CH691305A5

CH691305A5 - Verfahren zur Herstellung von Citalopram.

Info

Publication number: CH691305A5
Application number: CH00308/01A
Authority: CH
Inventors: Hans Petersen; Henrik Svane
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 1999-11-22
Publication date: 2001-06-29
Also published as: CZ292198B6; GB0105182D0; NZ514979A; GB2354239B; NO328542B1; AU1374500A; AU2001100440B4; DE69906389D1; DK200100060A; SK285813B6; US20090088469A1; ITMI991581A1; ZA200108854B; JP2002526386A; KR100491368B1; SE516690C2; HUP0103235A3; EA002560B1; IL145959A0; IL145959A

Description


  
 



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung des bekannten antidepressiven Wirkstoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril. 


 Hintergrund der Erfindung 
 



  Citalopram ist ein bekannter antidepressiver Wirkstoff, der nun seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur aufweist: 
EMI1.1
 
 



  Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin (5-Hydroxytryptamin; 5-HT) Wiederaufnahmeinhibitor, der entsprechend antidepressive Wirkungen aufweist. Die antidepressive Wirkung der Verbindung wurde in verschiedenen Publikationen beschrieben, z.B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295, und A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Es wurde ferner offenbart, dass die Verbindung bei der Behandlung von Demenz und cerebrovasculären Krankheiten Wirkungen zeigt, EP-A 474 580. 



  Citalopram wurde erstmals in DE 2 657 013 offenbart, welche US 4 136 193 entspricht. Diese Patentveröffentlichung beschreibt die Herstellung von Citalopram mittels eines Verfahrens und skizziert ein weiteres Ver fahren, welches für die Herstellung von Citalopram verwendet werden kann. 



  Gemäss dem beschriebenen Verfahren wird das entsprechende 1-(4-Fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril mit 3-(N,N-Dimethylamino)propyl-chlorid in Anwesenheit von Methylsulfinylmethid als Kondensiermittel reagiert. Das Ausgangsmaterial wurde aus dem entsprechenden 5-Bromoderivat durch Reaktion mit Kupfercyanid hergestellt. 



  Gemäss dem Verfahren, welches nur in allgemeinen Worten skizziert ist, kann Citalopram erhalten werden durch Ringschluss der Verbindung: 
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  in Anwesenheit eines Wasserentfernungsmittels und nachfolgenden Austausch der 5-Bromogruppe mit Cyano unter Verwendung von Kupfercyanid. Das Ausgangsmaterial der Formel II wird aus 5-Bromophthalid mittels zweier aufeinanderfolgender Grignard-Reaktionen erhalten, d.h. mit 4-Fluorophenylmagnesiumchlorid resp. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid. 



  Ein neues und überraschendes Verfahren und eine Zwischenverbindung für die Herstellung von Citalopram wurden in US-Patent Nr. 4 650 884 beschrieben, gemäss welchem eine Zwischenverbindung der Formel 
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  einer Ringschlussreaktion unterzogen wird durch Wasserentfernung mit starker Schwefelsäure, um Citalopram zu erhalten. Die Zwischenverbindung der Formel III wurde hergestellt aus 5-Cyanophthalid mittels zweier aufeinanderfolgender Grignard-Reaktionen, d.h. mit 4-Fluorophenylmagnesiumhalogenid resp. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid. 



  Weitere Verfahren sind in den internationalen Patentanmeldungen Nrn. WO 98 019 511, WO 98 019 512 und WO 98 019 153 offenbart. WO 98 019 512 und WO 98 019 513 betreffen Verfahren, in welchen ein 5-Amino-, 5-Carboxy- oder 5-(sek. Aminocarbonyl)phthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen unterzogen wird, Ringschluss und Umwandlung des entstehenden 1,3-Dihydroisobenzofuranderivats in die entsprechende 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram. Die internationale Patentanmeldung Nr.

   WO 98 019 511 offenbart ein Verfahren für die Herstellung von Citalopram, worin eine (4-substituierte-2-Hydroxymethylphenyl-(4-Fluorphenyl)methanolverbindung einem Ringschluss unterzogen wird und das gebildete 5-substituierte 1-(4-Fluorophenyl)-1,3-Dihydroisobenzofuran in das entsprechende 5-Cyanoderivat umgewandelt wird, welches mit einem (3-Dimethylamino)propylhalogenid alkyliert wird, um Citalopram zu erhalten. 



  Schliesslich werden in US-Patent Nr. 4 943 590 Verfahren für die Herstellung individueller Enantiomeren von Citalopram offenbart, von welchem auch  klar wird, dass der Ringschluss der Zwischenverbindung gemäss Formel III über einem labilen Ester mit einer Base ausgeführt werden kann. 



  Unter Bezugnahme auf die obigen Verfahren für die Herstellung von Citalopram erwies sich das Verfahren, welches den Austausch der 5-Bromogruppe mit Cyano umfasst, als im kommerziellen Massstab nicht sehr geeignet, da die Ausbeute sehr tief war, das Produkt unrein war und insbesondere, da es schwierig war, das gebildete Citalopram von der entsprechenden 5-Bromoverbindung abzutrennen. 



  Es wurde nun gefunden, dass Citalopram in hoher Ausbeute als sehr reines Produkt erhalten werden kann, mittels eines neuen katalytischen Verfahrens, in welchem die 5-Halogen- oder 5-Triflat-Gruppe von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofuran durch 5-Cyano ausgetauscht wird, wodurch die aufwändige Aufarbeitung des alten Cyanidaustauschverfahrens vermieden wird. 


 Zusammenfassung der Erfindung 
 



  Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren für die Herstellung von Citalopram umfassend Reaktion einer Verbindung der Formel IV 
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  worin R lod, Brom, Chlor oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n  eine ganze Zahl im Bereich von 0-8 ist, inkl., mit einer Cyanidquelle, beispielsweise KCN, NaCN oder (R min 4N)CN, worin R min 4 vier Gruppen anzeigt, welche gleich oder verschieden sein können und welche ausgewählt sind aus Wasserstoff und geradkettigem oder verzweigtkettigem C1-6Alkyl, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+>, oder mit Zn(CN)2 in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und Isolieren der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram 
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  als Base oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben. 



  In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die neuen Zwischenprodukte der Formel IV zur Verfügung, worin R gleich CF3- (CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0-8 ist oder R ist Jod. 



  In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung das obige Verfahren, in welchem die Verbindung der Formel IV das S-Enantiomer ist. 



  In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Citalopram hergestellt mittels eines Verfahrens der Erfindung. 



  Durch das Verfahren der Erfindung wird Citalopram als reine Verbindung in hoher Ausbeute erhalten, wodurch die Kosten für die Reinigungsverfahren vermindert werden. Zudem kann die Reaktion in einem geeigneteren Lö sungsmittel durchgeführt werden, bei tiefer Temperatur und geringem Überschuss an CN<-> verglichen zum bekannten Cyano-Austauschverfahren. Das Verfahren hat Vorteile in Bezug auf die Umwelt, da es nur geringe Mengen belastenden Materials verwendet. Schliesslich liefert dieses Verfahren ein verbessertes kristallines Produkt, welches einfache Umwandlung in die gewünschten Salze ermöglicht.

   Es wurde gefunden, dass die Zwischenprodukte der Formel IV worin R gleich CF3-(CF2)n-SO2-O-, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0-8 ist oder R Jod ist, pharmakologische Aktivität zeigen d.h. 5-HT Wiederaufnahmeinhibitionswirkungen und entsprechend als Antidepressiva verwendbar sind. 



  Die verwendete Cyanidquelle kann jede verwendbare Quelle sein. Bevorzugte Quellen sind KCN, NACN oder (R min 4N)CN worin R min 4 wie oben definiert ist. Die Cyanidquelle wird in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss verwendet, vorzugsweise werden 1-2 Equivalente pro Equivalent Ausgangsmaterial der Formel IV verwendet. R min 4N<+> kann geeigneterweise (Bu)4N<+> sein. Die Cyanidverbindung ist vorzugsweise NaCN oder KCN oder Zn(CN)2. 



  Der Palladiumkatalysator kann jeder geeignete Pd(0) oder Pd(II) enthaltende Katalysator sein, wie Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2 etc. Der Palladiumkatalysator wird geeigneterweise in einer Menge von 1-10, vorzugsweise 2-6, am bevorzugtesten ungefähr 4-5 mol% verwendet. 



  Katalytische Mengen von Cu<+> resp. Zn<2><+> meint stöchiometrische Mengen wie 0.1-5, vorzugsweise 1-3 Eq.%. Geeigneterweise ungefähr 1/2 Eq.% wird pro Eq. Pd verwendet. Jede geeignete Quelle für Cu<+> und Zn<2><+> kann verwendet werden. Cu<+> wird vorzugsweise in der Form von Cul verwendet und Zn<2><+> wird geeigneterweise als Zn(CN)2-Salz verwendet. 



  In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R gleich CF3-(CF2)n-SO2-O- worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0-8 ist oder R Brom oder Jod ist, am  bevorzugtesten CF3-(CF2)8-SO2-O-, CF3-SO2-O- Brom oder Jod, insbesondere Brom. 



  In einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung der Formel IV mit  ZnCl2 in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Pd(PPH3)4 (Tetrakis(triphenylphosphine)palladium) reagiert. 



  Das Zwischenprodukt der Formel IV, worin R gleich Brom oder Chlor ist, kann aus Bromo- resp. Chlorophthalin, wie in DE 2 657 013 und der entsprechenden US 4 136 193 beschrieben, hergestellt werden. Das Jod kann analog aus den korrespondierenden Phthalidderivaten hergestelIt werden und die Verbindungen, worin R gleich CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, können aus den korrespondierenden Hydroxyverbindungen mittels herkömmlicher Triflationsreaktion hergestellt werden. 



  Die Reaktion kann in irgendeinem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, vorzugsweise Acetonitril, Propionitril, THF und Ethylacetat. 



  Andere Reaktionsbedingungen, Lösungsmittel etc. sind übliche Bedingungen für solche Reaktionen und können von einem Fachmann einfach festgestellt werden. 



  Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann als freie Base oder als ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben verwendet werden. Als Säureadditionssalze können solche Salze verwendet, welche mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Beispielhaft für solche organischen Salze sind jene mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glycolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-Halotheophylline, z.B. 8-Bromotheophyllin.

   Beispielhaft für  solche Salze anorganischer Säuren sind jene mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäuren. 



  Die Säureadditionssalze der Verbindungen können mittels auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Base wird entweder mit der berechneten Menge Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, mit anschliessender Isolierung des Salzes durch Konzentrieren und Kühlen, oder mit einem Überschuss der Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether, Ethylacetat oder Dichlormethan, wodurch sich das Salz spontan abtrennt, zur Reaktion gebracht. 



  Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf jedem geeigneten Weg und in jeder geeigneten Form verabreicht werden, z.B. oral in der Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Sirups, oder parenteral in Form üblicher steriler Lösungen für die Injektion. 



  Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können mittels konventioneller Verfahren des Stands der Technik hergestellt werden. Beispielsweise können Tabletten durch Mischen des Wirkstoffs mit üblichen Hilfsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln und anschliessendem Komprimieren der Mischung in einer üblichen Tablettierungsmaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talk, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummi und Ähnliches. Irgendwelche anderen Hilfsstoffe oder farbgebende Additive, Aromen, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, vorausgesetzt, dass sie mit den Wirkstoffen verträglich sind. 



  Lösungen für die Injektion können hergestellt werden durch Lösen des Wirkstoffs und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels für die Injektion, vorzugsweise steriles Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Abfüllen  in geeignete Ampullen oder Violen. Jedes geeignete Additiv, das üblicherweise auf dem Fachgebiet verwendet wird, kann zugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsstoffe, Antioxidantien etc. 


 Beispiele 
 



  Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher veranschaulicht. 


 Beispiel 1
 Citalopramoxalat 
 


 Verfahren 1 
 



  Eine Mischung von Zn(CN)2 (1.2 g, 0.01 mol) und 1-(4 min -Fluorophenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-Bromphthalan (6.0 g, 0.016 mol) in DMF (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre für 30 Minuten gerührt. Gelöster Sauerstoff wurde mittels Argondurchfluss durch die Reaktionsmischung für 10 Minuten entfernt und danach Tetrakis(triphenylphosphine) palladium(0) (0.8 g, 0.0007 mol, 4.3 mol%) hinzugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 75 DEG C erwärmt für 3 Stunden, in Wasser (200 ml) gegossen und mit Diethylether (2 x 100 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Azeton (10 ml) gelöst und eine Oxalsäurelösung (0.145 g, 0.016 mol) in Azeton (10 ml) unter Rühren zugegeben.

   Das Citalopram Oxalat wurde mittels Filtration isoliert, mit kaltem Diethylether gewaschen und unter Vakuum zu reinem Citalopramoxalat (6.1 g, 92%) getrocknet. 


 Verfahren 2 
 



  Eine Mischung von 1-(4 min -Fluorophenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-bromphthalan (2.5 g, 0.007 mol), NaCN (0.68 g, 0.014 mol) und Zn(CN)2 (0.014 g, 0.00012 mol) in THF (40 ml) wurden bei Raumtemperatur unter einer  Argonatmosphäre bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Dann wurde gelöster Sauerstoff mittels Durchfluss von Argon durch die Reaktionsmischung vor Zugabe des Tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0) (0.3 g, 0.0003 mol, 3.7 mol%) entfernt. Danach wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss über Nacht erwärmt, gekühlt, mit Diethylether verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Azeton (50 ml) gelöst, und eine Lösung von Oxalsäure (0.63 g, 0.007 mol) in Azeton (10 ml) wurde unter Rühren zugegeben.

   Das Citalopramoxalat wurde mittels Filtration isoliert, mit kaltem Diethylether gewaschen und unter Vakuum zu reinem Citalopramoxalat (2.4 g, 82%) getrocknet. 


 Beispiel 2
 1-(4 min -Fluorophenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-5-jodphthalan, Oxalat 
 



  Eine Lösung 4-Fluorophenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorobrombenzen (19.3 g, 0.11 mol) und Magnesiumdrehspänen (2.92 g, 0.12 mol) in trockenem THF (100 ml), wird tropfenweise einer Lösung 5-Iodophtalid (26.0 g, 0.1 mol) in trockenem THF (100 ml) zugegeben. Die Temperatur wird unterhalb 0 DEG C gehalten. Nachdem die Zugabe komplett ist, wird die Reaktionsmischung für 3 Stunden bei 0 DEG C gerührt. 



  Eine zweite Grignardlösung, die aus 3-Dimethylaminopropylchlorid (14.6 g, 0.12 mol) und Magnesiumdrehspänen in trockenem THF hergestellt wurde, wird der Reaktionsmischung zugegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe unter 0 DEG C gehalten. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Kühlung entfernt, und die Reaktionsmischung wird für zusätzliche 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. 



  Die Reaktionsmischung wird dann in eine Mischung aus Eiswasser (200 ml) und einer gesättigten Lösung NH4Cl (100 ml) gegossen. THF wird unter Vakuum verdampft. Toluen (200 ml) wird zugegeben und die organische Phase wird getrennt und mit 1 M HCl (1 x 100 ml) extrahiert. Der pH der Wasserphase wird dann auf 9 mittels Zugabe von 25% NH4Cl (15 ml) eingestellt und Toluol (100 ml) wird zugebeben. Die Reaktion wird über Nacht bei Raumtemperatur gelassen. 



  Die organische Phase wird getrennt und 70% Schwefelsäure (10 ml) wird bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um die Ringschliessung zu vervollständigen. 25% NH4OH (20 ml) wird zugegeben und die organische Phase wird getrennt, filtriert und unter Vakuum verdampft, um die ungereinigte Titelverbindung als freie Base zu ergeben. 



  Eine Probe des ungereinigten Materials (5.0 g, 11.3 mmol) wird in Ethylazetat gelöst und durch Kieselgur filtriert. Eluent 1: Ethylazetat, welches verworfen wird. Eluent 2: Ethylazetat: Triethylamin, 95:5, das gesammelt und unter Vakuum verdampft wird, um die Titelverbindung (3.5 g, 8.2 mmol) als freie Base zu ergeben. 



  Das Oxalatsalz wird aus Azeton ausgefällt. 



  DSC Beginn: 82 DEG C und 195 DEG C. <1>H NMR (DMSO d-6, 250 MHz): 1.3-1.65 (2H,m), 2.15 (2H, t, J=10 Hz), 2.63 (6H,s), 2.87 (2H, t, J=10 Hz), 5.0-5.2 (2H, 2d, J=12.5 Hz), 6.5-7.05 (2H, s (breit)), 7.16 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.55 (2H, dt, J=1.2 Hz, J=7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.69 (1H, s). 


 Beispiel 3
 1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-1,3-dihydroisobenzofuranoxalat 
 



  Eine Lösung 4-Flurophenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 4-Fluorobenzen (24.0 g, 0.14 mol) und  Magnesiumdrehspänen (4.38 g, 0.17 mol) in trockenem THF (80 ml), wird tropfenweise einer Lösung 5-Hydroxyphthalid (10.0 g, 0.07 mol) in trockenem THF (100 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 8 DEG C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach vollständiger Zugabe bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 



  Eine zweite Grignardlösung hergestellt aus 3-Dimethylaminopropylchlorid (8.50 g, 0.07 mol) und Magnesiumdrehspänen (1.93 g, 0.07 mol) in trockenem THF (40 ml) und zu der Reaktionsmischung zugegeben, während die Temperatur unterhalb von 10 DEG C gehalten wird. Die Reaktionslösung wird über Nacht rühren gelassen. 



  Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser (200 ml) gegossen und der pH wird mittels Ammoniumchlorid (300 ml) auf 7 eingestellt, was zur Trennung von zwei Phasen führt. Die Wasserphase wird mittels Ethylazetat (300 ml) extrahiert und mit 25% (v/v) Ammoniumhydroxid auf einen basischen pH von 8-9 gebracht. Die Wasserphase wird mit Toluen/Ethylazetat (3:2,3 x 100 ml) extrahiert. Das Toluenextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Kohle gerührt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und die Titelverbindung wird als ein \l (10.2 g, 48%) erhalten. 



  5.1 g (16 mmol) des erhaltenen \ls wird in Azeton (25 ml) gelöst und mit wasserfreier Oxalsäure (1.46 g, 0.016 mol) behandelt. Die Mischung wird über Nacht in der Tiefkühltruhe gelassen und das ausgefallene Oxalat wird abfiltriert. Ausbeute: 4.77 g. 



  DSC Beginn: 168 DEG C. <1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz). 1. 36-1.58 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.63 (6H, s), 2.96 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.95 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.08 (1H, d, J=12.5 Hz), 6.65 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.14 (2H, t, J=7.5 Hz), 7.24 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.52 (2H, dt, J=7.5 J=1.2 Hz), 9-10 (2H, breit s). 



  Anal. calc. für C21H24N1F1O6: C, 62.20; H, 5.98: N, 3.46. 



  Gefunden. C, 62.02; H, 5.97; N, 3.42. 


 Beispiel 4
 1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-flurophenyl)-5-[trifluoromethyl)sulfonyl-oxy]-1,3-dihydroisobenzofuran, oxalat. 
 



  1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-1,3-dihydroisobenzofuran (1.79 g, 5.7 mmol) wird in Dichlomethan (35 ml) gelöst und in einem Eis/Wasserbad gekühlt. Unter Stickstoff wird Trifluormethansulfonsäurechlorid (0.73 ml, 6.8 mmol) tropfenweise zugegeben und die Temperatur wird unterhalb 5 DEG C gehalten. Der Reaktionslösung wird über Nacht erlaubt, sich auf Raumtemperatur zu erwärmen. Wasser (40 ml) und Triethylamin (1 ml) werden zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die Wasserphase wird mit Dichlormethan (25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Der Rückstand (2.09 g der Titelverbindung als freie Base) wird in Azeton (10 ml) gelöst und mit wasserfreier Oxalsäure (0.51 g, 5.7 mmol) behandelt.

   Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird das Präzipitat abfiltriert. Ausbeute. 0.84 g, 33%. 



  DSC Beginn: 144 DEG C. <1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz). 1.37-1.57 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.61 (6H, s), 2.95 (2H, t, J=9.4 Hz), 5.12 (1H, d, J=12.5 Hz), 5.22 (1H, d, J=12.5 Hz), 7.17 (2H, t, J=6.3 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.59 (2H, dt, J=6.3 Hz J=1.2 Hz), 7.70 (1H, d, J=7.8 Hz). 



  Anal. calc. für C22H23N1F4O8S1: C, 49.16; H, 4.32: N, 2.61. 



  Gefunden. C, 49.43; H, 4.36; N, 2.57. 


 Beispiel 5
 Citalopramoxalat, Verfahren 3 
 



  1-(3-Dimethylamino-1-propyl)-1-(4-fluorophenyl)-5-[(trifluoromethyl)sulfonyl-oxy]-1,3-dihydroisobenzofuran (1.02 g, 2.3 mmol), Natriumcyanid  (0.22 g, 4.6 mmol), Kupferjodid (0.05 g, 0.3 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0.125 g, 0.1 mmol) werden in Azetonitril (10 ml) suspendiert. Die Suspension wird unter Rückfluss für 5 Stunden erwärmt und dann über Nacht unter intensivem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Ethylazetat (30 ml) wird zugegeben und die Mischung wird durch Celite filtriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung (60 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, bevor das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wird. Das ungereinigte Produkt wird auf Silika eluiert (Eluent. Ethylazetat, Ethanol, Triethylamin 75:25:4). Ausbeute: 0.22 g, 30%. Das Oxalatsalz wird aus Azeton ausgefällt.

Claims

1. Ein Verfahren für die Herstellung von Citalopram umfassend zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel IV EMI15.1 worin R gleich Halogen oder CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0-8, incl., ist, mit einer Cyanidquelle in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer katalytischen Menge Cu<+> oder Zn<2><+> oder mit Zn(CN)2 in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators und Isolieren der entsprechenden 5-Cyanoverbindung, d.h. Citalopram EMI15.2 als Base oder pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.

2. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, worin die Cyanidquelle KCN, NaCN, oder (R min 4N)CN ist, wobei R min 4 vier Gruppen anzeigt, welche gleich oder verschieden sein kön nen und welche ausgewählt sind aus Wasserstoff und geradkettigen oder verzweigtkettigem C1-6-Alkyl.

3.

Das Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin R gleich CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl aus dem Bereich 0 bis 8 ist, vorzugsweise CF3-SO2-O-.

4. Das Verfahren gemäss Anspruch 1, 2 oder 3, worin R Brom oder Jod ist.

5. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, worin die Verbindung der Formel IV mit ZnCl2 in der Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Pd(PPh3)4 zur Reaktion gebracht wird.

6. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-5, worin die verwendete Zyanidverbindung NaCN, KCN oder Zn(CN)2 ist.

7. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4 und 6, worin der Palladiumkatalysator Pd(PPH3)4, Pd2(dba)3 oder Pd(PPh)2Cl2 ist.

8. Das Verfahren gemäss Anspruch 7, worin der Palladiumkatalysator Pd(PPH3)4 ist.

9.

Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-8, worin die Reaktion in Anwesenheit einer katalytischen Menge Cu<2><+>, vorzugsweise in der Form von CuI, ausgeführt wird.

10. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-8, worin die Reaktion in Anwesenheit einer katalytischen Menge Zn<2><+>, vorzugsweise als Zn(CN)2, durchgeführt wird.

11. Eine Verbindung der Formel IV EMI17.1 worin R gleich CF3-(CF2)n-SO2-O- ist, worin n eine ganze Zahl im Bereich von 0-8 ist oder R ist Jod.

12. Das Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-10, worin die Verbindung der Formel IV das S-Enantiomer ist.

13. Eine antidepressive pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Citalopram hergestellt mittels des Verfahrens gemäss einem der Ansprüche 1-10.