JPH11500737A - プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン - Google Patents

プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン

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Abstract

(57)【要約】 ２，６−ジイソプロピルフェノール（プロポフォール）を含有する薬剤組成物を麻酔薬としての使用に関して述べる。全身麻酔の誘導と維持及び鎮静を包含する麻酔の招来へのこれらの使用と共に、これらの製造方法を述べる。

Description

【発明の詳細な説明】 プロポフォールとエデテートとを含有する水中油滴エマルジョン 本発明は、プロポフォールとして知られる２，６−ジイソプロピルフェノール に関し、特に、プロポフォールを含有する新規薬剤組成物に関する。 プロポフォールは、催眠性を有する、注射可能な麻酔薬であり、全身麻酔を誘 導して、維持するために、また例えば集中治療室での鎮静のために用いることが できる。プロポフォールは非常に有望な麻酔薬であり、ヒトの治療に用いるため には“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”なる商標で、獣医学用途には“Ｒａｐｉｎｏｖｅｔ” なる商標で販売されている。 例えばプロポフォールのような、注射可能な麻酔薬は直接血流中に投与される 。これは麻酔薬が血液−脳バリヤーを横切る速度によって殆ど完全に影響される 麻酔の迅速な開始を生じる。それ故、麻酔薬がこのバリヤーを通って脳の関連機 構を抑制することができるためには、麻酔薬が充分な脂溶性を有することが必要 である。しかし、高度に脂溶性の分子は一般に低い水溶性であるので、静脈内注 射用に製剤化することが困難である。場合によっては、生体内で脂溶性の遊離塩 基を放出する、麻酔薬の水溶性塩を得ることができると考えられる。多くの場合 には、これは不可能であり、かなりの研究にも拘わらず、プロポフォールに関し て可能であるとは実証されなかった。したがって、ヒトを含めた温血動物に投与 する薬剤組成物を得るためのプロポフォールの製剤化には、かなりの研究及び開 発をおこなうことが必要であった。 本出願人はプロポフォールの麻酔性を確認し、英国特許出願第１３７３９／７ ４号を出願した、これは英国特許（ＵＫＰ）１４７２７９３として特許を付与さ れた。対応する特許がアメリカ合衆国（ＵＳＰ４０５６６３５、ＵＳＰ４４５２ ８１７及びＵＳＰ４７９８８４６）及び多くの他のテリトリーで付与されている 。 この特許は、無菌の製薬的に受容される希釈剤又はキャリヤーと共にプロポフ ォールを含む無菌の薬剤組成物を特に特許請求しており、この組成物は直接に又 は液体希釈剤で希釈した後に温血動物に非経口投与するために適切である。 ＵＫＰ１４７２７９３は、１態様において、好ましくは、水と界面活性剤又は 他の可溶化剤との無菌混合物中にプロポフォールを含む水溶液として組成物を述 べている。他の態様では、組成物を水と付加的な水混和性非水性溶媒との無菌混 合物中にプロポフォールを含む水溶液として組成物を述べている。さらなる態様 では、プロポフォールを、単独で又は水不混和性の溶媒中に溶解してから、界面 活性剤を用いて水と乳化した水中油滴エマルジョンとしての組成物を述べている 。他のさらなる態様では、プロポフォールと、例えばラクトース、サッカリンナ トリウム又はシクロデキストランのような固体希釈剤との無菌固体又は半固体混 合物としての組成物を述べており、この組成物は無菌水性希釈剤による希釈に適 する。 この特許は、種々な界面活性剤、種々な可溶化剤、付加的溶媒、付加的成分（ 安定剤、保存剤及び酸化防止剤から選択）、緩衝剤及び張性調節剤(tonicitymod ifier)を含む実施例を包含して、プロポフォールを含有する注射可能な組成物の 多くの特定の実施例を述べている。 本出願者は、販売用の製剤を供給するための開発に如何なる種類の製剤が最も 適切であるかを決定するために、広範囲な研究を実施した。かなりの努力をした 後に、水中のプロポフォールと界面活性剤Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（Ｃｒｅｍ ｏｐｈｏｒはポリオキシエチレンひまし油誘導体の登録商標である）との製剤が 選択された。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬは既存の静脈内麻酔性アルファキサロン ／アルファドロン（“Ａｌｔｈｅｓｉｎ”）を可溶化するためのキャリヤーとし て用いられ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒの改良形は静脈内麻酔性プロパニディド（“Ｅ ｐｏｎｔｏｌ”）を可溶化するためのキャリヤーとして用いられた。 本出願人は動物において詳細な研究シリーズを実施し、最終的には製剤を１０ ００人を越える人に投与した。しかし、５年又は６年後に、アナフィラキシー様 の反応が極く少数の患者に報告された。アナフィラキシー様の反応はアレルギー 型の反応である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬが全ての場合におけるアナフィラキ シー様の反応を生じたとは明らかでなかったが、本出願人は代替えプロポフォー ル製剤を見いだして、開発しなければならないと結論した。 代替え製剤に関するかなり量の研究がおこなわれ、結局、水中油滴エマルジョ ンが開発のために選択された。これは開発され、１９８６年に幾つかの市場に“ Ｄｉｐｒｉｖａｎ”なる登録商標で送り出された。このとき以来、この製剤は世 界中の多くの市場に送り出され、プロポフォールは特有の性質を有する非常に有 利な薬物と麻酔専門医に見なされ、非常に成功している。要約すると、ブロポフ ォールは全身麻酔の誘導と維持の両方のため、局所鎮痛方法を補助するための鎮 静のため、集中治療を受けた酸素呼吸(ventilated)患者の鎮静のために、並びに 集中治療室での手術処置及び診断処置のための有意識鎮静のために適する即効性 (short-acting)麻酔薬である。プロボフォールは単回若しくは反復静脈内ボラス 注射によって又は連続注入によって投与することができる。プロポフォールは非 常に迅速に血流から除去され、代謝される。したがって、麻酔の深さは容易に制 御され、薬物を中断したときの患者の回復は通常迅速であり、患者は他の麻酔薬 の投与後に比べて顕著にスッキリした頭になる。例えば悪心や嘔吐のような副作 用は、例えば吸入麻酔薬によるような他の全身麻酔後に比べて、プロポフォール の投与後は顕著に少ない頻度で発生する。 本出願人は麻酔専門医に適当な薬物を選択するためのより広範囲な製品(armam entarium)を与えるためにプロポフォール製剤の範囲を拡張しようと考えている 。例えば、出願人は代替え手段として、プロポフォールの濃度が現在市販されて いる薬物の濃度の２倍であるプロポフォールの水中油滴エマルジョン製剤を開発 している。 他の適当な製剤を考える上で、例えば上述したような利点を有する“Ｄｉｐｒ ｉｖａｎ”を製造する品質を維持し、受容される化学的及び物理的安定性を有し 、麻酔専門医又は集中治療室（ＩＣＵ）専門医が容易に取り扱うことができる製 剤を供給することが望ましい。 特に集中治療室等における重症患者の鎮静に“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”が用いられ る割合が増加している。このような重症患者の鎮静においては“Ｄｉｐｒｉｖａ ｎ”の投与は典型的に注入によっておこなわれる。これは“投与セット(giving set)”の使用を必要とし、この投与セットはプロポフォールの溜めから適当な管 を介してルーア（Ｌｕｅｒ）コネクターへ、そこから患者の静脈に挿入された針 に至る結合を含む。 この型の“投与セット”に用いられる非経口流体(parenteral fluid)の微生物 汚染はＩＣＵ患者間の院内感染の多くの原因の１つと見なされている。したがっ て、例えば、米国では、連邦食品医薬品局（ＦＤＡ）の一般的必要条件は、この ような“投与セット”を頻繁に交換することであり、“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”の場 合には、用いられるプレゼンテーションに依存して“投与セット”を少なくとも ６時間毎に又は１２時間毎に交換することが要求される。 集中治療環境は忙しく、ヘルスサービス(health service)の他の部門における と同様に、費用抑制(cost-containment)のための圧力がある。少なくとも６時間 毎又は１２時間毎の“投与セット”の交換は非常に熟練したＩＣＵ看護婦、集中 治療専門医又は麻酔専門医にとっても比較的時間を要することである。これは特 に、ＩＣＵ中の数人の重症患者に同時に注入している場合に言えることである。 それ故、本出願人は有意に少ない頻度で（例えば、２４時間毎に）“投与セッ ト”を交換すればよいプロポフォールの新規な製剤を開発しようと努めていた。 これはＩＣＵ看護婦、集中治療専門医又は麻酔専門医にとって非常に便利である と考えられ；スタッフに対する圧力を低下させ；“投与セット”の取り扱い回数 を減らし；ＩＣＵ環境における費用節減に寄与することができる。 我々はかなりの研究をおこなって、“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”への選択した作用剤 の少量の添加が、現在の場合よりも有意に少ない頻度での交換を必要とするに過 ぎない“投与セット”で製剤を投与することを可能にする；換言すると、投与時 間と、“投与セット”交換間の時間とが顕著に改良されることを発見した。この ような時間のこの増加は、大きいサイズのパックを投与することを可能にし、使 用者のための便利さを高め、“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”の浪費を減じて、費用の抑制 に寄与する。 さらに、偶発的な外来的汚染を生じる取り扱いの誤りが万が一発生した場合に も、この組成物は微生物増殖の機会を最小にする。 我々自身の英国特許第１４７２７９３号は、プロポフォールの製剤が安定剤、 保存剤及び酸化防止剤、例えばパラベン誘導体、例えばプロピル ｐ−ヒドロキ シベンゾエート、ブチル化ヒドロキシトルエン誘導体、アスコルビン酸及びメタ 亜硫酸水素ナトリウム；金属イオン封鎖剤、例えばエデト酸ナトリウム；及び消 泡剤、例えばシリコーン誘導体、例えばジメチコーン又はシメチコーンから選択 された１種以上の付加的成分を任意に含有することができることを開示する。 例えば“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”のような水中油滴エマルジョンに既知保存剤を添 加することには困難がある。上述したように、“Ｄｉｐｒｉｖａｎ”は全身麻酔 の誘導及び維持のためと、鎮静のために用いられる麻酔薬である。特に鎮静の場 合には、投与量が多量になりうる。したがって、治療を受ける患者に有意な量の 保存剤が投与されると考えられる。したがって、薬物規制当局を満足させるため には、特に、単回量の最終的に殺菌された非経口注射薬中の保存剤の使用は例え ば米国、英国及びヨーロッパの薬局方のガイドラインのような、種々なガイドラ インに示唆されていない及び／又は注意書きの対象であるので、添加剤を非常に 細心に選択しなければならない。 さらに、非経口投与用の水中油滴エマルジョン中に添加剤を含めることには特 別な問題がある。有効性のためには、如何なる保存剤の抗菌性も水相中で発揮さ れなければならないと考えられる。したがって、典型的な使用レベルで配合され た、親油性を有する保存剤は、相の間で幾らか分配されるとしても、水相中では 不充分な物質であるので、有効ではないと考えられる。このような保存剤の全体 量が増加すると、結果として脂質層中の保存剤の許容されがたい高レベルをが生 じて、少なくとも毒性問題を招来する。 他方では、親水性を有する保存剤、例えばイオン性物質の添加も問題を生じる 。水中油滴エマルジョンへのイオン性物質の添加はエマルジョンを不安定にする 傾向がある。高いイオン負荷（即ち、イオン性物質の濃度）によると、油滴上の 安定化電荷(stabilizing electrical charge)（ゼータ(Zeta)電位）が変化する 可能性がある。このような電荷の変化は油滴衝突の確率を高めて、エマルジョン の物理的不安定性を高める。 我々は水中油滴エマルジョンに幾つかの抗菌剤の１種を加える可能性を研究し た。このような抗菌剤はエマルジョンの物理的及び化学的安定性に有意に不利な 影響を及ぼさないことが必要である。さらに、このような抗菌剤は求められる抗 菌活性を与えなければならないと考えられる。 幾つかな可能な作用剤はエマルジョンの不安定性を生じることが判明した。他 の可能な作用剤は、求められる抗菌活性レベルを与えることができなかった。さ らに、物理的不安定性の可能性を最小にし、安全性懸念を最小にするために、で きるかぎり低濃度でこれらの活性レベルを与える作用剤を我々は求めていた。 既知保存剤の酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ベンジルアルコール、ク ロロブタノール、クロロクレゾール及びフェノールの検討と、既知保存剤のメタ 亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メチルヒドロキシ安息香酸ナトリウ ム及びプロピルヒドロキシ安息香酸ナトリウムの試験とを含めた、著しい努力を した後に、我々は我々の必要条件を満たす保存剤を見いだすことができなかった 。次に、我々は我々が求める作用を有すると考えられる他の作用剤の可能な使用 を研究した。我々は、広範囲スペクトル抗菌剤と見なされないエデテートが我々 の必要条件を満たす唯一つの作用剤であることを予想外に発見した。上述したよ うに、ナトリウム塩としてのエデテートは可能な金属イオン封鎖剤として英国特 許第１４７２７９３号に挙げられている。エデト酸ナトリウムはこの特許の多く のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ含有実施例の２つに包含される。 したがって、本発明は、水不混和性溶剤中に溶解したプロポフォールが水によ って乳化され、界面活性剤によって安定化され、微生物の有意な増殖を少なくと も２４時間（偶発的な外部からの汚染の場合に）防止するために充分な量のエデ テートをさらに含む水中油滴エマルジョンを含む、非経口投与用の無菌薬剤組成 物を提供する。 水中油滴エマルジョンとは、平衡状態にあり、実際に、全体として動的に(kin etically)安定であるが、熱力学的に不安定である明確な二相系を意味する。こ れは、熱力学的に安定である、例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬによるミセル製 剤とは完全に対照的である。 “エデテート”なる用語は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とその誘導 体を意味し、例えば二ナトリウム誘導体はエデト酸二ナトリウムとして知られる 。一般に、本発明の適当なエデテートはＥＤＴＡに対してカルシウムよりも低い アフィニティを有するような塩である。本発明に用いる特定の誘導体はエデト酸 三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム及びエデト酸カルシウム二ナトリウムを包 含する。エデテートが偶発的な外部からの汚染の場合に少なくとも２４時間、微 生物の有意な増殖を防止する機能（例えば、好ましくは、１０〜１０3コロニー 形成単位のような低レベルの外部汚染後の２０〜２５℃の範囲内の温度における 、例えば１０倍以下の増加）を満たすかぎり、エデテートの性質は重要ではない 。実験の項から知ることができるように、エデト酸カルシウムナトリウムは他の 添加剤を凌駕する幾つかの利点を有するが、エデト酸二ナトリウムが特に優れて いる。したがって、エデテートがエデト酸二ナトリウムであることが最も好まし い。 典型的に、エデテートは本発明の組成物中に３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4範囲内の モル濃度（ＥＤＴＡ遊離酸に関して）で存在する。エデテートは好ましくは３ｘ １０-5〜７．５ｘ１０-4の範囲内、例えば５ｘ１０-5〜５ｘ１０-4の範囲内、よ り好ましくは１．５ｘ１０-4〜３．０ｘ１０-4の範囲内、最も好ましくは約１． ５ｘ１０-4で存在する。 本発明の組成物は典型的に０．１〜５重量％のプロポフォールを含む。好まし くは組成物は１〜２重量％のプロポフォール、特に約１％又は約２％のプロポフ ォールを含む。 本発明の他の態様では、プロポフォールのみを水によって、界面活性剤を用い て乳化させる。乳化の前にプロポフォールを水不混和性溶媒中に溶解することが 好ましい。 水不混和性溶媒は適当には組成物の３０重量％まで、より適切には５〜２５％ 、好ましくは１０〜２０％、特に約１０％である量で存在する。 広範囲な水不混和性溶媒を本発明の組成物に用いることができる。典型的には 、水不混和性溶媒は植物油、例えば大豆油、サフラワー油、綿実油、コーン油、 ひまわり油、落花生油、ひまし油又はオリーブ油である。好ましくは、植物油は 大豆油である。或いは、水不混和性溶媒は中鎖又は長鎖脂肪酸のエステル、例え ば モノ―、ジ―又はトリグリセリドであるか、又は例えばエチルオレエート、イソ プロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、グリセロールエステル又は ポリオキシル水素化ひまし油のような、製造された物質の化学的修飾形である。 他の代替え態様では、水不混和性溶媒は海産油(marine oil)、例えばタラ肝油又 は他の魚由来油(fish-derived oil)であることができる。適当な溶媒はまた、精 留済み油、例えば精留済みやし油又は改質大豆油をも包含する。さらに、本発明 の組成物は上記水不混和性溶媒の２種以上の混合物も包含する。 プロポフォールを単独で又は水不混和性溶媒に溶解して界面活性剤によって乳 化させる。適当な界面活性剤は合成非イオン界面活性剤、例えばエトキシル化エ ーテルとエステル、ポリプロピレンーポリエチレンブロックコポリマー及びホス ファチド、例えば天然生成ホスファチド、例えば、卵及び大豆ホスファチド、改 質又は人為的処理(artificially manipulated)ホスファチド（例えば、物理的分 留及び／又はクロマトグラフィーによって製造）、又はこれらの混合物を包含す る。好ましい界面活性剤は卵及び大豆ホスファチドである。 本発明の組成物は、必要な場合には例えば水酸化ナトリウムのようなアルカリ を用いて、典型的に６．０〜８．５の範囲内の生理的に中性のｐＨであるように 製剤化される(formulated)。 本発明の組成物を、適当な張度調節剤(tonicity modifier)、例えばグリセロ ールの配合によって血液と等張性にすることができる。 本発明の組成物は典型的に無菌水溶液であり、例えば無菌製造方法又はオート クレーブ処理による最終無菌化を用いる慣用的製造によって製造される。 本発明の組成物は、鎮静と、全身麻酔の誘導及び維持とを包含する麻酔薬とし て有用である。したがって、他の態様では、本発明はヒトを含む温血動物におけ る麻酔（鎮静と、全身麻酔の誘導及び維持とを包含する）を惹起する方法であっ て、プロポフォールを単独で又は水不混和性溶媒中で水によって乳化し、界面活 性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、さらに有効量のエデテー トを含む無菌水性薬剤組成物を非経口投与することを含む方法を提供する。 全身麻酔、誘導（例えば、成人に対して約２．０〜２．５ｍｇ／ｋｇ）と維持 （例えば、約４〜１２ｍｇ／ｋｇ／時）の両方を惹起するため及び鎮静効果（例 えば、０．３〜４．５ｍｇ／ｋｇ／時）を惹起するためのプロポフォールの投与 量レベルは、プロポフォールに関する重要な文献から導出することができる。さ らに、麻酔専門医及び／又は医師は、この技術分野の通常の熟練に従って、特定 の患者に所望の効果を得るように投与量を調節することができる。 プロポフォール組成物中にエデテートを包含することに関する上記利点は、そ れを必要とする患者に１日間以上の期間にわたって典型的に投与される静脈内脂 肪エマルジョンにも該当する。静脈内脂肪エマルジョン（非経口栄養エマルジョ ンとしても知られる）は、経口又はその他の手段にるカロリー補充及び充分な栄 養補給が望ましくない又は不可能である患者に通常は注入によって投与される。 静脈内脂肪エマルジョンは典型的に正の窒素バランスを維持し、エネルギー（例 えば、脂肪として）、ビタミン及び微量元素の充分な供給源を提供する。このよ うなエマルジョンは典型的に集中治療環境で用いられるが、他の病院及び家庭セ ッティングにおいても用いられる。このような静脈内脂肪エマルジョンの例はＩ ｎｔｒａｌｉｐｉｄ（Ｐｈａｒｍａｃｉａによって販売）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉ ｎ（Ｂｒａｕｎ）及びＴｒａｖａｍｕｌｓｉｏｎ（Ｂａｘｔｅｒ）を包含する。 Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ及びＴｒａｖａｍｕｌｓｉｏｎは 全て商標である。 したがって、他の態様によると、本発明は少なくとも２４時間微生物の有意な 増殖を阻止するために充分な量のエデテートを含む静脈内脂肪エマルジョンを提 供する。特に、本発明は、水不混和性溶媒を水によって乳化し、界面活性剤を用 いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、さらに、少なくとも２４時間微生 物の有意な増殖を阻止するために充分な量のエデテートを含む、非経口投与用の 無菌水性組成物を提供する。 さらに、種々な薬物を水中油滴エマルジョンとして投与することができること は提案されている、例えば、米国特許第４１６８３０８号を参照のこと。したが って、他の態様では、本発明は、単独の又は水不混和性溶媒中に溶解した治療剤 又は薬剤を水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した、治療剤又は薬剤 を含有する水中油滴エマルジョンを含み、さらに、少なくとも２４時間微生物の 有意な増殖を阻止するために充分な量のエデテートを含む非経口投与用無菌水性 組成物を提供する。 適当な治療剤又は薬剤は、水中油滴エマルジョンとして非経口投与することが できるものである。典型的に、このような作用剤は親油性化合物であり、例えば 、抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌薬、制吐剤、例えばジアゼパムのような中枢 神経系に作用する薬剤、ステロイド、バルビツール剤及びビタミン製剤であるこ とができる。特に、本発明は、それを必要とする患者に典型的に１日間以上の期 間にわたって投与される、このような水中油滴エマルジョンに関する。 本発明の典型的な、好ましいプロポフォール組成物とその製剤とに関して本明 細書で述べる説明は、必要な変更を加えて、静脈内脂肪エマルジョンに、及び治 療剤又は薬剤を含有する水中油滴エマルジョンに適用される。実験 量： ％（重量） プロポフォール １．０ 大豆油 １０．０ 卵ホスファチド １．２ グリセロール ２．２５ エデト酸二ナトリウム・二水和物 ０．００５５ （エデト酸二ナトリウム ０．００５に相当） 水酸化ナトリウム ｑ．ｓ． 注射薬用水 １００になるまで製剤 ： 全ての処理工程は窒素下で実施し、重量は最終量中の重量を意味する。 非経口投与用の無菌水性の水中油滴エマルジョンを次のように製造する： １．グリセロール（２．２５重量％）と、エデト酸二ナトリウム・二水和物（ ０．００５５重量％）と、水酸化ナトリウム（典型的に６０ｍｇ／リットル） と、注射用水とから水相を製造する。この混合物を撹拌し、約６５℃の温度にす る。 ２．水相をフィルターに通して、粒状物体を除去し、混合器に移す。 ３．上記と平行して、容器内で大豆油（１０．０重量％）と、プロポフォール （１．０重量％）と、卵ホスファチド（１．２重量％）とから油相を製造する。 全ての成分が溶解するまで、この混合物を約７５℃の温度において撹拌する。 ４．この混合物をフィルターに通して、粒状物体を除去し、静的混合器(stati c mixer)を介して水相に加える。 ５．混合器の内容物を撹拌し、約６５℃の温度に維持する。この混合物を次に 、必要な粒度(globule size)（平均粒度は約２５０ｎｍ）が得られるまで、高圧 ホモジナイザーと冷却器（熱交換系）とに通して循環させる。 ６．得られる水中油滴エマルジョンを冷却し、充填装置に移す。 ７．次に、エマルジョンを濾過し、窒素下で容器に充填し、オートクレーブ処 理する。 ８．最終的な濾過済みエマルジョンを例えばアンプル（２０ｍｌ）、バイアル （５０ｍｌ及び１００ｍｌ）及び予め充填済み注射器(prefilled syringe)のよ うな種々な容量の容器に充填することができる。ダイヤグラム ： ２％（重量）のプロポフォールを含有する水中油滴エマルジョンを下記量の成 分を用いて同様に製造することができる：量： ％（重量） プロポフォール ２．０ 大豆油 １０．０ 卵ホスファチド １．２ グリセロール ２．２５ エデト酸二ナトリウム二水和物 ０．００５５ 水酸化ナトリウム ｑ．ｓ． 注射薬用水 １００になるまで １％（重量）のプロポフォールを含有する別の水中油滴エマルジョンを下記量 の成分を用いて同様に製造することができる： 生物学的活性 製剤は、一群１０匹の雄マウス（１８−２２ｇ）の群に５−４０ｍｇ／ｋｇの 投与量で非経口的に投与する。鎮静及び麻酔は投与量に応じて観察される。微生物学的活性（比較） 種々な添加物を含有する製剤は、プロポフォール（１％）の商業的入手可能な 水中油滴製剤（Ｄｉｐｒｉｖａｎ：Ｚｅｎｅｃａ社の商標）に添加剤の濃縮水溶 液を加えることによって製造された。これらの製剤のｐＨは約７．５であった。 ４種類の標準ＵＳＰ（米国薬局方）保存効力試験用微生物の培養ブロスをこれ らの試験製剤に約２００コロニー形成単位／ｍｌで加えた。試験製剤を３０℃で インキュベートして、２４時間後と４８時間後とに生存数(viable count)に関し て試験した。結果 メタ亜硫酸水素ナトリウム（０．１％）を有する製剤 製剤の変色が生じ、これは化学的不安定性を示した。亜硫酸ナトリウム（０．１％）を有する製剤 ヒドロキシベンゾエート（０．２％メチル／０．０２％プロピル）を有する製剤 エデト酸カルシウムナトリウム（０．１％）を有する製剤 エデト酸二ナトリウム二水和物（０．１％）を有する製剤 微生物学的活性（他の比較結果） ４種類の標準ＵＳＰ（米国薬局方）保存効力試験用微生物の洗浄した懸濁液を これらの試験製剤に約１００コロニー形成単位／ｍｌで加えた。試験製剤を２５ ℃でインキュベートして、２４時間後と４８時間後とに２通りに生存数に関して 試験した；両結果を報告する。 “Ｄｉｐｒｉｖａｎ”（１％プロポフォール） エデト酸二ナトリウム二水和物（０．００５５％）を有する製剤 上記製剤を他の関連微生物に比べてさらに評価している。 同様にして、微生物学的データを対応する２％プロポフォール含有製剤に関し て得ている。静脈内脂肪エマルジョン ［大豆油（１０％）、卵ホスファチド（１．２％）、グリセロール（２．２５％ ）、水酸化ナトリウム（ｑｓ）及び注射薬用水を含有］ エデト酸二ナトリウム二水和物（０．００５５％）を有する静脈内脂肪エマルジ ョン（上記と同様） 上記製剤を他の関連微生物に比べてさらに評価している。 上記で同定された試験微生物はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ６５３８、Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ８７３９、Ｐｓ ｅｕｄｏｍoｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ及びＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ１０２３１である。 好ましい実施態様では、本発明は、水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォー ルを水によって乳化し、界面活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョンを 含む無菌薬剤組成物であって、ＳｔａＰｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓＡ ＴＣＣ６５３８、Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ８７３９、Ｐｓｅ ｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ９０２７及びＣａｎｄｉｄ ａ ａｌｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ１０２３１の各々の洗浄した懸濁液を前記組成 物の別々のアリコートに約５０コロニー形成単位／ｍｌで、２０〜２５℃の範囲 内の温度において加え、前記アリコートを２０〜２５℃においてインキュベート し、２４時間後の生残数に関して検査する試験によって測定して、前記微生物の 各々の増殖を１０倍以下の増加に抑制するために充分な量のエデテートをさらに 含む無菌薬剤組成物を提供する。
【手続補正書】 【提出日】１９９８年７月１日 【補正内容】 （１）請求の範囲を以下の通りに補正する。 『 １．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界面 活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、偶発的な外部からの汚 染後に少なくとも２４時間微生物の有意な増殖を防止するために充分な量のエデ テートをさらに含む非経口投与用の無菌薬剤組成物。 ２．エデテート量が、１０3コロニー形成単位までによる汚染後の少なくと も２４時間、（２０〜２５℃の範囲内の温度において）臨床関連微生物の増殖を １０倍以下の増加に抑制するために充分である、請求項１記載の無菌薬剤組成物 。 ３．臨床関連微生物がＳｔａｏｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓ ｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ 、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、及びＰｓ ｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ の菌株から選択される、請求項２記 載の無菌薬剤組成物。 ４．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界面 活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョンを含む請求項１記載の無菌薬剤 組成物であって、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ６５ ３８、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ８７３９、Ｐｓｅｕｄｏｍ ｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ９０２７及びＣａｎｄｉｄａ ａｌ ｂｉｃａｎｓ ＡＴＣＣ１０２３１の各々の洗浄した懸濁液を前記組成物の別々 のアリコートに約５０コロニー形成単位／ｍｌで、２０〜２５℃の範囲内の温度 において加え、前記アリコートを２０〜２５℃においてインキュベートし、２４ 時間後の生残数に関して検査する試験によって測定して、前記微生物の各々の増 殖を１０倍以下の増加に抑制するために充分な量のエデテートをさらに含む無菌 薬剤組成物。 ５．エデテートがエデト酸二ナトリウムである、請求項１〜４のいずれかに 記載の無菌薬剤組成物。 ６．３０重量％までの水不混和性溶媒を含む、請求項１〜５のいずれかに記 載の無菌薬剤組成物。 ７．１０重量％から２０重量％までの水不混和性溶媒を含む、請求項６記載 の無菌薬剤組成物。 ８．水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エステルである、請求項１〜７のい ずれかに記載の無菌薬剤組成物。 ９．植物油が大豆油である、請求項８記載の無菌薬剤組成物。 １０．界面活性剤が天然生成ホスファチドである、請求項１〜９のいずれか に記載の無菌薬剤組成物。 １１．ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆ホスファチドである、請求項 １０記載の無菌薬剤組成物。 １２．ｐＨが６．０〜８．５である、請求項１〜１１のいずれかに記載の無 菌薬剤組成物。 １３．水酸化ナトリウムが存在する、請求項１２記載の無菌薬剤組成物。 １４．血液と等張性である、請求項１〜１３のいずれかに記載の無菌薬剤組 成物。 １５．グリセロールを配合することによって血液と等張性にされる、請求項 １４記載の無菌薬剤組成物。 １６．１重量％から２重量％までのプロポフォールを含む、請求項１〜１５ のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。 １７．約１重量％のプロポフォールを含有する、請求項１６記載の無菌薬剤 組成物。 １８．約２重量％のプロポフォールを含有する、請求項１６記載の無菌薬剤 組成物。 １９．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界 面活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１ ０-4の範囲内のモル濃度であるエデテート量をさらに含む、非経口投与用の無菌 薬剤組成物。 ２０．エデテート量が３ｘ１０-5〜７．５ｘ１０-4の範囲内のモル濃度であ る、請求項１９記載の無菌薬剤組成物。 ２１．エデテート量が１．５ｘ１０-4〜３．０ｘ１０-4の範囲内のモル濃度 である、請求項２０記載の無菌薬剤組成物。 ２２．エデテート量が約１．５ｘ１０-4のモル濃度である、請求項２１記載 の無菌薬剤組成物。 ２３．エデテートの供給源がエデト酸二ナトリウムである、請求項１９〜２ ２のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。 ２４．３０重量％までの水不混和性溶媒を含む、請求項１９〜２３のいずれ かに記載の無菌薬剤組成物。 ２５．１０重量％から２０重量％までの水不混和性溶媒を含む、請求項２４ 記載の無菌薬剤組成物。 ２６．水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エステルである、請求項１９〜２ ５のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。 ２７．植物油が大豆油である、請求項２６記載の無菌薬剤組成物。 ２８．界面活性剤が天然生成ホスファチドである、請求項１９〜２７のいず れかに記載の無菌薬剤組成物。 ２９．ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆ホスファチドである、請求項 ２８記載の無菌薬剤組成物。 ３０．ｐＨが６．０〜８．５である、請求項１９〜２９のいずれかに記載の 無菌薬剤組成物。 ３１．水酸化ナトリウムが存在する、請求項３０記載の無菌薬剤組成物。 ３２．血液と等張性である、請求項１９〜３１のいずれかに記載の無菌薬剤 組成物。 ３３．グリセロールを配合することによって血液と等張性にされる、請求項 ３２記載の無菌薬剤組成物。 ３４．１重量％から２重量％までのプロポフォールを含む、請求項１９〜３ ３のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。 ３５．約１重量％のプロポフォールを含有する、請求項３４記載の無菌薬剤 組成物。 ３６．約２重量％のプロポフォールを含有する、請求項３４記載の無菌薬剤 組成物。 ３７．下記成分： （ａ）１重量％のプロポフォール （ｂ）１０重量％の大豆油 （ｃ）１．２重量％の卵ホスファチド （ｄ）２．２５重量％のグリセロール （ｅ）０．００５重量％のエデト酸二ナトリウム （ｆ）水酸化ナトリウム （ｇ）水 を含む、水中油滴エマルジョンの形状の非経口投与用無菌薬剤組成物。 ３８．下記成分： （ａ）２重量％のプロポフォール （ｂ）１０重量％の大豆油 （ｃ）１．２重量％の卵ホスファチド （ｄ）２．２５重量％のグリセロール （ｅ）０．００５重量％のエデト酸二ナトリウム （ｆ）水酸化ナトリウム （ｇ）水 を含む、水中油滴エマルジョンの形状の非経口投与用無菌薬剤組成物。 ３９．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界 面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンへのエデテートの使用を含む 、非経口投与用無菌薬剤組成物中の微生物増殖の可能性を制限する方法であって 、エデテート量が偶発的な外部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の有 意な増殖を防止するために充分である方法。 ４０．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界 面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンへのエデテートの使用を含む 、非経口投与用無菌薬剤組成物中の微生物増殖の可能性を制限する方法であって 、 エデテート量が３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度である方法。 ４１．請求項１〜１８のいずれかに記載の無菌薬剤組成物の有効量を含む、 ヒトを含む温血動物に麻酔を生じるための組成物。 ４２．請求項１９〜３６のいずれかに記載の無菌薬剤組成物の有効量を含む 、ヒトを含む温血動物に麻酔を生じるための組成物。 ４３．請求項３７又は３８に記載の無菌薬剤組成物の有効量を含む、ヒトを 含む温血動物に麻酔を生じるための組成物。 ４４．プロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した 水中油滴エマルジョンを含み、偶発的な外部からの汚染後の少なくとも２４時間 、微生物の有意な増殖を防止するために充分なエデテート量をさらに含む、非経 口投与用無菌薬剤組成物。 ４５．プロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した 水中油滴エマルジョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度であ るエデテート量をさらに含む、非経口投与用無菌薬剤組成物。 ４６．プロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した 水中油滴エマルジョンへのエデテートの使用を含む、非経口投与用無菌薬剤組成 物中の微生物増殖の可能性を制限する方法であって、エデテート量が偶発的な外 部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の有意な増殖を防止するために充 分である方法。 ４７．プロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した 水中油滴エマルジョンへのエデテートの使用を含む、非経口投与用無菌薬剤組成 物中の微生物増殖の可能性を制限する方法であって、エデテート量が３ｘ１０-5 〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度である方法。 ４８．プロポフォールの水中油滴エマルジョンの投与時間及び／又は投与セ ット交換の間の時間を改善する方法であって、前記エマルジョン中に偶発的な外 部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の有意な増殖を防止するために充 分なエデテート量を含めることによる方法。 ４９．プロポフォールの水中油滴エマルジョンの投与時間及び／又は投与セ ット交換の間の時間を改善する方法であって、前記エマルジョン中に３ｘ１０-5 〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度のエデテートを含めることによる方法。 ５０．水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジ ョンを含み、偶発的な外部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の有意な 増殖を防止するために充分なエデテート量をさらに含む、非経口投与用の無菌水 性組成物。 ５１．水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジ ョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度のエデテート量をさら に含む、非経口投与用の無菌水性組成物。 ５２．単独の又は水不混和性溶媒中に溶解した治療剤又は薬剤を水によって 乳化し、界面活性剤を用いて安定化した、治療剤又は薬剤を含有する水中油滴エ マルジョンを含み、偶発的な外部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の 有意な増殖を防止するために充分なエデテート量をさらに含む無菌薬剤組成物。 ５３．単独の又は水不混和性溶媒中に溶解した治療剤又は薬剤を水によって 乳化し、界面活性剤を用いて安定化した、治療剤又は薬剤を含有する水中油滴エ マルジョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度であるエデテー ト量をさらに含む、非経口投与用の無菌水性組成物。 ５４．抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌薬、制吐剤、中枢神経系に作用する 薬剤、ステロイド、バルビツール剤又はビタミン製剤を含む、請求項５２記載の 組成物。 ５５．抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌薬、制吐剤、中枢神経系に作用する 薬剤、ステロイド、バルビツール剤又はビタミン製剤を含む、請求項５３記載の 組成物。』
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界面 活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンを含み、偶発的な外部からの汚 染後に少なくとも２４時間微生物の有意な増殖を防止するために充分な量のエデ テートをさらに含む非経口投与用の無菌薬剤組成物。 ２．エデテート量が、１０3コロニー形成単位までによる汚染後の少なくと も２４時間、（２０〜２５℃の範囲内の温度において）臨床関連微生物の増殖を １０倍以下の増加に抑制するために充分である、請求項１記載の無菌薬剤組成物 。 ３．臨床関連微生物がＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｅｓ ｃｈｅｒｃｈｉａ ｃｏｌｉ 、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、及びＰｓｅ ｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｉｎｏｓａ の菌株から選択される、請求項２記載の 無菌薬剤組成物。 ４．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界面 活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョンを含む請求項１記載の無菌薬剤 組成物であって、Ｓｔａｐｈｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ６５３ ８、Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ ｃｏｌｉＡＴＣＣ８７３９、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ ｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＡＴＣＣ９０２７及びＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃ ａｎｓ ＡＴＣＣ１０２３１の各々の洗浄した懸濁液を前記組成物の別々のアリ コートに約５０コロニー形成単位／ｍｌで、２０〜２５℃の範囲内の温度におい て加え、前記アリコートを２０〜２５℃においてインキュベートし、２４時間後 の生残数に関して検査する試験によって測定して、前記微生物の各々の増殖を１ ０倍以下の増加に抑制するために充分な量のエデテートをさらに含む無菌薬剤組 成物。 ５．エデテートがエデト酸二ナトリウムである、請求項１〜４のいずれかに 記載の無菌薬剤組成物。 ６．３０重量％までの水不混和性溶媒を含む、請求項１〜５のいずれかに記 載の無菌薬剤組成物。 ７．１０重量％から２０重量％までの水不混和性溶媒を含む、請求項６記載 の無菌薬剤組成物。 ８．水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エステルである、請求項１〜７のい ずれかに記載の無菌薬剤組成物。 ９．植物油が大豆油である、請求項８記載の無菌薬剤組成物。 １０．界面活性剤が天然生成ホスファチドである、請求項１〜９のいずれか に記載の無菌薬剤組成物。 １１．ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆ホスファチドである、請求項 １０記載の無菌薬剤組成物。 １２．ｐＨが６．０〜８．５である、請求項１〜１１のいずれかに記載の無 菌薬剤組成物。 １３．水酸化ナトリウムが存在する、請求項１２記載の無菌薬剤組成物。 １４．血液と等張性である、請求項１〜１３のいずれかに記載の無菌薬剤組 成物。 １５．グリセロールを配合することによって血液と等張性にされる、請求項 １４記載の無菌薬剤組成物。 １６．１重量％から２重量％までのプロポフォールを含む、請求項１〜１５ のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。 １７．約１重量％のプロポフォールを含有する、請求項１６記載の無菌薬剤 組成物。 １８．約２重量％のプロポフォールを含有する、請求項１６記載の無菌薬剤 組成物。 １９．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界 面活性剤によって安定化した水中油滴エマルジョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１ ０-4の範囲内のモル濃度であるエデテート量をさらに含む、非経口投与用の無菌 薬剤組成物。 ２０．エデテート量が３ｘ１０-5〜７．５ｘ１０-4の範囲内のモル濃度であ る、請求項１９記載の無菌薬剤組成物。 ２１．エデテート量が１．５ｘ１０-4〜３．０ｘ１０-4の範囲内のモル濃度 である、請求項２０記載の無菌薬剤組成物。 ２２．エデテート量が約１．５ｘ１０-4のモル濃度である、請求項２１記載 の無菌薬剤組成物。 ２３．エデテートの供給源がエデト酸二ナトリウムである、請求項１９〜２ ２のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。 ２４．３０重量％までの水不混和性溶媒を含む、請求項１９〜２３のいずれ かに記載の無菌薬剤組成物。 ２５．１０重量％から２０重量％までの水不混和性溶媒を含む、請求項２４ 記載の無菌薬剤組成物。 ２６．水不混和性溶媒が植物油又は脂肪酸エステルである、請求項１９〜２ ５のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。 ２７．植物油が大豆油である、請求項２６記載の無菌薬剤組成物。 ２８．界面活性剤が天然生成ホスファチドである、請求項１９〜２７のいず れかに記載の無菌薬剤組成物。 ２９．ホスファチドが卵ホスファチド又は大豆ホスファチドである、請求項 ２８記載の無菌薬剤組成物。 ３０．ｐＨが６．０〜８．５である、請求項１９〜２９のいずれかに記載の 無菌薬剤組成物。 ３１．水酸化ナトリウムが存在する、請求項３０記載の無菌薬剤組成物。 ３２．血液と等張性である、請求項１９〜３１のいずれかに記載の無菌薬剤 組成物。 ３３．グリセロールを配合することによって血液と等張性にされる、請求項 ３２記載の無菌薬剤組成物。 ３４．１重量％から２重量％までのプロポフォールを含む、請求項１９〜３ ３のいずれかに記載の無菌薬剤組成物。 ３５．約１重量％のプロポフォールを含有する、請求項３４記載の無菌薬剤 組成物。 ３６．約２重量％のプロポフォールを含有する、請求項３４記載の無菌薬剤 組成物。 ３７．下記成分： （ａ）１重量％のプロポフォール （ｂ）１０重量％の大豆油 （ｃ）１．２重量％の卵ホスファチド （ｄ）２．２５重量％のグリセロール （ｅ）０．００５重量％のエデト酸二ナトリウム （ｆ）水酸化ナトリウム （ｇ）水 を含む、水中油滴エマルジョンの形状の非経口投与用無菌薬剤組成物。 ３８．下記成分： （ａ）２重量％のプロポフォール （ｂ）１０重量％の大豆油 （ｃ）１．２重量％の卵ホスファチド （ｄ）２．２５重量％のグリセロール （ｅ）０．００５重量％のエデト酸二ナトリウム （ｆ）水酸化ナトリウム （ｇ）水 を含む、水中油滴エマルジョンの形状の非経口投与用無菌薬剤組成物。 ３９．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界 面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンへのエデテートの使用を含む 、非経口投与用無菌薬剤組成物中の微生物増殖の可能性を制限する方法であって 、エデテート量が偶発的な外部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の有 意な増殖を防止するために充分である方法。 ４０．水不混和性溶媒中に溶解したプロポフォールを水によって乳化し、界 面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジョンへのエデテートの使用を含む 、非経口投与用無菌薬剤組成物中の微生物増殖の可能性を制限する方法であって 、 エデテート量が３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度である方法。 ４１．温血動物に麻酔を生じる方法であって、請求項１〜１８のいずれかに 記載の無菌薬剤組成物の有効量を投与することを含む方法。 ４２．温血動物に麻酔を生じる方法であって、請求項１９〜３６のいずれか に記載の無菌薬剤組成物の有効量を投与することを含む方法。 ４３．温血動物に麻酔を生じる方法であって、請求項３７又は３８に記載の 無菌薬剤組成物の有効量を投与することを含む方法。 ４４．プロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した 水中油滴エマルジョンを含み、偶発的な外部からの汚染後の少なくとも２４時間 、微生物の有意な増殖を防止するために充分なエデテート量をさらに含む、非経 口投与用無菌薬剤組成物。 ４５．プロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した 水中油滴エマルジョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度であ るエデテート量をさらに含む、非経口投与用無菌薬剤組成物。 ４６．プロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した 水中油滴エマルジョンへのエデテートの使用を含む、非経口投与用無菌薬剤組成 物中の微生物増殖の可能性を制限する方法であって、エデテート量が偶発的な外 部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の有意な増殖を防止するために充 分である方法。 ４７．プロポフォールを水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した 水中油滴エマルジョンへのエデテートの使用を含む、非経口投与用無菌薬剤組成 物中の微生物増殖の可能性を制限する方法であって、エデテート量が３ｘ１０-5 〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度である方法。 ４８．プロポフォールの水中油滴エマルジョンの投与時間及び／又は投与セ ット交換の間の時間を改善する方法であって、前記エマルジョン中に偶発的な外 部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の有意な増殖を防止するために充 分なエデテート量を含めることによる方法。 ４９．プロポフォールの水中油滴エマルジョンの投与時間及び／又は投与セ ット交換の間の時間を改善する方法であって、前記エマルジョン中に３ｘ１０-5 〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度のエデテートを含めることによる方法。 ５０．水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジ ョンを含み、偶発的な外部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の有意な 増殖を防止するために充分なエデテート量をさらに含む、非経口投与用の無菌水 性組成物。 ５１．水によって乳化し、界面活性剤を用いて安定化した水中油滴エマルジ ョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度のエデテート量をさら に含む、非経口投与用の無菌水性組成物。 ５２．単独の又は水不混和性溶媒中に溶解した治療剤又は薬剤を水によって 乳化し、界面活性剤を用いて安定化した、治療剤又は薬剤を含有する水中油滴エ マルジョンを含み、偶発的な外部からの汚染後の少なくとも２４時間、微生物の 有意な増殖を防止するために充分なエデテート量をさらに含む無菌薬剤組成物。 ５３．単独の又は水不混和性溶媒中に溶解した治療剤又は薬剤を水によって 乳化し、界面活性剤を用いて安定化した、治療剤又は薬剤を含有する水中油滴エ マルジョンを含み、３ｘ１０-5〜９ｘ１０-4の範囲内のモル濃度であるエデテー ト量をさらに含む、非経口投与用の無菌水性組成物。 ５４．抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌薬、制吐剤、中枢神経系に作用する 薬剤、ステロイド、バルビツール剤又はビタミン製剤を含む、請求項５２記載の 組成物。 ５５．抗真菌剤、麻酔薬、抗菌剤、抗癌薬、制吐剤、中枢神経系に作用する 薬剤、ステロイド、バルビツール剤又はビタミン製剤を含む、請求項５３記載の 組成物。
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