CH695191A5

CH695191A5 - Orale pharmazeutische Kombination.

Info

Publication number: CH695191A5
Application number: CH00475/04A
Authority: CH
Inventors: Werner Scheiwe; Markus Reher
Original assignee: Mepha Ag
Priority date: 2004-03-19
Filing date: 2004-03-19
Publication date: 2006-01-13
Also published as: PL373776A1

Description

[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft eine Kombination zweier separater pharmazeutischer Dosisformen aus einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) und einem Antiphlogistikum (NSAID), die in einem Blisterhof gemeinsam untergebracht sind.

[0002] Die Standardtherapie im Bereich der akuten oder chronisch entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. rheumatischen entzündlichen Erkrankungen, wird neben der Behandlung mit Steroiden heute meist mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) durchgeführt. Diese sind z.B.

Präparate der Stoffklassen Salicylate, Essigsäurederivate wie Diclofenac, Indometacin, Anthranilsäurederivate wie Flufenaminsäure, Propionsäurederivate wie Ibuprofen, Pyrazolone wie Phenylbutazon, Oxikame wie Piroxikam oder Tenoxikam.

[0003] Da es neben einer anhaltenden Wirkung darauf ankommt, dem Patienten möglichst rasch eine schmerzlindernde Wirkung zugute kommen zu lassen, bietet sich die Verwendung der diesbezüglich bisher erfolgreichsten Präparate an, wie nämlich Diclofenac, z.B. unter den Handelsnamen VOLTAREN oder OLFEN erhältlich, oder Ibuprofen, z.B. unter den Handelsnamen IMBUN, IRFEN und weitere. Bei einer gewissen Anzahl Patienten, insbesondere bei Risikopatienten, kann jedoch nach einigen Monaten der Einnahme eine Magenblutungsneigung auftreten, die bis hin zu ernsthaften Ulcera führen kann.

Nun haben eine Reihe von Studien ergeben, dass eine Kombination mit einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) solche unerwünschten Wirkungen beseitigen oder deren Auftreten selbst verhindern kann. Solche Protonenpumpeninhibitoren beinhalten Substanzen wie z.B. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol, Esomeprazol usw.

[0004] Kombinationen von festen pharmazeutischen Formen sind bereits bekannt.

So beschreibt zum Beispiel EP 814 839 B1 sogenannte MUPS-Tabletten (multiple unit pellet System), welche aus einem säurelabilen PPI mit einem magensaftresistenten Überzug zusammen mit mindestens einem NSAID zu Pellets verpresst und anschliessend zu Tabletten verarbeitet werden.

[0005] EP 1 352 660 A1 beschreibt einen Kapselinhalt bestehend aus einem säurelabilen PPI mit einem magensaftresistenten Überzug zusammen mit einem oder mehreren NSAID.

[0006] Diese Dokumente gehen von einer Arzneiform aus, in der die beiden Wirksoffe in einer einzigen fixen Dosisform zusammengeführt werden. Der direkte Kontakt der Wirkstoffe kann eine gewisse Gefahr der Zersetzung aufgrund von Inkompatibilitäten bedeuten.

Ausserdem ist eine individuelle Dosierung durch die fixierten Konzentrationen erschwert.

[0007] Andrerseits sind an Blisterverpackungen eine Vielzahl von Formen und Möglichkeiten mit zwei und mehreren Höfen bekannt, wie zum Beispiel in US 2002/0 045 184 A1 beschrieben. Es besteht jedoch weiterhin der Bedarf, die Patientenkomplience zu erhöhen. Dies kann mit der vorliegenden Kombination unerwartet gut erreicht werden.

[0008] Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass eine Darbietung in einem einzigen Hof eines Kombinationsblisters die positiven Eigenschaften einer Wirkstoffkombination unter Maximierung der Patientenkomplience ermöglicht. Hierzu wird eine Dosisform des PPI mit einer separaten Dosisform des NSAID in einem einzigen Blisterhof kombiniert.

Der Patient braucht dann für die Einnahme nur den Blister gemäss Markierung zu öffnen und die Präparate gemeinschaftlich einzunehmen. Besonders bei älteren Patienten mit eingeschränkter Bewegungsmöglichkeit der Hände ist dadurch die richtige Dosierung der Kombination mit einem einzigen Handgriff gewährleistet. Bei Vergesslichkeit kann anhand von Markierungen auf dem Blister sehr leicht abgelesen werden, ob das Mittel bereits genommen wurde.

Die erfindungsgemässen Blister sind besonders geeignet für Langzeiteinnahmen bei chronischen Entzündungen und Schmerzzuständen.

[0009] Die vorliegende Erfindung betrifft Blister enthaltend eine Kombination zweier pharmazeutischer Dosisformen bestehend aus einem Protonenpumpeninhibitor (PPI) und einem Antiphlogistikum (NSAID), welche dadurch gekennzeichnet ist, dass die separaten Dosisformen in einem Blisterhof gemeinsam untergebracht sind und durch einfaches Herausdrücken oder Abpellen der Abdeckfolie zur gemeinschaftlichen Einnahme zur Verfügung gestellt werden.

[0010] Als Blister sei eine Anordnung der pharmazeutischen Dosisform verstanden, in der eine kartenartige Anordnung (ein Trägermaterial mit regelmässigen Vertiefungen) enthält, die die Dosisform aufnehmen können und wo die zunächst offene Seite z.B. mit einer dünnen Deckfolie abgedeckt wird.

Das Trägermaterial, z. B. rechteckig mit den Abmassen 60 ²120 mm, kann z.B. eine laminierte Folie aus Aluminium und Polyethylen (PE) oder Polyvinylchlorid (PVC) bzw. Polypropylen (PP) sein.

[0011] Die Deckfolie kann aus den gleichen oder anderen Materialpaarungen bestehen, z.B. aus PVC oder Polyvinylidenchlorid (PVDC) mit weiteren Kunststoffen oder Metallen, wie PE, Aluminium usw.

[0012] Die Blisterfolien haben eine Dicke, die ein besonders leichtes Ausdrücken ermöglicht. Wenn die Blisterfolie aus Aluminium besteht, so beträgt die Dicke vorzugsweise weniger als 25 Mikrometer. Vorteilhafterweise weist die Alufolie eine Wasserdampftransmissionsrate (MTVR) von < 0,1 gemäss DIN 531 222 auf. Als Beispiel sei PATZ 38/ALU-H20 der Fa. K.

Heyer GmbH, Oesterreich genannt.

[0013] Die Blisterhöfe sind im Gegensatz zum üblichen Standard nicht scharfkantig, sondern haben abgerundete Kanten (sogenannte Radien) zur Vermeidung von Sprödbrüchen in den Kanten. Die Radien führen ferner zur verbesserten mechanischen Stabilität und einer erhöhten Schutzfunktion (Sperre) gegenüber Wasserdampf. Die Blisterhöfe können auch durch eine Zwischenfolie in zwei oder drei Teile getrennt werden.

[0014] Die Blister der erfindungsgemässen Kombination können aus einer beliebigen Anzahl Einheiten bestehen, und enthalten jeweils einen Hof pro Tag, gefüllt mit den Medikamenten A und B. Bevorzugt sind Blister mit 3, 5 oder 7 Einheiten. Die Blistereinheiten werden bevorzugt durch Farbe und/oder Text gekennzeichnet. So kann z.B. jeder Tag eine andere Farbe haben und zudem die Aufschrift "Tag 1", "Tag 2" etc.

Aufgrund der farbigen Kennzeichnung sowie der Tagesmarkierung ist es dem Patienten sehr einfach möglich, das Dosierschema optimal einzuhalten. A ist zum Beispiel das NSAID und B der PPI.

[0015] Andere Blisteranordnungen mit Stunden- oder Wochenmarkierung anstatt Tagesmarkierung, oder die Kombination von drei und mehreren Dosisformen anstatt nur zwei, sind ebenfalls möglich. Auch spezielle Markierungen oder Anordnungen für spezielle Dosierschemata sind mit diesen Blistern realisierbar.

[0016] Als orale pharmazeutische Dosisformen können mit Vorteil Tabletten, Filmtabletten, aber auch analoge Formen wie Kapseln, Granulate, Pulver oder Pellets etc. verwendet werden. Brauseformen, wie Brausetabletten und Brausegranulate sind ebenfalls möglich.

Bevorzugte Dosisformen sind Kapseln, Tabletten oder Filmtabletten.

[0017] Durch die erfindungsgemässe Kombination werden feste separate Dosisformen zur Verfügung gestellt werden. Die Kombination weist folgende Eigenschaften auf:
Verabreichung in kombinierter Form
hinreichende Dosiergenauigkeit
gute Schluckbarkeit
rasche in vivo Freisetzung
gute Herstellbarkeit und Wirtschaftlichkeit
chemische und physikalische Stabilität
pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe

[0018] Die separaten Dosisformen der erfindungsgemässen Kombination betreffen Antiphlogistika (NSAID) und Protonenpumpeninhibitoren (PPI). Die Antiphlogistika sind, wie eingangs erwähnt, beispielsweise Präparate der Stoffklassen Salicylate, Essigsäurederivate, Indometaoin, Anthranilsäurederivate, Propionsäurederivate, Pyrazolone und Oxikame.

Bevorzugt wird Diclofenac, Indometacin, Flufenaminsäure, Ibuprofen, Phenylbutazon, Piroxikam oder Tenoxikam eingesetzt, insbesondere Diclofenac.

[0019] Als Protonenpumpeninhibitoren kommen beispielsweise Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol oder Esomeprazol in Frage. Besonders bevorzugt ist Omeprazol.

[0020] Die beschriebenen Dosisformen können in allen an sich bekannten Formulierungen verwendet werden und enthalten neben den Wirkstoffen meist folgende Optimierungs- bzw. sogenannte Hilfsstoffe, die pharmazeutisch akzeptable orale Dosisformen bilden:

[0021] a) Tabletten
Die Tabletten enthalten unter anderem Verdünner, Binder, Sprengmittel, Gleitmittel und Formtrennmittel.

[0022] Verdünner sind z.B.

Calcium Carbonat, Calcium Sulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, Lactose, Cellulose, Maisstärke, Kartoffelstärke, Sorbit, Talk, Calciumhydrogenphosphat, Maltodextrin, Magnesiumoxid, Manitol oder Natriumchlorid.

[0023] Binder sind z.B. Guargummi, Maisstärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxy-ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Traganth, Alginat, Carrageen, Glukose, Magnesiumaluminiumsilikat oder Maltodextrin.

[0024] Sprengmittel sind z.B. Alginsäure, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcrospovidon, kolloidales Silciumdioxid, Guargummi, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat oder Natriumcarboxymethylstärke.

[0025] Gleitmittel sind z.B. kolloidales Siliciumdioxid, Stärke, tribasisches Calciumphosphat oder Talkum.

[0026] Formentrennmittel sind z.B.

Calciumstearat, Glycerolmonostearat, Glycerolpalmitostearat, Mineralöl, Polyethylenglykol, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Talkum, Zinkstearat, gehärtetes Ricinusöl, hydrogeniertes Castor Öl oder Magnesiumstearat.

[0027] b) Filmtabletten
Die Filmtabletten können neben den genannten Hilfsstoffen zusätzlich Filmbildner, Suspendierhilfsmittel, Farbpigmente und Lösungsmittel enthalten.

[0028] Beispiele für Filmbildner sind z.B.

Natriumcarboxymethylcellulose, Carnaubawachs, Celluloseacetatphthalat, Cetylalkohol, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxyethylcellulose (HEC); Hydroxypropylcellulose (HPC), Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA), Polymethacrylat, mikrokristallines Wachs, Shellac, Saccharose, Talkum oder Titandioxid.

[0029] Beispiele für Suspendierhilfsmittel sind z.B. hochdisperses Siliciumdioxid, Kaolin oder Talkum.

[0030] Farbpigmente sind z.B. Titandioxid, Eisenoxide, Indigotin verlackt, Erythrosin verlackt Beispiele für Lösungsmittel sind Wasser, Ethanol, Aceton, Methylenchlorid usw.

[0031] c) Kapseln, insbesondere Steckkapseln
Als Kapselmaterial für die Steckkapseln kann man z.B. Hartgelatine, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Stärkekapseln verwenden.

Sie können z.B. geschweisste oder verklebte Kapseln von verschiedener Grösse, Farbe und Wassergehalt sein. Die Kapseln können ausserdem Verdünner, Binder, Sprengmittel, Gleitmittel, Formtrennmittel und andere Zusätze, wie zuvor genannt, enthalten.

[0032] Die Dosisformen der erfindungsgemässen Kombination werden in der pharmazeutisch üblichen Formen und für die Therapie angemessenen Dosierungen angeboten. So kann Diclofenac, das bevorzugte NSAID, mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung in den Dosierungen 20-150 mg pro Tag, bevorzugt 75 bis 100 mg, eingesetzt werden. Der PPI wird bevorzugt mit einem magensaftresistenten Überzug versehen.

Die Dosierung ist bevorzugt 20-40 mg pro Tag.

[0033] Die erfindungsgemässe Kombination wird insbesondere zur Behandlung von rheumatischen (entzündlichen) Erkrankungen sowie allgemein in der Therapie von Schmerzerkrankungen eingesetzt.

[0034] In den Fig. 1 und 2 sind zwei erfindungsgemässe Blistervarianten dargestellt.

[0035]
Fig. 1 : zeigt einen Blister mit einer Dosierung für fünf Tage;
Fig. 2 : zeigt eine Blistervariante mit einer Dosierung für sieben Tage.

[0036] In den folgenden Beispielen ist die erfindungsgemässe Blisterform beschrieben, ohne die Erfindung dadurch einzuschränken.

Beispiele

Beispiel 1

[0037] Ein Blisterhof zum Durchdrücken enthält je eine Tablette von 75 mg Diclofenac-Natrium (A) und 20 mg Omeprazol (B). Der Blister enthält eine Dosierung für 5 Tage.

Dieser Blister ist in Fig. 1 dargestellt.

Beispiel 2

[0038] Dieses Beispiel zeigt die Blistervariante für 7 Tage. Die Folie an der Oberfläche, die den Hof abdeckt, wird pro Hof abgepellt. Jeder Hof enthält je eine Tablette 100 mg Diclofenac-Natrium mit verzögerter Freisetzung (A) und 20 mg Omeprazol (B). Diese Blistervariante ist in Figur 2 dargestellt.

Beispiel 3 (ohne Abbildung)

[0039] Der Hof ist durch eine Zwischenfolie zweigeteilt, die Dosiseinheit in Pelletform kann durch Durchdrücken erhalten werden. A ist 100 mg Diclofenac-Natrium mit verzögerter Freisetzung, B ist 20 mg Omeprazol (B).

Beispiel 4 (ohne Abbildung)

[0040] Blister wie in den Beispielen 1 und 2, jedoch mit dem Unterschied, dass der Hof zwei getrennte Kapseln enthält.

Claims

1. Blister, enthaltend eine Kombination zweier pharmazeutischer Dosisformen bestehend aus einem Protonenpumpeninhibitor und einem Antiphlogistikum, dadurch gekennzeichnet, dass die separaten Dosisformen in einem Blisterhof gemeinsam untergebracht sind und durch einfaches Herausdrücken oder Abpellen der Abdeckfolie zur gemeinschaftlichen Einnahme zur Verfügung gestellt werden.

2. Blister gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese durch Farbe und/oder Text gekennzeichnet sind.

3. Blister gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosisformen gleiche oder verschiedene Dosisformen in separater Form darstellen.

4. Blister gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosisformen, orale pharmazeutische Dosisformen, vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Pellets, Brausetabletten oder Brausegranulate darstellen.

5. Blister gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapseln Steckkapseln darstellen, welche vorzugsweise aus Hartgelatine, Hydroxypropylmethylcellulose oder Stärke gefertigt, und gegebenenfalls geschweisst oder verklebt sind.

6. Blister gemäss einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Antiphlogistikum aus der Gruppe der Salicylate, Essigsäurederivate, Indometacin, Anthranilsäurederivate, Propionsäurederivate, Pyrazolone und Oxikame, ausgewählt ist.

7. Blister gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Antiphlogistikum Diclofenac, Indometacin, Flufenaminsäure, Ibuprofen, Phenylbutazon, Piroxikam und/oder Tenoxikam ist.

8. Blister gemäss einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass der Protonenpumpeninhibitor Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol oder Esomeprazol ist.

9. Blister gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosisformen aus Diclofenac und Omeprazol bestehen.

10. Verwendung einer Kombination zweier pharmazeutischer Dosisformen bestehend aus einem Protonenpumpeninhibitor und einem Antiphlogistikum, wobei diese Dosisformen orale pharmazeutische Dosisformen, vorzugsweise Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Pellets, Brausetabletten oder Brausegranulate, darstellen, für die Herstellung von Blistern gemäss einem der Ansprüche 1-3, für die Therapie von rheumatischen entzündlichen Erkrankungen und die Therapie von Schmerzerkrankungen.

11. Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass diese Dosisformen Tabletten, Filmtabletten oder Kapseln darstellen.