eruzioni cutanee, l'evacuazione delle feci avveniva 2-3 volte al giorno e non erano presenti né sangue né pus.
Nei giorni seguenti si somministrava il preparato una volta al giorno per via intramuscolare e per rectum, una supposta di 100 mg.
Al 14° giorno i pazienti non si lamentavano più, l'evacuazione era pressoché normalizzata ed avveniva 1-2 volte al giorno.
All'esame RRS dell'intestino retto non si rilevava né ia presenza di pus né di sangue, sulla mucosa si osservavano residui del processo infiammatorio.
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ESEMPIO 15
Paziente V., 37 a., F., cinque anni prima aveva subito un intervento di mastectomia a causa di un cancro della ghiandola mammaria sinistra. Negli anni seguenti era stata più volte sottoposta a radioterapia e chemioterapia a causa delle metastasi.
Al momento dell'inizio del trattamento, le condizioni della paziente erano già gravi a causa dell'intossicazione cancerosa.
Non aveva appetito, la disturbavano dolori intensi e continui al cingolo omerale sinistro e all'arto superiore sinistro.
Al di sopra delle regioni citate e nella regione sottoascellare sinistra si osservava un'accentuata stasi linfatica. Considerando la gravità delle condizioni della paziente, si é iniziata la somministrazione intramuscolare del preparato in dosi di 100 mg ogni due giorni. Dopo la prima iniezione del preparato, é diminuita notevolmente l'intensità dei dolori. AI quarto giorno dall'inizio del trattamento é iniziata una salivazione anormale.
Al sesto giorno sono comparsi i vomiti, l'odore delle feci era fetido. Al 7-8° giorno le urine si sono fatte concentrate, si é intensificata la diuresi, la sudorazione aveva un odore alquanto cattivo. Al 13-14° giorno é diminuito notevolmente l'edema del cingolo omerale sinistro, dell'arto superiore e della regione sottoascellare sinistra.
Al 20° giorno le condizioni della paziente sono migliorate, le é ritornato l'appetito. A partire dal 20° giorno il preparato é stato somministrato per via intramuscolare a giorni alterni. Sucessivamente, si é osservato un progressivo miglioramento delle condizioni generali.
ESEMPIO 16
Trattamento della proctite e della cistite insorte dopo radioterapia
Paziente B., 35 a., M„ dopo essere stato sottoposto a radioterapia nella dose di 45 g, a causa di un adenocarcinoma del dotto anale, accusava bruciori all'ano e minzione frequente e dolorosa. All'esame RRS si osservava un edema accentuato ed emorragia da contatto della mucosa dell'intestino retto al di sopra del tumore. Diagnosi: proctite e cistite causate dalla radioterapia. A causa della mancanza di mezzi terapeutici specifici, al paziente é stato prescritto il preparato nella dose di 100 mg al giorno. L'osservazione del paziente effettuata per tre giorni ha mostrato l'assenza di un effetto clinico significativo, pertanto si é aumentata la dose del preparato.
Al paziente, per 10 giorni, il mattino e la sera, sono state somministrate per rectum delle supposte contenenti 100 mg di preparato. Il bruciore all'ano ed i dolori alla minzione sono diminuiti in un giorno. Il paziente dormiva bene. Al terzo giorno i dolori ed il bruciore non lo infastidivano più. La minzione si é normalizzata al quinto giorno, dopo l'aumento della dose. 10 giorni dopo, all'esame RRS, si osservava il ripristino della rete capillare della mucosa dell'intestino retto.
ESEMPIO 17
Paziente N., 42 a., M., ricoverato in clinica con la seguente diagnosi: erisipela del piede sinistro. Durante la visita le condizioni del paziente sono state giudicate di media gravità. Sulla superficie anteriore del piede sinistro si osserva un tratto epidermico, edematoso, sporgente dalla superficie cutanea, dolorante e caldo alla palpazione. Si osserva una debolezza generale, aumento della temperatura corporea fino a 38,6°C.
Sul tratto cutaneo interessato viene applicato il preparato sotto forma di unguento all'1%. Contemporaneamente vengono prescritte delle supposte contenenti 100 mg di preparato. 5-6 ore dopo la somministrazione i dolori si sono affievoliti. 24 ore dopo sono diminuiti l'iperemia e l'edema del piede.
Sono migliorate le condizioni generali.
Successivamente il paziente é stato trattato con il preparato somministrato sotto forma di supposte per 5 giorni.
Al termine del sesto giorno il paziente non si lamentava più, nella sede interessata era rimasto un tratto cutaneo pigmentato.
Al 7° giorno dall'inizio del trattamento il paziente é stato dimesso in condizioni ritenute soddisfacenti.
ESEMPIO 18
Trattamento della dermatite di eziologia incerta
Paziente di 7 mesi affetto da dermatite di eziologia incerta dall'età di due settimane. Era colpita la cute del viso, del cingolo omerale e degli arti inferiori.
Durante tutto questo periodo si erano adottati senza successo diversi metodi.
Il paziente é stato trattato per 14 giorni.
I tratti cutanei colpiti sono stati trattati 3 volte al giorno con un'emulsione idrosolubile contenente 30
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mg di preparato e, a giorni alterni, sono state somministrate per rectum delle supposte di 50 mg di preparato (5 mg/kg di peso).
A partire dal secondo giorno i tratti cutanei colpiti hanno cominciato ad essiccare ed al 14° giorno si é conclusa l'epitelizzazione.
ESEMPIO 19
Paziente N., a. 39, M., ricoverato in clinica con la seguente diagnosi: erisipela della gamba destra. Oggettivamente si riscontrava: sulla superficie anteriore della gamba un tratto cutaneo iperemico, sporgente sulla superficie, caldo e dolorante alla palpazione. Temperatura corporea: 37,8°C. In generale sensazioni sgradevoli, forti dolori nella regione del focolaio di infiammazione.
Sul tratto cutaneo colpito é stata applicata una soluzione al 4% del preparato in soluzione al 20% di DMSO. 40-60 minuti dopo l'inizio del trattamento i dolori sono diminuiti.
24 ore dopo é diminuita l'iperemia. Il paziente non lamentava dolori, sono migliorate le condizioni generali. Il trattamento é stato continuato per tre giorni fino all'eliminazione completa sintomatologia patologica.
Si può affermare pertanto che la soluzione al 4% del preparato associata al 20% di DMSO possiede un'elevata efficacia terapeutica nell'attenuazione delle manifestazioni cliniche della malattia.
ESEMPIO 20
Paziente I, a. 37, M., ricoverato in ospedale, lamentava frequente evacuazione liquida di feci contenenti mucosa e sangue che avveniva anche 7 volte al giorno. Si osservavano i ben noti sintomi dell'intossicazione. All'esame RRS, si osservavano delle manifestazioni infiammatorie accentuate nell'intestino retto.
È stata fatta una diagnosi prelliminare: colite ulcerosa non specifica.
Si é iniziato il trattamento somministrando il preparato per via intramuscolare in dosi da 100 mg, una volta al giorno.
Pioché non si rilevava alcun effetto terapeutico, 3 giorni dopo, si é raddoppiata la dose giornaliera. Tuttavia, anche in questo caso, non si é manifestata l'azione terapeutica del preparato.
Al 5° giorno, mediante le analisi di laboratorio, é stato diagnosticato l'AIDS.
Pertanto la dose giornaliera del preparato é stato aumentata fino a 400 mg.
Al terzo giorno, dopo l'aumento della dose, é scomparsa la diarrea, sono scomparsi i sintomi dell'intossicazione e sono migliorate le condizioni generali del paziente.
Continuando la somministrazione quotidiana dei preparato non sono apparsi nuovi sintomi della malattia.
È evidente pertanto che il preparato pua essere utilizzato, con esito positivo, nella lotta contro le complicanze che insorgono nei pazienti colpiti da sindrome da immunodeficienza.
Claims (9)
1. Composti della classe dei ftalidrazidici aventi la formula generale con Ri = -H, -NH2
e loro sali farmaceuticamente accettabili, come sostanza attiva in agenti antiinfiammatori ed antitossici.
2. Impiego della 5-aminoftalidrazide e del suo sale sodico per la preparazione d'un medicinale per il trattamento di malattie infiammatorie.
3. Impiego della 5-aminoftalidrazide e del suo sale sodico per la preparazione d'un medicinale anticanceroso.
4. Impiego della 5-aminoftalidrazide e del suo sale sodico per la preparazione d'un medicinale nel trattamento terapeutico di animali.
5. Impiego di miscela di 5-aminoftalidrazide e del suo sale sodico nelle proporzioni di 1:1-1:0,5 per la preparazione d'un medicinale per il trattamento di malattie intestinali acute degli animali.
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6. Impiego del sale sodico della 5-aminoftalidrazide per la preparazione d'un medicinale nel trattamento terapeutico in patologia umana.
7. Impiego del sale della 5-aminoftalidrazide per la preparazione d'un medicinale ad uso esterno, parenterale o rettale per il trattamento di malattie cutanee e di tumori accessibili.
8. Impiego della 5-aminoftalidrazide per la preparazione d'un medicinale ad uso esterno, come soluzione al 10-30% di DMSO, per il trattamento di lesioni sottocutanee e delle suppurazioni.
9. Impiego della 5-aminoftalidrazide per la preparazione d'un medicinale per l'eliminazione dei sintomi principali dell'AIDS.
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