CH693762A5 - Wässrige Zusammensetzungen enthaltend eine Öl-in-Wasser-Emulsion - Google Patents

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CH693762A5
CH693762A5 CH00393/03A CH3932003A CH693762A5 CH 693762 A5 CH693762 A5 CH 693762A5 CH 00393/03 A CH00393/03 A CH 00393/03A CH 3932003 A CH3932003 A CH 3932003A CH 693762 A5 CH693762 A5 CH 693762A5
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Description


  



   Die vorliegende Erfindung betrifft neue, sterile wässerige Zusammensetzungen,  die eine Öl-in-Wasser-Emulsion enthalten. Insbesondere betrifft sie  intravenöse Fettemulsionen. 



   Es ist erkannt worden, dass die mikrobielle Kontamination der parenteralen  Flüssigkeiten eine der vielen Ursachen für die im Krankenhaus entstehende  Infektion von ICU-Patienten ist. Daher sehen beispielsweise in den  USA die allgemeinen Anforderungen der Federal Food and Drug Administratrion  (FDA) vor, dass "Verabreichungsvorrichtungen" häufig gewechselt werden.                                                        



     Das Arbeitsklima auf Intensivstationen ist geschäftig und wie  in anderen Teilen des Gesundheitswesens besteht der Zwang zur Kosteneindämmung.  Das Auswechseln von "Verabreichungsvorrichtungen" mindestens alle  6 oder 12 Stunden ist für die sehr gut ausgebildete ICU-Schwester,  den Intensivtherapiespezialisten oder den Anästhesisten verhältnismässig  Zeit raubend. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn eine Anzahl  von schwer kranken Patienten in einer ICU zur gleichen Zeit eine  Infusion erhalten soll. 



     In unserem GB-Patent 1 472 793 ist offenbart, dass Propofol-Formulierungen  ggf. einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile enthalten können,  die unter Stabilisatoren, Konservierungsmitteln und Antioxidationsmitteln  ausgewählt sind, beispielsweise Paraben-Derivate, beispielsweise  p-Hydroxybenzolsäurepropylester, butylierte Hydroxytoluol-Derivate,  Ascorbinsäure und Natriummetabisulfit, Metallionen komplexierende  Mittel, beispielsweise Natriumedetat, und    Entschäumer, beispielsweise  ein Silikon-Derivat, z.B. Dimethicon oder Simethicon. 



   Die Zugabe von bekannten Konservierungsmitteln zu Öl-in-Wasser-Emulsionen  wie "Diprivan" ist mit Schwierigkeiten verbunden. "Diprivan" ist  ein propofolhaltiges Anästhetikum, das zum Einleiten und zur Aufrechterhaltung  einer allgemeinen Anästhesie und zur Sedierung verwendet wird. Die  verabreichten Volumina können beträchtlich sein, insbesondere im  Fall der Sedierung. Folglich können signifikante Volumina des Konservierungsmittels  den unter Behandlung stehenden Patienten verabreicht werden.

   Daher  muss der Zusatzstoff sehr sorgfältig ausgewählt werden, um die Anforderungen  der Arzneimittelzulassungsbehörden zu erfüllen, insbesondere weil  die Verwendung von Konservierungsmitteln in am Schluss sterilisierten,  parenteral injizierbaren Einzeldosierungen nicht empfohlen wird und/oder  der Gegenstand von Warnhinweisen in den verschiedenen Richtlinien,  beispielsweise den US-, GB- und europäischen Arzneibüchern ist. 



   Ausserdem gibt es ein besonderes Problem bei der Zugabe von Zusatzstoffen  in eine Öl-in-Wasser-Emulsion zur parenteralen Verabreichung. Es  wird angenommen, dass die antimikrobiellen Eigenschaften jedes Konservierungsmittels  in der wässrigen Phase ausgeübt werden müssen, um wirksam zu sein.  Daher wäre ein Konservierungsmittel mit lipophilen Eigenschaften  nicht wirksam, wenn es in den üblichen Dosiermengen hinzugegeben  wird, weil sich nicht genügend Material in der wässerigen Phase befinden  würde, obwohl es zwischen den Phasen zu einer gewissen Verteilung  kommt. Die Erhöhung der Gesamtmenge eines derartigen Konservierungsmittels  würde zu unakzeptabel hohen Konservierungsmittelmengen in der Lipidschicht  führen, was zumindest zu Toxizitätsproblemen führt. 



   Andererseits führt auch die Zugabe eines Konservierungsmittels mit  hydrophilen Eigenschaften, z.B. eines ionischen    Materials, zu  Problemen. Die Zugabe von ionischem Material zu einer Öl-in-Wasser-Emulsion  kann die Emulsion destabilisieren. Bei höherer Ionenbeladung (d.h.  Konzentration des ionischen Materials) kann sich die stabilisierende  elektrische Ladung (Zeta-Potenzial) auf den ölartigen Tröpfchen ändern.  Diese elektrischen Ladungsänderungen erhöhen die Wahrscheinlichkeit  von Tröpfchenzusammenstössen und erhöhen die physikalische Instabilität  der Emulsion. 



   Es wurde die Möglichkeit der Zugabe eines einer Anzahl von antimikrobiellen  Mitteln zu der Öl-in-Wasser-Emulsion untersucht. Ein derartiges Mittel  dürfte keine signifikant nachteilige Wirkung auf die physikalische  und chemische Stabilität der Emulsion haben. Ausserdem müsste ein  derartiges Mittel die gewünschte antimikrobielle Wirkung ergeben.                                                              



   Es wurde festgestellt, dass eine Anzahl von potenziellen Mitteln  zur Instabilität der Emulsion führten. Andere potenzielle Mittel  besassen nicht die gewünschte antimikrobielle Wirkungsstärke. Ausserdem  wurde nach einem Mittel gesucht, das diese Wirkungsstärke bei einer  möglichst niedrigen Konzentration besitzt, um das Risiko einer physikalischen  Instabilität zu minimieren, und um die Sicherheitsvorkehrungen zu  minimieren. 



   Trotz beträchticher Anstrengungen, die auch die Untersuchung der  bekannten Konservierungsmittel Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat,  Benzylalkohol, Chlorbutanol, Chlorcresol und Phenol und die Untersuchung  der bekannten Konservierungsmittel Natriummetabisulphit, Natriumsulphit,  Natriummethylhydroxybenzoat und Natriumpropylhydroxybenzoat einschlossen,  war es nicht möglich, ein Konservierungsmittel zu finden, das diesen  Anforderungen genügt. Dann wurde die mögliche Verwendbarkeit von  anderen Mitteln untersucht, welche die gewünschte Wirkung haben könnten.  Es wurde unerwartet befunden, dass Edetat, welches nicht als antimikrobielles  Mittel mit breitem Spektrum angesehen wird, das    einzige Mittel  ist, das diese Anforderungen erfüllt.

   Wie oben angegeben, ist das  Edetat in Form des Natriumsalzes in unserem GB-Patent 1 472 793 als  mögliches Metallionen-Komplexierungsmittel erwähnt. Natriumedetat  ist in zwei der vielen Cremophor enthaltenen Beispielen dieses Patents  enthalten. 



   Erfindungsgemäss wird eine sterile wässerige Zusammensetzung zur  parenteralen Verabreichung bereitgestellt, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion  aufweist, in der ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel mit  Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert  ist, und die ausserdem eine Edetat-Menge enthält, die ausreicht,  um für mindestens 24 Stunden (im Fall einer zufälligen Kontaminierung  von aussen) signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern. 



   Mit einer Öl-in-Wasser-Emulsion ist ein distinktes Zweiphasensystem  gemeint, das sich im Gleichgewicht befindet, und das insgesamt im  Ergebnis kinetisch stabil und thermo-dynamisch unstabil ist. Dies  ist grundverschieden von einer mizellaren Formulierung, beispielsweise  mit Cremophor EL, die thermodynamisch stabil ist. 



   Mit dem Begriff "Edetat" sind Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA)  und deren Derivate gemeint, beispielsweise ist das Dinatrium-Derivat  als Dinatriumedetat bekannt. Im Allgemeinen handelt es sich bei den  geeigneten Edetaten der Erfindung um diejenigen Salze, die eine niedrigere  Affinität für EDTA haben als Calcium. Konkrete Derivate, die in der  Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise Trinatriumedetat,  Tetranatriumedetat und Dinatriumcalciumedetat.

   Die Beschaffenheit  des Edetats ist nicht kritisch, sofern es seine Funktion erfüllt,  nämlich im Falle einer zufälligen, von aussen kommenden Kontamination,  mindestens 24 Stunden lang signifikantes Mikroorganismenwachstum  zu ver   hindern (z.B. vorzugsweise eine Vermehrung um das Zehnfache  nach einer von aussen kommenden Kontamination mit einer geringen  Menge, z.B. 10-10<3> koloniebildenden Einheiten, bei Temperaturen  im Bereich von 20-25 DEG C). Aus dem experimentellen Abschnitt ergibt  sich, dass Natriumcalciumedetat gegenüber anderen Zusätzen einige  Vorteile aufweist, dass Natriumedetat aber aussergewöhnlich ist.  Daher ist das Edetat vorzugsweise Dinatriumedetat. 



   Üblicherweise ist das Edetat in den Zusammensetzungen der Erfindung  in einer molaren Konzentration (bezüglich der freien Säure EDTA)  im Bereich von 3  x  10<-5> bis 9  x  10<-4> enthalten. Vorzugsweise  ist das Edetat im Bereich von 3  x  10<-5> bis 7,5  x  10<-4>, beispielsweise  im Bereich von 5  x  10<-5> bis 5  x  10<-4>, noch bevorzugter im  Bereich von 1,5  x  10<-4> bis 3,0  x  10<-4>, und am bevorzugtesten  in einer Konzentration von etwa 1,5 x 10<-4> enthalten. 



   Das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel ist zweckmässigerweise  in einer Menge von bis zu 30 Gew.-% der Zusammensetzung, noch geeigneter  5-25% vorzugsweise 10-20% und insbesondere etwa 10% enthalten. 



   Es kann eine grosse Zahl mit Wasser nicht mischbarer Lösungsmittel  in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen verwendet werden.  Üblicherweise handelt es sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren  Lösungsmittel um ein Pflanzenöl,    beispielsweise Sojabohnen-, Saflor-,  Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl.  Vorzugsweise handelt es sich bei dem Pflanzenöl um Sojabohnenöl.  Alternativ handelt sich bei dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel  um einen Ester einer mittleren oder langkettigen Fettsäure, beispielsweise  ein Mono-, Di- oder Triglycrid, oder es handelt es sich um ein chemisch  modifiziertes oder hergestelltes Material wie Ölsäurethylester, Myristinsäureisopropylester,  Palmitinsäureisopropylester, einen Glycerolester oder hydriertes  Polyoxyl-Rizinusöl.

   Alternativ kann es sich bei dem mit Wasser nicht  mischbaren Lösungsmittel um Seetieröl handeln, beispielsweise Lebertran  oder ein anderes, von Fisch stammendes Öl. Geeignete Lösungsmittel  sind ferner beispielsweise fraktionierte Öle, z.B. fraktioniertes  Kokosnussöl oder modifiziertes Sojabohnenöl. Ausserdem können die  Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein Gemisch aus zwei  oder mehreren der obigen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel  enthalten. 



   Die Zusammensetzung der Erfindung wird geeigneterweise so formuliert,  dass sich ein physiologisch neutraler pH-Wert ergibt, der üblicherweise  im Bereich von 6,0-8,5 liegt, und zwar ggf. mithilfe von Alkali wie  Natriumhydroxid. 



   Geeignete grenzflächenaktive Mittel sind beispielsweise synthetische  nichtionische grenzflächenaktive Mittel, beispielsweise ethoxylierte  Ether und Ester und Polypropylen-Polyenthylen-Block-Copolymere und  Phosphatide, beispielsweise natürlich vorkommende Phosphatide, wie  Ei- und Sojaphosphatide, und modifizierte oder künstlich manipulierte  Phosphatide (beispielsweise durch physikalische Fraktionierung und/oder  Chromatographie hergestellt), oder Gemische davon. Bevorzugte grenzflächenaktive  Mittel sind Ei- und Sojaphosphatide. 



     Die Zusammensetzung der Erfindung kann durch die Zugabe eines  geeigneten Tonizitätsreglers, beispielsweise Glycerol, mit Blut isotonisch  gemacht werden. 



   Bei den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich  üblicherweise um sterile wässerige Formulierungen, die nach üblichen  Herstellungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise unter Einhaltung  aseptischer Bedingungen oder indem sie am Schluss durch Autoklavieren  sterilisiert werden. 



     Intravenöse Fettemulsionen (auch als parenterale Ernährungsemulsionen  bekannt) werden gewöhnlich durch Infusion an Patienten verabreicht,  die zusätzliche Kalorien und angemessene Ernährung benötigen, wenn  dies oral oder durch andere Mittel nicht erwünscht oder nicht möglich  ist. Die intravenösen Fettemulsionen halten üblicherweise eine positive  Stickstoffbilanz aufrecht und stellen eine angemessene Energiequelle  (z.B. in Form von Fett), Vitamine und Spurenelemente zur Verfügung.  Derartige Emulsionen werden üblicherweise auf Intensivstationen verwendet,  aber auch in anderen Krankenhaus-einrichtungen und im privaten Bereich.  Beispiele für derartige intravenöse Fettemulsionen sind Intralepid  (von Pharmacia vertrieben), Lipofundin (Braun) und Travamulsion (Baxter).  Intralipid, Lipofundin and Travamulsion sind jeweils Warenzeichen.

                                                               



   Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine intravenöse  Fettemulsion bereitgestellt, die eine Menge an Edetat enthält, die  ausreicht, um mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum  zu verhindern. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine  sterile wässerige Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung  bereit, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der ein mit Wasser  nicht mischbares Lösungsmittel mit Wasser emulgiert und mit einem  grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ausserdem eine  Menge Edetat enthält, die ausreicht, um mindestens 24 Stunden signifikantes  Mikroorganismenwachstum zu verhindern. 



   Darüber hinaus ist vorgeschlagen worden, dass verschiedene Arzneimittel  in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen verabreicht werden können, vgl.  beispielsweise das US-Patent 4 168 308. 



     Geeignete therapeutische oder pharmazeutische Mittel sind solche,  die parenteral in einer Öl-in-Wasser-Emulsion verabreicht werden  können. Üblicherweise handelt es sich bei derartigen Mitteln um lipophile  Verbindungen, beispielsweise antifungale Mittel, Anästhetika, antibakterielle  Mittel, Antikrebsmittel, Antiemetika, Mittel, die auf das zentrale  Nervensystem wirken, beispielsweise Diazepam, Steroide, Barbiturate  und Vitamin-Präparationen. 



   Schematische Darstellung 



   
EMI13.1
   Intravenöse Fettemulsion    [die Sojabohnenöl (10%),  Eiphosphatid (1,2%), Glycerol (2,25%), Natriumhydroxid (qs) und Wasser  zur Injektion enthält  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,0<SEP> 6,5<SEP> 6,6<ROW><SEP> 2,0<SEP> 6,6<SEP> 6,7 <tb><SEP>  E. coli<SEP> 1,5<SEP> 8,0<SEP> 8,3<ROW><SEP> 1,6<SEP> 7,9<SEP> 8,1 <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 1,5<SEP> 1,2<SEP> 6,0<ROW><SEP> 1,4<SEP> 3,5<SEP>  5,6 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,3<SEP> 6,6<SEP> 8,1<ROW><SEP>  1,5<SEP> 6,9<SEP> 8,1  <tb></TABLE>   Intravenöse Fettemulsion  (wie oben) mit Dinatriumedetat-Dihydrat(0,0055%)  



    <tb><TABLE> Columns = 4  <tb>Head Col 1:  Testorganismus  <tb>Head  Col 2:  LOG 10  der Überlebenden pro ml  <tb>Head Col 3:  Null  <tb>Head  Col 4:  24 Stunden  <tb>Head Col 5:  48 Stunden  <tb><SEP> S. aureus<SEP>  2,0<SEP> 1,4<SEP> ND<ROW><SEP> 2,0<SEP> 1,4<SEP> ND <tb><SEP> E.  coli<SEP> 1,6<SEP> ND<SEP> ND<ROW><SEP> 1,5<SEP> ND<SEP> ND <tb><SEP>  C. albicans<SEP> 1,5<SEP> 1,8<SEP> 2,4<ROW><SEP> 1,5<SEP> 2,1<SEP>  2,2 <tb><SEP> Ps. aeruginosa<SEP> 1,6<SEP> ND<SEP> ND<ROW><SEP>  1,5<SEP> ND<SEP> ND  <tb></TABLE> 



   ND: Es wurden keine Organismen auf den 1 ml Gussplatten nachgewiesen.                                                          



   Die obige Formulierung wurde ausserdem auf Wirkung gegen andere relevante  Organismen untersucht. 



   Die oben identifizierten Testorganismen sind Staphylococcus aureus  ATCC 6538, Escherichia coli ATCC 8739, Pseudomonas aeruginosa ATCC  9027 und Candida albicans ATCC 10231.

Claims (10)

1. Sterile wässerige Zusammensetzung zur parenteralen Verabreichung, die eine Öl-in-Wasser-Emulsion aufweist, in der ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel mit Wasser emulgiert und mit einem grenzflächenaktiven Mittel stabilisiert ist, und die ausserdem eine Menge Edetat enthält, die ausreicht, um nach zufälliger Kontamination von aussen mindestens 24 Stunden signifikantes Mikroorganismenwachstum zu verhindern.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge Edetat eine molare Konzentration im Bereich von 3 x 10<-5> bis 9 x 10<-4> ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in Form einer intravenösen Fettemulsion.
4. Intravenöse Fettemulsion nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Edetat-Quelle Dinatriumedetat ist.
5.
Intravenöse Fettemulsion nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie bis zu 30 Gew.-%, beispielsweise 10 bis 20 Gew-%, eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels enthält.
6. Intravenöse Fettemulsion nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das grenzflächenaktive Mittel ein natürlich vorkommendes Phosphatid, beispielsweise Eiphosphatid oder Sojaphosphatid, ist.
7. Intravenöse Fettemulsion nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert zwischen 6,0 und 8,5 liegt.
8. Intravenöse Fettemulsion nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Natriumhydroxid vorhanden ist.
9. Intravenöse Fettemulsion nach einem der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit Blut isotonisch ist, beispielsweise dass sie durch Zugabe von Glycerin mit Blut isotonisch gemacht ist.
10.
Sterile wässerige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel aus pflanzlichen Ölen, beispielsweise aus Sojabohnen-, Saflor-, Baumwollsamen-, Mais-, Sonnenblumen-, Erdnuss-, Rizinus- oder Olivenöl; aus Seetierölen, beispielsweise aus Lebertran oder einem anderen, von Fisch stammenden Öl; und aus den fraktionierten Ölen, beispielsweise aus fraktioniertem Kokosnussöl oder modifiziertem Sojabohnenöl; ausgewählt ist.
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