PL207038B1 - Podstawione pochodne kwasu fenylooctowego, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie - Google Patents

Podstawione pochodne kwasu fenylooctowego, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL207038B1
PL207038B1 PL373420A PL37342003A PL207038B1 PL 207038 B1 PL207038 B1 PL 207038B1 PL 373420 A PL373420 A PL 373420A PL 37342003 A PL37342003 A PL 37342003A PL 207038 B1 PL207038 B1 PL 207038B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
ethyl
propyl
group
Prior art date
Application number
PL373420A
Other languages
English (en)
Other versions
PL373420A1 (pl
Inventor
Thomas E. Jenkins
Sabine Axt
Jennifer Bolton
Original Assignee
Theravance
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance filed Critical Theravance
Publication of PL373420A1 publication Critical patent/PL373420A1/pl
Publication of PL207038B1 publication Critical patent/PL207038B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków, podstawionych estrów kwasu fenylooctowego, które są użyteczne jako sedacyjne środki nasenne o krótkotrwałym działaniu do anestezji i sedacji. Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki, związku pośredniego oraz zastosowania takich pochodnych do wytwarzania leku do indukowania lub utrzymywania anestezji lub sedacji u ssaka.
Stan techniki
Propofol, 2,6-diizopropylofenol (emulsja do iniekcji Diprivan®, AstraZeneca) jest środkiem anestezyjnym podawanym w postaci wstrzyknięć, który ma właściwości nasenne. Może być stosowany do indukowania lub podtrzymywania anestezji ogólnej i do sedacji. Chociaż propofol jest szeroko stosowanym środkiem anestezyjnym, to jego użyteczność jest ograniczona ze względu na długie i nieprzewidywalne czasy działania po infuzji. Ten nieprzewidywalny czas trwania działania prowadzi do nieregularnych i często długich okresów czasu wychodzenia z anestezji (wybudzenia), co jest niepożądane.
Propanidid (ester propylowy kwasu [4-[(N,N-dietylokarbamoilo)-metoksy]-3-metoksyfenylo]octowego), jest innym środkiem anestezyjnym w formie iniekcji, który został dopuszczony do stosowania w kilku krajach poza Stanami Zjednoczonymi. Chociaż propanidid daje krótsze i bardziej przewidywalne okresy czasu odzyskiwania świadomości, to nie ma tak silnego działania jako środek anestezyjny. Ponadto Epontol®, preparat propanididu firmy Bayer w formie emulsji do iniekcji, został wycofany z rynku Wielkiej Brytanii w roku 1983 z powodu reakcji anafilaktoidalnych. Zatem mimo tego, że propanidid daje krótsze i bardziej przewidywalne okresy czasu odzyskiwania świadomości niż propofol, to nie jest on szeroko akceptowany jako iniekcyjny środek do anestezji.
Istnieje obecnie potrzeba nowego iniekcyjnego środka anestezyjnego. Korzystne byłyby takie środki, które mają krótszy i bardziej przewidywalny czas działania niż propofol. Korzystne byłyby także środki o silniejszym działaniu niż propanidid.
Streszczenie wynalazku
Zgłaszający opracowali nowe związki, podstawione estry kwasu fenylooctowego, które są użyteczne jako sedacyjne środki nasenne o krótkotrwałym działaniu. Środki te mają krótszy i bardziej przewidywalny czas działania niż propofol i są również silniejsze niż propanidid.
Obecny wynalazek zapewnia związek o wzorze (I):
w którym:
1
R1 jest wybrany z grupy składającej się z (C2-C6)alkilu, (C2-C6)-alkenylu, (C2-C6)alkinilu, (C3-C6)cykloalkilo (C1-C6)alkilu, fenylu i benzylu;
R2 i R3 są, każdy niezależnie, wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu i (C2-C6)alkinilu, albo R2 i R3, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień heterocykliczny mający od 5 do 7 atomów; a
R4 jest wybrany z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu i (C2-C6)alkinylu; z ograniczeniem, że suma atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 jest większa niż 7.
Korzystnie w związku (I) R1 jest wybrany z grupy składającej się z (C2-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu i (C2-C6)alkinylu, a zwłaszcza R1 oznacza etyl lub propyl.
PL 207 038 B1
Korzystnie w związku (I), R2 i R3 każdy niezależnie, wybrane są z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, (C2-C4)alkenylu i (C2-C4)alkinylu, a zwłaszcza R2 i R3 każdy niezależnie oznacza (C1-C4)alkil.
Korzystnie w związku (I), R4 oznacza (C1-C4)alkil.
Korzystny jest związek (I) w którym R1 oznacza (C2-C4)alkil; R2, R3, i R4 każdy niezależnie oznaczają (C1-C4)alkil; suma liczby atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 jest w zakresie od 8 do 12, a korzystniej R1 oznacza etyl lub propyl; R2, R3 i R4, każdy niezależnie, wybrane są z grupy składającej się z metylu, etylu i propylu; a suma liczby atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 jest równa 9, 10 lub 11, a jeszcze korzystniej R2 i R3 oba oznaczają etyl, a R4 oznacza propyl.
Korzystny jest związek (I) którym jest ester propylowy kwasu [4-[(N,N-dietylokarbamoilo)metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego.
Przedmiotem wynalazku jest także związek pośredni użyteczny w wytwarzaniu związków o wzorze (I), stanowią cy zwią zek o wzorze (II):
w którym R1 oznacza etyl, R4 oznacza propyl, a R5 oznacza atom wodoru.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze (I) oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Kompozycja farmaceutyczna może dodatkowo zawierać ś rodek terapeutyczny wybrany z grupy skł adają cej się z innego sedacyjnego ś rodka nasennego, ś rodka przeciwbólowego i ś rodka zwiotczają cego.
Korzystnie kompozycja dodatkowo zawiera środek przeciwbólowy, w której środkiem przeciwbólowym jest korzystnie opioid.
Związek (I) przydatny jest do stosowania w terapii medycznej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku (I) do wytwarzania leku użytecznego do indukowania lub utrzymywania anestezji lub sedacji u ssaka.
Korzystnie taki lek dodatkowo zawiera środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się z innego sedacyjnego środka nasennego, środka przeciwbólowego i środka zwiotczają cego, a zwłaszcza lek dodatkowo zawiera środek przeciwbólowy którym korzystnie jest opioid.
Związki według wynalazku są wysoce skutecznymi sedacyjnymi środkami nasennymi o krótkotrwałym działaniu do stosowania do wywoływania i utrzymywania anestezji i sedacji. Sposób wywoływania lub utrzymywania anestezji lub sedacji u ssaka, polega na podawaniu ssakowi skutecznej ilości związku według wynalazku. Sposób wywoływania lub utrzymywania anestezji lub sedacji u ssaka, polega także na podawaniu ssakowi skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej według wynalazku.
Krótki opis rysunku
FIG. 1 porównuje dawkę w mg/kg związków według wynalazku do wywołania średniego okresu utraty odruchu postawy równego 2 minuty u szczurów w porównaniu z wymaganą dawką związku ze stanu techniki propanididu.
FIG. 2 porównuje całkowity czas odzyskiwania świadomości w minutach po zakończeniu infuzji związku 1 według wynalazku trwającej 20 minut, 3 godziny i 5 godzin u szczurów z czasem odzyskiwania świadomości po zakończeniu infuzji związków ze stanu techniki propanididu i propofolu.
Szczegółowy opis wynalazku
Przy opisywaniu związków, kompozycji i zastosowania według wynalazku, występujące w opisie terminy mają niżej podane znaczenia, chyba że wskazano inaczej.
Termin (C1-C6)alkil odnosi się do jednorodnikowego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego nasyconego łańcucha węglowodorowego mającego od 1 do 6 atomów węgla. Termin ten ilustrują grupy takie
PL 207 038 B1 jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, n-heksyl, i podobne. Stosowany tu termin Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, propyl i Pr oznaczają n-propyl, a iPr oznacza izo-propyl.
Termin (C2-C6)alkenyl odnosi się do jednorodnikowego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego nienasyconego łańcucha węglowodorowego mającego od 2 do 6 atomów węgla i co najmniej jedno miejsce nienasycenia winylowego. Korzystne grupy alkenylowe obejmują etenyl (-CH=CH2), n-propenyl (-CH2CH=CH2), izo-propenyl (-C(CH3)=CH2), i podobne.
Termin (C2-C6)alkinyl odnosi się do monorodnika nienasyconego węglowodoru mającego od 2 do 6 atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie potrójne. Korzystne grupy alkinylowe obejmują etynyl (-Cech), propargil (-CH2CeCH) i podobne.
Termin (C3-C6)cykloalkil odnosi się do cyklicznych grup alkilowych o 3 do 6 atomach węgla, mających pojedynczy pierścień cykliczny. Takie grupy cykloalkilowe obejmują przykładowo pojedyncze struktury pierścieniowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl i podobne.
Termin (C3-C6)cykloalkilo(C1-C6)alkil odnosi się do grupy o wzorze (C3-C6)cykloalkilo(C1-C6)alkil-, w którym (C3-C6)cykloalkil i (C1-C6)alkil są takie jak zdefiniowano powyżej.
Związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów chiralnych. Zgodnie z tym, wynalazek obejmuje mieszaniny racemiczne, diastereomery, enancjomery i mieszaniny wzbogacone w jeden lub więcej stereoizomerów. Zakres wynalazku jak opisany i zastrzegany obejmuje formy racemiczne związków oraz pojedyncze enancjomery i ich mieszaniny nieracemiczne.
Termin środek nasenny odnosi się generalnie do związku pobudzającego zasypianie. Termin środek nasenny, tak jak jest stosowany w farmakologii, opisuje środki stosowane do indukowania lub utrzymywania anestezji, sedacji lub snu.
Termin anestezja, tak jak jest tu stosowany, odnosi się do utraty czucia lub świadomości wynikającej z farmakologicznej depresji funkcji nerwów.
Termin sedacja, tak jak jest tu stosowany, odnosi się do uspokojenia pobudzenia umysłowego lub stłumienia funkcji fizjologicznej przez podawanie leku.
Termin skuteczna ilość odnosi się do tej ilości, która jest dostateczna do indukowania lub utrzymania anestezji lub sedacji kiedy jest podawana ssakowi. Skuteczna ilość będzie różna, zależnie od podmiotu i sposobu podawania, i może być oznaczona rutynowo przez zwykłego fachowca.
Termin przeciwbólowy odnosi się do związku, który uśmierza ból przez zmianę percepcji bodźca bólowego bez wywierania znaczącej anestezji lub utraty świadomości.
Termin opioid odnosi się do syntetycznych narkotyków, mających czynności opiato-podobne (np. analgezja), ale niepochodzących od opium.
Termin o krótkotrwałym działaniu, tak jak jest tu stosowany, odnosi się do środków, które reagują farmakokinetycznie. Kiedy środki o krótkotrwałym działaniu są podawane przez infuzję, efekt środków ustępuje krótko po zakończeniu infuzji.
Jakkolwiek w podsumowaniu wynalazku przedstawiono szeroką jego definicję, to pewne środki lub kompozycje mogą być korzystne. Wymienione tu szczególne i korzystne wartości dla rodników, podstawników i zakresów służą jedynie ilustracji; nie wykluczają one dla rodników i podstawników innych zdefiniowanych wartości lub innych wartości w zdefiniowanych zakresach.
Korzystnym środkiem, który może być inkorporowany do kompozycji według wynalazku i który może być podawany, jest związek o wzorze (I) opisanym wyżej, w którym suma liczby atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 mieści się w zakresie od 8 do 15.
Bardziej korzystnie, suma liczby atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 mieści się w zakresie od 8 do 12.
Korzystnie, R1 jest wybrany z grupy składającej się z (C2-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu i (C2-C6)alkinylu.
W innym korzystnym wykonaniu, R1 jest wybrany z grupy składającej się z (C3-C6)cykloalkilu, fenylu i benzylu.
W innym bardziej korzystnym wykonaniu, R1 jest wybrany z grupy składającej się z (C2-C4)alkilu, (C2-C4)alkenylu i (C2-C4)alkinylu.
W innym bardziej korzystnym wykonaniu R1 jest wybrany z grupy składającej się z (C2-C4)alkilu, cyklopropylu i cyklobutylu.
Jeszcze bardziej korzystnie, R1 oznacza (C2-C4)alkil.
Najbardziej korzystnie, R1 oznacza etyl lub propyl.
Korzystnie, R2 jest wybrany z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, (C2-C4)alkenylu i (C2-C4)alkinylu.
W alternatywnym korzystnym wykonaniu, R2 i R3 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperydynylowy.
Bardziej korzystnie, R2 oznacza (C1-C4)alkil.
PL 207 038 B1
Korzystnie, R3 jest wybrany z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, (C2-C4)alkenylu i (C2-C4)alkinylu.
Bardziej korzystnie, R3 oznacza (C1-C4)alkil.
Korzystnie, R4 jest wybrany z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, (C2-C4)alkenylu i (C2-C4)alkinylu.
Bardziej korzystnie, R4 oznacza (C1-C4)alkil.
W korzystnym wykonaniu, R1 oznacza (C2-C4)alkil; R2 i R3 każdy niezależnie oznacza (C1-C4)alkil; i R4 oznacza (C1-C4)alkil.
Korzystną podgrupą związków jest taka, w której R1 oznacza (C2-C4)alkil; R2 i R3 każdy niezależnie oznacza (C1-C4)alkil; R4 oznacza (C1-C4)alkil; a suma liczby atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 jest w zakresie od 8 do 12.
W ramach tej podgrupy, R1 korzystnie oznacza etyl lub propyl; R2, R3, i R4 są każdy niezależnie wybrane z grupy składającej się z metylu, etylu i propylu; a suma liczby atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 jest w zakresie od 8 do 11. Szczególne korzystne wartoś ci dla sumy liczby atomów wę gla wynoszą 9, 10 i 11.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (I), w którym R1, R2, R3 i R4 mają wartości przedstawione niżej w tabeli I.
T a b e l a I
Związek R1 R2 R3 R4
1 Et Et Et Pr
2 Et Et Et Et
3 Et Et Et iPr
4 Pr Et Et Pr
5 Et Pr Pr Et
6 Et Pr Pr Pr
7 Et Me Et Pr
8 Et Et Pr Et
9 Et Et Pr Pr
10 Pr Me Me Pr
11 Pr Et Pr Pr
12 Pr Pr Pr Pr
13 Pr Me Et Pr
14 Pr Et Pr Et
2 3
Szczególnie korzystne są związki, w których R1 oznacza etyl lub propyl, R2 i R3 oznaczają etyl, 2 a R oznacza propyl. Najbardziej korzystny jest związek 1.
Ogólne procedury syntetyczne
Związki pośrednie i związki według wynalazku można wytworzyć z łatwo dostępnych substratów, stosując znane procedury syntetyczne. Przykładowo, związki można wytworzyć tak jak ogólnie omówiono niżej i dalej opisano w przykładach. Będzie widoczne, że kiedy podano typowe lub korzystne warunki procesu (to jest temperatury reakcji, czasy, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienia, itp.), to mogą być także stosowane inne warunki procesu, chyba że powiedziano inaczej. Optymalne warunki reakcji mogą być różne, zależnie od konkretnych zastosowanych reagentów lub rozpuszczalników, ale warunki takie fachowiec może określić na drodze rutynowych procedur optymalizacji.
Dodatkowo, jak to będzie widoczne dla fachowców, konieczne mogą być typowe grupy zabezpieczające dla ochrony niektórych grup funkcyjnych przed uleganiem niepożądanym reakcjom. Wybór odpowiedniej grupy zabezpieczającej dla danej grupy funkcyjnej, jak również dobór odpowiednich warunków zabezpieczenia i odbezpieczenia są dobrze znane w stanie techniki. Przykładowo, liczne grupy zabezpieczające i ich wprowadzenie i usuwanie są opisane w T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, wyd. trzecie, Wiley, New York, 1999, oraz w odnośnikach tam podanych.
PL 207 038 B1
W opisanych tu sposobach syntezy wykorzystuje się nowe zwią zki pośrednie o wzorze (II), szczególnie (lla) lub (Ilb):
W pierwszej metodzie syntezy, związki o wzorze (I) wytwarza się przez alkilowanie związku o wzorze (Ila) odpowiednim zwi ązkiem o wzorze X-CH2C(=O)NR2R3, w którym X oznacza odpowiednią grupę odchodzącą (np. chlor, brom, tosyl lub mesyl.)
W drugiej metodzie syntezy, zwi ą zki o wzorze (Ilb) alkiluje się odpowiednimi zwią zkami acetamidowymi o wzorze X-CH2C(=O)NR2R3, otrzymując związek o wzorze (III):
który redukuje się do związku o wzorze (I). Jak zilustrowano w przykładach 4A, 4B i 10-13, użyteczna metoda redukcji polega na reakcji dwuetapowej, w której pochodną hydroksylową o wzorze (III) najpierw acyluje się, po czym poddaje reakcji z wodorem.
Związek pośredni o wzorze (llb) stosowany w powyższej procedurze wytwarza się z dostępnych w handlu substratów i reagentów, stosując typowe procedury syntetyczne. Przykładowo, związek pośredni można wytworzyć tak jak pokazano na schemacie A:
PL 207 038 B1
Jak zilustrowano wyżej, katechol sprzęga się ze związkiem o wzorze R1X, w którym X oznacza grupę odchodzącą, otrzymując eter (IV), który poddaje się reakcji z kwasem glioksylowym z wytworzeniem związku (V). Późniejsza reakcja związku (V) z nadmiarem alkoholu R4OH daje związek pośredni o wzorze (Ilb). Związek pośredni (Ilb) można alkilować tak jak opisano wyżej, otrzymując związek o wzorze (III).
Związek pośredni o wzorze (la) można wytworzyć na przykład tak jak opisano w przykładzie 1 część (1) i również jak zilustrowano na schemacie B w przykładzie 1 część (2) poniżej.
Kompozycje farmaceutyczne
Związki o wzorze I można formułować jako kompozycje farmaceutyczne i podawać ssakowi, to jest takiemu pacjentowi jak zwierzę lub człowiek, w rozmaitych formach przystosowanych do wybranej drogi podawania, to jest podawania doustnego lub pozajelitowego, drogą dożylną, domięśniową, miejscową lub podskórną.
Tak więc, związki według wynalazku można podawać układowo, np. doustnie, w połączeniu z dopuszczalnym farmaceutycznie wehikulum, takim jak obojętny nośnik lub obojętny rozpuszczalnik. Mogą być one zamknięte w twardych lub miękkich kapsułkach żelatynowych, mogą być prasowane na tabletki, lub mogą być inkorporowane bezpośrednio do pokarmów z diety pacjenta. Do doustnego podawania terapeutycznego związek czynny może być połączony z jedną lub więcej niż jedną z substancji nieczynnych i stosowany w formie jadalnych tabletek, tabletek podjęzykowych, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków i podobnych. Takie kompozycje i preparaty powinny zawierać co najmniej 0,1% związku czynnego. Zawartość procentowa związku czynnego w kompozycjach i preparatach może być oczywiście różna i dogodnie może mieścić się między około 2 a około 60% wagi danej jednostkowej postaci dawkowania. Ilość związku czynnego w takich użytecznych terapeutycznie kompozycjach jest taka, że uzyskany będzie poziom dawki skutecznej.
Tabletki, opłatki, pigułki, kapsułki i podobne mogą również zawierać następujące składniki: środki wiążące takie jak guma tragakanta, guma akacjowa, skrobia kukurydziana lub żelatyna; wypełniacze takie jak wodorofosforan wapnia; środek rozsadzający, taki jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, kwas alginowy i podobne; środek smarny taki jak stearynian magnezu i środek słodzący, taki jak sacharoza, fruktoza, laktoza lub aspartam lub środek smakowy, taki jak mięta pieprzowa, olejek wintergrinowy, lub wiśniowy środek smakowy. Kiedy postacią jednostki dawkowania jest kapsułka, może ona poza materiałami powyższego typu zawierać ciekły nośnik, taki jak olej roślinny lub glikol polietylenowy. Różne inne materiały mogą być obecne jako powłoki lub w inny sposób modyfikować formę fizyczną stałej postaci dawkowania. Przykładowo, tabletki, pigułki lub kapsułki mogą być powlekane żelatyną, woskiem, szelakiem lub cukrem i podobnymi materiałami. Syrop lub eliksir może zawierać związek czynne, sacharozę lub fruktozę jako środek słodzący, metylo- i propyloparabeny jako konserwanty, barwnik i środek smakowy, taki jak wiśniowy lub pomarańczowy środek smakowy. Oczywiście, każdy z materiałów stosowanych do wytwarzania każdej z jednostkowych postaci dawkowania powinien być dopuszczalny farmaceutycznie i zasadniczo nietoksyczny w stosowanych ilościach. Ponadto, związek czynny może być inkorporowany do preparatów i urządzeń o przedłużonym działaniu.
Opisane tu środki farmaceutyczne są typowo formułowane jako kompozycje farmaceutyczne odpowiednie do podawania dożylnego. Środki czynne według wynalazku są relatywnie nietrwałe w wodzie. Zatem do podawania dożylnego środki są typowo formułowane w medium wodnym z zastosowaniem jednego lub więcej niż jednego rozpuszczalnika niemieszalnego z wodą i jednego lub więcej niż jednego emulgatora. Niektóre emulgatory są inaczej określane w literaturze jako surfaktanty. Poszczególne formulacje mogą zawierać jeden lub więcej niż jeden dodatkowy składnik, taki jak stabilizator, modyfikator toniczności, zasady lub kwasy do korygowania pH oraz solubilizatory. Formulacje mogą również ewentualnie zawierać konserwant, taki jak, wymieniając tylko kilka, kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA) lub wodorosiarczyn sodu.
W kompozycjach według wynalazku można stosować szeroki zakres rozpuszczalników niemieszalnych z wodą. Rozpuszczalnikiem niemieszalnym z wodą może być olej roślinny, na przykład sojowy, słonecznikowy, bawełniany, arachidowy, szafranowy, rącznikowy lub oliwa z oliwek. Alternatywnie, rozpuszczalnikiem niemieszalnym z wodą jest ester kwasu tłuszczowego o długim lub średnim łańcuchu, na przykład mono-, di- lub trigliceryd; ester kombinacji kwasów tłuszczowych o długim lub średnim łańcuchu, lub materiał modyfikowany lub wytwarzany na drodze chemicznej, taki jak oleinian etylu, mirystynian izopropylu, palmitynian izopropylu, ester gliceryny, polioksyl, lub uwodorniony olej rącznikowy. Rozpuszczalnikiem niemieszalnym z wodą może być również olej zwierząt morskich, na
PL 207 038 B1 przykład olej z wątroby dorsza lub inny olej rybi. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują również oleje frakcjonowane, na przykład frakcjonowany olej kokosowy lub modyfikowany olej sojowy.
Kompozycje mogą również zawierać emulgator. Odpowiednie emulgatory obejmują syntetyczne emulgatory niejonowe, na przykład etoksylowane etery i estry oraz kopolimery blokowe polioksypropyleno-polioksyetylenowe, i fosfolipidy. Mogą być stosowane zarówno fosfolipidy naturalne, takie jak fosfolipidy z jaj i fosfolipidy sojowe, jak i fosfolipidy modyfikowane lub poddane sztucznym manipulacjom, na przykład wytworzone przez frakcjonowanie fizyczne i/lub chromatografię, lub ich mieszaniny. Alternatywnym określeniem dla fosfolipidów są fosfatydy. Korzystnymi emulgatorami są fosfolipidy z jaj i fosfolipidy sojowe. Fosfolipidy z żółtka jaj składają się zasadniczo z fosfatydylocholiny i fosfatydyloetanoloaminy. Innym typowo stosowanym emulgatorem jest lecytyna, która jest klasyfikowana w grupie fosfatydylocholin, i którą moż na otrzymać z ż ó ł tka jaj lub soi.
Kompozycje farmaceutyczne mogą również zawierać środki stabilizujące, które alternatywnie można określać jako ko-emulgatory. Stabilizatory anionowe obejmują fosfatydyloetanoloaminy sprzężone z glikolem polietylenowym (PEG-PE) i fosfatydylogliceryny, których szczególnym przykładem jest dimirystoilofosfatydyloglicerol (DMPG). Dodatkowe przykłady użytecznych stabilizatorów obejmują kwas oleinowy i jego sól sodową, kwas cholowy i kwas deoksycholowy i ich odpowiednie sole, lipidy kationowe, takie jak stearyloamina i oleiloamina, oraz 3e-[N-(N',N'-dimetylo-aminoetano)karbamoilo]cholesterol (DC-Chol).
Kompozycjom farmaceutycznym według wynalazku można nadawać izotoniczność z krwią przez inkorporowanie odpowiedniego modyfikatora toniczności. Jako modyfikator toniczności najczęściej stosowana jest gliceryna. Alternatywne modyfikatory toniczności obejmują ksylitol, mannitol i sorbitol. Typowo, kompozycje farmaceutyczne są formułowane tak, aby miały pH fizjologicznie obojętne, typowo w zakresie 6,0-8,5. pH można uregulować przez dodanie zasady, na przykład NaOH lub NaHCO3, lub w niektórych przypadkach kwasu, takiego jak HCl.
Bezpieczne farmaceutycznie emulsje olej-w-wodzie zawierające olej roślinny, emulgator fosfatydowy, typowo lecytynę z żółtka jaj lub lecytynę sojową, oraz modyfikator toniczności, są dostarczane handlowo jako preparaty do odżywiania parenteralnego, na przykład pod nazwami handlowymi Liposyn® II i Liposyn® III (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) i Intralipid® (Fresenius Kabi AB, Uppsala, Szwecja.) Opisane tu środki mogą być formułowane z tymi lub innymi podobnymi emulsjami olej-wwodzie, jak pokazano na przykład dla iniekcji 5 do 9 z poniższego przykładu 16.
Związek według wynalazku można również formułować w triglicerydach, stanowiących estry co najmniej jednego kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha (C6-C12). Korzystnym triglicerydem jest ester kwasu tłuszczowego C8-C10. Triglicerydy odpowiednie do formulacji związku według wynalazku są dostarczane pod nazwą handlową Miglyol® przez firmę Condea Chemie GmbH (Witten, Germany.). Do formulacji środków według wynalazku są użyteczne na przykład Miglyol® 810 lub 812 (gliceryd kaprylowo (C10)/kapronowy (C8)). Iniekcja 11 podanego poniżej przykładu 16 przedstawia formulacje zawierającą fosfatydy żółtka jaja jako emulgator, DMPG jako stabilizator anionowy, i glicerynę jako modyfikator toniczności, w której jako fazę olejową zastosowano Miglyol® 810.
Dodatkowo, opisane tu środki mogą być formułowane analogicznie do znanych w sztuce kompozycji farmaceutycznych propanididu. Na przykład, związki według wynalazku można formułować w mieszaninach zawierających ester kwasu tłuszczowego o średniej długości łańcucha, jak omówiono w opisie patentowym USA nr 4711902. Ponadto, opisane tu związki mogą być formułowane analogicznie do znanych w sztuce kompozycji propofolu, jak omówiono na przykład w opisach patentowych USA nr 4056635; 4452817; i 4798846.
W jeszcze innej alternatywie, związki mogą być formułowane z zastosowaniem solubilizatora, na przykład hydroksypropylo-e-cyklodekstryny, tworząc kompleks inkluzyjny.
Inne odpowiednie formulacje do stosowania w obecnym wynalazku można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, wyd. 17. (1985).
Związki według wynalazku są silnymi środkami nasennymi, które są bardzo szybko metabolizowane in vivo do nieaktywnego i dobrze tolerowanego metabolitu kwasu karboksylowego (wzór I, w którym R4 oznacza wodór). Związki według wynalazku wykazują jedną lub więcej niż jedną z poniższych korzystnych właściwości w porównaniu ze środkami znanymi dotychczas: zwiększona siła działania, krótkie czasy wychodzenia ze znieczulenia, zmniejszone działania sercowo-naczyniowe, niższa toksyczność i wyższy indeks terapeutyczny (indeks terapeutyczny jest zdefiniowany jako stosunek maksymalnej tolerowanej dawki do dawki skutecznej.
PL 207 038 B1
Zatem, związki według wynalazku mogą być stosowane do indukowania i/lub podtrzymywania anestezji ogólnej, do inicjowania i/lub podtrzymywania sedacji bez utraty przytomności u pacjentów oddychających spontanicznie, oraz do indukowania i/lub podtrzymywania sedacji u pacjentów intubowanych i wentylowanych mechanicznie.
Ilość środka aktywnego wymaganego do stosowania w tych sposobach będzie różna, zależnie od drogi podawania, wieku i stanu pacjenta oraz wymaganego stopnia anestezji lub sedacji, i będzie ostatecznie ustalana przez prowadzącego lekarza lub klinicystę.
Generalnie, środki mogą być podawane najpierw w postaci bolusa, po czym ciągłą infuzję środka z szybkością wystarczającą do uzyskania i utrzymania wymaganego poziomu anestezji lub sedacji. Alternatywnie, ciągła infuzja środka według wynalazku może być stosowana do utrzymania anestezji lub sedacji po indukcji lub indukcji i utrzymywaniu innym sedacyjnym środkiem nasennym (np. propofolu, barbituratu, takiego jak nembutal® (pentobarbital sodium) lub brevital® sodium (metoheksital sodium), lub benzodiazepiny, takiej jak valium®).
Na przykład, odpowiednią dawką bolusa środka według wynalazku dla człowieka będzie typowo dawka w zakresie od około 0,1 do około 50 milligramów/kilogram (mg/kg), korzystnie od około 0,5 do około 20 mg/kg. Szybkość infuzji będzie typowo w zakresie od około 5 do około 5000 mikrogramów/kilogram/minutę ^g/kg/min), korzystnie od około 10 do około 2000 μg/kg/min.
Związki według wynalazku mogą być również podawane w połączeniu z innymi środkami terapeutycznymi, takimi jak na przykład inne sedacyjne środki nasenne, przeciwbólowe (np. opioid taki jak agonista μ-opioidu remifentanil, fentanyl, sulfentanil, lub alfentanil), lub środki zwiotczające, takie jak besylan atrakurium lub bromek pankuronium. Zgodnie z tym, kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać dodatkowo inny środek terapeutyczny, na przykład sedacyjny środek nasenny, środek przeciwbólowy lub środek zwiotczający. Podobnie, metody terapeutyczne mogą również ewentualnie obejmować podawanie ssakowi innego środka terapeutycznego (na przykład sedacyjnego środka nasennego, środka przeciwbólowego lub środka zwiotczającego).
Zdolność środka do działania jako środek anestezyjny lub sedacyjny można określić stosując testy znane w sztuce (zobacz na przykład opis patentowy USA nr 5908869, lub R. James and J. Glen, J. Med Chem.. 23, 1350 (1980)) lub stosując test A opisany niżej.
Test A.
Metody
Formulacja
Związki testowane, to jest reprezentatywne związki według wynalazku, oraz związek porównawczy propanidid, formułowano w:
(1) 10% cremophor EL/90% D5W (5% dekstroza w wodzie destylowanej;) (2) 10% Liposyn® III (dożylna emulsja tłuszczowa, zawierająca (na 100 ml) 10 g oleju sojowego, 1,2 g fosfatydów żółtka jaja i 25 g gliceryny), dostępna z Abbott Laboratories, North Chicago, IL; i (3) iniekcje (10) lub (11) (jak opisane w przykładzie 16) z Miglyol® 810 (gliceryd kaprylowy/kapronowy). Typowo formulacje (1) stosowano do podawania w postaci bolusa, a formulacje (2) lub (3) do infuzji. Związki według wynalazku i propanidid zsyntetyzowano tak jak opisano poniżej w przykładach 1-15. Propofol formułowany w oleju sojowym, sprzedawany jako emulsja do iniekcji Diprivan®, otrzymano z firmy AstraZeneca (Wilmington, DE).
Podawanie bolusa (szczury)
Szczury (dorosłe samce Sprague-Dawley) umieszczono w klatce z pleksiglasu i wstrzyknięto poprzez żyłę ogonową badany związek (1 lub 2 ml/kg w ciągu około 3 sekund). Zapisywano czas pojawienia się anestezji (określony jako utrata odruchu postawy), czas trwania anestezji (to jest czas trwania utraty odruchu postawy) i czas odzyskiwania normalnego stanu behawioralnego (to jest czas trwania ataksji, sedacji l/lub letargu po powrocie odruchu postawy). Czas trwania anestezji mierzono przez umieszczenie szczurów na grzbietach po pojawieniu się anestezji i rejestrując okres czasu do odzyskania odruchu postawy za pomocą stopera. Co jakiś czas oceniano głębokość anestezji przez obserwację wielkości odruchu wycofania na bolesne ukłucie tylnej łapy. Powrót do stanu normalnego zachowania oceniano wizualnie.
Podawanie bolusa (świnki morskie)
Dorosłym świnkom morskim podawano bolusa (objętość 0,1 - 0,25 ml) poprzez żyłę uszną. Czas trwania utraty odruchu postawy mierzono tak jak opisano powyżej dla szczurów.
PL 207 038 B1
Podawanie przez infuzję (szczury)
Szczury (dorosłe Sprague-Dawley) umieszczono w klatce z pleksiglasu i indukowano anestezję przez iniekcję bolusa do żyły ogonowej (0,15-1 ml/kg w ciągu 3 sekund w dawce, określonej na podstawie poprzedniego eksperymentu z bolusem, w celu wywołania anestezji trwającej około 2 minut). Od razu po podaniu bolusa rozpoczęto infuzję poprzez żyłę ogonową (0,075-0,5 ml/kg/min. w połowie dawki bolusa/min.) (o czasie trwania typowo 20, 180 lub 300 minut). W niektórych eksperymentach początkową szybkość infuzji utrzymywano cały czas, natomiast w innych szybkość modyfikowano w zakresie niezbędnym dla utrzymania stałej głębokości anestezji (określonej poprzez umiarkowane wycofywanie łapy w reakcji na bolesne ukłucie). Po zakończeniu infuzji zapisywano czas trwania anestezji (to jest czas trwania utraty odruchu postawy) i powrotu do stanu normalnego (to jest czas trwania ataksji, sedacji lub letargu po powrocie odruchu postawy).
Wyniki
Podawanie bolusa (szczury): Sporządzono krzywą zależności czasu trwania utraty odruchu postawy od dawki u szczurów po iniekcji bolusa testowanych związków w formulacji (1). Dla oceny jakościowej działania anestezyjnego, obliczono dawki testowanego związku wywołujące średnią utratę odruchu postawy na 2 minuty. Na FIG. 1 porównano dawki bolusa związków według wynalazku w mg/kg wywołujące utratę odruchu postawy na okres 2 minut z wymaganą dawką związku porównawczego, propanididu.
Podawanie bolusa (świnki morskie): Moc działania związku 1 testowano również na świnkach morskich, stosując analogiczną procedurę. Obliczono, że dawka związku i wymagana dla świnek morskich do wywarcia efektu utraty odruchu postawy na okres 2 minut wynosi 8 mg/kg, w porównaniu z dawką 13 mg/kg dla propanididu.
Podawanie przez infuzję (szczury): Czasy powrotu do stanu normalnego po zakończeniu podawania przez infuzję u szczurów określono dla związku 1 i dla związków porównawczych propofolu i propanididu. Czas trwania utraty odruchu postawy (w minutach) po zakończeniu podawania przez infuzję podano poniżej w tabeli 2 w funkcji czasu trwania infuzji.
T a b e l a 2.
Czas trwania utraty odruchu postawy w minutach po zakończeniu infuzji
Czas trwania infuzji
20 minut 3 godziny 5 godzin
Propofol 30,0 ± 2,9 47,8 ± 5,3 59,0 ± 1,4
Związek 1 1,4 ± 0,1 1,7 ± 0,1 2,6 ± 1,0
Propanidid 1,6 ± 0,2 1,4 ± 0,1
FIG. 2 przedstawia całkowite czasy dojścia do stanu normalnego po zakończeniu infuzji o określonym czasie trwania u szczurów, jako sumę czasu trwania utraty odruchu postawy podanego w tabeli 2 i czasu trwania powrotu do normalnego stanu behawioralnego po powrocie odruchu postawy.
Jak wykazały powyższe dane uzyskane w modelu zwierzęcym na szczurach i świnkach morskich, testowane związki według wynalazku są silniejszymi anestetykami ogólnymi niż propanidid, i zapewniają znacznie krótsze całkowite okresy czasu powrotu do stanu normalnego niż propofol, nawet po długich infuzjach (5 godzin). Ponadto, czas trwania utraty odruchu postawy po zakończeniu infuzji testowanego związku według wynalazku był niezależny od czasu trwania infuzji w granicach niepewności wyników eksperymentalnych.
Stabilność in vitro reprezentatywnych związków według wynalazku można określić tak jak opisano w teście B.
Test B
Źródło próbek krwi pełnej
Próbki krwi pełnej szczurów i świnek morskich pobierano za pomocą punkcji serca i zbierano w próbówkach próżniowych zawierających heparynę sodu. Próbki trzymano w lodzie i stosowano w dniu pobrania. Krew pełną psią, małpią i ludzką, nabytą u dostawców handlowych, trzymano w wodzie z lodem i stosowano następnego dnia po pobraniu.
Test metabolizmu
Testowane związki, propanidid i reprezentatywny związek według wynalazku, dodano do próbki 300 μl krwi pełnej do stężenia końcowego 100 μM. Białka natychmiast wytrącono przez dodanie dwuPL 207 038 B1 krotnej objętości ochłodzonego lodem etanolu i wirowanie. To stanowiło punkt czasowy zero. W identycznych inkubacjach próbki po 300 μ! krwi pełnej z dodanym związkiem inkubowano następnie w temperaturze 37°C przez czas od 30 sekund do 60 minut. W określonym punkcie czasowym do mieszaniny dodawano 600 μl ochłodzonego lodem etanolu w celu zakończenia inkubacji. Po zakończeniu inkubacji próbki odwirowywano, a supernatanty suszono pod strumieniem azotu w temperaturze pokojowej. Pozostałość roztwarzano w 150 μl jałowej wody i następnie odwirowywano. Próbkę (50 μ0 supernatanta wstrzykiwano do układu HPLC-UV dla analizy.
Metoda HPLC
Stosowano kolumnę C18, 5 μm, 2 x 150 mm I.D (LUNA, Phenomenex) do HPLC w układzie faz odwróconych i gradient od 10% do 68% acetonitrylu w ciągu 15 minut, a następnie przebieg izokratyczny przez 5 minut, stosując 10% acetonitiyl. Składniki fazy ruchomej zawierały 0,1% TKA. Substancje analizowane monitorowano za pomocą detekcji UV przy 214 nm.
Analiza danych
Stężenia substratu w inkubatach mierzono jako stosunki pola powierzchni piku, stosując metodę wzorca wewnętrznego, a procent degradacji mierzono w stosunku do wartości w punkcie czasowym zero.
Wyniki
Testowane związki o wzorze (I) były bardzo szybko metabolizowane do odpowiadających kwasów karboksylowych (wzór (I), w którym = wodór). Stwierdzono, że metabolity kwasowe są nieaktywne jako anestetyki w teście A. Szybka konwersja związków o wzorze (I) do ich metabolitów kwasowych i nieaktywność tych metabolitów kwasowych jako anestetyków może być co najmniej częściowo odpowiedzialna za krótsze i bardziej przewidywalne szybkości powrotu do stanu normalnego obserwowane dla związków o wzorze (I).
Wynalazek zostanie zilustrowany za pomocą następujących nieograniczających przykładów.
P r z y k ł a d y
W poniższych przykładach następujące skróty mają następujące znaczenia. Wszelkie skróty niezdefiniowane mają ich ogólnie akceptowane znaczenia. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza.
DMSO = dlmetylosulfotlenek
EtOAc = octan etylu
DCM = dichlorometan
PPTS = para-toluenosulfonian pirydynium
DMF = dimetyloformamid
Procedury ogólne: Jeśli nie podano inaczej, reagenty, substraty i rozpuszczalniki nabyto od dostawców handlowych, na przykład Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) i Trans World Chemicals, Inc. (TCI) (Rockville, MD), i stosowano bez dalszego oczyszczania; reakcje prowadzono w atmosferze azotu; mieszaniny reakcyjne monitorowano za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (żel krzemionkowy TLC), analityczna wysoko-sprawna chromatografia cieczowa (anal. HPLC), lub spektrometria masowa; mieszaniny reakcyjne typowo oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej flash na żelu krzemionkowym, lub za pomocą destylacji próżniowej; próbki NMR rozpuszczano w deuterowanym rozpuszczalniku (CD3OD, CDCI3, lub DMSO-d6), a widma rejestrowano na aparacie Varian Gemini 2000 (300 MHz) stosując podany rozpuszczalnik jako wzorzec wewnętrzny, chyba że wskazano inaczej; a identyfikację za pomocą spektrometrii masowej prowadzono metodą jonizacji electrospray (ESMS) na aparacie Perkin Elmer (PE SCIEX API 150 EX).
P r z y k ł a d 1. Związek 1: ester propylowy kwasu [4-[(WW-dietylokarbamoilo)metoksy]-3-etoksyfenylojoctowego
PL 207 038 B1
Ester propylowy kwasu 3-etoksy-4-hydroksyfenyloctowego (800 mg, 3,4 mmoli, 1,0 równ.) rozpuszczono w suchym acetonie (20 ml) w kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml wyposażonej w mieszadł o magnetyczne. Do roztworu dodano K2CO3 (705 mg, 5,1 mmoli, 1,5 równ.), a nastę pnie 2-chloro-N,N-dietyloacetamid (0,55 ml, 4,0 mmoli, 1,2 równ., dostępny z firmy Aldrich). Energicznie mieszając, zawiesinę ogrzano do wrzenia i trzymano w tych warunkach przez 15 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono przez filtr z bibuły karbowanej, a z pozostałego roztworu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleisty produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową (SiO2, 50% EtOAc/heksan), otrzymując 630 mg (53% wydajności teoretycznej) bezbarwnego oleju, którego czystość według HPLC wynosiła 99,6%.
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,25; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 0,90 (3H, t, CH3 propylu), 1,13 i 1,20 (każdy 3H, t, CH3N-etylu), 1,43 (3H, t, CH3 etoksylu), 1,60-1,67 (2H, m, CH2 propylu). 3,35-3,46 (4H, m, CH2 N-etylu), 3,53 (2H, s, OCH2CO), 4,01-4,11 (4H, m, 2xOCH2), 4,70 (2H, s, ArCH2CO), 6,75-6,91 (3H, m, ArH). m/z: [M + H+] obl. dla C19H29NO5 352,22; znaleziono 352.
(1) Wytwarzanie związku pośredniego o wzorze (lla). R1 = etyl i R4 = propyl (ester propylowy kwasu_3-etoksy-4-hydroksyfenyloctowego)
Szklaną probówkę ciśnieniową o pojemności 30 ml z zakrętką teflonową wyposażono w mieszadełko magnetyczne i napełniono kwasem 3-etoksy-4-hydroksyfenyloctowym (2,5 g, 12,7 mmoli, 1,0 równ., dostępny z firmy Trans World Chemicals). Dodano 1-propanol (20 ml, 270 mmoli, ~20 równ.) i mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia. Dodano stężony kwas siarkowy (2 krople). Zakrętkę probówki mocno zakręcono ręcznie i probówkę zanurzono w łaźni olejowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 90°C przez 15 godzin. Probówkę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym przeniesiono jej zawartość do kolby okrągłodennej i oddestylowano nadmiar alkoholu pod próżnią. Pozostały olej rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i przesączeniu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 2,6 g (wydajność 85%) estru w postaci jasnożółtego oleju.
(2) Wytwarzanie związku pośredniego o wzorze (lla), R1 = etyl i R4 = propyl (ester propylowy kwasu 3-etoksy-4-hydroksyfenyloctowego)
Tytułowy związek pośredni wytworzono również według poniższego schematu B.
PL 207 038 B1 (a) Wytwarzanie związku B1
Połączono 2-etoksyfenol (56,6 g, 0,401 moli, 1 równ.), kwas glioksylowy (50% roztwór wodny) (41,0 ml, 0,396 moli, 0,99 równ.) i wodę destylowaną (110 ml). Mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej, i dodano powoli przez wkraplacz 10% roztwór NaOH (32,2 g NaOH w 300 ml wody destylowanej, 0,805 moli, 2 równ.). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego dojścia do temperatury pokojowej i po ~18 godzinach roztwór przemyto octanem etylu (4 x 250 ml), następnie zakwaszono 6N HCl do pH ~3. Dodano NaCl i ekstrahowano produkt do octanu etylu (4 x 200 ml). Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując 51,8 g związku B1 w postaci jasnoróżowego osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1,24 (t, 3H), 3,90 (q, 2H), 4,79 (s, 1H), 5,59 (bs, 1H), 6,67 (q, 2H), 6,86 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 12,35 (bs, 1H).
(b) Wytwarzanie związku B2
Związek B1 (45.0 g. 0,212 moli, 1 równ.) rozpuszczono w DCM (225 ml), dodano pirydynę (80 ml, 0,989 moli, 6 równ.) i mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej pod azotem. Dodano powoli przez wkraplacz bezwodnik octowy (100 ml, 1,06 moli, 4 równ.). Mieszaninę mieszano (~3 h) aż do zakończenia reakcji i następnie rozcieńczono eterem dietylowym (500 ml) i przemyto 1N HCl (4 x 250 ml). Mieszaninę ekstrahowano 8% roztworem wodorowęglanu sodu (4 x 80 ml), zakwaszono do ~pH 4 6N HCl, i ekstrahowano produkt do eteru dietylowego, otrzymując 41,1 g związku B2 w postaci białego krystalicznego osadu.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1,12 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,95 (q, 2H), 5,72 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,12 (s, 1H).
(c) Wytwarzanie związku B3
Związek B2 (30,9 g, 0,104 moli) rozpuszczono w metanolu (500 ml), dodano Pd(OH)2 (5,0 g) zwilżony świeżo destylowaną wodą, i mieszaninę umieszczono pod ciśnieniem 30 psi wodoru na wytrząsarce. Po 48 godzinach wytrząsania usunięto Pd(OH)2 przez przesączenie, i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując 22 g związku B3 w postaci żółtego oleju.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 1,19 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,92 (q, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,91 (m, 2H).
(d) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 3-etoksy-4-hvdroksyfenyloctowego
Związek B3 (1,40 g. 5,87 mmoli) rozpuszczono w nadmiarze 1-propanolu (50 ml), dodano stężony H2SO4 (3 krople), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C przez ~18 godzin. Zmniejszono objętość 1-propanolu pod próżnią, następnie mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2x), wodą destylowaną (1x), solanką (1x), wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując ester propylowy kwasu 4-hydroksyfenyloctowego w postaci żółtego oleju.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,78 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,48 (q, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,92 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
P r z y k ł a d 2. Związek 2: ester etylowy kwasu [4-[(W,W-dietylokarbamoilo)-metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego
Stosując procedurę podobną do tej opisanej w przykładzie 1, poza tym że w syntezie związku pośredniego o wzorze (Ila) z R1 = etyl i R4 = propyl 1-propanol zastąpiono etanolem, związek tytułowy wytworzono z wydajnością 81% w postaci bezbarwnego oleju o czystości 96% według HPLC.
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,25; 1H NMR (CDCI3, 300MHz) δ 1,13-1,22 (6H, m, CH3 N-etylu), 1,25 (3H, t, CH3 estru etylowego), 1,43 (3H, t, CH3 etoksylu), 3,38-3,45 (4H, m,
PL 207 038 B1
CH2 N-etylu), 3,52 (2H, s, OCH2CO), 4,05-4,17 (4H, m, 2xOCH2), 4,71 (2H, s, ArCH2CO), 6,78-6,91 (3H, m, ArH). m/z: [M + H+] obl. dla C18H27NO5 338,20; znaleziono 338.
P r z y k ł a d 3. Związek 3: ester izopropylowy kwasu [4-[(W,W-dietylokarbamoilo)metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego
Stosując procedurę podobną do tej opisanej w przykładzie 1, poza tym że w syntezie związku pośredniego o wzorze (Ila) z R1 = etyl i R4 = izopropyl 1-propanol zastąpiono izopropanolem, związek tytułowy wytworzono z wydajnością 63% w postaci bezbarwnego oleju o czystości 99% według HPLC.
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,25; 1H NMR (CDCl. 300 MHz) δ 1,06-1,19 (6H, m, CH3 N-etylu), 1,14 i 1,16 (2x3H, 2s, CH3 estru izopropylowego), 1,36 (3H, t, CH3 etoksylu), 3,30-3,36 (4H, m, CH2 N-etylu), 3,42 (2H, s, OCH2CO), 3,98-4,03 (2H, m, OCH2), 4,64 (2H, s, ArCH2CO), 4,90-4,98 (1H, m, CH), 6,71-6.84 (3H, m, ArH). m/z: [M + H+] obl. dla C19H29NO5 352,22; znaleziono 352.
P r z y k ł a d 4A. Związek 4: ester propylowy kwasu [4-((W,W-dietylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]octowego
Związek 4 wytworzono według poniższego schematu C.
PL 207 038 B1 (1) Wytwarzanie związku C1 (wzór (IV) R1 = propyl)
Wytworzono roztwór katecholu (81,0 g, 0,74 moli) w DMF (1,5 ml) w kolbie o pojemności 3 l wyposażonej w mieszadło mechaniczne i ochłodzono go w łaźni lodowej. Do roztworu powoli dodano NaH (60% w oleju) (29 g, 0,73 moli), a po jego całkowitym przereagowaniu (około 1 godziny od zakończenia dodawania) dodano 1-bromopropan (72 ml, 0,74 moli).
Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia i pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną wylano do rozdzielacza zawierającego eter dietylowy i przemyto wodą (3x), po czym ekstrahowano do 1N NaOH (3x), warstwę wodną zakwaszono 6N HCl do pH ~1 i produkt ekstrahowano do DCM (3x). DCM przemyto solanką (1x), wysuszono nad siarczanem magnezu, i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując czerwony olej. Olej oczyszczono przez warstwę 6 żelu krzemionkowego, przemywając układem 10% octan etylu/heksan, po czym usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując 26,8 g bezbarwnego oleju związku C1.
(2) Wytwarzanie związku C2 (wzór (V) R1 = propyl)
Do mieszaniny związku C1 (26,8 g, 0,176 moli) i kwasu glioksylowego (50% roztwór w wodzie) (17,6 ml, 0,160 moli) ochłodzonej w łaźni lodowej dodano 10% roztwór NaOH (128 ml, 0,320 moli). Mieszaninę mieszano do następnego dnia i pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej. Po ~15 godzinach dodano 150 ml wody destylowanej w celu solubilizacji mieszaniny i mieszano jeszcze do następnego dnia w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną przemyto octanem etylu (4x), warstwę wodną zakwaszono lodowatym kwasem octowym do pH ~3 i produkt ekstrahowano do octanu etylu (3x). Warstwę octanu etylu przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując 12 g białego osadu związku C2.
(3) Wytwarzanie związku C3 (wzór (Ilb) R1 i R4 = propyl)
Do roztworu związku C2 (3,27 g, 1,44 mmoli) rozpuszczonego w nadmiarze 1-propanolu (90 ml) dodano PPTS (0,47 g, 1,87 mmoli). Roztwór ogrzewano do następnego dnia w temperaturze 50°C.
Objętość 1-propanolu zmniejszono pod próżnią, rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N HCl (3x), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3x) i solanką (1x), i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując 1,7 g bezbarwnego oleju związku C3.
(4) Wytwarzanie związku C4 (wzór (III) R1 i R4= propyl. R2 i R3 = etyl)
Do roztworu związku C3 (1,70 g, 6,36 mmoli) rozpuszczonego w acetonie (100 ml) dodano węglan cezu (10 g, 30,7 mmoli). Mieszano przez 10 minut, dodano 2-chloroWW-dietyloacetamid (0,95 ml, 6,91 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do następnego dnia w temperaturze 60°C.
Po zakończeniu reakcji węglan cezu odsączono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując 0,82 g bezbarwnego oleju związku C4.
(5) Wytwarzanie związku C5
Do roztworu związku C4 (0,512 g, 1,40 mmoli) rozpuszczonego w DCM (50 ml) i pirydynie (0,35 ml, 4,33 mmoli) i ochłodzonego w łaźni lodowej, dodano bromek acetylu (0,21 ml, 2,84 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia i pozostawiono do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej.
Mieszaninę wylano do eteru dietylowego i przemyto 1N HCl (3x), nasyconym wodorowęglanem sodu (3x), wodą destylowaną (1x), i solanką (1x), następnie wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując 0,517 g różowego oleju związku C5.
(6) Synteza związku 4
Do roztworu związku C5 (0,167 g, 0,394 mmoli) w 1-propanolu (25 ml) dodano 10% Pd/C (20 mg) zwilżonego 1-propanolem, i działano wodorem pod ciśnieniem 28 psi. Po 1 godzinie usunięto Pd/C i dodano następną porcję 10% Pd/C (20 mg) zwilżonego 1-propanolem i ponownie działano wodorem pod ciśnieniem 28 psi przez 3 godziny. Pd/C usunięto przez filtrację i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, po czym mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując 90 mg bezbarwnego oleju związku 4.
Alternatywnie, związek 4 można wytworzyć tak jak w poniższym przykładzie.
P r z y k ł a d 4B. Związek 4: ester propylowy kwasu [4-[(N,N-dietylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]octowego
PL 207 038 B1 (1) Wytwarzanie związku C1 (wzór (IV) R1 = propyl)
Do roztworu katecholu (100,1 g, 0,91 moli) rozpuszczonego w acetonie (1 l) dodano powoli, energicznie mieszając, węglan potasu (125,1 g, 0,91 moli); dodano 1-bromopropan (90,0 ml, 0,92 moli) ogrzewając i mieszaninę ogrzewano do wrzenia do następnego dnia.
Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i usunięciu węglanu potasu przez filtrację, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Następnie produkt rozcieńczono eterem dietylowym, przemyto wodą destylowaną (4x), po czym ekstrahowano 1N NaOH. Warstwę wodną zebrano i zakwaszono do pH~1 6N HCl i ekstrahowano produkt do eteru dietylowego, wysuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Produkt oczyszczono przez warstwę 6 żelu krzemionkowego, przemywając układem 10% octanu etylu/heksan, i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując 45 g (0,30 moli, wydajność 32%) brudnobiałego osadu związku C1.
TLC (żel krzemionkowy, 20% EtOAc/heksan) Rf 0,67; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,90 (t, 3H), 1,64 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,61-6,81 (m, 4H), 8,70 (s, 1H).
(2) Wytwarzanie związku C2 (wzór IV) R1 = propyl)
Do mieszaniny związku C1 (100 g, 0,657 moli) i kwasu glioksylowego (50% roztwór w wodzie) (67 ml, 0,648 moli) w 1 l wody destylowanej ochłodzonej w łaźni lodowej powoli dodano przez wkraplacz 10% roztwór NaOH (52 g NaOH w 500 ml wody dejonizowanej, 1,30 moli). Mieszaninę mieszano do następnego dnia, powoli ogrzewając do temperatury pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną przemyto octanem etylu (4x), warstwę wodną zebrano i zakwaszono 6N HCl do pH ~3, i następnie produkt ekstrahowano do octanu etylu (3x). Warstwę octanową przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując 70 g (0,31 moli, wydajność 47%) jasnoróżowego osadu związku C2.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,90 (t, 3H), 1,64 (q, 2H), 3,79 (t, 2H), 4,79 (s, 1H), 5,58 (bs, 1H), 6,63-6,71 (m, 2 H), 6,85 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 12,3 (bs, 1H).
(3) Wytwarzanie związku C3 (wzór (Ilb) R1 i R4= propyl)
Do roztworu związku C2 (70 g, 0,289 moli) rozpuszczonego w nadmiarze 1-propanolu (550 ml) dodano PPTS (7,5 g, 29.8 mmoli) i ogrzewano w temperaturze 50°C do następnego dnia.
Objętość 1-propanolu zmniejszono pod próżnią, następnie rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N HCl (3x), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (3x) i solanką (1x), następnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i następnie mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując 55 g (0,20 mol, wydajność 71%) brudnobiałego osadu związku C3.
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,56; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,69 (t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,43 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,89 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,63-6,69 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
(4) Wytwarzanie związku C4 (wzór (III) R1 i R4 = propyl, R2 i R3 = etyl)
Do roztworu związku C3 (85 g. 0.32 moli) rozpuszczonego w acetonie (500 ml) powoli dodano węglan potasu (95 g, 0,69 moli). Następnie mieszaninę ogrzano do 60°C, mieszano przez 1 godzinę, dodano 2-chloro-N,N-dietyloacetamid (43,5 ml, 0,32 moli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 60°C przez 48 godzin.
Po zakończeniu reakcji węglan potasu usunięto przez filtrację i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, mieszaninę oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując 50 g (0,13 moli, wydajność 46%) bezbarwnego oleju związku C4.
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,18; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,70 (t, 3H), 0,87-0,96 (m, 6H), 1,03-1,09 (m, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 3,17-3,26 (m, 4H), 3,82 (t, 2H). 3,88 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,92 (s, 1H).
(5) Wytwarzanie związku C5
Do roztworu związku C4 (50 g, 0,13 moli) rozpuszczonego w DCM (600 ml) i pirydynie (30 ml, 0,37 moli) i ochłodzonego w łaźni lodowej dodano bromek acetylu (20 ml, 0,27 moli). Mieszaninę reakcyjną mieszano do następnego dnia, powoli ogrzewając do temperatury pokojowej.
Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, następnie rozcieńczono eterem dietylowym i przemyto 1N HCl (5x), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (4x) i solanką (1x), następnie wysuszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, otrzymując żółty olej, który następnie oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując 50 g (0,12 moli, wydajność 91%) żółtego oleju związku C5.
PL 207 038 B1
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,31; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,70 (t, 3H), 0,87-0,96 (m, 6H), 1,03-1,09 (m, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 2,02 (s, 3H), 3,17-3,26 (m, 4H), 3,84 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,99 (s, 1H).
(6) Synteza związku 4
Do roztworu związku C5 (50 g. 0,12 moli) w 1-propanolu (200 ml) dodano 10% Pd/C (5 g) zwilżonego 1-propanolem i działano wodorem pod ciśnieniem 32 psi przez 48 godzin, stosując wytrząsanie. Usunięto Pd/C i dodano następną porcję 10% Pd/C (2 g) zwilżonego 1-propanolem i ponownie działano wodorem pod ciśnieniem 30 psi przez 4 godziny, wytrząsając. Pd/C usunięto przez filtrację przez filtr millipore i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, produkt następnie oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując 38 g (0,10 mola, wydajność 87%) bezbarwnego oleju związku 4.
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,41; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,78 (t, 3H), 0,86-0,96 (m, 6H), 1,06 (t, 3H), 1,49 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 3,17-3,26 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,65-6,79 (m, 2H), 6,80 (s, 1H). HPLC (RP, 10-70% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 minut, 214 nm) czas retencji 4,75 min, czystość według HPLC 100%.
P r z y k ł a d 5. Związek 5: ester etylowy kwasu [4-[(W,W-dipropylokarbamoilo)metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego
Stosując procedurę z przykładu 2, i zastępując 2-chloro-N,N-dietyloacetamid 2-chloro-N,N-dipropyloacetamidem, wytworzono związek 5. (wydajność 54%) 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,69-0,80 (m, 6H), 1,09 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 1,37-1.47 (m, 4H), 3,09-3,17 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,90-4,02 (m, 4H), 4,66 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,78 (s, 1H). HPLC (RP, 30-90% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 min, detekcja 214 nm) czas retencji 3,20 min., czystość według HPLC 97%.
P r z y k ł a d 6. Związek 6: ester propylowy kwasu [4-[(W,W-dipropylokarbamoilo)metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego
Stosując procedurę z przykładu 1, i zastępując 2-chloro-N,N-dietyloacetamid 2-chloro-N,N-dipropyloacetamidem, wytworzono związek 6. (wydajność 51%) 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,81-0,91 (m, 9H), 1,36 (t, 3H), 1,46-1,66 (m, 6H), 3,20-3,29 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 3,99-4,07 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,91 (s, 1H). HPLC (RP, 30-90% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 min, detekcja 214 nm) czas retencji 3,57 min., czystość według HPLC 100%.
P r z y k ł a d 7. Związek 7: ester propylowy kwasu [4-[(W-etylo-W-metylokarbamoilo)metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego
Stosując procedurę z przykładu 1, i zastępując 2-chloro-N,N-dietyloacetamid 2-chloro-N-etylo-N-metyloacetamidem, wytworzono związek 7. (wydajność 88%) 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,89 (t, 3H), 1,28 (dt, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,60 (q, 2H), 2,92 (d, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,99-4,07 (m, 4H), 4,77(s, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,91 (s, 1H). HPLC (RP, 30-90% acetonitryl/woda. czas przebiegu 6 min, detekcja 214 nm) czas retencji 2,45 min., czystość według HPLC 99%.
P r z y k ł a d 8. Związek 8: ester etylowy kwasu [4-[(W-etylo-W-propylokarbamoilo)metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego
Stosując procedurę z przykładu 2, i zastępując 2-chloro-N,N-dietyloacetamid 2-chloro-N-etylo-N-propyloacetamidem, wytworzono związek 8. (wydajność 64%) 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,88 (m, 3H), 1,05 (t, 15H), 1,21 (m, 4,5H), 1,36 (t, 3H), 1,471,65 (m, 2H), 3,21-3,41 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 4,00-4,14 (m, 4H), 4,77 (d, 2H), 6,77 (m, 2H), 6,90 (s, 1H). HPLC (RP, 30-90% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 min. detekcja 214 nm) czas retencji 2,81 min., czystość według HPLC 95%.
P r z y k ł a d 9. Związek 9: ester propylowy kwasu [4-[(W-etylo-W-propylo-karbamoilo)metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego
Stosując procedurę z przykładu 1, i zastępując 2-chloro-N,N-dietyloacetamid 2-chloro-N-etylo-N-propyloacetamidem, wytworzono związek 9. (wydajność 92%) 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,89 (m, 6H), 1,12 (dt, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,47-0,167 (m, 4H), 3,213,39 (m, 4H), 3,60 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,91 (s, 1H). HPLC (RP, 30-90% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 min, detekcja 214 nm), czas retencji 2,95 min., czystość według HPLC 100%.
P r z y k ł a d 10. Związek 10: ester propylowy kwasu [4-[(W,W-dimetylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]octowego
PL 207 038 B1 (1) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 2-[4-[(N,N-dimetylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]-2-hydroksyoctowego (10-D)
Stosując procedurę z przykładu 4B, część - (4), z reagentami związek C (2,49 g, 9,28 mmoli), aceton (60 ml), węglan potasu (2,55 g, 18,5 mmoli) i N,N-dimetyloacetamid (1,42 g, 11,5 mmoli), wytworzono związek 10-D, (1,4 g).
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,11; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,71 (t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,91(s, 3H), 3,80-3,91 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,91 (s, 1H).
(2) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 2-[4-[(N,N-dimetylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]-2-acetoksyoctowego (10-E)
Stosując procedurę z przykładu 4B część (5) z reagentami związek 10-D (1,4 g, 3,96 mmoli), DCM (100 ml), pirydyna (1,0 ml, 12,4 mmoli) bromek acetylu (0,55 ml, 7,44 mmoli), wytworzono związek 10-E, (1,4 g)
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,20; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,71 (t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,91(s, 3H), 3,84 (t, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 5,68 (s, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,95 (s, 1H).
(3) Synteza związku 10
Działając na związek 10-E wodorem według sposobu z przykładu 4B część (6) wytworzono związek 10 w postaci białego osadu (0,80 g, 2,37 mmoli).
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,17; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,71(t, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,44 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,91(s, 3H), 3,48 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,79 (s, 1H). HPLC (RP, 10-70% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 minut. 214 nm), czas retencji 4,23 mm, czystość według HPLC 99,2%.
P r z y k ł a d 11. Związek 11: ester propylowy kwasu [4-[(W-etylo-W-propylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]octowego (1) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 2-[4-[(N-etylo-N-propylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]-2-hydroksyoctowego (11-D)
Stosując procedurę z przykładu 4B część (4) z reagentami związek C (2,43 g, 9,06 mmoli), aceton (60 ml), węglan potasu (2,50 g, 18,1 mmoli), i 2-chloro-W-etylo-W-propyloacetamid (1,94 g, 11,9 mmoli) wytworzono związek 11-D, (1.75 g)
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,28; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,670,79 (m, 6H), 0,87-0,99 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,40-1,47 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 3,11-3,31 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 4,66 (d, 2H), 4,94 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,92 (s, 1H) (2) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 2-[4-[(N-etvlo-N-propylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]-2-acetoksyoctowego (11-E)
Stosując procedurę z przykładu 4B część (5) z reagentami związek 11-D (1,70 g, 4,29 mmoli), DCM (100 ml), pirydyna (1,0 ml, 12,4 mmoli) i bromek acetylu (0,60 ml, 4,77 mmoli), wytworzono związek 11-E, (2,0 g)
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,49; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,67-0,79 (m, 6H), 0,87-0,92 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,43-1,46 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,11-3,31 (m, 4H), 3,83 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,72 (d, 2H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,92 (s, 1H).
(3) Synteza związku 11
Działając na związek 11-E wodorem według sposobu z przykładu 4B część (6) wytworzono związek 11 w postaci bezbarwnego oleju (0,95 g, 2,50 mmoli).
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,49; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,700,80 (m, 6H), 0,87-0,95 (m, 4,5H), 1,05 (t, 1,5H), 1,45-1,52 (m, 4H), 1,52-1,65 (m, 2H), 3,11-3,27 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,64 (d, 2H), 6,64-6,67 (q, 2H), 6,79 (s, 1H). HPLC (RP, 10-70% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 minut, 214 nm) czas retencji 5,26 min, czystość według HPLC 100%.
P r z y k ł a d 12. Związek 12: ester propylowy kwasu [4-[(W,W-dipropylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]octowego (1) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 2-[4-[(N,N-dipropylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]-2-hydroksyoctowego (12-D)
Stosując procedurę z przykładu 4B część (4) z reagentami związek C (2,27 g, 8,46 mmoli), aceton (60 ml), węglan potasu (2,50 g, 18,1 mmoli) i 2-chloro-N,N-dipropyloacetamid (1,65 g, 9,29 mmoli), wytworzono związek 12-D (1,0 g)
PL 207 038 B1
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,36; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,670,79 (m, 6H), 0,87-0,92 (m, 3H), 1,43-1,46 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,11-3,31 (m, 4H), 3,81 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,94 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,91 (s, 1H).
(2) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 2-[4-[(M.M-dipropylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]-2-acetoksyoctowego (12-E)
Stosując procedurę z przykładu 4B część (5) z reagentami związek 12-D (1,70 g, 4,29 mmoli), DCM (100 ml), pirydyna (1,0 ml, 12,4 mmoli) i bromek acetylu (0,60 ml, 4,77 mmoli), wytworzono związek 12-E (1,0 g)
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,57; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,670,79 (m, 6H), 0,90 (t, 3H), 1,43-1,48 (m, 4H), 1,65 (q, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,11-3,31 (m, 4H), 3,83 (t, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,96 (s, 1H) (3) Synteza związku 12
Działając na związek 12-E wodorem według sposobu z przykładu 4B część (6) wytworzono związek 12 w postaci bezbarwnego oleju (0,80 g, 2,03 mmoli)
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,63; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,690,80 (m, 9H), 0,89 (t, 3H), 1,36-1,51 (m, 2H), 1,64 (q, 2H), 3,08-3,17 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,81 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,64-6,69 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), HPLC (RP, 10-70% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 minut, 214 nm) czas retencji 5,45 min, czystość według HPLC 100%.
Przykład 13. Związek 13: ester propylowy kwasu [4-[(W-etylo-W-metylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]octowego (1) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 2-[4-[(M-etylo-M-metylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]-2-hydroksyoctowego (13-D)
Stosując procedurę z przykładu 4B część (4) z reagentami związek C (2,26 g, 8,42 mmoli), aceton (60 ml), węglan potasu (2,50 g, 18,1 mmoli), i 2-chloro-W-etylo-W-metyloacetamid (1,26 g, 9,29 mmoli) wytworzono związek 13-D (1,6 g)
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,16; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,71 (t, 3H), 0,91 (q, 4,5H), 1,06 (t, 1,5H), 1,45 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,95 (d, 1H) 5,73 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,96 (s, 1H).
(2) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 2-[4-[(M-etvlo-M-metylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylol-2-acetoksyoctowego (13-E)
Stosując procedurę z przykładu 4B część (5) z reagentami związek 13-D (1,60 g, 4,35 mmoli), DCM (100 ml), pirydyna (1,0 ml, 12,4 mmoli) i bromek acetylu (0,60 ml, 4,77 mmoli), wytworzono związek 13-E (1,9 g) TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,25; 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 0,71 (t, 3H), 0,91 (q, 4,5H), 1,06 (t, 1,5H), 1,45 (q, 2H), 1,65 (q, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 3,20-3,28 (m, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,96 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,73 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,96 (s, 1H).
(3) Synteza związku 13
Działając na związek 13-E wodorem według sposobu z przykładu 4B część (6), wytworzono związek 13 w postaci bezbarwnego oleju (1,5 g, 4.27 mmoli).
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,28; 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 0,78 (t, 3H), 0,90 (m, 4,5H), 1,05 (t, 1,5H), 1,48 (q, 2H), 1,64 (q, 2H), 2,80 (d, 3H), 3,20-3,28 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,65-6,69 (m, 2H), 6,79 (s, 1H). HPLC (RP, 10-70% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 minut, 214 nm) czas retencji 4,47 min, czystość według HPLC 99%.
P r z y k ł a d 14. Związek 14: ester etylowy kwasu [4-[(W-etylo-W-propylokarbamoilo)metoksy]-3-propoksyfenylo]octowego
Związek 11 (0,201 g, 0,510 mmoli) zmydlono przez rozpuszczenie w układzie (1:1) MeOH:woda dejonizowana (10 ml). Mieszaninę zanurzono w łaźni lodowej, dodano 0,1N NaOH (5,1 ml, 0,51 mmoli) i mieszaninę mieszano do następnego dnia, rozcieńczono wodą dejonizowaną i przemyto DCM. Warstwę wodną zakwaszono 1N HCl, produkt ekstrahowano do DCM, i wysuszono nad siarczanem magnezu. Usunięto rozpuszczalnik pod próżnią.
Kwasowy produkt rozpuszczono w etanolu (20 ml), dodano kwas siarkowy (2 krople) i mieszaninę ogrzewano do 110°C do następnego dnia. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i następnie produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową, otrzymując związek 14 w postaci bezbarwnego oleju (170 mg, 0,465 mmoli).
TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan) Rf 0,59; 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0,82 (q, 3H), 0,94-1,20 (m, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 3,22 (d, 2H), 3,34 (q, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,89 (t,
PL 207 038 B1
2H), 4,07 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,76 (s, 12H), 6,81 (d, 1H). HPLC (RP, 10-70% acetonitryl/woda, czas przebiegu 6 minut, 214 nm) czas retencji 4,88 min. czystość według HPLC 95%.
P r z y k ł a d 15. Związek porównawczy propanidid: ester propylowy kwasu [4-[(N,N-dietylokarbamoilo)metoksy]-3-metoksyfenylo]octowego (1) Wytwarzanie estru propylowego kwasu 3-metoksy-4-hydroksyfenylooctowego (15-A)
Alkohol 4-hydroksy-3-metoksyfenetylowy (Sigma-Aldrich) rozpuszczono w bezwodnym 1-propanolu. Do tego roztworu dodano ~5 kropli stężonego kwasu siarkowego i roztwór ogrzewano w temperaturze 100°C w probówce ciśnieniowej przez 3-5 godzin. Po zakończeniu reakcji 1-propanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany olej rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą destylowaną i następnie solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono, i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 15-A w postaci czerwonego oleju z wydajnością prawie ilościową.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 0,77 (3H, t, CH3), 1,47 (2H, q, CH2). 3,44 (2H, s, ArCH2CO), 3,65 (3H, s, OCH3), 3,89 (2H, t, OCH2), 6,60 (2H, m, ArH), 6,73 (1H, s, ArH), 8,79 (1H, s, ArOH) (2) Wytwarzanie estru propylowego kwasu [4-[(M.M-dietylokarbamoilo)metoksy]-3-metoksyfenylo]octowego
Ester propylowy kwasu 3-metoksy-4-hydroksyfenyloctowego (15-A) rozpuszczono w acetonie. Do roztworu dodano 2 równoważniki K2CO3. następnie 1,2 równoważnika 2-chloro-N,N-dietyloacetamidu. Zawiesinę ogrzewano do wrzenia (60°C) podczas energicznego mieszania przez ~15 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostały rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując z wydajnością 95% ciemnożółty olej. Oleisty produkt oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, otrzymując związek tytułowy.
1H NMR (DMSO, 300 MHz) δ 0,78 (3H, t, CH3), 0,94 (3H, t, CH3), 1,05 (3H, t, CH3), 1,49 (2H, q, CH2), 3,20 (4H, m, CH2 N-etylu), 3,49 (2H, s, ArCH2CO), 3,66(3H, s, OCH3), 3,90 (2H, t, OCH2), 4,63 (2H, s, OCH2CO), 6,72 (2H, m, ArH), 6,80 (1H, s, ArH)
P r z y k ł a d 16. Poniżej zilustrowano reprezentatywne farmaceutyczne postaci dawkowania, zawierające związek według wynalazku związek X (i) Iniekcia 1 % wag.
'Związek X' 2,0 olej sojowy 10,0 fosfatydy żółtka jaja 1,2 gliceryna 2,25 dihydrat edetanu disodu 0,0055 wodorotlenek sodu q.s.
woda do iniekcji do 100 (ii) Iniekcia 2 % wag.
'Związek X' 1,0 olej sojowy 5,0 frakcjonowany olej kokosowy 5,0 fosfatydy żółtka jaja 1,2 gliceryna 2,25 dihydrat edetanu disodu 0,0055 wodorotlenek sodu q.s.
woda do iniekcji do 100 (iii) Iniekcia 3 % wag.
'Związek X' 1,0% w/v
N-metylopirolidon 30% w/v
PL 207 038 B1
glikol propylenowy 40% w/v
woda do iniekcji
(iv) Iniekcia 4 % waq.
'Związek X' 2,0% w/v
N-metylopirolidon 30% w/v
glikol propylenowy 40% w/v
woda do iniekcji
(v) Iniekcia 5 % wag.
'Związek X' 1,0
olej sojowy 1,0-3,0
lecytyna 1,2
glicerynia 2,25
wodorotlenek sodu q.s.
woda do iniekcji do 100
(vi) Iniekcia 6 % wag.
'Związek X' 1,0% w/v
olej sojowy 10,0% w/v
olej szafranowy 10,0% w/v
fosfatydy żółtka jaja 1,2% w/v
gliceryna 2,5% w/v
wodorotlenek sodu q.s.
woda do iniekcji
(vii) Iniekcia 7 % wag.
'Związek X' 1,0% w/v
olej sojowy 10,0% w/v
fosfatydy żółtka jaja 1,2% w/v
gliceryna 2,5% w/v
wodorotlenek sodu q.s.
woda do iniekcji
(viii) Iniekcja 8 % wag.
'Związek X' 1,0% w/v
olej sojowy 30,0% w/v
fosfatydylocholina z żółtka jaj 1,2% w/v
gliceryna 1,67% w/v
wodorotlenek sodu q.s.
woda do iniekcji
(ix) Iniekcia 9 % wag.
'Związek X' 4,0% w/v
olej sojowy 20% w/v
lecytyna 2,4% w/v
gliceryna 2,5% w/v
PL 207 038 B1 kwas oleinowy 0,1N wodorotlenek sodu woda do iniekcji (x) Iniekcia 10 'Związek X' trigliceryd kaprylowo / kapronowy fosfatydy żółtka jaja gliceryna wodorotlenek sodu woda do iniekcji (xi) Iniekcja 11 'Związek X' trigliceryd kaprylowo/kapronowy fosfatydy żółtka jaja gliceryna wodorotlenek sodu woda do iniekcji (xii) Iniekcja 12 'Związek X'
Miglyol®810 fosfatydy żółtka jaja DMPG gliceryna wodorotlenek sodu woda do iniekcji
0,03% w/v q.s. do pH 8 % wag.
10,0% w/v
10,0% w/v 1,2% w/v
2,5% w/v
q.s.
% wag.
5,0% w/v
15,0% w/v 1,2% w/v
2,5% w/v
q.s.
% wag.
10% w/v 5,0-10,0% w/v
0,5-1,0% w/v
0,1% w/v 2,25% w/v
q.s.
Powyższe formulacje można otrzymać za pomocą typowych procedur dobrze znanych w sztuce farmaceutycznej. Na przykład formulacje związku 1 według iniekcji 9 wytworzono za pomocą następującej procedury.
Mieszaninę 60% L-a-fosfatydylocholiny (lecytyna) (2,40 g), gliceryny (98%) (2,50 g), (obie z firmy Sigma-Aldrich), kwasu oleinowego (99%) (0,03 g) (Fluka-Sigma-Aldrich, Buchs, Switzerland) i wody dejonizowanej (71,1 g) ogrzewano w temperaturze 60°C aż do całkowitego rozpuszczenia, otrzymując nieprzejrzysty roztwór. pH gorącego roztworu ustawiono na pH 8 przez dodanie 0,1 N NaOH. Mieszaninę związku 1 (4,0 g) i oleju sojowego (Sigma-Aldrich) (20,0 g) ogrzewano do 60°C aż do wymieszania i następnie dodano do pierwszej mieszaniny. Roztwór mieszano krótko w temperaturze 60°C i następnie przeniesiono do zlewki i mieszano przez 5 minut w homogenizatorze do tkanek Polytron nastawionym na maksymalną szybkość, otrzymując wstępnie wymieszany roztwór.
Mikrofluidyzer (Microfluidics Corp., Newton, MA, model nr 110S) przemyto izopropanolem i następnie wodą dejonizowaną. Do mikrofluidyzera dodano minimalną ilość wstępnie wymieszanego roztworu. Zbiornik mikrofluidyzera napełniono wstępnie wymieszanym roztworem i roztwór cyrkulowano przez komorę mieszania przez 30 sekund pod maksymalnym ciśnieniem (~12000-15000 psi). Pierwsze ~10 kropli zmikrofluidyzowanego roztworu zebrano i odrzucono, po czym wszystkie następne frakcje zebrano do szklanej fiolki.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (I):
    w którym 1
    R1 jest wybrany z grupy składającej się z (C2-C6)alkilu, (C2-C6)-alkenylu, (C2-C6)alkinilu, (C3-C6)-cykloalkiIo(C1-C6)alkilu, fenylu i benzylu;
    R2 i R3 są każ dy niezależ nie wybrane z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu i (C2-C6)alkinilu, albo R2 i R3, razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień heterocykliczny mający od 5 do 7 atomów, i
    R4 jest wybrany z grupy składającej się z (C1-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu i (C2-C6)alklnylu; z ograniczeniem, ż e suma liczby atomów wę gla w R1, R2, R3 i R4 jest wię ksza niż 7.
    1
  2. 2. Zwią zek według zastrz. 1, w którym R1 jest wybrany z grupy składającej się z (C2-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu i (C2-C6)alkinylu.
    1
  3. 3. Zwią zek wedł ug zastrz. 2, w którym R1 oznacza etyl lub propyl.
  4. 4. Zwią zek wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1-3, w którym R2 i R3 są każ dy niezależ nie wybrane z grupy składającej się z (C1-C4)alkilu, (C2-C4)alkenylu i (C2-C4)alkinylu.
  5. 5. Zwią zek wedł ug zastrz. 4, w którym R2 i R3 każ dy niezależ nie oznacza (C1-C4)alkll.
  6. 6. Zwią zek wedł ug któregokolwiek z zastrz. 1-5, w którym R4 oznacza (C1-C4)alkil.
  7. 7. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym R1 oznacza (C2-C4)alkil; R2, R3, i R4 każ dy niezależ nie oznaczają (C1-C4)alkil; suma liczby atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 jest w zakresie od 8 do 12.
  8. 8. Zwią zek wedł ug zastrz. 7, w którym oznacza R1 oznacza etyl lub propyl; R2, R3 i R4 są każ dy niezależnie wybrane z grupy składającej się z metylu, etylu i propylu; a suma liczby atomów węgla w R1, R2, R3 i R4 jest równa 9, 10 lub 11.
    2 3 4
  9. 9. Zwią zek wedł ug zastrz. 8, w którym R2 i R3 oba oznaczają etyl, a R4 oznacza propyl.
  10. 10. Związek według zastrz. 1 którym jest ester propylowy kwasu [4-[(N,N-dietylokarbamoilo)-metoksy]-3-etoksyfenylo]octowego.
  11. 11. Związek o wzorze (II):
    w którym:
    R1 oznacza etyl, R4 oznacza propyl, i R5 oznacza atom wodoru.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według któregokolwiek z zastrz. 1-10 i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 12, dodatkowo zawierająca środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się z innego sedacyjnego środka nasennego, środka przeciwbólowego i środka zwiotczającego.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 12, dodatkowo zawierająca środek przeciwbólowy.
    PL 207 038 B1
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 14, w której środkiem przeciwbólowym jest opioid.
  16. 16. Związek określony w którymkolwiek z zastrz. 1-10 do zastosowania w terapii medycznej obejmującej anestezję i sedację.
  17. 17. Zastosowanie związku określonego w którymkolwiek z zastrz. 1-10 do wytwarzania leku użytecznego do indukowania lub utrzymywania anestezji lub sedacji u ssaka.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym lek dodatkowo zawiera środek terapeutyczny wybrany z grupy składającej się z innego sedacyjnego środka nasennego, środka przeciwbólowego i ś rodka zwiotczającego.
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym lek dodatkowo zawiera środek przeciwbólowy.
  20. 20. Zastosowanie według zastrz. 19, w którym środkiem przeciwbólowym jest opioid.
PL373420A 2002-01-25 2003-01-24 Podstawione pochodne kwasu fenylooctowego, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie PL207038B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35138502P 2002-01-25 2002-01-25
US37921902P 2002-05-09 2002-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL373420A1 PL373420A1 (pl) 2005-08-22
PL207038B1 true PL207038B1 (pl) 2010-10-29

Family

ID=32179539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL373420A PL207038B1 (pl) 2002-01-25 2003-01-24 Podstawione pochodne kwasu fenylooctowego, związek pośredni, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6887866B2 (pl)
EP (1) EP1509492B1 (pl)
KR (2) KR100925790B1 (pl)
CN (1) CN1257152C (pl)
AT (1) ATE522498T1 (pl)
AU (1) AU2003299453B2 (pl)
BR (1) BRPI0307017B1 (pl)
CA (1) CA2474262C (pl)
CY (1) CY1112487T1 (pl)
DK (1) DK1509492T3 (pl)
ES (1) ES2371461T3 (pl)
IL (3) IL162862A0 (pl)
MX (1) MXPA04007023A (pl)
NZ (1) NZ534012A (pl)
PL (1) PL207038B1 (pl)
PT (1) PT1509492E (pl)
RU (1) RU2315037C2 (pl)
SI (1) SI1509492T1 (pl)
TW (1) TWI290466B (pl)
WO (1) WO2004037750A2 (pl)
ZA (1) ZA200405561B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
WO2005009420A2 (en) * 2003-07-23 2005-02-03 Theravance, Inc. Pharmaceutical compositions of short-acting sedative hypnotic agent
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
WO2008134071A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US20090286832A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Kiichiro Nabeta Narcotic emulsion formulations for treatment of surgical pain
EP2456868A4 (en) 2009-07-22 2013-11-06 Puretech Ventures METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SUFFERING OF SUFFERING THROUGH MUSCARIN RECEPTOR ACTIVATION
CN102190580A (zh) * 2010-03-12 2011-09-21 重庆欣欣向荣精细化工有限公司 乙基香兰素合成中间体3-乙氧基-4-羟基扁桃酸的制备方法
WO2011149412A1 (en) * 2010-05-13 2011-12-01 Astrazeneca Ab Injectable emulsion of sedative hypnotic agent
CN102863353A (zh) * 2012-07-27 2013-01-09 华中科技大学 取代的苯基乙酸酯化合物及其应用
CN103450009B (zh) * 2013-09-02 2015-04-22 江苏宝众宝达药业有限公司 一种对羟基苯乙酸的制备方法
CN105272871B (zh) * 2014-06-20 2017-08-22 济南蓝丹医药科技有限公司 具有提高的药代动力学性能和麻醉性能的苯基乙酸酯类化合物
CN104211615B (zh) * 2014-08-12 2017-11-03 武汉珈瑜科技有限公司 苯基氟取代的苯乙酸酯化合物及其应用
CN104262292B (zh) * 2014-09-08 2019-02-22 武汉珈瑜科技有限公司 苯乙酸酯化合物及其应用
CN104622806B (zh) * 2015-02-04 2018-03-16 北京蓝丹医药科技有限公司 一种丙泮尼地药物组合物及其制备方法
CN104887628A (zh) * 2015-06-02 2015-09-09 北京蓝丹医药科技有限公司 一种稳定的苯基乙酸酯类药物脂肪乳
CN104887629A (zh) * 2015-06-09 2015-09-09 北京蓝丹医药科技有限公司 一种稳定的丙泮尼地脂肪乳
UA128017C2 (uk) * 2018-09-28 2024-03-13 Каруна Тереп'Ютікс, Інк. Композиція і спосіб лікування розладу, що послаблюється активацією мускаринових рецепторів (варіанти)
WO2021219192A1 (en) 2020-04-27 2021-11-04 Symrise Ag Method for producing esters of homovanillic acid

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3086976A (en) 1959-01-23 1963-04-23 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Benzoic acid derivatives and process for producing same
US3086978A (en) * 1960-05-06 1963-04-23 Bayer Ag 3-methoxy-4-carbamidomethoxy-phenylacetic acid esters
DE1134981B (de) * 1960-05-06 1962-08-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Methoxy-4-carbamidomethoxyphenylessigsaeurealkyl- und alkenylestern
US3088978A (en) * 1960-09-12 1963-05-07 Walter H Brunner Catalytic hydrogenation of 2, 4-dinitrophenylamines
NL284933A (pl) 1961-10-31
NL286944A (pl) 1961-12-20
CH432494A (de) 1964-01-10 1967-03-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung neuer Aryloxyessigsäureamide
US3510559A (en) * 1964-01-10 1970-05-05 Geigy Chem Corp 2-alkoxyphenoxy-acetamides as anesthetics agents
DE1249851B (de) * 1964-02-11 1967-09-14 J R Geigy A G Basel (Schweiz) Morel Ariesheim (Schweiz) j Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyessigsäure amide
US3511877A (en) * 1964-02-11 1970-05-12 Geigy Chem Corp Phenoxyacetic acid diethylamides
DE1518819B1 (de) 1965-04-03 1969-12-04 Basf Ag Loesungsvermittler fuer pharmazeutische Zwecke
US3484537A (en) 1969-03-03 1969-12-16 American Mach & Foundry Photocontrol enclosure and support
US4798846A (en) 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1571395A (en) 1976-07-12 1980-07-16 Delmar Chem Substituted phenyl acetic acid esters
JPS5699440A (en) * 1980-01-11 1981-08-10 Ube Ind Ltd Preparation of 3-alkoxy-4-hydroxyphenylacetic acid
DE3168925D1 (en) 1980-12-23 1985-03-28 Koehler Chemie Dr Franz Protective solution for heart and kidney, and manufacturing process
JPS6038343A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Mitsubishi Petrochem Co Ltd フエニル酢酸誘導体の製造方法
DE3339236A1 (de) * 1983-10-28 1985-05-09 Bayer Ag Arzneimittelzubereitung
US4918092A (en) * 1983-12-21 1990-04-17 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
IT1204778B (it) * 1986-02-04 1989-03-10 Mazzarella Basilio Formulazioni farmaceutiche iniettabili di principi attivi ad attivita' anestetica generale
US5092838A (en) 1989-11-30 1992-03-03 Baxter International Inc. Histidine buffered peritoneal dialysis solution
US4981092A (en) * 1989-11-17 1991-01-01 R. G. Barry Corporation Fabric clamping device for embroidery machines
US5242944A (en) * 1991-06-20 1993-09-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Phenylacetamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
ZA962214B (en) 1995-04-10 1996-10-07 Farmarc Nederland Bv Pharmaceutical composition
JPH0926544A (ja) * 1995-07-10 1997-01-28 Nikon Corp 顕微鏡用中間鏡筒
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
AR015516A1 (es) 1998-02-10 2001-05-02 Gensia Sicor Inc Composicion farmaceutica esteril para administracion parenteral y uso de la misma para preparar un medicamento
US6028108A (en) 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6140373A (en) 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6177477B1 (en) 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
AU6689601A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Rtp Pharma Inc Improved injectable dispersions of propofol
US6887866B2 (en) 2002-01-25 2005-05-03 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2474262C (en) 2011-03-15
US7015346B2 (en) 2006-03-21
BR0307017A (pt) 2006-04-11
US6887866B2 (en) 2005-05-03
WO2004037750A3 (en) 2005-01-06
TWI290466B (en) 2007-12-01
KR20080070087A (ko) 2008-07-29
RU2315037C2 (ru) 2008-01-20
NZ534012A (en) 2006-12-22
IL162862A (en) 2011-04-28
US7514425B2 (en) 2009-04-07
EP1509492A2 (en) 2005-03-02
EP1509492B1 (en) 2011-08-31
KR100925790B1 (ko) 2009-11-11
IL201639A (en) 2011-12-29
US20060116424A1 (en) 2006-06-01
ES2371461T3 (es) 2012-01-03
RU2004125854A (ru) 2005-05-20
KR100951846B1 (ko) 2010-04-12
PL373420A1 (pl) 2005-08-22
US20030153554A1 (en) 2003-08-14
MXPA04007023A (es) 2004-10-14
ZA200405561B (en) 2005-10-26
HK1075039A1 (en) 2005-12-02
BRPI0307017B1 (pt) 2015-11-10
DK1509492T3 (da) 2011-11-28
CN1257152C (zh) 2006-05-24
CN1622934A (zh) 2005-06-01
ATE522498T1 (de) 2011-09-15
PT1509492E (pt) 2011-11-21
US20050113364A1 (en) 2005-05-26
AU2003299453B2 (en) 2007-11-29
WO2004037750A2 (en) 2004-05-06
US7939689B2 (en) 2011-05-10
TW200425896A (en) 2004-12-01
IL162862A0 (en) 2005-11-20
US20090253787A1 (en) 2009-10-08
AU2003299453A1 (en) 2004-05-13
SI1509492T1 (sl) 2012-03-30
KR20040093693A (ko) 2004-11-08
CY1112487T1 (el) 2015-12-09
CA2474262A1 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7939689B2 (en) Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
KR20030036703A (ko) 신규한 아포르핀 에스테르 및 치료 요법에서의 그 용도
US7981931B2 (en) Pharmaceutical compositions of short-acting sedative hypnotic agent
US6815555B2 (en) Substituted phenol compounds useful for anesthesia and sedation
JP4755221B2 (ja) 麻酔および鎮静についての短時間作用性鎮静催眠薬
HK1075039B (en) Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
NO330097B1 (no) Forbindelse med kortvirkende sedativ hypnotisk virkning for anestesi og sedatering, anvendelse av forbindelsen, mellomprodukt samt farmasoytisk preparat omfattende forbindelsen

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification